NO143575B

NO143575B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostansyre-derivater

Info

Publication number: NO143575B
Application number: NO1537/73A
Authority: NO
Inventors: Carmelo Gandolfi; Gian Federico Doria; Pietro Gaio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1973-04-12
Publication date: 1980-12-01
Also published as: IL42223A0; GB1425961A; NL182400C; US4035414A; CH591441A5; JPS577148B2; DE2318785C2; US3935254A; CS174195B2; DE2318785A1; NO143575C; FR2187334B1; CA1016166A; FR2187334A1; JPS4913145A; SE406762B; GB1425962A; FR2279744A1; AU5361873A; CH599149A5

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåter for fremstilling av prostansyre-derivater og nye mellomprodukter som er anvendelige i disse prosesser.

De naturlige prostaglandiner er C-20 umettete, ikke-aromatiske, fete hydroksyliske karboksylsyrer, hvor Cg og C.^ er bundet sammen til en 5-leddet ring. Basiskarbonskjelettet for prostansyre har den folgende struktur:

I det menneskelige legeme syntetiseres prostaglandiner fra i det vesentlige C-20 fettsyrer ved et mikrosomalt enzymatisk system.

De naturlige prostaglandiner er kjent for å ha forskjellige fysiologiske egenskaper, d.v.s. hypertensiv, hypotensiv og jevn muskelstimulerende virkning. De også hemmer og reverse-rer blodplateklebrighet og samling, hvilket er det innledende trinn for trombose.

Generelt er virkningene for prostaglandiner basert på regule-ring av jevn muskelvirkning, blodstrom og sekresjon (inklusive noe endokron-kjertelsekresjon). Ved disse virkninger er de også i stand til å påvirke mange aspekter ved humanfysiologi. Særlig kan de være anvendelige ved forebyggelsen av peptisk ulcer, astmaanfall, hypertensjon, nasal blodansamling, som midler for abort, som midler for å indusere menstruasjon og for å forhindre implantasjon av et befruktet egg, og dessuten er prostaglandiner blitt anvendt ved svangerskap for å lette barnefodsel. Naturlige prostaglandiner omdannes imidlertid hurtig i legemet til farmakologisk inaktive metabolitter. Deres korte halveringstid (ca. lo minutter) er en hindring for bruk av naturlige prostaglandiner som terapeutiske midler. Dehydrogeneringen av den allyliske hydroksyfunksjon ved C-15 som er tilstede i alle naturlig opptredende prostaglandiner, ved 15-hydroksy-prostaglandin-dehydrogenaser (NAD-avhengige enzymer), er det forste og viktigere metaboliske trinn:

Dette forste avbygningstrinn,som omfatter omdannelsen til -15-keto-prostaglandiner, overforer prostaglandinene til farmakologisk inaktive metabolitter [Anggard E., Acta Physiol. Scand., 66, 509 (1966)5 Kloeze J., Biochim. Biophys. Acta, 187, 285 (1969)].

Oppfinnerne har derfor syntetisert,og det er et formål for nærværende oppfinnelse, nye prostaglandintype-forbindelser, hvor noen molekylære modifikasjoner foreligger for å oppnå en gunstig virkning på biologiske parametre og for å opprett-holde en prostaglandin-lignende aktivitet.

Mere spesielt fremskaffer oppfinnelsen rene optisk aktive eller racemiske prostansyre-derivater, av hvilke alle har en redusert metabolisk avbygningsgrad i sammenligning med naturlige prostaglandiner og tillater således en effektiv terapeutisk virkning ved lavere doser.

Prostansyre-derivatene som fremstilles etter nærværende oppfinnelse kan brukes i de samme anvendelser som de naturlige prostaglandiner omtalt foran.

Forbindelsene som fremstilles etter nærværende oppfinnelse er de med de generelle formler (I)

og racematene av disse,

hvor R betegner et hydrogenatom, et farmasøytisk aksepterbart kation, en C-L_1^ alkylgruppe eller: en trikloretylgruppe; R, er -CH2CH?-, OCH2-,

-SCH2-, -CH=CH- eller -C=C-; en av <R>2 og R3 er et hydrogenatom og den annen er en hydroksvcjruppe, eller R£ og R^ sammen danner en oksogruppe; A er -CH=c- eller -C5C-5 en av R^ og R,. betegner et hydrogenatom og den annen en hydroksygruppe; R^

er et hydrogenatom eller en ^ alkylgruppe; n er 3 eller 4; og hvor kjedene bundet til karbonatomene i 8-stilling og i 12-stilling har trans-konfiguasjon. Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding. I gruppen -CH=8-r er dobbeltbindingen en trans-dobbeltbinding. Når R-^ er -CH=CH-, kan den enten være cis-CH=CH-eller trans-CH=CH-.

I formelene i nærværende beskrivelse angir brutte linjer at

substituentene er i cc-konfigurasjon, d.v.s. under ringens plan eller henholdsvis kjedens, mens bdlgelinjebindingen ( |) angir at gruppene enten kan være i a-konfigurasjon, d.v.s under ringens plan eller i p-konfigurasjon, d.v.s. over ringens plan.

Som angitt foran må kjedene som er bundet til karbonatomene i 8-stillingen 0<<>3 i 12-stillingen ha trans-konfigurasjon, d.v.s. disse kjeder kan ikke begge samtidig \eere i a-konfigurasjon eller i (3-konfigurasjon, men når en av dem er i «-konfigurasjon er den annen i 3-konfigurasjon vice versa. Som det er klart fra formelen (I) kan hydroksygruppen som er bundet til karbonatomet i 15-stillingen være enten i a-konfi-

gurasjon (

: 15S-oler) eller i p-konfigurasjonen

: 15R-oler).

Som angitt foran er oppfinnelsens formål å fremstille enten optisk aktive forbindelser eller racemiske forbindelser.

Forbindelser som fremstilles etter oppfinnelsen er derfor optisk aktive forbindelser med de generelle formler og deres racemater.

Foretrukne forbindelser som fremstilles etter oppfinnelsen er de med generell formel (I) , hvor R, er -Cl^CH,,- eller

-OCH2-,

Lo'-homoforbindelsene er de hvor n er 4. Forbindelse med generell formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som består i å omsette en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med den generelle formel (III)

hvor Rg, n og A er som foran definert og en av R<1>^ og R',, er en hydroksy- eller en kjent beskyttende gruppe bundet til kjeden med et oksygenatom, og den annen er et hydrogenatom, Y er en hydroksy- eller en kjent beskyttende gruppe bundet til ringen med et oksygenatom, og hvor laktolringen er i trans-konfigurasjon i forhold til den alifatiske hydroksy-sidekjede, med en Wittig-reagens med den generelle formel (Aryl),-p-CH,,-CH2~R1~C00R Hal R' hvor Hal er brom eHer klor,R1 er som foran definert og R er et hydrogenatom, en C^_-^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe for å gi en forbindelse med generell formel (IV) hvor R, R^, Y, A, R'4f R<*>5' R6 °^ n er som roran definert, og hvor et av R0 og R^ er en hydroksygruppe og den annen er et hydrogenatom, hvilken når A er om ønsket, omdannes til en forbindelse med formel IV, hvor A er -C=C-, og derpå eterspalte ved mild syrehydrolyse forbindelsen med formel IV i 11- og/eller 15-stillingen hvor Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og/eller en av R<1>^ og R'g er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom, og derpå hvis ønsket oksydere i 9-stillingen forbindelsen med generell formel (IV) hvor Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og en av R'^ og R'^ er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom, for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (V) hvor R, R^, A, R^ og n er som foran definert, Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert, og en av R1^ og R 1, er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom, som på sin side enten kan være direkte deforetret i 11- og 15-stillingene for å gi, alt etter de anvendte reaksjonsbetingelser, en forbindelse med generell formel (I), hvor R2 og R^ sammen danner en okso-gruppe, eller redusert i 9-stillingen for å gi en blanding av 9a- og 93-oler med generelle formler (VI) og (VII) hvor R, R^, A, R^ og n er som foran definert, Y'er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og en av R<1>^ og R'er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom, hvilken blanding derpå i vilkårlig rekkefolge separeres og deforetres i 11- og 15-stillingene for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (I), hvor en av R2 og R^ er en hydroksygruppe og den annen er et hydrogenatom, hvoretter om ønsket en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom, omsettes med en farmasøytisk aksepterbar base for å gi en forbindelse med generell formel (I), hvor R er kationet av basen, og/eller en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom, forestres til en forbindelse med generell formel (I), hvor R er en C^-^s alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, og/eller en forbindelse med formel (I) , hvor R er en C^_-^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, hydrolyseres til en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom. Forbindelser med formel (IV), hvor A er

kan som nevnt om-

dannes til forbindelser med formel (IV) hvor A er -C=C- . Omdannelsen kan f.eks. utfores ved å bruke et overskudd av tert-BuOK (f.eks. 2,1 til 3 mol) i et egnet organisk opplosningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd. Forbindelser hvor R er et hydrogenatom kan forestres eller omsettes med en farmasoytisk aksepterbar base ifolge vanlige metoder innen den organiske kjemi,

for å gi forbindelser hvor R er henholdsvis en ^g alkylgruppe, en trikloretylgruppe eller et farmasøytisk aksepterbart kation.

Eksempler på farmasøytisk aksepterbare kationer er enten me-talliske kationer, slik som natrium, kalium, kalsium, alumi-nium og lignende, eller organiske aminkationer slik som f.eks. trialkylaminer.

Forbindelser med formel (I) hvor en av R^ og R^ er et hydrogenatom og den annen er en hydroksygruppe, og hvor R er en c^_^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, kan hydrolyseres til forbindelser med formel (I), hvor R2 og R^ har samme betyd-ninger og R er et hydrogenatom. Reaksjonen kan utføres etter vanlige metoder innen den organiske kjemi, slik som det er kjent for fagmannen på området.

Forbindelser med formel (I), hvor R2 og R^ sammen danner en oksogruppe og hvor R er en c^_j3 alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, kan hydrolyseres til forbindelser med formel (I) hvor R2 og R^ sammen danner en oksogruppe og hvor R er et hydrogenatom ad enzymatisk vei, f.eks. ved å bruke gjære-sterase. I forbindelsene med formlene (IV) til (VII), som kan være enten optisk aktive eller racemiske forbindelser, er kjedene som er bundet til karbonatomene i 8- henholdsvis 12-stillingen alltid i trans-konfigurasjon.

Som angitt foran kan som utgangsmateriale med formel (III) enten et optisk aktivt eller et racemisk laktol brukes.

I laktolet med formel (III) er de to bindinger i laktolringen som er angitt ved bolget linje (f) i cis-konfigurasjonen, d.v.s. de er samtidig begge under planet for cyklopentan-ringen eller begge er over planet for cyklopentan-ringen, mens som angitt foran sidekjeden er i trans-konfigurasjon med hensyn til laktolringen, d.v.s. den er under planet for cyklopentan-ringen når laktolringen er over planet for cyklopentan-ringen og vice versa. Laktolhydroksygruppen kan enten være i a-konfigurasjon, d.v.s. under planet for laktolringen, eller

i (3-konfigurasjon, d.v.s. over planet for laktolringen.

Utgangsmaterialet kan derfor være enten en forbindelse med formel

eller en forbindelse med formel

eller et racemat av disse.

Når forbindelsen (Illa) brukes som utgangsmateriale oppnås

en forbindelse (IV) hvor R2 er et hydrogenatom og R, er en hydroksygruppe. Når forbindelsen (Illb) brukes som utgangsmateriale oppnås en forbindelse (IV) hvor R2 er en hydroksygruppe og R^ er et hydrogenatom.

De kjente beskyttende grupper (d.v.s. etergrupper) skal kunne omdannes til hydroksygrupper under milde reaksjonsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse. Eksempler er acetaletere, enoletere og silyletere. De foretrukne grupper er

hvor W er -0- og -CH2~, og Alk er en lavere alkylgruppe. Wittig-reaksjonen utfores hensiktsmessig ved bruk av minst et mol, fortrinnsvis 2-10 mol, Wittig-reagens pr. mol laktol.

Reaksjonen utfores vanligvis i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. dietyleter, heksan, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dimetylformamid, heksametylfosforamid, i nærvær av en base, fortrinnsvis natriumhydrid og kalium tert.-butoksyd, ved 0°C til tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved romtemperatur eller under. Reaksjonen kan ta fra noen få minutter til flere dager avhengig av temperaturen og konsen-trasjonen av reaksjonsblandingen og den spesielle Wittig-reagens som brukes.

Uttrykket "Wittig reagens" inkluderer forbindelser med generell formel

hvor Hal er brom eller klor og R og R^ er som foran definert. Andre fosforderivater, f.eks. dietylderivatene, er også inklu-dert. Fremstillingen av disse reagenser er detaljert diskutert av Tripett, Quart. Rev. 1963 XVII, nr. 4, 406. Alt etter reaksjonsbetingelsene som brukes er det mulig å oppnå med utgang fja en forbindelse med generell formel (III) , hvor A er -C=8-, enten en forbindelse med formel (IV) hvor A er -C=C-, eller en forbindelse med formel (IV) hvor A er Forbindelsen med formel (IV) hvor A er

kan i realite-

ten oppnås som det eneste produkt ved f.eks. å bruke 1,5 til 2,5 mol Wittig reagens pr. mol av forbindelse (III) og ved å bruke reaksjonstider mellom over 10 minutter og ca. 30 minutter .

Forbindelsen med formel (IV), hvor A er -C^C-, kan i motsetning hertil oppnås som eneste produkt ved f.eks. å bruke 1,5 til 2,5 mol Wittig reagens pr. mol forbindelse (III) og ved å bruke reaksjonstider mellom ca. 2 timer og ca. 10 timer. På analog måte kan forbindelsen med formel (IV), hvor A er -C=C-, oppnås ved å bruke reaksjonstider på ca. 30 minutter og minst 5 mol Wittig reagens pr. mol forbindelse (III).

Fortrinnsvis er i utgangsmaterialet med formel (III)

Eterspaltningen av forbindelse (IV) utfores under milde, sure hydrolysebetingelser, f.eks. med mono- eller polykarboksy-syrer, f.es. maursyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre og vinsyre, og i et opplosningsmiddel f.eks. vann, aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lavere alifatiske alkoholejr. Fortrinnsvis brukes 0,1 N til 0,25 N polykarboksylsyre (f.eks. oksalsyre eller sitronsyre) i nærvær av et hensiktsmessig lavt-kokende opplosningsmiddel som er blandbart med vann og som lett kan fjernes i vakuum ved reaksjonens slutt.

Oksydasjonen av 9-hydroksygruppen til en okso-gruppe kan f.eks. utfores med Jones' reagens. Som foran angitt kan deforetringen av forbindelsen med generell formel (V) alt etter de anvendte reaksjonsbetingelser gi enten en forbindelse med generell formel (I) , hvor 1*2 og R., sammen danner en oksogruppe.

Forbindelsen med formel (I), hvor R2 og R^ sammen danner en oksogruppe kan oppnås som eneste produkt ved å arbeide ved tem-peraturer mellom ca. 25° og ca. 40°C. Reduksjonen av keto-gruppen i 9-stillingen i forbindelsen (V) til en blanding av 9a-hydroksy- og gp-hydroksyll-etere kan utføres f.eks. ved

å bruke natrium-, litium- eller sinkborhydrid.

Denne reduksjon utfores for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R2 er et hydrogenatom og R^ er en hydroksygruppe også når utgangsmaterialet er et laktol med formel (Illb) og henholdsvis for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R2 er en hydroksygruppe og R^ er et hydrogenatom også når utgangsmaterialet er et laktol med formel (Illa).

