Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów prostaglandyn o wzorze o- gólnym 1, w którym R4 i R2 oznaczaja atom wo¬ doru, grupa metylowa lub etylowa i w którym co najmniej jeden z podstawników R± lub R2 jest rózny od wodoru, ich odbicia lustrzanego lub mie¬ szaniny racemicznej.Prostaglandyny te sa pochodnymi prostaglandy¬ ny PGF2, przy czym prostaglandyna PGF2ct po¬ siada budowe okreslona wzorem 3.Odbicie lustrzane kazdego wzoru reprezentuje czasteczke enancjomeru. Racemat prostaglandyny sklada sie z jednakowej ilosci obu izomerów. Ste- reochemii prostaglandyn poswiecona jest publika¬ cja w Nature, 212, 38, 1966.We wszystkich wzorach podanych w niniejszym opisie linia przerywana oznacza podstawienie w pierscieniu cyklopentanu w kofiguracji alfa, to znaczy wiazanie jest skierowane pod plaszczyzne rysunku, na przyklad podstawniki przy atomach wegla C8, Cfl i Cn we wzorze 3. Gruba ciagla linia oznacza podstawienie w konfiguracji beta, to znaczy wiazanie jest skierowane nad plaszczyzne rysunku, na przyklad podstawnik przy atomie wegla w pozycji 12. Grupa hydroksylowa lancu¬ cha bocznego przy atomie wegla C15 ma konfi¬ guracje alfa.Nowe analogi kwasu prostanowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja wzór o- gólny 1 lub sa kombinacja tego wzoru i jego od¬ bicia lustrzanego.Kazdy z nowych analogów kwasu prostanowego posiada jedna lub dwie grupy metylowe lub ety¬ lowe podstawione przy atomie wegla C16 sasiadu¬ jacym z atomem wegla C15 podstawionym grupa hydroksylowa. Sa to wiec odpowiednio: 16-metylo- prostaglandyna, 16-etyloprostaglandyna, 16,16-dwu- metyloprostaglandyna, 16,16-dwuetyloprostaglandy- na oraz 16-metylo-16-etyloprostaglanydna, na przy¬ klad 16-metylo-PGF2a, 16-etylo-PGF2(1, 16,16-dwu- metylo-PGF2a, 16,16-dwumetylo-PGF^, 16-metylo- -16-etylo-PGF2a.Podobnie jak naturalne, takze nowe 16- lub 16,16-podstawione analogi prostaglandyny posiada¬ ja kilka centrów asymetrii, ponadto jednak wy¬ stepuje tu dodatkowe centrum asymetrii przy a- tomie wegla C16, jesli jest on podstawiony tylko jedna grupa jak to ma miejsce w zwiazkach 16- -metylo- lub 16-etylo-PG. Zwiazek 16-metylo-PGF2 posiada wiec dwa epimery C16, oba o takiej sa¬ mej konfiguracji i przy innych centrach asymetrii jak w przypadku naturalnych zwiazków typu PGF2fl, to znaczy konfiguracji alfa dla lancucha bocznego przy atomie wegla C8 oraz takze alfa dla grup hydroksylowych przy atomach wegla C9l Cu i ^15- W zakres niniejszego wynalazku wchodza rów¬ niez mieszaniny racemiczne nowych analogów kwasu prostanowego. Dla uproszczenia w opisie 96 861tasae podane przyjeto, ze jesli przed nowych analogów miczny", oznacza to rze 1 i jego odbicia okreslenia „racemiczny" identycznej z konfiguracja pochodzenia naturalnego.Sposobem wedlug -alkilo- lub 16,16-dwualkfrlo nych kwasów, estrów dOtawJfkWflHJctij$rajflf rze ogólnym 2, w;którym podane znaczenie a R, grupe czterohydropiranyl tym, ze optycznie czynny szanine racemiczna o R! i R, maja poprzedni^) oznacza atom wodoru nyfrwa! poflflftje sie nazwa któregokolwiek z jest okreslenie „race- koihbinacje zwiazku o wzo- luatrzanego. Natomiast brak (oznacza optycznie czynny konfiguracji absolutnej zwiazku typu PGFta reaMcj YWOTflSPfA«I ZI40* Otrzymywanie przejsdp licznego diolu o wzorze przejsciowy w syntezie sane w pracy E. J. Coreyfe wynalazku llb SoC, 91, 3b'/3 /1U6«; tego samego autora /J. /19yPfro^kjhfióstAqt3k^yc\ wyjtieiowegfItekteaftiDbdo nowe zwiazki 16- PGF, racematów i form| PGF2a w postac^SWl^e^^^t^^eiflsfuian^a^JjjBze soli otrzymuje sie na nowy zwiazek o wzorze 2| rmacji zwiazków o wzo- dwualkilowy analog R?ntaS?nfaa)$ W^S f T.MleEi joitollMona\w$i£brzk znacza atom watibcuDlatfi Jodolakton o wzorze 7[ (owa. Sposób polega na 15 /Corey i inni, praca zwiazek lub jego fifie&O.SI :MnKB3tf$(jafci]tia£;e|l$c«n ogólnym 2, w którym lub /—/. Do otrzymywania podane znaczenie a Rt nych stosuje sie jego grupa 8ilAbS^iMptaYO^ild^ i redukcji w celu prze- M postac lewoskretna l—L wztrze ldb pjrostaglandjoi^zastalo opi- i innych,'' J; Am. Chem. l^n&siepnie potwierdzone przez Um. Chem. Soc, 92 397 pnie czynnej. Konwersja zwiazk^^J||)U^ PGE^, optyczrols &Jrinych zo- publikacjtcjh; "Natomiast stanowiacy cSkllOwy lub zwiazku o wzorze 6 wytwarza 7. jest zwiazkiem znanym cytowana/ zarówrtpfw fpostaci czynnych izomerów /+/ facemiczna postac, nato- konfigurcfcji naturalnej prowadzenia redukcji grupy ketonowej z ugrupo- Zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie w zwiazek wania laktonowego do grupy hydroksylowej, na- o wzorze 8 zawierajacy grupe Rjft— W pozycji 4, stepnie reakcji alkilowania Wittiga za pomoca przy czym R4 oznSc^^fi]^oBw\ffifze 15, w któ- zwiazku star^a^e^poeJB^ ndSffiUT ksylbutylotrójfenylofosfoniowego ifiM^HPMW^^^ociiifo^TS^n^B^ fenyloalkilowa o 7—10 atomach finylokarbanidu sodowego, po czym, w przypadku wegla lub grupe nitrowa, s oznacza liczbe calko- prowadza sie transformacje tej grupy do grupy hydroksylowej.Transformacje zwiazków o do zwiazków typu PGFg, Zwiazek o wzorze og maja wyzej podane znaczenie a R* oznacza atom wodoru lub grupe czterohydropiranylowa przepro¬ wadza sie w laktol o wzo£ze ogólnym 4, w którym RboR»;]fetRt JWWft^O^ejj ff&famrmRCWW<\^w*^ je on podczas redukcji laktonu q0}£gcff#?*-& pro^ c%9Pertv^ejg^0YSa^B^ Bpfa4zxf^ta^a^i njgegla. s^^w^gb^ol^JSW^P^li^ wggpj gfrz^g^ejs^^Je^^^ z-W«geh^fwzM¥e) dropiranylowa, hydrolizuje sie grup^ icjteiftljy$lcq-_ irflianytewej^ftrzwjajfeiji <*)Hl&mr$ ii.#trzynwaeo ^mi^^ymhSRM^o-A IgWBtfe V:Byift*£ga-VrtQi w^zijgjabnp BmlfoC ^la^zaninlfttwpel^ilfl^te^ ri#y^una»h^BP lflM»U WtRBreaaoIwfilftrtf^*. J»itfflaRBrf^r«a^H»r6l Cfi^-J«^«^i*splWffnflW-oIvj9-DI dul -ol^Joni- ln«(aw^^§c#ifeazw^j*li ^•fffZ9rq|)BljJ^r1MBtn(rii W^yclwfeya^w, f^£nrj^aJJ^B^anjjr $pos^ BffiffifflSPftll Mi|aa^c^ylc^e •sbto 80 Blg?w simoJe x^iq ogsmood lC3tes©ygmiirioiwicdposphie toc4kfea:&9ialaziprr3Jatt6 substraty zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa.£Ó)whte@ zw^lapnftbrrjBFwynLijsIfteflpi^ wocjfklu We- al^bfcdodoi^Umflmi^dwiurFidkEnesdrtticMro Wzóh KeuJopMedstaaraDBireliLmasI^ uasv//l w wita fwi 0 rin S, przy czym nie, wiecej niz dwa podstawniki nie sa grupami alkilowymi zas calko¬ wita ilosc atomów wegla we wszystkich podstaw¬ nikach T nie przekracza 10; dalej R4 oznacza gru- o wzorze 16, w którym R^ oznacza grupe alki- - ^q^«Jjfcfc^4BiWFpoiiadto R4 oznacza grupe o wzorze 17, w którym T i s maja znacze¬ nie podane powyzej lub grupe acetylowa. Podczas otrzymywania zwiazków p wzorze 8 do wymiany a1i<¥W/)¥^o?WK^agW*fe iM&g^oW^oYfnBftFFf» pyzyk^t^^^9inatjsfczn^ om^z5Kze//Rlpgr/nr^ W*W?i*l PP^a^oZn^z^ep^Dfl^^ ciagajacego wode, na przyklad &Y(mn$te!PCMf&l* chlorku cynku lub chlorku fosforylu. albo tez stp- suie sie^b^woanik kwasu laromatycznegd^jLwzo¬ rze3 /R^^-6"^^-^^^1-^--^^^- V^-7-^ -i«^D5-Xn Rodnik kwasu aromatycznegcfj na przyklad bezwodnik, kwas^ £r__^_. esowego. 0[Jttlrz5rsH?a &3m j8s¥f»w4ze«^1wKArzW3ld| dtówtó^gitóaFz tófflaftfwWin1!^ kgW^a^c^^nW^^l^z^^ rzedowych takich jak pf^ryf?!, kach' istbs^^^ólHi^tf^#^a»sjiyb^^ £b94Pfc PW^b^tJ4^t*«^fe^iia^aa6taki^i^fl ttiinie9i,filb»lih 1* ^HW*f(ftWi.;,bródek aSyitk^y tffltrJ^f2Bi<3 OBn snBwoiobte Jaat 9inBspiw ysdbhs ^^^AarlHaSrz^fl^fefw^ ac^Wfch^Stotófe^Sl^ Rw^ /ft^^HJe^ddn^1^^/^ lSHP podstawiona benzoilowa, na przyklad wa, te*v»- ^bbJki£E^rzU««ia,i«MdHi«8 m5 96SB1 6 metylobenzoilowa, 3,5-dwumetylobenzoilowa, 2- izo- propylotoluilowa, 2,4,6-trójmetylobenzoilowa, piecio- metylóbenzoilowa, a-fenylo-/2-, 3- lub 4-/toluilowa, 2-, 3- lub 4-fenetylobenzoiiowa, 2-, 3- lub 4-nitro- benzoilowa, 2,4-, 2,5^ lub 3,5-dwunitrobenzoilowa, 3,4-dwumetylo-2-nitrobenzoilowa, 4,5-dwumetylo-2- -nitrobenzoilowa, 2-nitro-6-fenetylobenzoilowa, 3-ni- tro-2*fenylobenzoilowa, monoester grupy ftaloilo- wej, na przyklad grupe o wzorze 18, monoester grupy izoftaioilowej, na przyklad grupe o wzorze 19 lub monoester grupy tereftaloilowej, na przy¬ klad grupe a wzorze 20; grupe 1- lub 2-naftoilowa, podstawiona; grupa ftaloilowa, na przyklad 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-metylo-l-nafteilowa, 2-izopropylo- -I-naftoilowa, 4,5-dwumetylo-l-naftoilowa, 2- lub 4-etyib^l-naftoilbwa, 6-izopropylo-4-metylo-l-nafto- ilowa, 8-benzylo-l-naftoilowa, 3-, 4-, 5- lub 8-nitro- -l-*naftoilówa, 4,5-dwunitro-l-naftoilowa, 3-, 4-, 6-, 7- lub 8Hmetylo-l-naftoilowa, 4-etylo-2-naftoilowa, 5- lub^8l-nitro-2-naftoilowa, 4-etylo-2-naftoilowa, 5-lub 8-nitro-2-naftoilowa, lub R4 oznacza grupe acety- lowa. Mozna wiec stosowac chlorek benzoilu, chlo¬ rek 4-nitrobenzoilu, chlorek 3,5-dwunitrobenzoilu i inne, które w razie potrzeby otrzymuje sie z od¬ powiednich kwasów w reakcji z pieciochlorkiem fosforu. Korzystnym jest by srodki acylujace nie posiadaly duzych podstawników tworzacych zawa¬ de* przestrzenna, na przyklad Ill-rz.-butylowego, przy atomach wegla w pierscieniu sasiadujacym z grupa karbonylowa.Zwiazek o wzorze 9 otrzymuje sie odszczepiajac atom jodu w zwiazku o wzorze 8 przy pomocy odczynników nie1 reagujacych z pierscieniem lakto- nowym lub reszta OR4, na przyklad pylu cynko¬ wego, wodorku sodowego, hydrazyny i palladu, wodoru i niklu Raney'a lub platyny i innych.Szczególnie korzystnym jest wodorek trójbutylo- cynowy w benzenie, w temperaturze okolo 25°C, w obecnosci 2j2'-azodwu/2-metylopropionitrylu/ jako inicjatora reakcji.Zwiazek o wzorze 10 otrzymuje sie na drodze demetylacji zwiazku o wzorze 9; stosujac reagen¬ ty nie atakujace OR4, na przyklad trójbromek lub trójchlorek* boru w temperaturze 0—5°C, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku.Zwiazek o wzorze 11 otrzymuje sie utleniajac grupe —CH2OH w zwiazku o wzorze 10 do grupy —CHO, w warunkach nie naruszajacych pierscie¬ nia* laktonowego. Do tych celów sluzyc moze od¬ czynnik Jones'a /dwuchromian+kwas siarkowy/, trótoctan olowiu lub odczynnik Collins'a /piry- dyna+CrOt/, stosowane w temperaturze 0—10°C.Zwiazek o wzorze 12 otrzymuje sie w reakcji Wittiga alkilujac zwiazek o wzorze 11 przy po¬ mocy pochodnej sodowej estru dwumetylowego kwasu 2-ketoheptylófosfonowego. W reakcji otrzy¬ muje sie w sposób stereospocyficzny pochodna amono-laktonowa o konfiguracji trans /D. H.Wadsworth i inni, J. Org. Chem., 30 680 /1965/.Zwiazek o wzorze 13 otrzymuje sie w postaci mieszaniny izomerów alfa i beta na drodze re¬ dukcji zwiazku o wzorze 12, stosujac dowolny ze znanych srodków redukujacych grupe karbonylo¬ wa ale nie naruszajacych grup estrowych lub po¬ dwójnego wiazania wegiel-weglel. Moga to byc borowodorki metali, szczególnie sodu, potasu i cyn¬ ku, wodorek litowo-trój-IIIrz.butyloksyglinowy, . borowodorki trójalkoksylowe metali, na przyklad borowodorek trójmetoksysodowy, borowodorek li- towy, wodorek dwuizobutyloglinowy oraz borany, na przyklad bran dwuizoamylu, jesli nie jest nie¬ zbedna ochrona wiazania podwójnego wegiel-we- giel. Celem otrzymania zwiazków typu PG o kon¬ figuracji naturalnej zwiazek o wzorze 13 o konfi- guracji alfa oddziela sie od izomeru beta chroma¬ tograficznie na zelu krzemionkowym.Zwiazek o wzorze 14 otrzymuje sie z kolei w reakcji deacylacji zwiazku o wzorze 13 przy po¬ mocy weglanów metali alkalicznych, na przyklad weglanu potasowego w metanolu, w temperatu¬ rze 25DC. Zwiazek ten ewentualnie poddaje sie re¬ akcji z dwuhydropiranem w obojetnym rozpusz¬ czalniku na przyklad chlorku metylenu, w obec¬ nosci kwasowych srodków kondensujacych otrzy- mujac zwiazek o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe czterohydropiranylowa. Zwiazek o wzorze ogólnym 14 odpowiada zwiazkowi