Separeringen av 9a-hydroksy- og 9(3-hydroksy-ll-etere fra hver-andre og/eller fra de frie 11,55-dioler kan utfores f.eks. ved kromatografisk teknikk, fortrinnsvis kolonnekromatografi.

Den etterfølgende deforetring kan utfores som beskrevet foran under milde, sure hydrolysebetingelser, f.eks. med oksalsyre i aceton.

Forbindelsene med generell formel (III) lean på sin side fremstilles ved en fler-trinns-prosess som anvender som utgangsmateriale et optisk aktivt eller racemisk lakton med generell formel (VIII),

hvor R& og n er som foran definert og Y' er en hydroksygruppe eller en alifatisk, aromatisk eller cykloalifatisk acyloksygruppe eller en kjent beskyttende gruppe bundet til cyklopentan-ringen med et eteroksygenatom og hvor laktonringen er i trans-konfigurasjon i relasjon til den keto-alifatiske side-kj ede. Laktonet som brukes som utgangsmateriale kan derfor være enten en forbindelse med formelen (Villa) eller en forbindelse med formelen (VHIb)

eller et racemat av denne.

Forbindelsen med formel (Villa) kan fremstilles i det vesentlige som beskrevet av E.J. Corey et al., Annals of N.Y. of

Sciences, 180, 24 (1971). Forbindelsen med formel (Vlllb) kan fremstilles i det vesentlige som beskrevet i belgisk patent nr. 792.803.

Racematene kan fremstilles i det vesentlige ifolge de samme metoder.

t

Flertrinns-prosessen for oppnåelse av forbindelsen med generell formel (TII) omfatter de folgende trinn: 1) Omsetning av en forbindelse med formel (VIII) med et halo-generingsmiddel til en forbindelse med formelen (IX) hvor Y', Rg og n er som foran definert. Et egnet halogene-rende middel er f.eks. et sulfonylklorid, fortrinnsvis S0 2C12- Reaksjonen kan utfores i et opplosningsmiddel fra gruppen omfattende pyridin, aceton, eddiksyre, toluen, dietyleter, benzen, vann eller blandinger av disse. 2) Reduksjon av 15-okso-gruppen (prostaglandin-nummerering) av forbindelsen med formel (IX) til en blanding av 15S og 15R oler med formlene hvor Y', Rg og n er som foran definert, fulgt av separering av 15S-olet fra 15R-olet og deretter, hvis onsket, dehydro-halogenering av de adskilte forbindelser til en forbindelse med formelen (Xla) eller en forbindelse med formelen (Xlb)

hvor Y', Rg og n er som foran definert. Hvis onsket kan reduksjonen folge dehydrohalogeneringen. Reduksjonen av 15-okso-gruppen kan på egnet måte utfores i et organisk opplosningsmiddel, slik som aceton, dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller benzen og blandinger av disse ved bruk av natriumborhydrid, litiumborhydrid eller sinkborhydrid. Separeringen av 15S-olet fra 15R-olet kan utfores ved kromatografi, fortrinnsvis kolonnekromatografi, eller ved fraksjonert krystallisasjon. Dehydrohalogeneringen kan utfores i et opplosningsmiddel fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, benzen, heksametylfosfortriamid eller blandinger av disse i nærvær av en base valgt f.eks. fra gruppen bestående av 1,5-diaza-bicyklo-[4.3.o]-non-5-en, eller et al-kalihydrid, -karbonat eller -alkoksyd.

3) Omdannelse av forbindelser med formelen (XII)

hvor Y', A, Rg og n er som foran definert og en av R. og R,. er et hydrogenatom og den annen er en hydroksygruppe, til forbindelser med formelen (XIII) hvor Rg og n er som foran definert, Y" er en kjent beskyttende gruppe bundet til cyklopentan-ringen ved et eteroksygenatom, og en av R'4 og R'^. er en kjent beskyttende gruppe bundet til kjeden ved et eteroksygenatom og den annen er et hydrogenatom. Foretringen av forbindelser (XII) til forbindelser (XIII) for-, utgås, når i forbindelsene med generell formel (XII) Y' er en alifatisk, aromatisk eller cykloalifatisk acyloksygruppe, av forsåpning, f.eks. ved mild behandling med alkalier, til f ore - bindelser med formelen (XII) hvor Y<1> er en hydroksygruppe. For-tringen utfores fortrinnsvis med en vinvleter med formelen

hvor W er -0- eller -Cf^-, i nærvær av katalytiske

mengder av f.eks. fosforoksyklorid, p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silyleter, f.eks. ved å omsette et trisubstituert klorsilan i nærvær av en akseptorbase (f.eks. et trialkylamin) av hydrogenhalogenidet som dannes eller, med en enoleter, f.eks. ved omsetning i nærvær av en sur kataly-

sator med et cyklopentanon-eller cykloheksanondiacetal, ved tilbakelopstemperaturen i et inert opplosningsmiddel og de-stillere alkoholen som dannes for oppnåelse av blandete aceta-ler eller enoletere i overensstemmelse med mengden katalysator som brukes eller oppvarmningstiden.

4) Reduksjon av forbindelsen med generell formel (XIII) til laktolderivater med generell formel (XIV)

hvor A, Y", n, R^, R'^ og R1^ er som foran definert.

Reduksjonen kan utfores ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid eller natrium bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i et inert opplosningsmiddel, f.eks. toluen, n-heptan, n-heksan eller benzen eller blandinger av disse ved under -30 C. 5) Eventuell deforetring av forbindelsen med generell formel (XIV) til en forbindelse som har frie 11- og 15-hydroksygrupper. Deforetringen kan utfores ved mild, sur hydrolyse i et opplosningsmiddel som er blandbart med vann, med en opplosning av en mono- eller polykarboksylsyre.

I alle forbindelsene som er nevnt under 1) til 5) foran, som kan være enten optisk aktive eller racemiske forbindelser, er laktolringen eller henholdsvis laktonringen, i trans-konfigurasjon i forhold til sidekjeden.

Av foran angitte mellomprodukter er de folgende forbindelser nye:

(a) forbindelsene med generell formel (XV)

og racematene av disse,

hvor A, Rg og n er som foran definert, P er en okso- eller hydroksygruppe, Y' er en hydroksygruppe eller en alifatisk,

aromatisk eller cykloalifatisk acyloksygruppe eller en kjent beskyttende gruppe bundet til ringen ved et eteroksygenatom, og en av R"^ og R"^ er en hydroksygruppe eller en kjent beskyttende gruppe bundet til kjeden ved et eteroksygenatom og den annen er et hydrogenatom eller R"^ og R"^ danner sammen en oksogruppe.

(b) Forbindelsene med generelle formeler (XVI)

og (XVII)

og racematene av disse,

hvor R er et hydrogenatom, et farmasoytisk aksepterbar kation eller en C1-12 alkylgruppe, R^ er -CH2CH2-, -OCH2~,-SCH2~,

cis-CH=CH-, trans-CH=.CH- eller C=C- 5 en av R2 og R3 er et hydrogenatom og den annen er en hydroksygruppe eller R2 og R^ sammen danner en oksogruppe, A er trans-CH=C- eller -CsC-5

Rg et et hydrogenatom eller en C^_4 alkylgruppe, n er 3 eller 4, en av R'4 og R'^ er en kjent beskyttende gruppe bundet til kjeden ved et eteroksygenatom og den annen er et hydrogenatom og Y" er en kjent beskyttende gruppe bundet til ringen ved et eteroksygenatom.

I forbindelsene med generell formel (XV) er den steriske konfigurasjon for laktol- eller henholdsvis laktonringen og for sidekjeden allerede definert foran. På analog måte i forbindelsene med generell formler (XVI) og (XVII) er sidekjedene i trans-konfigurasjon som definert foran.

Som angitt foran kan prostansyrederivatene med formlene (I) anvendes for de samme formål som de naturlige prostaglandiner.

Som foran sagt kan prostansyrederivatene med formlene (I) anvendes ved de samme formål som naturlige prostaglandiner i sammenligning med hvilke de imidlertid gir fordelen av en redusert metabolisk avbygningsgrad og dessuten en mere selektiv terapeutisk virkning.

Farmakologiske prover har f.eks. vist at 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre har en utmerket spasmogen virkning "in vitro" i uterus hos rotter, mens prover "in vivo" hos mar-svin har vist at 5c-13t-14-klor-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre og 5c-13t-14-klor-lla,15R-dihydroksy-9-okso-prostadiensyrederivater har en utmerket anti-bromchospastisk virkning og er derfor anvendelige ved behandlingen av astma.

Dessuten har f.eks. forbindelsene 5c-9a,11a,15R-trihydroksy-prosten-13-ynsyre, 5c-13t-14-klor-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre og 5c-13t-14-klor-9a,11a,15R-trihydroksy-prostadiensyre en utmerket anti-ulcer virkning, slik som det er vist ved prover utfort "in vivo" hos rotter, mens 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre har en utmerket hypotensiv virkning hos rotter.

Forbindelsene med generell formel (I) kan administreres oralt, parenteralt eller intravenøst ved rektale supposito-rier eller ved inhalering. F.eks. kan de administreres ved intravenos infusjon av en steril isotonisk saltopplosning i en mengde på 0,01 til 10, fortrinnsvis 0,05 til 1,^g/kg patte-dyrlegemsvekt pr. minutt.

Farmakologiske Sammenligningsdata vedrørende PGF

forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse

13,4-dehydro-PGF2a fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, når be-stemt i sammenligning med PGF2a serieforbindelsene, viste seg å være gode stimuleringsmidler for livmormuskelen. Østrogeni-sert rottelivmor undersøkt in vitro ga de følgende relative verdier:

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også utmer-kete luteolytiske midler. Denne virkning ble undersøkt på føl-gende måte: Hunrotter som var påvist gravide (inspeksjon av livmorshornene og beregning av antall implanterte vev) ble gitt forbindelsen som skulle undersøkes den 10. dag av svangerskapet subkutant i en enkelt dose på 2000 Y/kg - deretter på den 2o. dag, ble antall overlevende fostre og re-absorberte implantasjoner be-regnet. Selv om administreringen av PGF2a var mislykket i alle tilfeller (100% svangerskap), viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg å ha en bemerkelsesverdig aktivitet som angitt ved verdiene i den følgende tabell: Farmakologiske Sammenlignignsdata for PGE forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse 13,14-dehydro-PGE2 derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har en meget god antisekretorisk virkning både ved at de er i stand til å beskytte den gastriske slimmembran ved å forhindre mavesår (f.eks. stress-induserte mavesår). De naturlige PGE2 serieforbindelser som standardforbindelser (aktivitet = 1), forbindelsen PGA2 ifølge svensk patent nr. 391.335 og fire PGE2 derivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet både subkutant og oralt med hensyn til inhibering av stress-induserte mavesår hos rotter -ifølge Takagi-Okabe<1>s metode (K. Takagi et al. Jap.J.Pharmacol., 18, 9 (1968), og subkutant med hensyn til antisekretorisk aktivitet hos rotter ifølge H. Shay et al<1>s metode, Gastero-enter, 26, 906 (1954).

Resultatene av sammenligningen er angitt i den etterfølgende tabell, hvor PGE2 er gitt verdien 1.

I tabellen er det også angitt ED^Q (yng/kg) for de samme forbindelser ved antisekretorisk aktivitet ved rotteforsøk (ved oral administrering), bortsett fra at for PGE2 er den ikke aktiv i dette forsøket ad oral vei.

Når de samme forbindelser administreres som aerosol er deres virkning ved forebygning av bronkia3e spasmer indusert ved hi-stamin-aerosol i sammenligning med standard PGE2 forbindelser, en sterk antibronkialspastisk aktivitet , slik som det vil fremgå av de følgende relative styrkeforhold:

Oppfinnelsen skal nærmere illustreres i de folgende eksempler hvor forkortelsen "THP", "DIOX", "DMSO" og "DIBA" henviser til tetrahydropyranyl, dioksanyl, dimetylsulfoksyd henholdsvis diisobuty1aluminiumhydrid.

EKSEMPEL 1

Ved romtemperatur behandles en opplosning av 0,0 2 mol av en 4-ester (acetat, propionat, p-fenylbenzoat) såvel som av 4-acetaleter [tetrahydropyranyleter (THP-eter), dioksanyleter (DIOX-eter)] av 5(3-hydroksymetyl-2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton i enten optisk aktiv eller racemisk form, i 25 %'s dimetylsulfoksyd (DMSO) i benzen (100 ml) [f. eks. en opplosning av dl-53-hydroksymetyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-propionat (4,56 g)] med dicykloheksylkarbodiimid (12,5 g) og pyridintrifluoracetat (19,25 ml) i 25 %'s DMSO i benzen [fra pyridin (2 ml) og tri-fluoreddiksyre (1 ml) i 25 ml 25 %'s DMSO i benzen].

Blandingen rores om i 4 timer ved romtemperatur og behandles derpå med oksalsyre (5,46 g) i metanol (30 ml) for å odelegge overskuddet av karbodiimid. Etter en ytterligere omroring i 45 minutter fortynnes blandingen med vann (100 ml) og benzen (150 ml). Fellingen filtreres fra og det organiske lag skilles fra, vaskes med 5 % natriumbikarbonat og mettet ammoniumsulfatopplosning til noytralitet, torkes og fordampes til 20 ml til en opplosning (ca. 0,02 mol) av en 4-ester (acetat, propionat, p-fenylbenzoat, formiat) eller av en 4-acetaleter (THP-eter, DIOX-eter) av 5(3-formyl-2a , 4a-diol-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton i enten optisk aktiv eller racemisk form [f.eks. en opplosning av ca. 0,02 mol av dl-5p-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-propionat.

EKSEMPEL 2

En omrort opplosning av tort pyridin (3,6 ml) i tort metylenklorid (90 ml) avkjolt til 5°C, behandles med kromsyreanhydrid (3,6 g). Omroringen fortsettes i 15 minutter ved 18-20°C for å oppnå en dyprod opplosning.

En opplosning av 0,06 mol av en 4-ester (acetat, propionat, p-fenylbenzoat, formiat) eller av en 4-acetaleter (THP-eter, DIOX-eter) av 5(3-hydroksymetyl-2a , 4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton, i enten den optisk aktive eller racemiske form [f.eks. en opplosning av 2,11 g 5p-hydroksymetyl--2«,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat; s.p. 129,5 - 131°C, [a]D = -87,5°] i tort metylenklorid tilsettes til dette i en enkelt porsjon, fulgt av kraftig omroring i 15 minutter. Det organiske lag dekanteres og de uorganiske materialer vaskes med metylenklorid og forenes med det opprinnelig oppnådde organiske lag.

Etter konsentrasjon av opplosningsmidlet til 5-8 ml i vakuum fortynnes resten med benzen (40-50 ml), behandles med avfar-gende trekull (1,5 g), filtreres, etter konsentrasjon til 20 ml i vakuum, til en benzenopplosning av ca. 0,06 mol av en 4-ester (acetat, propionat, p-fenylbenzoat, formiat) eller av en 4-acetaleter (THP-eter, DIOX-eter) av 50-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton, i enten optisk aktiv eller racemisk form [f.eks. 56-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-1akton-4-p-f enylbenzoat].

Alternativt kan benzenopplosningen fordampes til torrhet i vakuum og det rå 5(3-f ormyl derivat derpå opploses i dimetoksyetan (20 ml) .

EKSEMPEL 3

Ved å bruke en av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og'

2 oksyderes en 4-ester eller en 4-acetaleter av 50-hydroksy-metyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet (dl-eller optisk aktive forbindelser) til de folgende 50-formyl-derivater (dl- eller optisk aktive forbindelser): 50-formyl- 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-formiat; olje;

50-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-acetat; olje;

50-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-propionat; olje;

50-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat; olje;

50-formyl- 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-3a-eddiksyre-y-lakton-4-DIOX-eter; olje;

50-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-THP-eter;. olje;

EKSEMPEL 4

En omrort suspensjon av 80% natriumhydrid (NaH) di spersjon

i mineralolje (0,58 g) i torr benzen (70 ml) behandles langsomt med dimetyl-(2-oksoheptyl)-fosfonat (4,5 ml) i absolutt benzen (15 ml).

Når utviklingen av hydrogen opphorer (1 time) tilsettes en opplosning av 0,02 mol av en 4-ester eller av en 4-acetaleter av 5(3-formyl- 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet [f.eks. 4-propionat] i benzen, beskrevet foran (se eksempel

1, 2 og 3) under kraftig omroring til suspensjonen i benzen av natriumsaltet av fosfonatet. Etter 20 minutter tilsettes 10 % natriumdihydrogenfosfatopplosning, det organiske lag separeres fra og vaskes to ganger med 10 %'s natriumdihydrogenfos-fat. Hver av de vandige vaskeopplosninger gjen-ekstraheres med benzen og forenes med det opprinnelig oppnådde lag. Den organiske fase vaskes til noytralitet med vann, torkes og fordampes til torrhet til et 4-ester-formiat, acetat, propionat, p-fenylbenzoat eller en 4-acetaleter (DIOX-eter eller THP-eter) av 5(3- (3-okso-okt-l"-trans-en-l"-yl) - 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet, f.eks. 5,15 g av det tilsvarende dl-4-propionatderivat, A Me0H 226 mju £. = 9.800.

EKSEMPEL 5

En omrort suspensjon av 80% NaH-dispersjon i mineralolje (198 mg) i tort dimetoksyetan (30 ml) behandles langsomt med dime-tyl- ( 2-okso-oktyl) -fosfonat (1,32 ml) i tort dimetoksyetan for oppnåelse av en fin suspensjon av natriumsaltet av fosfonatet (1 time).

En opplosning av 0,006 mol av en 4-ester av 5(3-formyl-2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet [f.eks. 4-p-fenylbenzoat] i dimetoksyetan tilsettes derpå. Etter 1 time fortynnes reaksjonsblandingen med benzen (2 vol.), det organiske lag vaskes med en mettet natriumdihydrogenfosfatopplosning og med en mettet ammoniumsulfatopplosning til noytralitet og torkes på natriumsulfat.

Fjerning av de organiske opplosningsmidler i vakuum gir en 4-ester eller en 4-acetaleter av 1"-trans-58-(1"-non-1-"en-3"-on)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet [f.

eks. 4-p-fenylbenzoat] r smp. 60-61°C.

Ved å gå ut fra 4-estrene: acetat, propionat, p-fenylbenzoat

av 5(3-formyl-2a ,4a-diol-cyklopentan-la-eddiksyre-y-laktonet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet foran fremstilles de tilsvarende 4-estere (acetat, propionat, p-fenylbenzoat) av det folgende 5(3-( 3"-okso-non-l "-trans-en-1 "-yl) - 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton (optisk aktivt eller race-nisk) . Acetat- og propionatestrene er oljer; A maks. 225 yum £ = 9.900.

EKSEMPEL 6

Ved omsetning av en 4-ester, acetat, propionat, p-fenylbenzoat

av 5(3-formyl-2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lak-

ton i benzen (eksempel 4) eller dimetoksyetan (eksempel 5) med natriumsaltet av (3-metyl-2-oksoheptyl)dimetoksyfosfonat ble den tilsvarende ester av 5(3-(4"-metyl-3"-okso-okt-l"-trans-en-1"-yl)- 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton fremstilt optisk aktiv eller racemisk 4-p-fenylbenzoat, smp. 105°C.

EKSEMPEL 7

Sulfurylklorid (13,5 ml) tilsettes dråpevis under omroring

til en opplosning av dl-5|3-( 3"-okso-okt-1 "-trans-en-1 "-yl) - 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4p-fenylbenzoat (s.p. 120-122°; 4,8 g) i tort pyridin (95 ml), avkjo-

les ved 0-5°C, og omroring fortsettes i 16 timer ved 0-2°C.

Reaksjonsblandingen helles derpå i kold 2N-H2S04 (500 ml) og ekstraheres flere ganger med etylacetat (300 ml). De forenede organiske lag vaskes med 4N-H2S04, vann, 5% NaHCO^ og igjen med vann til noytralitet, torkes på natriumsulfat og fordam-

pes til torrhet i vakuum. Den rå rest (4,6 g) renses derpå

ved filtrering gjennom en kort silikagelkolonne (40 g), og eluering med metylenklorid gir rent dl-5(3-(2"-klor-3"-okso-3"-okt-l"-trans-en-l"-yl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-4-p-fenylbenzoat (s.p. 149-150°; 3,2 g) også kalt dl-13t-14-kloro-pentanor-9a ,lla-dihydroksy-prost-13-en-15-

okso-6— insyre-y-1akton-1la-p-f enylbenzoat.

EKSEMPEL 8.

En blanding av isocyanursyreklorid (0,9 g), eddiksyre (9 ml), 5(3- (3"-okso-non-l"-trans-en-l"-yl)-2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-acetat og aceton (90 ml) tilbakelopsbehandles i 2 timer, konsentreres i vakuum til et lite volum (25 ml) og helles derpå i kold 10%'s natriumkarbonatopp-losning. Den vandige fase ekstraheres gjentatte ganger med eter og de forenede organiske lag vaskes med vann, torkes på natriumsulfat og fordampes i vakuum til et rått klorderivat, som adsorberes på en silikagelkolonne.

Eluering med metylenklorid gir 5(3-( 2"-kloro- <3>"-okso-non-l "-trans-en-1"-yl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-acetat (1,06 g) f A maks. 242 mp t = 9.300.

EKSEMPEL 9

En opplosning av 5(3-( 3"-okso-okt-l "-trans-en-1 "-yl) - 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (s.p. 80-82°C, [ct]D= -146°; 1,2 g) i aceton (80 ml) behandles med isocyanursyreklorid (0,85 g) i nærvær av 10 %'s vandig perklorsyre (8 ml) og tilbakelopsbehandles i 2 timer.

Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum til et lite volum, fortynnes med vann og ekstraheres gjentatte ganger med eter.

De forenede organiske lag vaskes med 5 %'s NaHCO^ og vann til noytralitet, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet til 5(3 - ( 2 "-kloro- 3"-okso-okt-1 "-trans-en-1 "-yl) - 2a , 4a-dihydroksy-cyklopentania-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (0,85 g), s.p. 150-151°C, [cc]D= -126,5° (CHC13) .

EKSEMPEL 10.

Sulfurylklorid (10,5 ml) tilsettes dråpevis til en omrort opplosning av 5«-(3 "-okto-okt-1 "-trans-en-1 "-yl) - 2(3 , 4a-dihydroksy-l(3-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (6,52 g) i tort pyridin (80 ml), kjoles ved 0-2° og omroringen fortsettes i

12 timer ved denne temperatur.

Reaksjonsblandingen helles derpå i isvann, surgjores og ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat. De forenede organi-

ske lag vaskes til noytralitet, torkes (Na2S04) og fordampes til torrhet til, etter krystallisasjon fra metanol-eter, 5a-(2"-kloro-3"-okto-okt-1"-trans-en-1"-yl)-20,4a-dihydroksy-cyklopentan-10-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoatet (5,8 g)

også kalt 13t-14-kloro-pentanor-90,lia-dihydroksy-8,12-di-iso-prost-13-en-15-on-6— insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat,

smp. 101-102°C.

EKSEMPEL 11

Ved å bruke 5a-(4"-metyl-3"-okso-okt-trans-l"-en-l"-yl)-2(3 , 4a-dihydroksy-cyklopenty1-10-eddiksyre- y-1akton-4-p-feny1-benzoatet (1,2 g) ved fremgangsmåten i eksempel 9 fremstil-

les folgende: 5a- ( 2"-kloro-4"-metyl-3"-okso-okt-trans-l"-en-l"-yl) -2(3 ,4a-dihydroksycyklopentyl-10-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (0,93 g), også kalt 13t-14-kloro-16-metyl-pentanor-90,11a-dihydroksy-8,12-diiso-prost-13-en-15-on-6—insyre-y-lakton-11-p-fenylbenzoat f smp. 104-106°C.

EKSEMPEL 12

En omrort opplosning av 5a-(3"-okso-non-trans-l"-en-1"-yl)-20, 4a-dihydroksycyklopentyl-10-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (0,97 g) i tort pyridin (15 ml), kjolt til 0°C, behandles med sulfurylklorid (1,6 ml) og får henstå ved 0°C i 12 timer under omroring.

Reaksjonsblandingen helles derpå i isvann, surgjores med 4N-H^O^ og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter vaskes til noytralitet, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet til, etter krystallisasjon fra metanol, 5a-(2"-kloro-3"-okso-non-trans-1"-en-1"-yl)- 20,4a-dihydroksycyklopentyl-10-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (0,64 g), også kalt 13t-14-kloro-90,lla-diol-20 uJ-homo-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-15-on-6-insyre-y-lakton-llp-pfenylbenzoat f smp. 132-134° [ot]D = -17°,6 (CHC13).

EKSEMPEL 13

Til en omrort opplosning av dl-5(3-(4"-metyl-3"-okso-okt-l"-en-l"-yl)- 2a,4a-dihydroksycyklopentyl-la-eddiksyre-y-lakton-4-formiat (2,3 g) i tort pyridin tilsettes sulfurylklorid (2,5

mol ekviv.) dråpevis. Reaksjonsblandingen får henstå ved 0°C

i 10 timer under omroring. Den fortynnes deretter med isvann, surgjores til pH 3 med 4N H^O^ og ekstraheres med eter-metylenklorid (4:1). De forenede organiske ekstrakter vaskes til noytralitet, torkes (Na2S04) og fordampes til torrhet i va-

kumm til, etter krystallisasjon, dl-50-(2"-kloro-4"-metyl-3"-okso-okt-1"-en-1"-yl)- 2a,4a-dihydroksycyklopentyl-la-eddiksyre-y-lakton-4-formiat (2,05 g) også kalt dl-13t-14-kloro-16-mety1-9a,1la-dihydroksypentanor-pro st-13-en-15-on-6-in-syre-y-lakton-11-formiat, olje)maks. 242 mu £. = 9.100.

EKSEMPEL 14

Ved bruk av trans-enon-laktoner fremstilt i eksempel 4, 5 og

6 ved fremgangsmåten i eksemplene 7 og 13 fremstilles 11-estre-

ne (acetat, p-fenylbenzoat, formiat, propionat) og 11-acetaletere (11-THP-eter), 11-DIOX-eter) av de folgende forbindelser: Med hensyn til alle de følgende forbindelser, bortsett fra deres p-fenylbenzoater har UV-spektret vist sin topp ved 240-241 mu £=9.000-10.000. 13t-14-kloro-9a, Ha-dihydroksy-pentanor-prost-13-en-15-on-6-insyre-y-lakton;

13t-14-kloro-9a,11a-dihydroksy-20( u -homo-pentanor-prost-13-en -15-on-6-insyre-y-lakton;

13t-14-kloro-16-metyl-9a,Ha-dihydroksy-pentanor-prost-13-en-15-on-6-insyre-y-lakton.

EKSEMPEL 15

dl-14-kloro-13t-9a,lla-dihydroksy-pentanor-prost-13-en-15-on-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat (2,55 g) i tort dimetoksy-

etan (39,5 ml) tilsettes til et 0,065 M-sinkborhydrid i eter (220 ml) under kraftig omroring. Omroringen fortsettes i 2 1/2 time. Den overskytende reagens odelegges derpå ved forsiktig tilsetning av 2N-H2S04 og det organiske lag separeres fra og vaskes med 2N-H2S04 og vann til noytralitet. Hver av de van-

dige vaskeopplosninger gjen-ekstraheres med eter og forenes med den organiske fase. Etter torking (Na^O^ og fjerning av

opplosningsmidlene i vakuum absorberes resten, som består av en blanding av de to epimere alkoholer 15S og 15R, på en silika- (0,45 kg) kolonne. Eluering med etyleter gir dl-13t-14-kloro-9ct ,11a , 15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoatet (1,6 g) som en olje og dl-13t-14-klor-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoatet (0,9 g; s.p. 126-128 o C).

EKSEMPEL 16

Til et omrort 0,05 M-sinkborhydrid i eter (500 ml) tilsettes

en opplosning av 13t-14-kloro-9a ,Ha-dihydroksy-pentanor-prost-lS-en-lS-on-e-insyre-y-lakton-ll-p-f enylbenzoat (4,8 g) i tort dimetoksyetan. Etter 15 minutter odelegges den overskytende reagens ved forsiktig tilsetning av mettet natriumkloridopplosning.

Sinkhydroksydfellingen opploses ved tilsetning av 2N-H2S04,

og det organiske lag skilles fra og vaskes med 2N svovelsyre og vann til noytralitet: Hver av de vandige vaskeopplosninger gjen-ekstraheres med eter og forenes med den organiske fase.

Etter torking (Na2S0^) og fjerning av opplosningsmidlene i vakuum absorberes resten på silika- (0,9 kg) kolonne. Ved eluering med eter oppnås 13t-14-kloro-9a,Ha,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat [2,7

9; [cc]D= -79,5° (CHC13)] og 13t-14-kloro-9a ,Ha , 15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat [2,2 g5 s.p. 83-85°C; [a]D= -89°].

EKSEMPEL 17

Ved bruk av klor-trans-enon-laktonene fremstilt i eksempel 14 ved fremgangsmåten i eksemplene 15, 16 oppnås 11-estrene (acetat, formiat, propionat, p-fenylbenzoat) og 11-acetaletrene (11-THP-eter, 11-DIOX-eter) av de folgende forbindelser: 13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-20lJ-homo-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]Q = -60° (CHCI3) som p-fenylbenzoat;

13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D =-70° (CHCT3) som fenylbenzoat; 13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D = -83,5° (CHC13) som p-fenylbenzoat; 13t-14-kloro-9a,11a ,15R-trihydroksy-pentanor-20LJ-homo-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; ta]D = -82° (CHC13) som p-fenylbenzoat; 13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D = -91° (CHC13) som p-fenylbenzoat,

EKSEMPEL 18

Natriumborhydrid (40 mg) tilsettes til en omrort opplosning

av 13t-14-kloro-9a,lla-dihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-15-on-6-insyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat (0,4 g) i meta-

o

noi (10 ml) og metylenklorid (5 ml), kjolt til 0-5 C. Omroringen fortsettes i 30 minutter, den overskytende reagens 6de-legges ved tilsetning av mettet Nal^PO^-opplosning (1,5 ml)

og blandingen fordampes nesten til torrhet i vakuum. Etter fortynning med etylacetat vaskes det organiske lag med vann til noytralitet, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet til et rått produkt som absorberes på silika- (80 g) kolonne.

Eluering med isopropyleter-etyleter (75:25) gir 13t-14-kloro-9(3 ,11a , 15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-in-syre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat (0,15 g) og 13t-14-kloro-9(3 , lia,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat, også kalt 5a-(2"-kloro-okt-trans-I "-en-1 "-yl) - 2(3 , 4a , 3 "S-trihydroksycyklopentyl-ip-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoatolje [a]D = -25,2°(CHC13).