o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R8 oznacza atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie , jedno- i dwupodstawione wjpozycji 16 zwiazki ty¬ pu PG zarówno optycznie czynne jak i racemicz- ne. Stosujac racemiczne pólprodukty, na przyklad racemiczny aldehyd o wzorze 11, i racemiczne fo- sfóniany Wittiga otrzymuje sie oczywiscie race- r miczne produkty koncowe, natomiast z optycznie czynnych zwiazków przejsciowych otrzymuje sie równiez optycznie czynne produkty. Mieszaniny racemiczne rozdziela sie na izomery optyczne wy¬ korzystujac znane sposoby, na przyklad kwas o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada, na przyklad brucyna lub strychnina, otrzy¬ mujac mieszanine dwu diastereoizomerów, które rozdziela sie nastepnie przy pomocy krystalizacji frakcjonowanej. Diastereoizomeryczna sól rozklada sie kwasem otrzymujac optycznie czynny kwas o V?7DT7fi \ . Otrzymane produkty, racematy lub optycznie czynne izomery, wykazuja, jak to stwierdzono te¬ stami biologicznymi, wysoka aktywnosc biologicz¬ na i sa wysoce uzyteczne w rozmaitych przypad¬ kach. Na przyklad stymuluja miesnie gladkie, jak to stwierdzono w tescie na skrawkach tych mies¬ ni /j. R. Weeks i inni, Journal of Applied Physio- logy, 256, 783 /1968/ oraz hamuja wydzielanie soku zoladkowego, co zostalo stwierdzone w testach in vivo na zwierzetach laboratoryjnych /A. Robert, Antisecretery Property of Prostaglandins, Prosta- glandin Symposium of the Worcester Foundation for. Experimental Biology, Interscience, 1968, str.Jedno- lub dwupodstawione w pozycji 16 zwiaz¬ ki o wzorze 1 wywoluja efekty biologiczne takie jak odpowiednie znane zwiazki PGFa i PGFp.Kazdy z tych nowych zwiazków jest uzyteczny od- oo powiednio do celów opisanych powyzej i podaje sie je w taki sam sposób.Znane zwiazki typu PGFa i PGFp wywoluja równoczesnie wielorakie efekty biologiczne, nawet w niskich dawkach. W wielu zastosowaniach zna- e5 ne prostaglandyny wykazuja niewygodnie krótki7 okres dzialania. W przeciwienstwie do tego nowe analogi o wzorze 1 sa znacznie bardziej specyficz¬ ne jesli chodzi o powodowanie efektów biologicz¬ nych podobnych do wywolywanych przez prosta- glandyny i charakteryzuja sie znacznie przedluzo¬ nym okresem dzialania. Dlatego tez kazda z no¬ wych prostaglandyn moze byc stosowana zamiast odpowiedniej znanej prostaglandyny. Nieoczeki¬ wanie okazalo sie, ze nowe analogi sa o wiele bardziej uzyteczne, gdyz charakteryzuja sie bar¬ dziej zróznicowanym i wezszym zakresem aktyw¬ nosci biologicznej, a wiec ich dzialanie jest bar¬ dziej specyficzne i powodujace mniejsza ilosc i slabszych oddzialywan ubocznych. Wobec ich prze¬ dluzonej aktywnosci mozna czesto stosowac mniej¬ sze dawki osiagajac ten sam rezultat leczenia.Ponadto nowe analogi, w odróznieniu do zna¬ nych prostaglandyn, mozna z dobrymi rezultatami podawac doustnie, podjezykowo, dopochwowo lub doodbytniczo obok zwyklego podawania w posta¬ ci iniekcji domiesniowych, podskórnych i dozyl¬ nych lub infuzji. Ulatwia to utrzymanie stalego poziomu leku w organizmie przy pomocy nizszych wielkosci dawek i umozliwia samemu pacjentowi zazywanie leków.Podstawione w pozycji 16 zwiazki typu PGF2a podstawione wzorem 1, stosowane sa w postaci wolnych kwasów, estrów lub dopuszczalnych w farmacji soli. Korzystnie stosuje sie zwiazki o wzo¬ rze 1, w których grupa karboksylowa zestryfiko- wana jest alkanolem o 1—4 atomach wegla. Z estrów alkilowych korzystne sa estry metylowe i etylowe, charakteryzujace sie najlepsza wchlanial- noscia w organizmie ludzkim i zwierzecym.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w rózny spo¬ sób na przeklad dozylnie, domiesniowo, podskór¬ nie, dopochwowo, doodbytniczo, miejscowo, dopo- liczkowo, podjezykowo oraz w postaci wszczepów dla uzyskania przedluzonego dzialania. Dla dozyl¬ nych iniekcji lub wlewan korzystny jest jalowy izotoniczny roztwór wodny. W tym przypadku ko¬ rzystnie, celem uzyskania lepszej rozpuszczalnosci w wodzie, stosuje sie zwiazek w postaci wolnego kwasu lub dopuszczalnej w farmacji soli. Dla iniekcji domiesniowych i podskórnych stosuje sie roztwory lub zawiesiny substancji w postaci wol¬ nego kwasu, soli lub estru w rozpuszczalnikach wodnych lub niewodnych .Formy doustne, tabletki, kapsulki i roztwory takie jak syropy, eliksiry sto¬ suje sie lacznie ze zwyklymi nosnikami farma¬ ceutycznymi. Czopki do podawania doodbytniczego lub dopochwowo przygotowuje sie w zwykly spo¬ sób.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Widma w podczerwieni wykonywano na spektrofotometrze Perkins-Elmora, Model 421.Jesli nie podano inaczej stosowano czyste nieroz- cienczalne próbki preparatów. Widma magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego wykonywano na spek¬ trofotometrze Varian A-60 stosujac jako standard wewnetrzny czterometylosilan. Widma masowe wy¬ konywano na aparacie typu Consolidated Electro- dynamic Corporation Model 21-110 B High Reso- lution Spectromotor.Przyklad I. Wytwarzanie 16-metylo-PGF£ 861 8 /wzór 1 i Rx oznacza atom wodoru, R* oznacza grupe metylowa/ Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3a-benzoilooksy-4- -jod-o-2(3-metoksymetylocyklopentanooctowego /wzór 8/, R4 oznacza grupe benzoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do miesza¬ niny 75 g optycznie czynnego lewoskretnego /—/ jodolaktonu zwiazku o wzorze 7 /E. J. Corey i inni, J. Am. Chem. Soc, 92, 347, 1970/ w 135 ml 0 suchej pirydyny znajdujacej sie w atmosferze azo¬ tu dodaje sie 30,4 ml chlorku benzoilu, chlodzac by temperatura utrzymywala sie w granicach 20— —40°C. Calosc miesza sie dodatkowo w ciagu 30 minut, dodaje 250 ml^toluenu i zateza pod zmniej- L5 szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze octanu etylu i nastepnie przemywa kolej¬ no 10% kwasem siarkowym, nasyconym roztworem chlorku sodowego, nasyconym roztworem kwasne¬ go weglanu sodowego i znów nasyconym roztwo- ^ rem chlorku sodowego. Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 95 g oleistego pro¬ duktu. Po krystalizacji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8 o temperaturze topnienia 84—86°C .i [a]D+7 /chloroform/. W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali od¬ powiadajacej 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 oraz 710 cm-1. W wid¬ mie magnetycznego rezonansu jadrowego wyste- j0 puja ugrupowania sygnalów o nastepujacych war¬ tosciach 8: 1—3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7^18— —7,58 i 7,83—8,05.Potwierdzajac opisany sposób postepowania jo- dolakton optycznie czynnego zwiazku o wzorze 7 J5 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 8, stosujac zamiast chlorku benzoilu chlorek kwasowy o wzo¬ rze R4C1, w którym R4 oznacza podstawiona gru¬ pe benzoilowa, na przyklad 2-, 3- lub 4-metylo- benzoilowa, 2-, 3- lub 4-etylobenzoilowa, 2-, 3- ^ lub 4-izopropylobenzoilowa, 3,5-dwumetylobenzoilo- wa, 2-izopropylotoluilowa, 2,4,6-trójmetylobenzoilo- wa, pieciometylobenzoilowa, a-fenylo-/2-, 3- lub 4-/toluilowa, 2-, 3- lub 4-fenetylobenzoilowa, 2-, 3- lub 4-nitrobenzoilowa, 2,4- 2,5- lub 3,5-dwuni- l5 trobenzoilowa, 4,5-dwumetylo-2-nitrobenzoilowa, 3,4-dwumetylo-2-nitrobenzoilowa, 2-nitro-6-fenety- lobenzoilowa, 3-nitro-2-fenetylobenzoilowa; mono- ester grupy ftaloilowej, na przyklad grupe o wzo¬ rze 18, monoester grupy izoftaloilowej, na przy- i0 klad grupe o wzorze 19, monoester grupy terefta- loilowej, na przyklad grupe o wzorze 20; grupe 1- lub 2-naftaloilowa, podstawiona grupe naftoilo- wa na przyklad 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-metylo-l- -naftoilowa, 2- lub 4-etylo-l-naftoilówa, 2-izopro- i5 pylo-1-naftoilowa, 4,5-dwumetylo-l-naftoilowa, 6- -izopropylo-4-metylo-l-naftailowa, 8-benzylo-l-na- ftoilowa, 3-, 4-, 5- lub 6-nitro-l-naftoilowa, 4,5- -dwunitro-1-naftoilowa, 3-, 4-, 6-, 7- lub 8-metylo- - -2-naftoilowa, 4-etylo-2-naftoilowa, 5- lub 8-nitro- w -2-naftoilowa; lub R4 oznacza grupe acetylowa.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale zastepujac optycznie czynny jodolakton zwiazku o wzorze 7 jego odbiciem lustrzanym lub mieszani¬ na racemiczna oraz stosujac chlorek benzoilu albo gg którykolwiek z opisanych powyzej zwiazków o96 861 9 wzorze R4C1, otrzymuje sie odpowiednio miesza¬ nine racemiczna zwiazku o wzorze 8.Wytwarzanie Y-laktonu kwasu 3a-benzoiloksy- -5 wego /wzór 9: R4 oznacza grupe benzoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 60 g zwiazku benzoksylowego o wzorze 8, w któ¬ rym R4 oznacza grupe benzoilowa otrzymuje sie jak opisano poprzednio, w 240 ml suchego ben¬ zenu dodaje sie okolo 6Q mg 2,2'-azodwu/2-metylo- propionitrylu. Mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury 15°C i przy mieszaniu dodaje sie porcjami tak, aby temperatura nie przekroczyla 25°C, roz¬ twór 75 g wodorku trójbutylocynowego w 600 ml eteru. Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cienkowarstwowej, mie¬ szanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleju. Olej miesza sie z 600 ml skelly- sovu B /izomer heksanu/ i 600 ml wody i calosc miesza sie w czasie 30 minut. Do oddzielonej war¬ stwy wodnej, zawierajacej otrzymany produkt, dodaje sie 450 ml octanu etylu i chlorek sodowy w ilosci potrzebnej do wysycenia fazy wodnej. W czasie tej operacji produkt przechodzi do warstwy octanowej, która po oddzieleniu suszy sie nad" siar¬ czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 39 g wymienionego w ty¬ tule Y~laktonu w postaci oleju. Badanie anali¬ tyczne próbki tego zwiazku wykazuja: [a]ft—99° /CHClj/; absorpcje w promieniowaniu podczerwonym przy 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1025 i 715 cm"1, sygnaly magnetycznego rezonansu jadrowego przy nastepujacych wielkosciach 6: 2,15—3,0, 3,25, 3,34, 4,84-^-5,17, 5,17—5,4, 7,1—7,5 i 7,8—8,05 oraz naste¬ pujace sygnaly widma masowego 290, 168, 105 i 77.Powtarzajac sposób postepowania, ale stosujac w miejsce zwiazku 8 jego izomer optyczny lub mieszanine racemiczna, przeksztalca sie je w od¬ powiedni optycznie czynny lub racemiczny zwia¬ zek o wzorze 9.Wytwarzanie ylaktonu kwasu 3a-benzoiloksy- -5a-hydroksy-2j3-hydroksymetylopentanooctowego wzór 10: R4 oznacza grupe benzoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do umiesz¬ czonego "w atmosferze azotu, ochlodzonego do tem¬ peratury 0—5°C roztworu 20 g laktonu o wzorze 9r w 320 ml chlorku metylenu wkrapla sie przy intensywnym mieszaniu, w ciagu 50 minut, w tem¬ peraturze 0—5°C roztwór 24,8 ml trójbromku boru w 320 ml dwuchlorometanu. Mieszanie i chlodze¬ nie 'kontynuuje sie w ciagu 1 godziny. Gdy reak¬ cja jest zakonczona, co stwierdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, dodaje sie o- stroznie roztwór 78 g jednowodnego weglanu so¬ dowego w 200 ml wody i calosc miesza w tempe¬ raturze 0—5°C w ciagu 10—15 minut, nasyca chlor¬ kiem-sodowym i oddziela warstwe octanowa. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie powtórnie octanem ety¬ lu, który po oddzieleniu dolacza sie do pierwszej frakcji.Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, su¬ szy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej- szonym cisnieniem otrzymujac 18,1 g wymienione^ go ylaktonu o wzorze 10 w postaci oleju.Analiza zwiazku wykazuje: temperature topnie¬ nia 116—118°C; [ s promieniowaniu podczerwonym przy 3460, 1735, 1708, 1600, 1500, 1490, 1325, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 i 720 cm"1; sygnaly magne¬ tycznego rezonansu jadrowego przy 2,1—3,0. 3,58, 4,83—5,12, 5,2—5,45, 7,15—7,55 i 7,8—8,0 8.Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac w miejsce zwiazku o wzorze 9 jego izo¬ mery optyczne lub mieszanine racemiczna, prze¬ ksztalca sie je w odpowiedni optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzorze 10.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3 -26-karboksyladehydo-5a-hydroksycyklopenanoocto- wego /wzór 11: R4 oznacza grupe benzoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do umieszczo¬ nej w atmosferze azotu mieszaniny suchego dwu- chlorometanu i 28 g odczynnika Collinsa /J. O.Collins i wspólpracownicy /Tetrahodron Lett, 3365, 1968 r /przy intensywnym mieszaniu dodaje sie w temperaturze 10°C ochlodzony równiez do tej tem¬ peratury roztwór 5 g optycznie czynnego laktonu o wzorze 10 w 150 ml dwuchlorometanu. Po do¬ datkowym mieszaniu trwajacym 5 minut dodaje sie 100 ml suchego benzenu, a nastepnie miesza¬ nine saczy sie i roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Objetosc doprowadza sie do 150 ml dodajac odpowiednia ilosc benzenu otrzymujac roztwór wymienionego y-laktonu o wzorze 11.Z zatezonego do konsystencji oleju roztworu zwiazku, otrzymanego wedlug powyzszego przepi¬ su, wydziela sie przez dodanie eteru optycznie czynny zwiazek o wzorze 11 w postaci zóltych krysztalów wykazujacy temperature topnienia 115°C, oraz sygnaly w widmie magnetycznego re¬ zonansu jadrowego przy 1,8—3,7, 4,9—5,2, 5,54— —5,77, 7,2—7,6, 7,7—8,0 i 9,8 5. 40 . Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac w miejsce zwiazku o wzorze 10 jego izo¬ mer optyczny lub mieszanine racemiczna, przy czym R4 ma jedno z podanych poprzednio znacze¬ nie, na przyklad oznacza grupe 2-metylobenzoilo- 45 w3, pieciometylobenzoilowa, 2,5 dwunitrobenzoilowa, metyloftaloilowa 1-naftoilowa, acetylowa itp. prze-. ksztalca sie je w optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzorze 11.Wytwarzanie 2-keto-3-metyloheptylofosfonianu 50 dwumetylowego, CH3/CH2/3—CH/CH*/—CO—CH2— —PO/OCH3/2.Do roztworu 25,3 g metylofosfonianu dwumety¬ lowego w 475 ml czterohydrofuranu ochlodzonego do temperatury —65°C dodaje sie powoli 150 ml 55 n-butylolitu, a nastepnie do tak sporzadzonej mie¬ szaniny dodaje sie roztwór 18,4 g racemicznego estru etylowego kwasu 2-metylokapronowego w 50 ml czterohydrofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —70°C w ciagu 2 go- go dzin. Nastepnie dodaje sie 16 ml kwasu octowe¬ go i mieszanine zageszcza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z mieszanina 400 ml dwuchlorometanu i 50 ml wody i po roz¬ dzieleniu faze organiczna suszy sie nad siarczanem 05 magnezu, a nastepnie zageszcza. Otrzymany pro-11 &6S61 12 dukt destyluje sie zbierajac w temperaturze 126— 129°C przy cisnieniu 1 mm Hg 16,7 g wymienione¬ go fosfonianu.Powtarzajac opisany sposób postepowania stosu¬ jac jednak w miejsce racematu izomery /+/ lub /—/ estru kwasu 2-metylokapronowego [P. A.Levene i wspólpracownicy — J. Biol. Chem. 70, 211, /1926 r/ i 80, 571, /1929/] otrzymuje sie odpo¬ wiednio optycznie czynne zwiazki.Wytwarzanie y-laktonu kwasu 3a-benzoiloksy- -5a-hydroksy-2(3-/3-keto-4-metylo-trans-oktenylo/- -l/-la-cyklopentanooctowego /wzór 12: RA oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, R4 o- znacza grupe benzoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do ochlodzo¬ nej do temperatury 5°C zawiesiny 1,62 g /55°/o/ wodorku sodu w 100 ml czterohydrofuranu dodaje sie przy mieszaniu roztwór 7,9 g racemicznego 2- -keto-3-metyloheptylofosfonianu dwumetylowego, otrzymanego jak opisano poprzednio w 36 ml czte¬ rohydrofuranu i calosc miesza sie w temperaturze °C, w ciagu 2,5 godziny. Po tym czasie mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury —10°C i dodaje 108 ml roztworu optycznie czyn¬ nego aldehydu o wzorze 11, w którym R4 ozna¬ cza grupe benzoilowa. Po 1,5 godziny do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 1,8 ml kwasu octo¬ wego i odparowuje czterohydrofuran pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie solanka, a nastepnie suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Chromatografia na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny 25—30% octanu etylu w skelly- solvie B /izomer heksanu/ prowadzi do otrzyma¬ nia epimeru C-16, zwiazku, wymienionego y-lak- tonu o wzorze 12.Powtarzajac opisany sposób postepowania i sto¬ sujac optycznie czynny aldehyd o wzorze 11, ale w miejsce racemicznego fosfonianu stosujac jego optycznie czynne izomery, otrzymuje sie odpo¬ wiednie optycznie czynne zwiazki o wzorze 12.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac w miejsce aldehydu o wzorze 11 jego izo¬ mer optyczny lub mieszanine racemiczna opisana w przykladzie IV i stosujac jeden z izomerów optycznych lub mieszanine racemiczna opisanego w przykladzie V fosfonianu, otrzymuje sie odpo¬ wiednie pochodne o wzorze 12, w którym R4 od¬ powiada podstawnikowi R4 w zwiazku aldehydo¬ wym o wzorze 11. Optycznie czynne zwiazki al¬ dehydowe o wzorze 12 poddaje sie podobnie jak opisano poprzednio reakcji z mieszanina racemicz¬ na fosfonianu, otrzymujac odpowiednie pary dia- stereoizomerów tj. epimerów przy weglu 16 zwiaz¬ ku o wzorze 12. Rozdziela sie je ogólnie znanymi metodami na przyklad metoda chromatografii na zelu krzemionkowym.Poddajac reakcji optycznie czynne aldehydy z optycznie czynnym fosfonianem, otrzymuje sie od¬ powiednie optycznie czynne zwiazki o wzorze 12.Poddajac reakcji mieszanine racemiczna aldehy¬ dów o wzorze 11 z mieszanina racemiczna fosfo- nianów otrzymuje sie dwie pary racematów o wzorze 12. które mozna rozdzielic na poszczególne racematy na przyklad metoda chromatografii ;na zelu krzemionkowym. Poddajac reakcji racemiczne aldehydy z optycznie czynnym fosfonianem, otrzy¬ muje sie odpowiednie pary diastereoizomerów, które