EKSEMPEL 19

&lle forbindelsene i dette eksempel har OH bånd ved 3490 cm 1)

Ved bruk av kloro-trans-enon-laktonene fremstilt i eksemplene

II og 12 oppnås ved fremgangsmåten i eksemplene 15, 16 (reduksjon med sinkborhydrid i dimetoksyetan-eter) og 18 (reduksjon med natriumborhydrid i metanol-metylenklorid: 13t-14-kloro-9(3 ,Ha , 15S-trihydroksy-pentanor-20(</-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-Y-lakton-ll-p-fenylbenzoat; olje [a]D = -21,2° (CHC13); 13t-14-kloro-9(3 ,11a , 15S-trihydroksy-pentanor-16-metyl-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat; olje {a]D = -23,5° (CHC13);

13t-l4-kloro-9(3 , lia , 15R-trihydroksy-pentanor- 20 U -homo-8 ,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-v-lakton-ll-p-fenylbenzoat-, olje [a]D= -27,9 (CHZL. 13t-14-kloro-9(3 , lia , 15R-trihydroksy-pentanor-16-metyl-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat;olje [a]D<= >29,2° (CHC13).

EKSEMPEL 20

En opplosning av 13t-l4-kloro-9a ,Ha ,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat (1,6 g) i me-

tanol behandles med 7,8 ml 20%'s vanndig kaliumkarbonat, tilbakelopsbehandles i 1 time, avkjoles ved romtemperatur og behandles med 4N-H2SO4 (6 ml). Blandingen rores om i 3 timer ved romtemperatur, de utfelte salter filtreres og filtratet konsentreres i vakuum for å fjerne metanolen. Resten fortyn-

nes med etylacetat og den organiske fase skilles fra. Det van-

dige lag ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat (5 x 25

ml) og derpå forenes de organiske lag, vaskes forst med mettet natriumbikarbonat for å fjerne p-fenylbenzosyren og derpå med mettet natriumkloridopplosning til noytralitet, torkes (Na^O^

og fordampes til torrhet i vakuum til 13t-14-kloro-9a,lla,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-laktonet, også

kalt 5(3-(3"-kloro-okt-trans-l"-en-l"-yl)-2a ,4a , 3"-trihydroksy-cyklopentyl-la-eddiksyre-y-lakton, som en olje: [oc]D= -17,8°

(CHC13); 0,93 g (utbytte 92%).

Denne forbindelse tilbakelopsbehandles i benzen (30 ml) med

den vandige azeotrop's fjernelse ved hjelp av en vannseparator og den avkjolte opplosning behandles med 2,3-dihydropyran (1,2

ml) og p-toluensulfonsyre (10 mg) i benzen (3 ml).

Etter 6 timer ved romtemperatur vaskes benzenlaget med 5%'s natriumbikarbonat og vann til noytralitet, og oppldsningsmid-

let fordampes i vakuum til et rått produkt som absorberes på

en silika-(30 g) kolonne. Eluering med cykloheksan/etylacetat (80 : 20) gir som en olje ren 13t-l4-kloro-9a ,11a ,15S-trihydroksy-pent anor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-9a ,15S-bis-THP-eter (1,41 g) ; [a]D= -58,6° (CHC13) , også kalt 5(3-(2"-kloro-okt-t r ans-111 - en- l"-yl)-2a,4a-3 "S -1 r ihydroksy- cyklopenty 1- la - eddiksyre-y-lakton-4a ,3"S-bis-THP-eter.

EKSEMPEL 21

13t-l4-kloro-9(3 , lia , 15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat (2,4 g) i torr metanol (30 ml) behandles med vandig kaliumkarbonat (0,77 g) under omroring i 40 minutter ved lO°C. Reaksjonsblandingen nøytrali-seres med 15% vanndig eddiksyre, fordampes nesten til torrhet og fortynnes med eter.

Det organisk lag vaskes gjentatte ganger med 5%'s NaHCO^ og med vann til noytralitet, torkes (Na^O^) og opplosningsmidlet fordampes i vakuum til 13t-14-kloro-9(3,11a ,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton (1,45 g) u olje [o]D = -41° (CHC13)

Denne forbindelse i tørr benzen (30 ml) behandles med 1,4-dioks-2-en (2,2 ml) og p-toluensulfonsyre (9,5 mg) i benzen (4 ml).

Etter 6 timer ved romtemperatur vaskes den organiske fase med 5%'s NaHCO^ og med vann til noytralitet og opplosningsmidlene fordampes til torrhet i vakuum til et rått produkt som absorberes på silika- (60 g) kolonne. Eluering med cykloheksan-etylacetat (80:20) gir ren 13t-l4-kloro-9(3 ,lla , 15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-lia,15S-bis-DlOX-eter (2,12 g) også kalt 5a-(2"-kloro-okt-trans-l"-en-l"-yl) 2(3 ,4a , 3"S-trihydroksy-cyklopentyl-l(3-eddiksyre-y-lakton-4a , 3"S-bis-dioksa-l",4"-nyleter, [a]D = -84° (CHC13).

EKSEMPEL 22

Ved å gå ut fra en 11-ester (acetat, propionat, formiat, p-fenylbenzoat) av et 13t-14-kloro-9,11,15-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton og ved å folge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 20 og 21 fremstilles de frie hydroksy-derivater, lia,15-bis-THP-eteren og lia,15-bis-DIOX-eteren av de folgende forbindelser: 13t-14-kloro-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-pentanor-20uJ-homo-prost-l3-en-6-insyre-y-lakton5 [a]D = -16° (CHC13) 13t-l4-kloro- 16-metyl-9a ,lla ,lSS-trihydroksy-pentanor-prost-lS-en-S-insyre-y-lakton; [a]D = -13° (CHC13); 13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D = +9 (CHC13);

13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-20 U-homo-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D = + 16° (CHC13) 13t-14-kloBD-16-metyl-9alla , 15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; [a]D = + 7° (CHC13)

13t-l4-kloro-9(3 ,lla , 15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; olje [o]D = -6,5° (CHC13) 13t-14-kloro-9p ,lla , 15S-trihydroksy-pentanor- 20bJ -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-.y-lakton; olje [a]D = -7,2° (CHC13) ; 13t-14-kloro-16-metyl-9(3 ,lia , 15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; olje [a]D = -6,1° (CHC13); 13t-14-kloro-9(3 ,11a ,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; olje [a]D = +4° (CHC13); 13t-l4-kloro-9(3 ,11a , 15R-trihydroksy-pentanor-20 (J-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; olje [a]D = + 3,9° (CHC13) 13t-14-kloro-l6-metyl-9(3 , lla , 15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-insyre-y-lakton; olje [a]D = +3,9° (CHC13).

EKSEMPEL 23

Litiumborhydrid (200 mg) tilsettes porsjonsvis til en omrort opplosning av en en lla-acetaleter (lla-THP eter, lia-DIOX-eter) av 13t-14-kloro-9a,lla-dihydroksy-pentanor-prost-13-en-15-on-6-insyre-y-lakton (2,2 g) i metanol (40 ml). Omroringen fortsettes i 30 minutter. Den overskytende reagens odelegges derpå ved tilsetning av en mettet natriumdihydrogenfosfatopplosning og reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum i vakuum, fortynnes med eter og vaskes med vann til noytralitet. Etter torking (Na2S04) og fjerning av opplbsningsmidler i vakuum absorberes resten på en silika- (400 g) kolonne og elueres med isopropyleter: etyleter (50:50) til 1,05 og 0,95

g henholdsvis av de to epimerer 15S og 15R av 13t-l4-kloro-9a, lia,15-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-lia-monoacetaleteren (lla-THP-eter, lia-DIOX-eter), som eventuelt omsettes med 2,3-dihydropyran og 1,4-dioks-2-en for å gi den tilsvarende lia,15-bis-THP-eter og lla,15-bis-DIOX-eter.

EKSEMPEL 24

Under en nitrogenatmosfære behandles en omrort opplosning av 13t-l4-kloro-9a,Ha,15S-triol-pentanor-prost-13-en-6-insyre- y-lakton-lla,15S-bis-THP-eter (1,41 g) i torr toluen (43 ml) avkjblt ved -60 C i 20 minutter med 0,5 M diisobutylaluminiumhydridopplosning (15,8 ml). Blandingen rores om i ytterligere 30 minutter ved -60°C og behandles derpå med 12 ml av en 2M-isopropanolopplosning i toluen. Etter 10 minutter varmes blandingen opp til 0-2°C, behandles med vann, natriumsulfat (2,8 g) og celitt (1,2 g) og filtreres derpå. Filtratet fordampes til torrhet i vakuum for å gi, som en olje, 13t-14-kloro-9a ,Ha , 15S-triol-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol-lla,15S-bis-THP-eter (1,38 g), [aJD = -62° (CHC13), også kalt 56-(2"-kloro-okt-l"-trans-en-l"-yl)-2a,4a,3"S-trihydroksycyklopentyl-la-etanal-y-laktol-4a,3"-bis-THP-eter.

Under en nitrogenatmosfære tilsettes friskt sublimert kalium-tert-butoksyd (1,4 g) i tort (ved destillasjon fra kalium-hydrid, H20 0,02%) DMSO (20 ml) til en omrort opplosning av dette laktol (1,18 g) og av trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid (2,8 g) i tort DMSO (20 ml) og avkjoles i et isvannbad slik at temperaturen for reaksjonsblandingen ikke overstiger 20°C. Den dyptrode opplosning rores om i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur, fortynnes med isvann (70 ml). Den vandige fase ekstraheres gjentatte ganger med eter inntil all trifenylfosfoksydet er blitt fjernet, og de forenete organiske lag gjen-ekstraheres med 5%'s natriumbikarbonat. pH for de forenete vandige faser justeres til 4,5-4,7 med 4N-svovelsyre, fulgt av ekstraksjon med eterpentan (1:1). De organiske lag forenes, vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning, torkes (Na2S04) og fordampes i vakuum til 5c-13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-5,13-dien-l-insyre-lla , 15S-bis-THP-eter (1,41 g), [a]D = -41,7° (CHC13) også kalt l4-kloro-PGF0 -lla,15S-bis-THP-eter.

EKSEMPEL 25

Under en nitrogenatmosfære tilsettes en blanding av 70 %'s opplosning av natriurn-bis-( 2-metoksyetoksy) alurriiniumhydrid i benzen (2,24 ml) og toluen (8 ml) dråpevis til en omrort opplosning av 13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-lla,15S-bis-THP-eter (2,6 g), [a]D= +56°

(CHC13) i tort toluen (60 ml), avkjolt ved -50° til -55°C. Omroringen fortsettes i 3 timer, og den overskytende reagens odelegges derpå ved forsiktig tilsetning av 5%'s acetonopplos-

ning i toluen.

Etter 10 minutter oppvarmes blandingen til 0-2°C, beharfdles

med en mettet natriumdihydrogenfosfonatopplosning (3 ml) og den krystallinske uorganiske felling filtreres.

Filtratet fordampes til torrhet i vakuum for å gi 13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol-lla ,15S-bis-THP-eter (2,55 g) [a]D= +32,4° (CHCl3) som enolje.

EKSEMPEL 26

Ved å bruke lakton 11,55-bis-acetaletrene fremstilt i eksem-

pel 22 fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 24 (diisobu-tylaluminiumhydridreduksjon og 25 (natrium-bis-(2-metoksyetoksy) aluminiumhydridreduksjon) 11,35-bis-acetal etere (bis-THP-eter, bis-DIOX-eter) av de folgende laktolforbindelser: Eva angår de følgende forbindelser er fraværet av IR-bånd for ot-laktonret blitt bemerket.ved -1775 cm<-1>, mens nærværet for IR-bånd for hydroksyl ved 3400 cm<-1> er blitt bemerket.

13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-20uV-homo-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-l4-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost--13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-20 dl -homo-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-l4-kloro-96,11a,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-96,11a,15R-trihydroksy-pentanor-20 Ul -homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-16-metyl-96 ,11a ,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-9B,11a,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro- 96 , Ha , 15S - tr ihydroksy-pent anor- 20 LU -homo- 8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol; olje;

13t-14-kloro-16-metyl-9B,11a, 15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol ; olje.

EKSEMPEL 27

7,2% diisobutylaluminiumhydridopplosning i toluen (16 ml) tilsettes i lopet av 15 minutter til en omrort opplosning av 13t-14-kloro-9a,lla,15S-trihydroksy-pentanor-pro st-13-en-6-in-syre-y-lakton-ll-p-fenylbenzoat (1,15 g) i tort toluen, kjoles ved -60°C og omroringen fortsettes i 30 minutter. Reaksjonsblandingen behandles derpå med 2N-isopropanoloppl6sning i toluen og etter 10 minutter oppvarmes til 0-2°C, behandles med vann (1 ml), vannfritt natriumsulfat (2 g) og celitt (2,5

g) og filtreres.

Filtratet fordampes til torrhet i vakuum til et rått produkt

som absorberes på silika- (30 g) kolonne. Eluering med cykloheksan-etylacetat 4:6 gir 13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pent anor-prost-1 3-en- 6-al- y-laktol .

Ved å gå fra en 11-ester av en 13t-14-kloro-9a,11a,15-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton fremstilles på lignende måte ved reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid de folgende forbindelser: riva angår de følgende forbindelser er fraværet av IR-bånd for \-laktbn ved 1770 cm"<1> blitt iakttatt, mens nærværet av IR-bånd for hydroksyl ved 3450 on<-1> er blitt iakttatt •13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol-,

13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-20 uJ-homo-prost-13-en-6-al-y-laktol5

13t-l4-kloro-9a ,11a , 15R-trihydroksy-penfcanor-20C£y -homo-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-14-kloro-90,11a,15R-trih<y>droks<y->penfcanor-8,12-diisoprost-13-en-6-al-y-laktol5

13t-14-kloro-90 ,11a , 15S-trihydroksy-pertfcaijor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-l4-kloro-16-metyl-96 ,11a , 15S-trihydroksy-pentanor-8,^12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-14-kloro-16-metyl-90,11a,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-14-kloro-96 ,11a ,15S-trihydroksy-pentainor~20 w-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol;

13t-l4-kloro-90,11a,15R^trihydroksy-pentamor-20w-homo-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol.

EKSEMPEL 28

Friskt sublimert kalium-tert-butoksyd (.1,3 ekviv., 0,27 g) tilsettes til en omrort opplosning av dl-13t-l4-kloro-9a,11a, 15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-ll,15-bis-THP-eter (0,85 g) i DMSO (5 ml). Etter 6 timer ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med! vann, surgjores til pH 4 og ekstraheres med eter.

Det organiske lag vaskes med vann inntil noytralt, torkes (Na2S0^) og etter fjerning av opplosningsmidlet i vakuum absorberes resten på silikagel-kolonne. Eluering med cykloheksan-eter (1:1) gir ren dl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-11,15-bis-THP-eter (0,62 g); olje; IR C == C 2.250 cm"<1>.

Ved å gå ut fra kloro-lakton-11,15-bis-acetaleterene fremstilt i eksempel 22 og ved å folge den sannne fremgangsmåte fremstilles 11,15-bis-acetaleterene (bis-THP-eter, bis-DIOX-eter) av den folgende forbindelse, som dl- og som optisk aktiv forbindelse: _(hva angår de følgende forbindelser er IR-bånd: -C _ C- 2.250 cm"<1> blitt iakttatt: 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton; 16-metyl-9a,11a,15S-trihydro k sy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton; 9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-1akton; 9a ,Ha ,15R-trihydroksy-pentanor-20u>'-homo-prost-13-yn-6-in-syre-y-lakton; 16-metyl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-.y-lakton; 98,11a ,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-in-syre-y-lakton; 96,Ha ,15R-tr ihydroksy-pent anor-20k/ -homo-8,12-diiso-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton; 16-metyl-96,11a,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton; 96,11a,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-in-syre-y-lakton; 96 ,11a , 15S-trihydroksy-pentanor-20 u) -homo-8,12-diiso-prost-13-yn-6-insyre-y-1akton;

16-metyl-96,11a,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-insyre-y-1akton,

EKSEMPEL 29

En blanding av 13t-l4-kloro-9a,Ha,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-lla,15S-bis-DI0X-eter (3,2 g)

og 1,5-diaza-bicyklo-[4.3.o]-non-5-en (1,3 ekviv.) i benzen oppvarmes ved 50°C i 6 timer og filtreres. Etter konsentrasjon til et lite volum absorberes på en noytral aluminiumoksyd- (15 g) kolonne og elueres med benzen til 9a,lla,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-lla,15S-bis-DlOX-eter (1,6 g)^ IR -C=C- 2.250 an<_J>- Cl % <0.001%.

EKSEMPEL 30

13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-lakton-lla-p-fenylbenzoat (2,1 g) omdannes ved omsetning med 2,3-dihydropiran i benzen i nærvær av p-toluensulfonsyre til 15R-THP-eteren (2,48 g). Denne forbindelse omsettes med 1,3 ekviv. (0,6 g) 1,5-diazobicyklo-[4,3,o]-non-5-en i benzen i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen filtreres derpå, konsentreres til et lite volum til etter filtrering av noytralt aluminiumoksyd, 9a,Ha,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-lla-p-fenylbenzoat-15R-THP-eter (2,38 g); olje Cl% ^0,001%.

En opplosning av dette produkt i aceton behandles med 0,5N-oksalsyreopplosning (50 ml) ved tilbakelopstemperatur i 30 minutter til, etter konsentrasjon, fortynning med vann og filtrering, 9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-5insyre-y-lakton-lla-p-fenylbenzoat (1,72 g) f olje [a]D = -31,2° (CHC13).

En opplosning av dette produkt i aceton (30 ml) behandles med Jones-reagens (3,5 ml) ved -10°C i 5 minutter, reaksjonsblandingen fortynnes med benzen (150 ml) og det organiske lag vaskes inntil noytral med en mettet ammbniumsulfatopplosning. Fordampning av oppløsningsmidler gir 9a,lla-dihydroksy-pentanor-prost-13-yn-15-on-6-insyre-Y-lakton lla-p-fenylbenzoat (1,25 g) smp. 90-91°.

Til en omrort opplosning av 0,0065M sinkborhydrid i eter (220 ml), tilsettes en opplosning av denne forbindelse (2,6 g) i tort dimetoksyetan. Etter 2 1/2 time odelegges den overskytende reagens ved behandling med 2N-H2S04, det organiske lag separeres, vaskes til noytralitet med mettet (NH^)2S04 opplosning, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet til en blanding av to 15S og 15R-epimere alkoholer, som absorberes på silika-(130 g) kolonne.

Etterfolgende eluering med isopropyleter gir 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-1akton-1la-p-fenylbenzoat (1,02 g ) olje, °g dets 15R-epimer (0,82 g) olje.

15S-epimeren (1,43 g) behandles derpå i metanol (25 ml) med 20 % vandig kaliumkarbonatopplbsning (6 ml) ved tilbakelopstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen kjoles, surgjores og lagres i 2 timer ved romtemperatur.

De utfelte salter filreres, filtratet konsentreres i vakuum

til et lite volum for å gi, etter ekstraksjon med eter-mety-len-klorid (4:1), 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn- 6-insyre-y-lakton (0,81 g). Etterfølgende reaksjon i ben-

zen av dette produkt med 2,3-dihydropiran i nærvær av katalytiske mengder av p-toluensulfonsyre gir 9a,11a,15S-trihydroksy-pent anor-prost-13-yn-6-insyre-y-1akton-lla,15S-bis-THP-eter (1,32 g) olje. For alle disse forbindelser ble et IR acetylenbånd ved 2250 cm<-1> iakttatt.

EKSEMPEL 31

En opplosning av 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-lla,15S-bis-THP-eter (1,32 g) i toluen omsettes med en 0,5M opplosning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (IO ml) ved-60° i 30 minutter. Den overskytende rea-

gens odelegges ved tilsetning av en 2M opplosning av isopro-

panol i toluen (6 ml). Etter 15 minutter oppvarmes reaksjonsblandingen til 0°C, behandles med vann (1,2 g), natriumsulfat

(2,8 g), celitt (2,8 g) og filtreres.

Filtratet fordampes til torrhet i vakuum for å gi 9a,lla,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-laktol-lla,15S-bis-THP-eter (1,25 g) ; olje; fravær av IR-bånd for y-lakton ved 1770 cm"1 og nærvær av IR-bånd for hydroksyl ved 3420 cm ^ ble iakttatt.

EKSEMPEL 3 2

Ved å bruke 9,11,15-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-lla,15-bis-acetaletere fremstilt i eksempel 28 ved fremgangsmåten i eksemplene 24, 31 (reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid) og 25 (reduksjon med natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, fremstilles lla,15-bis-acetaletere (lla,15-bis-THP-eter, Ha,15-bis-DI0X-eter) av de folgende laktolderivater: For alle de følgende forbindelser , IR -C=c- 2.220 cm-1, ble fravær av IR-bånd for y-lakton ved 1775 cm-1 og nærvær av IR-bånd for hydroksyl ved 3430 cm"<1 >iakttatt: 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

9a ,11a ,15S-trihydroksy-pentanor-20uy -homo-prost-13-yn-6-al-y-1aktol;

16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-1aktol;

9a ,Ha ,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

9a ,11a,15R-trihydroksy-pentanor-20UJ-homo-prost-13-yn-6-al-y-laktol5

16-metyl-9a,11a,15R-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

9(3 ,11a ,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

9(3 ,11a ,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

96,11a,15R-trihydroksy-pentanor-20 LJ-homo-8,12-diiso-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

96,11a,15S-trihydroksy-pentanor-20 U-homo-8,12-diiso-prost-13-yn-6-al-y-laktol;

16-metyl-96,11a,15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-yn-6-al-y-laktol5

16-metyl-96,Ha,15S-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-pro*t-13-yn-6-al-y-laktol.

EKSEMPEL 33

Under en nitrogenatmosfære oppvarmes en suspensjon av 80 % natriumhydrid (0,78 g) i tort dimetylsulfoksyd (23 ml) under omroring ved 60°C inntil utviklingen av hydrogen opphorer (3 timer).

Den omrorte blanding av metylsulfinylkarbanid avkjblt til 5-lO°C behandles med trifenyl(4-karboksybutyl)fosfoniumbromid (5,78 g) i tort DMSO (23 ml). Den dyp-oransje opplosning av ylidet behandles derpå med en opplosning av 13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol-11,15-bis-THP-eter (1,35 g) i tort DMSO (10 ml). Blandingen rores om i ytterligere 45 minutter og fortynnes deretter med isvann (50

ml) og ekstraheres gjentatte ganger med eter inntil alt trifenylfosfoksydet er blitt fjernet, og de forenede organiske lag gjen-ekstraheres med 5% natriumbikarbonat. pH for de forenete vandige faser justeres til 4,5 - 4,7 med 4N-svovelsyre, fulgt av ekstraksjon med eter-pentan (1:1).

Ds organiske lag forenes, vaskes med mettet (NH^)2^°4 opplosning, torkes (Na^O^ og fordampes til torrhet til en blanding (80:20) av 5c,13t-14-klor-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-5,13-dien-l-insyre-lla,15S-bis-THP-eter, også kalt 14-kloro-PGF^-11,15-bis-THP-eter og av 5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-prost-5-en-13-yn-l-insyre-ll,15-bis-THP-eter også kalt 13,14-dehydro-PGF2^-11,15-bis-THP-eter.

Denne blanding absorberes på syre-vasket silika- (180 g) kolonne og elueres med cykloheksan-etylacetat for å oppnå i folgende rekkefolge: 13,^-dehydro-PGF^-bis-THP-eter (0,21 g) , [a]D= -18° (CHCT3) og 14-kloro-PGF^-bis-THP-eter (0,98 g) , [<x]D= -41,7° (CHC13) .

EKSEMPEL 34

Under en nitrogenatmosfære tilsettes til en omrort opplosning av 5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-5,13-dien-l-insyre-11,15-bis-THP-eter i tort DMSO (3 ml) en opplosning av kalium-tert-butoksyd (0,075 g) i tort DMSO (6 ml) og omror-ringen fortsettes i 2 timer.

Reaksjonsblandingen fortynnes derpå med vann (10 ml), surgjores til pH 4,5 og ekstraheres gjentatte ganger med eter. De forenete organiske lag vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning inntil noytral, torkes og fordampes til torrhet i vakuum til 5c-9a ,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-yn-l-insyre-ll,15-bis-THP-eter (0,118 g) , [a]D= -18° (CHC13)

EKSEMPEL 35

Ved 5-10°C tilsettes en opplosning av trifenyl-(4-karboksy-butyl)fosfoniumbromid (2,56 g) i tort DMSO (10 ml) til en suspensjon av metylsulfinylkarbanid oppnådd ved å gå ut fra 80 % NaH (o,35 g) og tort DMSO (10 ml) under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33. Den dyp-oransjerode opplosning av ylidet behandles derpå med 13t-14-kloro-9(3 , lla , 15R-trihydroksy-pentanor-8,12-diiso-prost-13-en-6-al-y-laktol-11,15-bis-DIOX-eter (0,6 g) opplost i tort DMSO (13 ml). Blandingen rores om bare i 12 minutter og fortynnes derpå hurtig med vann (33 ml).

Etter ekstraksjon med eter inntil alt trifenylfosfoksydet er blitt fjernet gjen-ekstraheres de forenete organiske lag med 5% natriumbikarbonat.

pH for de forenete vandige faser justeres til pH 4,5 - 4,7 med 2N-H2S04, fulgt av ekstraksjon med eter-pentan (1:1).

Disse organiske lag forenes, vaskes inntil noytrale med (Na^C^) og fordampes til torrhet for å gi 5c,13t-14-kloro-9(3 , lla , 15R-trihydroksy-8,12-diiso-prosta, 5 ,13-dien-l-insyre-11a,15R-bis-DI0X-eter (0,55 g), også kallet 14-kloro-15-epi-8,12-diiso-PGF2p-ll,15R-bis-DI0X-eter, olje.

EKSEMPEL 36

t

Under en nitrogenatmosfære oppvarmes en omrort suspensjon av 80 % natriumhydriddispersjon i mineralolje (1,08 g) i tort DMSO ved 60°C for å gi en opplosning av metylsulfinylkarbanid i DMSO (ca. 3 timer).

Denne omrorte blanding, avkjolt til 5-lO°C, behandles med tri-fenyl-(4-karboksybutyl)fosfoniumbromid (7,98 g) i DMSO (24 ml). Den dyp-oransjerbde opplosning av ylidet behandles derpå med 13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol (0,45 g) i DMSO (20 ml).

Etter 8 minutter trekkes 26 ml av den rode opplosning ut fra reaksjonsblandingen, fortynnes med isvann (26 ml) og ekstraheres gjentatte ganger med eter inntil alt trifenylfosfoksydet er blitt fjernet. De forenete organiske lag gjen-ekstraheres med 5% NaHCO^. Derpå justeres pH for de forenete vandige faser til pH 4,5 - 4,7 med 2N-H2S04, fulgt av ekstraksjon med eter.

Disse forenete organiske lag vaskes med 10% ammoniumsulfat, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet i vakuum til et rått produkt (0,15 g) som absorberes på syrevasket silika- (15 g) kolonne.

Etterfølgende eluering med cykloheksan-etylacetat (1:1) og

med etylacetat gir ren 5c,13t-l4-kloro-9a,lla,15S-trihydroksy-prosta-5,13-dien-l-insyre (0,131 g), LaJD= -6,9°C (etanol) også kallet 14-kloro-PGF2a. Etter 12 timer fortynnes den gjen-værende del av reaksjonsblandingen (to tredjedeler av den opp-rinnelige blanding) med vann (50 ml).

Den vandige fase ekstraheres med eter for å fjerne trifenylfosfoksydet og etter gjen-ekstraksjon med 0,5N-NaOH kasseres det organiske lag.

De forenete alkaliekstrakter surgjores med 2N-H2S04 til pH 4

og ekstraheres med eter, de forenete organiske lag vaskes inn-

til noytrale, torkes og fordampes til torrhet i vakuum.

Absorpsjon av resten (310 ml) på syrevasket silika- (30 g) kolonne, fulgt av eluering med etylacetat gir 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-yn-l-insyre (0,22 g), [a]D = +28°

(etanol), også kallet 13,14-dehydro-PGF2a .

Ved bruk av den samme fremgangsmåte omsettes 14-kloro-laktol-derivatene i eksempel 25 med Wittig-reagensen avledet fra (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromidet til de folgende forbindelser: foc] = forbindelser: JD o 5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-prosta-5,13-diensyre:-25,5 5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-5,13- (<CH>CT3,) diensyre; [a]D = - 10° (CHC13);

5c,13t-14-kloro-9a ,11a , 15S-trihydroksy-20u7 -homo-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -8° (CHCT3) ;

5c , 13t-14-kloro-9a ,11a , 15R-trihydroksy-20(J -homo-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -18°(CHC13);

5c ,13t-l4-kloro-16-metyl-9a-,11a ,15R-trihydroksy-prosta-5 ,13-diensyre; [a]D = -21° (CHC13);

5c , 13t-l4-kloro-9(3 , lla , 15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-5 ,13-diensyre; [a]D<=> -17° (CHC13);

5c,13t-14-kloro-96,11a,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre^ [a]D = -11° (CHCT3)

5c,13t-14-kloro-16-metyl-98,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre: [a]D = -14,5°(CHC13) ;

5c,13t-l4-kloro-16-metyl-90,Ha,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -13° (CHC13);

5c ,13t-l4-kloro-90 ,lla , 15S-trihydroksy-20 uJ -homo-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -17° (CHC13)

5c,13t-l4-kloro-90,lla,15R-trihydroksy-20 UJ-homo-8,12-diiso-prosta-5,13-diensyre; [a]D = -13° (CHC13);

5c-9a,15R-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = -31° (CHC13);

5cis-9B,lla,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = -15,5°(CHC13); 5cis-16-rætyl-9a,lla,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +27,5° (CHC13); 5cis-16-rætyl-9a,lla,15R-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +16,2 (CHC13); 5cis-9a,lla,15S-etiJiydroksy-20^ [a]D = +30,7° (CHC13); 5cis-9a,lla,15R-trihydroksy-20u^hoirD-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = + 33,8°(CHC13) ; 5cis-9B,lla,15R-trihydroksy-8,12-dliso-prost-5-en-13-ynsyre;ta]D= +14° (CHC13); 5cis-16-metyl-96,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [o]D = +12° (CHC13); * 5cis-16-metyl-90,Ha,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +16° (CHC13);

5cis-96,Ha,15S-trihydroksy-20 £j-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre; [a]D = +14° (CHCT3);

5-cis-90,11a,15R-trihydroksy-20 U-homo-8,12-diisc~prost-5-en-13-ynsyre. [a]D = + 13° (CHC13).

EKSEMPEL 37

Ved -60°C gir reduksjon av 9a,lla,15R-trihydroksy-prost-13-yn-6-insyre-y-lakton-lla-p-fenylbenzoat (0,82 g) med natrium-bis-2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid (3,5 ekviv.), etter kromatografisk rensning på silikagelkolonne, 9cft,Ha,15R-trihydroksy-prost-13-yn-6-al-y-laktol (0,31 g).

Ved å folge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 36 behandles

en opplosning av denne forbindelse i DMSO (10 ml) med ylid-opplosningen som er oppnådd ved å gå ut fra 5,32 g av (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid for å oppnå etter kromatografisk rensning på syrevasket silika- (34 g) gel (cykloheksanetylacetat 30,70) 5cis-9a,11a,15R-trihydroksy-prost-5-en-13-yn-insyre, [aJD= +31,5° (etanol) som en fargelos olje

(0,27 g).