rozdziela sie metoda chromatografii na zelu krzemionkowym.Wytwarzanie y-tektonu kwasu 3a-benzoiloksy- -5a-hydroksy-20-/3a-hydroksy-4-metylo-trans- -oktenylo-l/-la-cyklopentanooctowego /wzór 13: Ri io oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, R4 oznacza grupe benzoilowa, a ~ oznacza konfi¬ guracje alfa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Roztwór 2,75 g epimeru 16 ketonu o wzorze 12, w którym Rj o- znacza atom wodoru, R^ — grupe metylowa, a R4 — grupe benzoilowa, otrzymanego jak opisano po¬ przednio w 14 ml 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie przy mieszaniu do ochlodzonej do temperatury —10°C mieszaniny borowodorku cynku, otrzyma- nego z 4,92 g bezwodnego chlorku cynku i 1,12 g borowodorku sodu w 48 ml suchego 1,2-dwuroe- toksyetanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, ostroznie dodaje sie 7,8 ml wody i 52 ml octanu etylu, a nastepnie saczy. Przesacz rozdziela sie, warstwe octanowa przemywa solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac mieszanine izomerów 15-alfa i 15-beta zwiaz¬ ku o wzorze 13. Mieszanine poddaje sie rozdzia¬ lo lowi chromatograficznemu na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym stosujac octan etylu.Otrzymuje sie 15^alfa /mniej polarny/ i 15-beta izomer epimerów C16 Y_laktonu o wzorze 13 wy¬ mienionego w tytule.Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac inne izomery optyczne lub racemiczne ka¬ tony o wzorze 12 otrzymane z optycznie czynnych o wzorze 12 opisane poprzednio, w których R4 o- znacza grupe benzoilowa, przeksztalca sie je w od- 40 powiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiaz¬ ki hydroksylowe o wzorze 13.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac optycznie czynne lub racemiczne ketony o wzorze 12 opisane poprzednio, w których R4 o- 45 znacza grupe inna niz grupa benzoilowa, prze¬ ksztalca sie je w odpowiednie zwiazki 3' -hydroksylowe, w których R4* ma takie same .zna¬ czenie jak w wyjsciowym ketonie. 50 Wytwarzanie Y_1aktonu kwasu 3a,5a-dwuh3^d»o- ksy-2|3-/3a-hydroksy-4-metylo-trans-Qktenylo-l/- -la-cyklop«ntanooctowego /wzór 14: R± oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa/. - Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 55 2,2 g mieszaniny epimerów przy atomie wegla C18 alfa i beta zwiazków alfa-hydroksylowych o wzo¬ rze 13, otrzymanych jak opisano poprzednio ty 25 ml metanolu dodaje sie 0,79 g weglanu potasu i miesza w czasie 1 godziny w temperaturze 25°C. 60 Nastepnie dodaje sie 80 ml chloroformu, tf^zy i zageszcza pod - zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie i prze¬ mywa solanka. Po zageszczeniu roztworu pozosta¬ losc zawiesza sie w skellosolvie B, a nastepnie za- 45 teza otrzymujac mieszanine odpowiednich aHa i?9a4nl 13 14 beta epimerów Cw zwiazków o wzorze 14 wymie¬ nionych w tytule.Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac inne izomery optyczne lub mieszaniny racemiczne zwiazków hydroksylowych o wzorze 13, w którym R4 oznacza grupe benzoilowa, o- trzymuje sie odpowiednie optycznie czynne lub ra¬ cemiczne zwiazki o wzorze 14.Równiez optycznie czynne lub racemiczne zwiaz¬ ki o wzorze 13, w których R4 oznacza inna gru¬ pe niz grupa benzoilowa przeksztalca sie w ocj- powiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiaz¬ ki o wzorze 14.Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu/czterohydropirany- lowego Y"laktonu kwasu 3 -/3a-hydroksy-4-metylo-trans-oktenylo-l/-la-cyklo- pentanooctowego. /wzór 2: Rj oznacza atom wodo¬ ru, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe czterohydropiranylowa/.Roztwór 1,3 g diolu o wzorze 14 otrzymanego jak opisano poprzednio, 4,25 ml dwuhydropiranu i 0,019 g kwasu p-toluenosulfonowego w 35 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze okolo °C w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie roztworem kwasnego weglanu potasu, suszy i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem o- trzymujac 2,7 g zwiazku wymienionego w tytule eteru o wzorze 3.Powtarzajac opisany sposób postepowania dla in¬ nych zwiazków optycznie czynnych lub racemicz- nych o wzorze 14, otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 grupe metylowa a R3 oznacza grupe czterohydro¬ piranylowa.Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu/czterohydropiranylo- wego Y"l&ktanu kwasu 3a,5a-dwuhydroksy-2(3-/3a- -hydraksy-4-trans-oktenylo-l/-la-cyklopentanoocto- wego /wzór 4: Rt oznacza atom wodoru, R2 ozna¬ cza grupe metylowa a ~ oznacza konfiguracje .alfa lub beta/.Postepowanie wedlug schematu 1. Do ochlodzo¬ nego do temperatury —70°C roztworu 2,7 g eteru czterohydropiranylowego y-laktonu kwasu 3ot,5a- -dwuhydroksy-2j3-/3a-hydroksy-4-metylo-trans- -oktenylo-l/-la-cyklopentanooctowego w 30 ml to¬ luenu wkrapla sie przy mieszaniu roztwór 2,6 g wodorku dwuizobutyloglinowego i mieszanie kon¬ tynuuje sie w temperaturze —70°C w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie dodaje sie ostroznie mieszanine 12 ml czterohydrofuranu i 6 ml wody i saczy. Prze¬ sacz przemywa sie solanka, suszy i zageszcza, o- trzymujac 2,4 g mieszaniny izomerów alfa i beta pochodnych hydroksylowych o wzorze 4. Miesza¬ nina ta nie wykazuje absorpcji w swietle pod¬ czerwonym charakterystycznej dla ugrupowania laktorjowego.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac do reakcji inne optycznie czynne lub ra¬ cemiczne pochodne o wzorze 2, otrzymuje sie od¬ powiednie optycznie czynne lub racemiczne po¬ chodne o wzorze 4.Wytwarzanie eteru 11,15-dwu/czterohydropirany- lowego zwiazku PGF2fl[. /wzór 5: R4 oznacza atom wodoru, R, oznacza .grupe metylowa/. 