EKSEMPEL 38

Under en nitrogenatmosfære tilsettes til en omrort blanding

av (Ø-karboksy-metoksy-etyl)-trifenylfosfoniumbromid (6,15 g)-

og 13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-al-y-laktol-lla,15S-bis-DI0X-eter (2,6 g) i tort DMSO

(32 ml) avkjolt ved 12-15°C en opplosning av friskt sublimert

kalium-tert-butoksyd (3,05 g) i tort DjMSO (42 ml). Etter en ytterligere omroring i lo minutter avkjoles reaksjonsblandin-

gen og fortynnes med vann (75 ml). Den vandige fase ekstra-

heres gjentatte ganger med eter for å fjerne trifenylfosfoksydet.

De forenete organiske lag kasseres etter gjen-ekstraksjon med

5% NaHCO^ opplosning. Derpå justeres pH for de forenete van-

dige faser til pH 4,5 - 4,7 med en syre fulgt av ekstraksjon med pentan-eter 1:1.

De forenete organiske ekstrakter vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning inntil noytrale, torkes (Na^O^) og fordam-

pes til torrhet i vakuum til 5c,13t-l4-kloro-9a,11a ,15S-trihydroksy-3-oksa-prost-5,13-diensyre-lla,15S-bis-DI0X-eter også kallet 14-kloro-3-oksa-PGF^-lla ,15S-bis-DI0X-eter.

Ved å bruke denne fremgangsmåte omsettes 11,15-bis-DIOX-etre-

ne og 11,15-bis-THP-etrene av 14-kloro-laktolene i eksempel 25 med de folgende trifenylfosfoniumbromidderivater: (6-karboksymetoksyetyl)trifenylfosfoniumbromid;

(B-karboksymetyltioetyl)trifenylfosfoniumbromid;

(4-karboksy-but-trans-3-enyl)trifenylfosfoniumbromid; (4-karboksy-but-cis-3-enyl)trifenylfosfoniumbromid; (4-karboksy-but-3-ynyl)tri fenylfosfoniumbromid;

til de folgende bis-etere (lla,15-DIOX eller lla,15-THP)-pro-stadiensyrer, såvel som optisk aktive eller dl-forbindelser: 5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-3-oksa-prostadiensyre; olje; 5c,13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-3-tia-prostadiensyre; olje; 2c,5c,13t-l4-kloro-9a,Ha,15S-trihydroksy-prostatriensyre; olje; 2t,5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prostatriensyre; olje; 5c,13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-2-yn-5,13-

diensyre; olje;

5c,13t-14—kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-3-oksa-prostadien-

syre; olje;

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-3-tia-prostadiensyre; olje; 2c,5c,13t-14-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-prostatriensyre; olje;

2t ,5c, 13t-l 4-kloro-9tc ,11a ,15R-trihydroksy-prostatriensyre; olje; 5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-prosta-2-yn-5,13-diensyre; olje;

5c , 13t-l4-kloro-9a ,11a ,15S-trihydroksy-3-oksa-20 W-homo-prostadiensyre; olje;

5c ,13t-l4-kloro-9a,11a,15R-trihydroksy-3-oksa-20 ul-homo-prostadiensyre;olje; , 5c,13t-l4-kloro-16-metyl-9a,11a,ISS-trihydroksy-S-oksa-prostadiensyre; olje;

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a ,15R-trihydroksy-3-oksa-prostadiensyre; olje;

5c,13t-14-kloro-96,11a,15S-trihydroksy-3-oksa-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

5c ,13t-l4-kloro-9B ,Ha ,15S-trihydroksy-3-tia-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

2c,5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostatriensyre; olje;

2t,5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostatriensyre; olje;

5c,13t-14-kloro-96,11a,15R-trihydroksy-3-oksa-8,12-diisopro-stadiensyre; olje;

5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15R-trihydroksy-3-tia-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

2c,5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prostatriensyre; olje;

2t ,5c ,13t-14-kloro-96 ,Ha ,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prostatriensyre; olje;

5c,13t-14 —kloro-96 ,Ha , 15R-trihydroksy-8 ,12-diiso-prosta-2-yn-5,13-diensyre; olje;

5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-2-yn-5,13-diensyre; olje;

5c , 13t-14-kloro-96 , Ha , 15S -trihydroksy-3-oksa- 20 id -homo-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

5c,13t-14-kloro-96,1la,15R-trihydroksy-3-oksa-20 ul -homo-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

5c,13t-l4-kloro-16-metyl-9B,lla ,15S-trihydroksy-3-oksa-8,12-diiso-prostadiensyre; olje;

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9B,11a,15R-trihydroksy-3-oksa-8,12-diiso-prostadiensyre^ olje;

"hvilke eventuelt omdannes til deres metylestrer og derpå/ eller de-etrifiseresi olje.

EKSEMPEL 39

Under en nitrogenatmosfære tilsettes til en omrort blanding av 9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-yn-6-al-y-laktol-11a,15S-bis-THP-eter (1,3 g) og (4-karboksybutyl)trifenyl-fosf oniumbromid (3,08 g) i tort DMSO (16,5 g) avkjblt ved 15-18°C, kaliumtert-butoksyd (1,54 g, friskt sublimert) i tort DMSO (20 ml).

Etter ytterligere omroring i 12 timer ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med vann (40 ml), ekstraheres gjentatte ganger med eter for å fjerne trifenylfosfoksydet.

De forenete organiske lag gjen-ekstraheres med 0,5N natrium-hydroksydopplosning og kastes.

De forenete vandige faser surgjores til pH 4,5 - 4,7 og gjen-ekstraheres med en pentan-eterblanding (1:1).

Disse forenete organiske ekstrakter vaskes med en mettet ammoniumsulfatopplosning inntil nbytrale, torkes ltøa2S04) og fordampes til torrhet i vakuum for å gi 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre-lla,15S-bis-THP-eter [a]D= -18° (1,43 g som en fargelos olje) også kallet 13,14-dehydro-PGF„ -11a-15S-bis-THP-eter.

EKSEMPEL 40

Under nitrogenatmosfære tilsettes til en omrort blanding av dl-13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-pentanor-prost-13-en-6-insyre-y-laktol-lla,15S-bis-THP-eter (8,28 g) og (4-karbok-sybutyl) -trif enylfosfoniumbromid (27,6 g) i tort DMSO (120 ml) avkjolt ved 17-20 C en opplosning av kalium-tert-butoksyd (15,68 g) i tort DMSO (180 ml).

Reaksjonsblandingen rores om i 14 timer ved romtemperatur, fortynnes derpå med vann (300 ml) og opparbeides på vanlig måte for å gi dl-5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-yn-syre-lla,i5-bis-THP-eter (7,95 g). Dette produkt (1,95 g) i benzen behandles med en eterisk opplosning av diazometan (1,25 ekviv.) og etter 15 minutter fordampes reaksjonsblandingen til torrhet i vakuum til den rå metylester (2 g)<> >hvilken opploses i aceton (115 ml) og oppvarmes med 0,1N vandig oksalsyre (80 ml) i 12 timer ved 40°C.

Etter fjerning av acetonen i vakuum ekstraheres den vandige fase gjentatte ganger med eter, de forenete, organiske lag vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning, torkes (Na^O^) og fordampes i vakuum til torrhet for å gi rå dl-5c-9a ,lla , 15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre-metylester (1,6 g). Dette produkt absorberes på silika- (30 g/g) kolonne og etter-følgende eluering med cykloheksan-etylacetat (65:35) gjor at man oppnår ren dl-13,M-dehydro-PGF^-metylester (1,22 g, s. p. 74,5 - 75,5 °C). Massespektrum m/e 348 (M<+> - H20) ,

m/e 330 (M<+-> 2 H20) , m/e 317 (M<+> - H20-OCH3, m/e 312 (M<-1>" -

3 H20), m/e 292 (M<+> - CH2= C(0H)0CH3).

En opplosning av denne forbindelse (0,6 g) i metanol (76 ml)-vann (8 ml) behandles med kaliumhydroksyd (0,4 g) i 2 timer ved romtemperatur, mettes derpå med natriumdihydrogenfosfatopplosning til pH 6,4 - 6,8 og etter fjerning av metanol i vakuum fortynnes reaksjonsblandingen med 0,1N vandig oksalsyre.

Etterfolgende ekstraksjon med eter og vasking til noytralitet med mettet ammoniumsulfatopplosning gir, etter torking på Na^O^^ og fjerning av opplosningsmidlet i vakuum, ren dl-5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre (0,52 g, s.p. 80-8 2°C.

EKSEMPEL 41

Ved å bruke (B-karboksymetoksyetyl)trifenylfosfoniumbromid ved fremgangsmåten i eksempel 43 får man: 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-3-oksa-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimer; olje;

5c-9cc ,11a ,15S-trihydroksy-3-oksa-20uJ -homo-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimer; olje;

5c-9B,11a,15S-trihydroksy-3-oksa-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimer^ olje.

Ved å bruke (B-karboksymetyltioetyl)-trifenylfosfoniumbromid ved fremgangsmåten i eksempel 43 får man: 5-cis-9a,11a,15S-trihydroksy-3-tia-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimer$ olje;

5-cis-9a ,Ha ,15S-trihydroksy-3-tiaT 20 U/-homo-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimer5 olje;

5-cis-9B,11a,15S-trihydroksy-3-tia-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyre og dens 15R-epimerj. olje.

Ved å bruke (4-karboksy-but-cis-3-enyl)trifenylfosfonium-bromid ved fremgangsmåten i eksempel 43 får man: 2c,5c-9a,Ha,15S-trihydroksy-prosta-2,5-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer5 2c,5c-9B,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosta-2,5-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer^ olje.

Ved å bruke (4-karboksy-but-trans-3-enyl)trifenylfosfonium-bromid ved fremgangsmåten i eksempel 43 får man: 2t,5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-2,5-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer5 olje;

2t,5c-9f,11a,15R-trihydroksy-prosta-2,5-dien-13-ynsyre og dens epirner;. olje.

Ved å bruke (4-karboksy-but-3-ynyl)trifenylfosfoniumbromid ved fremgangsmåten i eksempel 43 får man: 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-2,13-dyynsyre og dens 15R-epimer; olje;

5c-98,1la,15S-1r ihydroksy-8,12-dii so-pro st-5-en-2,13-diyn-

syre og dennes 15R-epimer; olje.

Alle disse forbindelser de-etrifiseres eventuelt eller omdannes eventuelt til deres metylestre og de-etrifiseres derpå.

EKSEMPEL 4 2

En omrort opplosning av 5c,13t-14—kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prosta-5,13-diensyre-lla,15S-bis-THP-eter (1,4 g) i aceton (28 ml), avkjolt ved -18°C, behandles med Jones-reagens [2,8 ml; fremstilt ved å tilsette konsentrert svovelsyre (61 ml) til kromsyreanhydrid (70 g) i vann (250 ml)]. Blandingen rores om ved -10°C til -12°C i ytterligere 20 minutter, fortynnes med benzen (80 ml), vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning inntil noytral, torkes (Na^O^) og fordampes derpå til torrhet i vakuum for å gi som en olje 5c ,13t-14.-~kloro-lla , 15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre-11,15-bis-THP-eter [a]D= -82 (CHCl^), som derpå de-etrifiseres i aceton med 0,1 N vandig oksalsyre.

EKSEMPEL 43

Ved å bruke 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynsyre-11,15-bis-THP-eter ved fremgangsmåten i eksempel 45 får man lla,15S-dihydroksy-9-okso-pro st-5-en-13-ynsyre-11,15-bi s-THP-eter, [a]D= -82,6° (CHC13) .

En opplosning av denne forbindelse (1,4 g) i aceton (200 ml) behandles med 0,1 N vandig oksalsyre (270 ml) ved 33°C til 37°C i 6 timer. Derpå ekstraheres etter fjerning av aceton i vakuum den vandige fase gjentatte ganger med eter. De forenete organiske ekstrakter (250 ml) vaskes med mettet ammoniumsulfatopplosning inntil noytral, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet i vakuum. Resten (,1,1 g) adsorberes på en syre-vasket silika- (75 g) kolonne [den syrevaskede silikagel fremstilles ved behandling av Si02 (1 kg) med 2,2 1 7N-HC1 under omroring i 2 timer, fulgt av filtrering, vasking inntil for-svinning av Cl<-> ioner i eluatet og aktivering ved 120°C under vakuum i 2 dager] og elueres med cykloheksan-etylacetat-blandinger. Eluatene fra 150-50 cykloheksan-etylacetat gir, etter fjerning av opplosningsmidlene i vakuum, oljen 5-cis-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prost-5-en-13-ynsyre [13,14-dehydro-PGE23

(0,75 g), [a]D= -15,1° (etanol).

Ved å bruke 15R-epimeren ved denne fremgangsmåte får man oljen 5c-lla,15R-dihydroksy-9-okso-prost-5-en-13-ynsyre [l3,14-de-hydro-15-epi-PGE2], [a]D= + 31,6° (etanol).

EKSEMPEL 44

Ved å gå ut fra den tilsvarende 9,11,15-trihydroksy-prostansyre-11,15-bis-eter (DIOX-eter eller THP-eter) eller deres metylestre, oksydasjon med Jones-reagens, fulgt av de-etrifisering får man de folgende (optisk aktive eller dl-forbindelser) : 5c,13t-14-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre;[a] = -27 (CHCI3) 5c, 13t-14-kloro-lla, 15R-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre; [a] D= -31° (CHC13) 5c,13t-14-kloro-16-metyl-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre; [o]D = -48° (CHC13) 5c,13t-14-kloro-16-metyl-lla,15R-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre; [a]D = -49° (CHCI3) 5c,13t-l4-kloro-16-metyl-lla,15S-dihydro ksy-9-okso-3-oksa-<p>rostadiensyre; olje [a]D = -25,3° (CHCI3); 5c, 13t-l 4-kloro-16-metyl-1 la , 15R-dihydroksy- 9-okso- 3-oksa-<p>rostadiensyre; olje [a]D = -26,9° (CHCI3)' 5c , 13t-l4-kloro-lla ,15S-dihydiD ksy-9-okso- 20 u,'-homo-prostadiensyre; [a]D = - 55° (CHCI3) 5c ,13t-14-kloro-lla ,15R-dihydroksy-9-okso-20 UJ-homo-prostadiensyre-, [a]D = -43° (CHCI3) 5c,13t-14-kloro-16-metyl-lla,15S-dihydroksy-9-okso-8,12-di-iso-prostadiensyre-, [a]D = -40° (CHCI3) 5c,13t-l4-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prostadiensyre-, [a]D = -33° (CHCI3) , [a] 365 <=> +240° (CHCI3) 5c,13t-14-kloro-1la,15S-dihydroksy-9-okso-20 UJ -homo-8,12-diiso-prostadiensyre; [a)D = -12° (CHCI3), [a]3g5<=><+> 128° (CHCI3)' 5c,13t-l4-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-20 ul -homo-3-oksa-8,12-diiso-prostadiensyre; olje [a]D= -15,5° (CHCI3); 5c,13t-14-kloro-16-metyl-lla,15R-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prostadiensyre; olje [ y] D <=> -19,2° (CHCI3); 5c,13t-14-kloro-lla,15R-dihydroksy-9-okso-8,12-dii so-prostadiensyre; olje [<x]D = -22,2° (CHC13) ; 5c,13t-l4-kloro-lla,15R-dihydroksy-9-okso-20 uJhomo-8,12-diiso-prostadiensyre; olje [a]D<=> -20,3 (CHCI3); 5c,13t-l4-kloro-lla,15R-dihydroksy-9-okso-20 uJ-homo-3-oksa-8,12-diiso-prostadiensyre; olje [a]D = -19,7° (CHCI3); 5c,13t-l4-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-prostadiensyre; olje [a]D = -15,8° (CHCI3); 5c,13t-14-kloro-lla,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-prostadiensyre; olje [a]D=-ll,2° (CHCI3); 5c,13t-14-.kloro-lla , 15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,l2-diiso-prostadiensyre; olje [a]D=-14,7° (CHCI3)<; >5c,13t-14-kloro-1la,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-di i so-prostadiensyre; olje [a]D = -17,5° (CHCI3); 5c,lla,15S-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre;[a]D= -15° (CHCI3) 5c,lla,15R-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre;[a]D= -17,2° (CHCI3) 5c, lla, 15S-dihydroksy-9-okso-20^-homo-prosten-13-ynsyre; [a] D=-14,2° (CHCI3) ^ 5c-16-metyl-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre;[a]D=-16,3 (CHCI3) 5c-lla, 15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-prosten-13-ynsyre; olje [a] D=-12,1° 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-20w-homo-prosten-13-ynsyre-, olje [a]D = -12,9° (CHCI3); 5c-16-metyl-lla,15R-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre;[a]D=_18,3°(CHCI3) 5c-lla, 15R-dihydroksy-9-okso-20W-horro-prosten-13-ynsyre; [a] D=_17° (CHCI3) 5c-lla,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-20 W homo-prosten-13-ynsyre; olje [a]D<=> -16,2° (CHCI3) ; 5c-16-metyl-lla , 15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-prosten-13-ynsyre; olje [a]D= -17f6° (CHCI3); 5c-lla,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-prosten-13-ynsyre;olje[a]D=-14,9 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre;[a]D=+20°(CHCI3) 5c-16-metyl-lla,15S-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-, [a]D = +23° (CHCI3) 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-20 UJ-homo-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; [a]D = +26° (CHCI3); 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-, olje [o]D = + 12,9° (CHCI3) ; 5c-16-metyl-1la,15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-di i so-prosten-13-ynsyre5 olje [a]D = +23,7° (CHCI3); 5 c-1la,15S-dihydroksy-9-okso-3-oksa-20 UJ -homo-8,12-di i so-prosten-13-ynsyre; olje [a]D = + 29,1° (CHCI3);

+/ smp. 41,5-43,5°C

5c-lla,15R-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre;

olje [a]D = +31° (CHC13);

5c-16-metyl-lla,15R-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; olje [a]D=<+> 28,9° (CHCT3) ;

5c-1la,15R-dihydroksy-9-okso-20 UJ -homo-8,12-di i so-pro sten-13-ynsyre-, olje [a]Q = +29,1° (CHC13) ;

5c-lla ,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre; olje [a]D<=><+> 16,2° (CHC13);

5c-lla , 15R-dihydroksy- 9-okso-3-oksa- 20 ui -homo-8,12-dii so-prost en-13-ynsyre; olje [a]D = + 17,5° (CHC13); 5c-16-metyl-lla,15R-dihydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-dii so-prosten-13-ynsyre; olje [a]D = + 19,8° (CHC13).

EKSEMPEL 4 5

En opplosning av dl-5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-lla,15S-bis-THP (0,228 g) i pyridin (0,6 ml) behandles med eddiksyreanhydrid (0,2 ml) ved romtemperatur. Etter 12 timer helles blandingen i 20 % vandig sitronsyre

(10 ml) og ekstraheres gjentatte ganger med eter (80 ml). De forenete organiske faser vaskes med 2N sitronsyre, vann og en mettet ammoniumsulf atopplosning inntil noytrale, torkes (Na^O^ og fordampes til torrhet i vakuum for å gi dl-5c,13t-9a,11a, 15-trihydroksy-prostadiensyre-lla,15S-bis-THP-eter-9-acetat (0,22 g). En opplosning av denne forbindelse i aceton (24 ml) behandles med 0,2 N vandig sitronsyre og oppvarmes i 20 timer ved 38-40°C. Etter fjerning av aceton i vakuum ekstraheres reaksjonsblandingen med eter.

Ds forenete organiske ekstrakter vaskes til noytralitet, torkes og fordampes til torrhet i vakuum for å gi et rått produkt (0,18 g). Residuet adsorberes på en syrevasket silika- (1,4 g) kolonne og elueres med cykloheksan-etylacetat-blandinger.

Eluatene fra 150/50 cykloheksan-etylacetat gir etter fjerning av opplosningsmidlene i vakuum oljen dl-5c,13t-l4-kloro-9a,11a-15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-acetat; olje.

Ved å gå ut fra de tilsvarende 9i^lla ,15-trihydroksy-lla ,15-bis-acetaletere, behandling i pyridin med et hensiktsmessig anhydrid eller med et egnet klorid av en karboksylsyre, fulgt av de de-etrifisering får man de følgende: 5c,13t-14-kloro-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-propionat; [a]D = +27,2° (EtOH);

5c,13t-14-kloro-9a,llajlBS-trihydroksy-prostadiensyre-g<->p-fenylbenzoat; [a]D = + 49,5° )EtOH);

5c,13t-14-kloro-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-benzoat; [a]n = + 46,5° (EtOH);

' o 5c,9a, lla, 15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-acetat ;[a]D=+31,3 ; 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-p-fenyl-benzoat;

[a]D= +65° (EtOH);

5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-propionat;

[a]D = +21,5°;

5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-benzoat; [a]D=+36°; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-acetat;[a]D = <+>26,7° (EtOH);

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-p-fenylbenzoat;[a]D = +57° (EtOH);

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-benzoat; [a]D<=><+>55,4° (EtOH);

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre-9-propionat; [a]D = +36,2° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-acetat; [a]D=+29,2°; 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-p-fenylbenzoat;

[a]D = +57° (EtOH);

5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-benzoatJ ta]D=+48,2°; 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-9-propionat;

olje [a] = +36,8°.

EKSEMPEL 4 6

En omrort opplosning av 5c,13t-14—kloro-9B,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-ll<x ,15S-bis-DI0X-eter (2,4 g) i aceton (48 ml), avkjolt ved -20°C, behandles med Jones-reagens (4,8 ml).

Blandingen rores om ved -20° til -10°C i ytterligere 25 minutter, fortynnes med benzen (160 ml) og vaskes gjentatte ganger med en mettet ammoniumsulfatopplosning (10 x 15 ml) inntil noytral. Vandig vaskevæske gj enekstraheres med benzen og de forenete organiske lag torkes (Na^O^ , fordampes til torrhet i vakuum for å gi 5c,13t-l4-kloro-lla ,15S—dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prostadiensyre-lla,15S-bis-DI0X-eter (2,4 g).

En opplosning av dette produkt i aceton (100 ml) behandles med 0,1N vandig oksalsyre i 5 timer ved 38°C og derpå ekstraheres den vandige fase med eter (5 x 20 ml) etter fjerning av aceton

i vakuum.

Det forenete organiske lag vaskes med en mettet ammoniumsulfatopplosning til noytralitet, torkes og fordampes til torrhet for å gi et rått produkt som adsorberes på syrevasket silika- (150

g) kolonne.

Eluering med etylacetat-cykloheksan (1:1), etter fjerning av

opplosning smi dl er i vakuum, gir ren 5c , 13t-14-kloro-llcc , 15S-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prostadiensyre også kallet 14-kloro-8,12-diiso-PGE2(0,92 g), [a]D = -46° (CHC13).

EKSEMPEL 47

En eterisk opplosning av 5c , 13t-l4-kloro-9(3 , lla ,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-ll,15-bis-DIOX-eter behandles ved romtemperatur med en diazoalkan (f.eks. diazometan) opplosning (1,2 ekviv.). Etter 30 minutter fordampes blandingen til torrhet i vakuum til 5c,13t-14-kloro-9B,lla,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-11,15-bis-DIOX-eter-metylesterf IR: esterbånd 1720 cm<-1.>

EKSEMPEL 48

Til en opplosning av 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-11a,15S-bis-DI0X-eter i pyridin (2,75 ml) og metylenklorid (27 ml) tilsettes n-oktanol (0,9 g) og cykloheksylkarbodiimid (0,5 g). Etter 2 1/2 time filtreres reaksjonsblandingen, konsentreres i vakuum til et lite volum og adsorberes derpå på en silika-kolonne. Etterfolgende eluering med cykloheksan-etylacetat-pyridin (800:200:5) gir ren 5c-9a,11a,'1SS-trihydroksy-prosten-lS-ynsyre-oktylester-lla ,15S-bis-DI0X-eter (0,96 g).

En opplosning av denne forbindelse i aceton (50 ml) oppvarmes etter tilsetning av 0,1 N vandig oksalsyre (40 ml) i 12 timer ved 35-40°C. Etter fjerning av aceton i vakuum og ekstraksjon av vandig fase med eter vaskes de forenete eteriske ekstrakter med mettet natriumkloridopplosning, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet i vakuum for å gi, etter kromatografisk rensning på silika-kolonne [eluering med cykloheksan-etylacetat 7:3] ren 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-3-ynsyre-n-aktyl-ester; [<a>]D = +19,2° (CHC13).

Ved å gå ut fra den tilsvarende 5c,13t-14-kloro-trihydroksy-prosta-diensyre-11,15-bis-eter såvel som fra den tilsvarende 5c-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-ll,15-bis-eter og opparbei-delse som beskrevet foran, ved estrifisering med en egnet al-kohol eventuelt fulgt av de-etrifisering, fremstiller man estrene [li,15-bis-eter-(11,15-DIOX-eter og 11,15-THP-eter) og 11,15-frie alkoholer] av de folgende forbindelser: 5c^9a,lla,15S-trihydroksy-prosetn-13-ynsyre-trikloretylester; [a]D=+20° (CHC13) ; 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-decylester; [a]D = +21°C (CHC13); 5c-9a,lla, 15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-oktadecylester; [a]D=+17,2° (CHC13) 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-p:rosten-13-ynsyre-n-dc>decylester; [a]D= +20° (CHC13) : 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-heksylester; [a]D =+23° (CHC13); 5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-20 u) -homo-prosten-13-ynsyre-n-oktylester; [a]D = +2o° (CHC13);

5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-20 uJ -homo-prosten-13-ynsyre-n-decyl-ester; [a]D = +26° (CHCI3);

5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-20 CJ-homo-prosten-13-ynsyre-n-okta-decylester; [a]D = +24° (CHCI3)

5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-20 tJ-homo-prosten-13-ynsyre-triklo-<roetyleste>r; [ a]^ = + 25,8 (CHC13)

5c-9a ,Ha , 15S-trihydroksy-20 ^ -homo-prosten-13-ynsyre-n-heksylester; [a]D=<+>28° (CHCI3);

5c-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-13ynsyre-n-oktyl-ester; [a]Q = + 27° (CHCI3);

5c-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-decyl-ester-, [a]D = + 26° (CHC13) ;

5c-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-okta-decylester-, [a]D = + 22,8° (CHCI3) '

5c-16-metyl-9a ,11a,15S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-heksyl-ester; [a]D = + 29° (CHC13);

5c-16-metyl-9a ,na }l5S-trihydroksy-prosten-13-ynsyre-n-tri-kloretylester; [a]Q<=><+><3>0° (CHC13);

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,ISS-trihydroksy-prostadiensyre-tri-kloroetylester ; [a]D = -4° (CHC13);

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-oktyl-ester; [a]D = + 1° (CHC13);

5c,13t-l4-kloro-9a,Ha,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-heksyl-ester; [a]D = -5,4° (CHC13); 5c,13t-l4-kloro-9a,11a,ISS-trihydroksy-prostadiensyre-n-decyl-ester-, [a]D = -4° (CHC13);

5c, 13t-14-kloro-9a, lla, 15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-dodecy lester; [a] n=-2°

(CHCl )

5c,13t-14-kloro-9a,lla,15S-trihyciarksy-prostediensyre-n-oktadecyl- 3 ester; olje [a]D = + '6,1°.(CHC13);

5c ,13t-l4-kloro-9a ,11a ,15S-trihydroksy-20 u/-homo-prostadiensyre-trikloretylester; IR: esterbånd 1720 cm "*";

5c , 13t-l4-kloro-9a ,11a , 15S-trihydroksy-20 w -homo-prostadiensyre-n-heksylester; IR: esterbånd 1720 cm 1;

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-20 W-homo-prostadiensyre-n-oktylester; IR: esterbånd 1720 cm ^;

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-20 td-homo-prostadiensyre-n-decylester; IR: esterbånd 1720 cm "*";

5c ,13t-l4-kloro-9a Ha ,15S-trihydroksy-20 ul -homo-prostadiensyre-n-dodecylester; IR: esterbånd 1720 cm "*";

5c,13t-l4-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-20 ul -homo-prostadiensyre-n-oktadecylester5 IR: esterbånd 1720 cm "*"; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-trikloretylester; IR: esterbånd 1720 cm 1; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-heksylester; IR: esterbånd 17 20 cm 1;

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-oktylester; IR: esterbånd 1720 cm 1;

5c,13t-l4-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-decylester5 IR: esterbånd 1720 cm "*";

5c,13t-14-kloro-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-n-oktadecylester-, IR: esterbånd 17 20 cm ; 5c-9(3 , Ha ,15S-trihydr oksy-8 ,1 2-diiso-prosten-13-ynsyre-tri-kloretylester; IR: esterbånd 1720 cm 1;

5c- 9(3 , Ha , 15S - tr ihydroksy- 8,12- di i so-prost en-13-ynsyre-n-heksylester; IR: esterbånd 1720 cm ;

5c-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-oktylester; IR esterbånd 1720 cm 1;

5c-96 ,Ha ,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-decylester; IR: esterbånd 1720 cm ^ ;

5c-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-oktadecylester; IR: esterbånd 1720 cm S

5c-96,lla ,15S-trihydroksy-20 (o'-homo-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-trikloretylester; IR: esterbånd 1720 cm ^} 5c-9B ,11a , 15S-trihydroksy-20(J -homo-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-heksylester5 IR: esterbånd 1720 cm S 5c-9 6, Ha ,15S-trihydroksy- 20 u) -homo-8,12-dii so-prost en-13-ynsyre-n-oktylester$ IR: esterbånd 1720 cm ; 5c-96 ,11a ,15S-trihydroksy-20 ul -homo-8,12-diiso-prosten-l 3-ynsyre-n-decylester; IR: esterbånd 1720 cm ;

5c-98 , Ha , 15S-trihydroksy- 20 U -homo-8 ,12-diiso-prosten-l3-ynsyre-n-oktadecylester; IR: esterbånd 1720 cm 5c-16-metyl-98,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-trikloretylester5 IR: esterbånd 1720 cm 5c-16-metyl-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-heksylester; IR: esterbånd 1720 cm ^; 5c-16-metyl-98,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-oktylester; IR: esterbånd 1720 cm ^ ; 5c-16-metyl-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-n-decylester$ IR: esterbånd 1720 cm ; 5c-16-metyl-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-l3-ynsyre-n-oktadecylester5 IR: esterbånd 17 20 cm 1; 5c,13t-14-kloro-98,1la,15S-1r ihydroksy-8,12-dii so-pro sta-diensyre-trikloretylester; IR: esterbånd 1720 cm,<1>; 5c , 13t-14-kloro- 96 , Ha , 15S - tr ihydroksy-8,12-dii so-prost a-diensyre-n-heksylester; IR: esterbånd 1720 cm 1; 5c,13t-l4-kloro-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-n-oktylester; IR: esterbånd 1720 cm 1; 5c ,13t-l4-kloro-96 ,Ha , 15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-n-decylester-, IR: esterbånd 1720 cm 1; 5c,13t-l4-kloro-96,Ha,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-n-oktadecylester; IR: esterbånd 1720 cm 1;

5c ^3t-l4-kloro-96 ,11a , 15S-trihydroksy-20 (J-homo-8,12-dd iso-prostadiensyre-trikloretylester •, IR: esterbånd 1720 cm ^ ;

5c,13t-l4-kloro-96,lla,15S-trihydroksy-20 ul -homo-8,12-diiso-prostadiensyre-n-heksylester; IR: esterbånd 1720 cm<-1>; 5c, 13t-l 4-kloro-96 ,11a , 15S-tr ihydroksy- 20 ul -homo-8,12-diiso-prostadiensyre-n-oktylester•, ir: esterbånd 1720 CM<-1>; 5c,13t-14-kloro-96,Ha,15S-trihydroksy-20 u-homo-8,12-diiso-prostadiensyre-n-decylester-, IR: esterbånd 1720 cm"<1>; 5c,13t-14-kloro-96 ,11a , 15S-tr ihydroksy-20 Ul -homo-8,12-dii so-prostadiensyre-n-oktadecylester5 ir: esterbånd 1720 cm<-1>; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-96,Ha,15S-1rihydroksy-8,12-dii so-prostadiensyre-trikloretylester; IR: esterbånd 1720 cm"<1>; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-96,1la,15S-tr ihydroksy-8,12-di i so-prostadiensyre-n-heksylester ; IR: esterbånd 1720 cm"<1>; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-96,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-n-oktylester; IR: esterbånd 1720 cm<-1>; 5c,13t-l4-kloro-16-metyl-98,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre-n-decylester5 IR: esterbånd 1720 cm<-1>; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-96,lla,15S-trih<y>droks<y>-8,12-dii so-prostadiensyre-n-oktadecylesterv IR: esterbånd 1720 cm<-1>.