40 50 55 Postepowanie wedlug schematu 1. Po otrzyma¬ nego z 0,90 g 60% wodorku sodowego roztworu dwumetylosulfinylokarbamidu sodu w 19 ml dwu- metylosulfotlenku dodaje sie 5,94 g bromku 4-kar- boksybutylotrójfenylofosfoniowego i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 25°C. Nastepnie do tej mieszaniny wkrapla sie 6,24 g eteru 3,3'-dwu/czterohydropiranylowego/ y-laktonu kwasu 3d,5a-dwuhydroksy-2p-/3a-hydro- ksy-4-trans-óktenylo-l/-la-cyklopentanooctowego o wzorze 4 w 4 ml dwumetylosulfotlenku. Calosc miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 16 godzin, nastepnie rozciencza 30 ml benzenu i wkrapla przy chlodzeniu i mieszaniu 3,64 g kwas¬ nego siarczanu potasu w 30 ml wody. Faze orga¬ niczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i za- teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine chloro¬ form-metanol /10:1/. Otrzymuje sie 1,5 g wymie¬ nionego zwiazku o wzorze 5.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac w miejsce uzytego zwiazku, inne optycz¬ nie czynne lub racemiczne pochodne o wzorze 4, otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 5.Wytwarzanie 16-metylo-PGF2 a /wzór 1: Rt o- znacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylo¬ wa/.Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztworu 0,6 g eteru dwu/czterohydropiranylowego PGF2a o wzorze 5 w 5 ml czterohydrofuranu dodaje sie ,5 ml 67% wodnego roztworu kwasu octowego.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze okolo 55°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie zateza pod cisnie¬ niem 1 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w ben¬ zenie i poddaje rozdzialowi na zelu krzemionko¬ wym stosujac do elucji mieszanine chloroform- -metanol /4:1/. Frakcje zawierajace pozadany pro¬ dukt, eo stwierdza sie metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stosujac system A—IX', laczy sie i zateza. Otrzymuje sie 0,23 g 16-metylo-PGF^ o wzorze 1.Analiza spektrografii masowej tego zwiazku wy¬ kazuje: M+, 656,4135.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale stosujac w miejsce zwiazku uzytego powyiej in- • ne racemiczne lub optycznie czynne pochodae 16- -metylo-PGF2ot o wzorze 5, przeksztalca sie je w odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne 16- -metylo-PGF2 a zwiazki o wzorze 1.Przyklad II. Wytwarzanie 16,16-dwumetylo- PGF2ct /wzór 1: J&! i R2 oznaczaja grupy metylo¬ we/.Wytwarzanie 2-keto-3,5-dwumetylQheptylofosfo- nianu dwumetylowego CHa/CEa/jC/tACOOHaPO/- /OCH,/2.Do roztworu 73,7 g metylofosfonianu dwumety¬ lowego w 1,3 1 czterohydrofuranu ochlodzonego do temperatury okolo —66°C dodaje sie powoli 400 ml n-butylolitu. Nastepnie dodaje sie roztwór 53 g 2,2-dwumetylokapronianu etylu w 150 ml czte- rohydrofuranu i calosc miesza sie w temperaturze —70°C w ciagu 2 godzin. Po uplywie tego cza¬ su dodaje sie 46 ml kwasu octowego i mieszani-15 96 861 16 ne te zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc wytrzasa sie z 1,2 1 dwuchlorometanu i 150 ml wody. Po rozdzieleniu faz, faze organicz¬ na suszy sie nad siarczanem magnezu, zateza, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 41,6 g zwiazku o temperaturze wrze¬ nia 117—120°C/1 mm Hg.Wytwarzanie Y-laktonu kwasu 3 -5a-hydroksy-2p-/3-keto-4,4-dwumetylo-trans-okte- nylo-l/-la-cyklopentanooctowego /wzór 12: Rx i R2 oznaczaja grupy metylowe, R4 oznacza grupe ben¬ zoilowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do ochlodzo¬ nego do temperatury 5°C roztworu 2,26 g wodorku sodowego /55°/o/ w 250 ml czterohydrofuranu do¬ daje sie przy mieszaniu roztwór 11,0 g 2-keto-3,3- dwumetyloheptylofosfonianu dwumetylowego o- trzymanego jak opisano poprzednio. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 2,5 godziny, chlodzi nastepnie do tempera¬ tury —10°C i dodaje sie 150 ml benzenowego roz¬ tworu aldehydu o wzorze 11, w którym R4 ozna¬ cza grupe benzoilowa, otrzymana jak w przykla¬ dzie I. Po uplywie 1,5 godziny dodaje sie 2 ml kwasu octowego i oddestylowuje sie czterohydro- furan pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa solanka, suszy nad siarczanem sodu, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na zelu krze¬ mionkowym stosujac 25—30% roztwór octanu ety¬ lu w skellysolvie B i otrzymujac odpowiedni optycznie czynny zwiazek o wzorze 12 wymienio¬ ny w tytule, w ilosci równej 4,6 g, o temperatu¬ rze topnienia 82—83°C.Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac inne izomery optyczne lub mieszanine ra- cemiczna zwiazku o wzorze 11, otrzymuje sie od¬ powiednio optycznie czynne lub racemiczne zwiaz¬ ki o wzorze 12, w którym R4 oznacza te sama grupe jak w aldehydzie o wzorze 11.Wytwarzanie Y-laktonu kwasu 5 -5a-hydroksy-2p-/3-hydroksy-4,4-dwumetylo-trans- -oktenylo-l/-la-cyklopentanooctowego /wzór 13: Rj i R2 oznaczaja grupy metylowe, R4 oznacza grupe benzoilowa, ~ oznacza konfiguracje alfa lub beta/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do mieszani¬ ny borowodorku cynku, otrzymanego z 7,95 g bez¬ wodnego chlorku cynku i 1,75 g borowodorku so¬ dowego, w 71 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu do¬ daje sie przy mieszaniu i ochlodzeniu do tempe¬ ratury 10°C roztwór 4,65 g Y-laktonu kwasu 3a- -benzoiloksy-5a-hydroksy-2p-/3-keto-4,4-dwumety- lo-trans oktenylo-l/-la-cyklopentanooctowego o wzorze 12 w 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Mie¬ szanie kontynuuje sie w ciagu dwóch godzin i w temperaturze 0°C, a nastepnie dodaje sie ostroz¬ nie 12 ml wody i 25 ml octanu etylu. Mieszanine saczy sie, przesacz rozdziela i warstwe organicz¬ na przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie mieszanine alfa i beta izo¬ merów zwiazku o wzorze 13, które poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na kolumnie wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym, stosujac do elu- cji octan etylu. Otrzymuje sie 2,1 g izomeru alfa oraz 0,4 g izomeru beta.Powtarzajac opisany sposób postepowania ale stosujac inne optycznie czynne lub racemiczne ke¬ tony o wzorze 12, przeksztalca sie je w odpowied¬ nie zwiazki hydroksylowe o wzorze 13, w którym R4 ma znaczenie takie samo jak w ketonie o wzo- rze YZ.Wytwarzanie Y-laktonu kwasu 3a,5a-dwuhydro- ksy-2|3-/3a-hydroksy-4,4-dwumetylo-trans-okteny- lo-l/-la-cyklopentanooctowego /wzór 14: Rt i R2 oznaczaja grupy metylowe/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu 2,1 g optycznie czynnego alfa-hydroksylowego zwiazku o wzorze 13, otrzymanego jak opisano po¬ przednio w 35 ml metanolu dodaje sie 0,72 g we¬ glanu potasowego i calosc miesza sie w tempera- turze okolo 25°C w ciagu 1 godziny. Po uplywie tego czasu dodaje sie 75 ml chloroformu i po przesaczeniu zageszcza sie roztwór pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w dwu- chlorometanie, przemywa solanka, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie po dodaniu skellysolvu B i ponownym zatezeniu otrzymuje sie 1,4 g odpowiedniego optycznie czynnego zwiaz¬ ku o wzorze 14.Powtarzajac opisany sposób postepowania, ale jo stosujac inne izomery optyczne lub mieszanine racemiczha zwiazku o wzorze 13, posiadajacego grupe R4 inna niz grupa benzoilowa, otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 14.Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu/czterohydropiranylo- wego/ Y-laktonu kwasu 3 -/3 -cyklopentanooctowego. /wzór 2: Rj i R2 oznaczaja grupy metylowe, R8 oznacza grupe czterohydroksy- 4q pirazylowa/.Roztwór 1,4 g Y-laktonu kwasu 3 ksy-2p-/3ct-hydroksy-4,4-dwumetylo-trans-okteny- Io-l/-la-cyklopentanooctówego o wzorze 14, 4,3 ml dwuhydropiranu i 0,023 g kwasu p-toluenosulfo- 45 nowego w 30 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 30 minut. Roz¬ twór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu potasu, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 3,0 g odpowiedniego optycznie 50 czynnego zwiazku o wzorze 2.Powtarzajac opisany sposób postepowania prze¬ ksztalca sie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 14, w odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne pochodne o wzorze 2. 55 Wytwarzanie eteru 3,3'-dwu/czterohydropiranylo- wego Y-laktonu 3 ksy-4,4-dwumetylo-trans-oktenylo-l/-la-cyklopen- tanoacetaldehydowego /wzór 4: Rj i Rj oznaczaja grupe metylowa, Rs oznacza grupe czterohydropi- 00 ranylowa, ~ oznacza konfiguracje alfa lub beta/.Postepowanie wedlug schematu 1. Do mieszane¬ go roztworu 3,0 g optycznie czynnego eteru czte- rohydropiranylowego Y-laktonu 3a,5 -2p-/3a-hydroksy-4,4-dwumetylo-trans-oktenylo-l/- 65 -la-cyklopentanoacetaldehydowego o wzorze 2 w17 ml toluenu wkrapla sie, utrzymujac tempera¬ ture równa —70°C, roztwór 2,5 ml wodorku dwu- izobutyloglinowego w 16 ml toluenu. Mieszanie kontynuuje sie w, temperaturze —70°C w ciagu minut i dodaje sie mieszanine 9 ml czterohy- drofuranu i 4,6 ml wody. Po przesaczeniu roztwór przemywa sie solanka, suszy i zateza, otrzymujac mieszanine alfa i beta izomerów optycznie czyn¬ nego zwiazku o wzorze 4 nie wykazujaca absorpcji w zakresie promieniowania podczerwonego charak¬ terystycznej dla ugrupowania laktonowego.Powtarzajac opisany sposób postepowania, prze¬ ksztalca sie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 2 opisane poprzednio w odpo¬ wiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 4.Wytwarzanie eteru 11,15-dwu/czterohydropirany- lowego/ 16,16-dwumetylo-PGF2a /wzór 5: Rt i R2 oznaczaja grupy metylowe, R8 oznacza grupe czte- rohydropiranylowa/.Postepowanie wedlug schematu 2. Do roztworu dwumetylosulfinylokarbanidu sodu otrzymanego z 2g 60% wodorku sodu w 50 ml dwumetylosulfo- tlenku dodaje sie 10,5 g bromku 4-karboksybuty- lotrójfenylofosfoniowego. Po mieszaniu w tempe¬ raturze okolo 25°C w ciagu 20 minut dodaje sie 2,8 g optycznie czynnego eteru 3,3'-dwu/czterohy- dropiranylowego/ ylaktonu 3a,5a-dwuhydroksy-2|3- -/3a-hydroksy-4,4-dwumetylo-trans-oktenylo-l/-la- -cyklopentanoacetaldehydowego o wzorze 4 w 9 ml dwumetylosulfotlenku. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 25°C, a nastepnie rozciencza 30 ml benzenu i wkrapla roztwór 6,4 g kwasnego siarczanu potasu w 30 ml wody przy ciaglym mieszaniu i chlodzeniu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie roz¬ dzialowi chromatograficznemu na zelu krzemion¬ kowym stosujac chloroform-metanol w stosunku /10:1/. Otrzymuje sie 1,6 g optycznie czynnego zwiazku o wzorze 5.Powtarzajac opisany sposób postepowania prze¬ ksztalca sie optycznie czynne lub racemiczne zwiaz¬ ki o wzorze 4, w odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 5.Wytwarzanie 16,16-dwumetylo-PGF2a • /wzór 1: Rj i Rt oznaczaja grupy metylowe/.Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztwo¬ ru 0,8 g optycznie czynnego eteru dwu/czterohy- dropiranylowego • 16,16-dwumetylo-PGF2ct /wzór 5/, w 5,6 ml czterohydrofuranu dodaje sie 18,6 ml 67°/o wodnego roztworu kwasu octowego. Miesza- 861 18 nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 55°C w ciagu 2 godzin a nastepnie zateza pod cisnie¬ niem wynoszacym 1 mm Hg. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w benzenie i rozdziela sie na zelu krze- mionkowym stosujac do elucji system chloroform- -metanol/4:l/. Frakcje eluatu zawierajace pozada¬ ny produkt, co stwierdza sie przy pomocy chro¬ matografii cienkowarstwowej, laczy sie i zateza otrzymujac 0,34 g zwiazku o wzorze 1. Analiza spektrografii masowej wykazuje dla pochodnej trójmetysililowej: M+—CH,, 655.4047.Powtarzajac opisany sposób postepowania, optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzo¬ rze 5, przeksztalca sie w odpowiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 1. PL