EKSEMPEL 4 9

En omrort opplosning av 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre-metylester-lla,15S-bis-THP-eter

(0,54 g) i metanol-metylenklorid (1:1) (20 ml), avkjolt ved 0°C, behandles med natriumborhydrid (50 mg) og omrbringen fortsettes i ytterligere 30 minutter. Derpå odelegges den overskytende reagens ved tilsetning av få dråper aceton og blandingen konsentreres i vakuum til et lite volum. Etter fortynning med eter vaskes det organiske lag inntil noytralt med 10 % ammoniumsulfatopplosning, torkes (Na2S04) og fordampes til torrhet i vakuum for å gi 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-di-iso-prosten-l 3-ynsyre-metylester-11,15-bis-THP-eter (0,5 g) , [a]D= -68° (CHC1.,), som de-etrifiseres ved behandling med aceton (24 ml) og 0,2N-vandig sitronsyre (30 ml) i 20 timer ved 38-40°C.

Etter fjerning av aceton i vakuum ekstraheres den vandige

fase gjentatte ganger med eter, de forenete organiske lag vaskes med 15% (NH^)2S04 opplosning inntil noytrale, torkes (Na^O^) og fordampes til torrhet i vakuum for å gi et rått produkt (0,46 g) som renses ved eluering på en silika-kolonne

med cykloheksan-etylacetat-blandinger. El uåtene (fra cykloheksan-etylacetat 1:1) gir etter fjerning av oppldsningsmid-ler i vakuum ren 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-pro-sten-13-ynsyre-metylester (0,28 g), [o]D = -42° (CHC13).

En opplosning av denne forbindelse (0,12 g) i metanol behandles med 2N natriumhydroksyd (2 ekviv.) tilbakelopsbehandlet i 30 minutter, konsentreres i vakuum til et lite volum'og fortynnes med vann. Den vandige fase ekstraheres med eter,

de forenete organiske lag kastes etter gjen-ekstraksjon med 0,5N natriumhydroksy. pH for de forenete alkaliske lag justeres til pH 4,5 - 4,6, fulgt av ekstraksjon med eter. Disse forenete organiske faser vaskes med mettet (NH^) °Ppl°s-ning inntil noytrale, torkes og fordampes til torrhet til ren 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsy-re (0,068) som en fargelos olje^. [a]D = -36° (CHC13) .

EKSEMPEL 50

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 53 omsettes 14-kloro-9-okso-8,12-dii so-prostadiensyreester-11,15-bis-eterderivater såvel som 9-okso-8,12-diiso-prosten-13-ynsyreester-ll,15-bis-eterderivatene i eksempel 52 med natriumborhydrid til, etter de-etrifisering med estrene (metyl, etyl, trikloretyl, oktyl, n-heksyl, n-decyl-, n-dodecyl-) og etter eventuell forsåpning, de frie syrer av de folgende forbindelser: 5c-9a,lla,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-ynsyre;[a]D=-36°(CHC13) 5c-9a,11a,15S-trihydroksy-20 Uz-homo-S,!2-diiso-prosten-l3-ynsyre; [a]D = -32° (CHC13);

5c-16-metyl-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prosten-13-yns<y>re-, [a]Q = -36° (CHC13) ;

5c,13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre; [a]D = - 1° (CHC13);

5c,13t-l6-metyl-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prostadiensyre; [a]D = - 2,4" (CHCI3);

5c-13t-14-kloro-9a,11a,15S-trihydroksy-20 0/ -homo-8,12-diiso-prostadiensyre,- [a]D = - 7° (CHC13) .

EKSEMPEL 51

En omrort opplosning av 5c,13t-l4-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyremetylester-11,15-bis-THP (0,89) i 20 ml metanolmetylklorid (1:1) omsettes med natriumborhydrid (100 mg). Etter en ytterligere omroring i 30 minutter odelegges den overskytende reagens ved tilsetning av få dråper aceton. Blandingen konsentreres til et lite volum i vakuum, fortynnes med eter-metylenklorid (5:1), vaskes med 10 % (NH^) °PP-losning inntil noytral og torkes ( Na^ O^). Etter fjerning av opplosningsmidler i vakuum adsorberes resten på silika-(100 g) kolonne og elueres med cykloheksan-eter-blandinger

for å oppnå i rekkefolge: 14-kloro-PGF^-metylester-ll ,15-bis-THP-eter (0,2 g) og 5c,13t-14-kloro-9B,Ha,15S-trihydroksy-prostadiensyre-metylester-11,15-bis-THP-eter (0,39 g).

Dette produkt de-etrifiseres ved behandling med aceton (20 ml) og 0,2N sitronsyre (15 ml) i 12 timer ved 38°-40°C til 5c,13t-14-kloro-9B,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-metylester

(0,2 g)} [a]D = -2,2° (EtOH).

Ved slutten omsettes denne metylester i metanol med 0,1 kaliumhydroksyd (2 ekviv.) ved tilbakelopstemperatur i 30 minutter for å gi 5c,13t-14-kloro-9B,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre (0,08 g) også kallet 14-kloro-PGF2p, [a]D= -2,6 (EtOH).

EKSEMPEL 52

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 55 omsettes 14-kloro-9-okso-prostadiensyreester-11,15-bis-eterderivatene såvel som 9-okso-prosten-13-ynsyreester-ll,15-bis-eterderivatene i eksempel 5 2 med natriumborhydrid etter de-etrifisering til estrene (metyl, etyl, trikloretyl, n-heksyl, n-oktyl, n-decyl, n-dede-cyl) og etter eventuel forsåpning til de frie syrer av de folgende forbindelser: 5c,13t-14-kloro-93,lla,15S-trihydroksy-prostadiensyre;[a]D=-l,2°(EtOH); 5c,13t-14-kloro-16-metyl-9B,11a,15S-trihydroksy-prostadiensyre-, [alD = + 1,9° (EtOH);

5c,13t-14-kloro-9B,lla,15S-trihydroksy-20^-homo-prostadiensyre; ta]D = +2,9° (EtOH);

5c-9a,lla,15S-trihydroksy-prosten-13-vnsyre; [a]D = +3,7° (EtOH); 5c-16-metyl-93,lla,15S-tr±hydrokay-prosten-13-ynsyre;[a]D=+2,8°(EtOH); 5c-90,llaA5S-txihydroksy-20 [a]D=+3,2°(EcOH).

EKSEMPEL 53

En opplosning av dl-5c,13t-14-kloro-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prostadiensyre-11,15-bis-THP-eter (også kallet dl-14-kloro-PGE2-ll,15-bis-THP-eter) i aceton (40 ml) behandles med 0,2N-oksalsyre (54 ml) og oppvarmes i 6 timer ved 60-65 C. Etter fjerning a.v aceton i vakuum ekstraheres den vandige fase gjentatte ganger med eter. De forenete organiske lag vaskes med mettet (NH^) opplosning inntil noytral, torkes { Na^ O^) . Etter fjerning av opplosningsmidler renses resten ved preparativ T.L.C. -på sILikaplater under bruk av en blanding av benzen-etylacetat-eddiksyre (130:24:12) som elueringsmiddel for å oppnå dl-5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5, 10,13-triensyre (0,12 g) også kallet dl-14-kloro-PGA . )\maks.

222 mu £. = 9,800.

EKSEMPEL 54

Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 57 de-etrifiseres 14-kloro-9-okso-prostadiensyre-ll,15-bis-eterene i eksemplene 45

og 47 og deres estre i eksempel 52 ved 60-65°C med aceton-0,2N vandig oksalsyre til estrene (metyl, etyl, trikloretyl, n-heksyl-, n-oktyl-,n-decyl-,n-dodecyl-) og de frie syrer av de følgende optisk aktive og dl-forbindelser: (Alle de følgende forbindelser nar'p!a]cs222 mia £ - 10.000.) 5c,13t-l4-kloro-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5,10,13-triensyre og dens 15R-epimer5massespektra 369/367,351/349,315;

5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-20 UJ -homo-prosta-5,10,13-triensyre og dens 15R-epimer5 massespektra 383/331,365/363,329; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-l5S-hydroksy-9-okso-prosta-5,10,13-triensyre og dens ISR-epimer; massespektra 383/381,365/363,329; 5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-3-oksa-prosta-5,10,13-triensyre og dens 15R-epimer-, massespektra 355/353,337/335,301; 2c,5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-prosta-2,5,IO,13-tetraensyre og dens 15R-epimer5 massespektra 367/365,349/347,313; 2t,5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-prosta-2,5,10,13-tetraensyre og dens 15R-epimer; massespektra 367/365,349/347,313; 5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5,10,13-trien-2-

ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 363/361,345/343,309; 5c,13t-14-kloro-15S-hydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosta-5,10, 13-triensyre og dens 15R-epimer; massespektra 369/367,351/349,315; 5c,13t-14-kloro-l5S-hydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-diiso-prosta-5,10,13-triensyre og dens 15R-epimer ; massespektra 355/353,337/335,300; 5c,13t-14-kloro-16-metyl-15S-hydroksy-9-okso-8,12-di i so-prosta-5,10,13-triensyre og dens 15R-ePimeri<I>^gftra 383/<38>1'365/ 5c,13t-l4-kloro-15S-hydroksy-9-okso-20 uj-homo-8,12-diiso-prosta-5 ,10,13-triensyre og dens 15R-epimer^ massespektra 383/381,365/ 363,329.

EKSEMPEL 55

En opplosning av 5c-16-metyl-lla,15S-dihydroksy-9-okso-prosten-13-ynsyre-n-oktylester-ll,15-bis-DI0X-eter (0,6 g) i aceton (45 ml) og 0,25 N vandig oksalsyre (54 ml) oppvarmes ved 60 - 65°C i 6 timer og etter fj erning av aceton i vakuum ekstrahe-

res den vandige fase gjentatte ganger med eteir-metylenklorid 5:1. De forenete organiske lag vaskes med en mettet (NH^) opplosning inntil noytral, torkes på Ha^ o^ og fordampes til torrhet. Resten renses ved preparativ T.L.C. kromatografi (elueringsmiddel cykloheksan-eter) for å gi 5c-16-metyl-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5,I0-dien-13-ynsyre-n-oktylesteren '°'<25><g>''^naks 220mu £ = 9,200.

EKSEMPEL 56

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 59 de-etrifiseres 9-okso-prosten-13-ynsyre-ll,15-bis-etrene i eksemplene 46 og 47 og deres estre i eksempel 5 2 ved 60-65°C med aceton-0,25N vandig oksalsyre til estrene (metyl, etyl, trikloretyl,n-heksyl-, n-oktyl-, n-decyl-, n-dodecyl-) og de frie syrer av de folgende optisk aktive og dl-forbindelser: jAlle de følgende forbindelser har ^maks 222 mp £^9,000.)

5c-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5,l0-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 332; 314, 270,243;

5c-15S-hydroksy-9-okso-20oj-homo-prosta-5,l0-dien-13-ynsyre

cg dens 15R-epimer5 massespektra 346,328,284,243; 5c-16-metyl-15S-hydroksy-9-okso-prosta-5,l0-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 346,328,284,243; 5c-15S -hydroksy-9— okso-8,12-di i so-pro st a-5,10-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 332,314,270,243;

5c-15S-hydroksy-9-okso-20 UJ -homo-8,12-di i so-prosta-5,10-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer5 massespektra 346,328,284,243; 5c-16-metyl-15S-hydroksy-9-okso-8,12-diiso-prosta-5,lO-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 346,328,284,24 3; 5c-l5S-hydroksy-9-okso-3-oksa-8,12-diiso-prosta-5,10-dien-13-ynsyre og dens 15R-epimer; massespektra 334,316,245,240,71; 5c-15-hydroksy-9-okso-3-oksa-prosta-5,l0-dien-13-ynsyre /og dens 15R-epimerj massespektra 334,316,245,240,71.

EKSEMPEL 57

En oppløsning av 13,14-dehydro-PGF2a (lg) i aceton (0,5 ml ble tilsatt til en vandig oppløsning av sek-n-amylamin (248 mg) i vann (9,5 ml). Oppløsningen ble deretter fordelt i 100 flasker som ble lyofilisert slik at hver flaske ga 12,3 mg 13,14-dehydro-PGF2a-2-aminopentylammoniumsalt. [ct]D = + 30° i etanol.

EKSEMPEL 58

Til en pufferoppløsning (10 ml; 0,1 mol) natriumfosfat erholdt ved å blande en oppløsning av NA2HP04 og NaH2P04 ble tilsatt en oppløsning av 5%'ig 13,14-dehydro-PGF2a (1 ml) i dioksan. Opp-løsningen ble delt i fem porsjoner og lyofilisert til å gi 13,14-dehydro-PGF2a natriumsalt. En vandig oppløsning viser et [a]D =

+ 30° i 1°.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive forbindelser med den generelle formel (I)

og racematene av disse,

hvor R betegner et hydrogenatom, et farmasøytisk aksepterbart kation, en C^_-^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe,

R1 er -CH2C<H>2-, -<O>CH2-, -SCH2-, -CH=CH- eller -C=C-; en av R2 og R-, er et hydrogenatom og den annen er en hydroksygruppe,

Cl eller R2 og R^ sammen danner en oksogruppe; A er -CH=C- eller -C=C-; en av R^ og R^ betegner et hydrogenatom og den annen en hydroksygruppe; Rg er et hydrogenatom eller en C^- Q alkylgruppe; n er 3 eller 4; og hvor kjedene bundet til karbonatomene i 8-stilling og i 12-stilling har trans-konfigurasjon, karakterisert ved at en optisk aktiv eller

racemisk forbindelse med den generelle formel (III)

hvor Rg, n og A er som foran definert og en av R<1>^ og R'^ er en hydroksy- eller en kjent beskyttende gruppe bundet til kjeden med et oksygenatom, og den annen er et hydrogenatom,

Y er en hydroksy- eller en kjent beskyttende gruppe bundet til ringen med et oksygenatom, og hvor laktolringen er i trans-konf igurasjon i forhold til den" alifatiske hydroksysidekjede, omsettes med en Wittig-reagens med den generelle formel hvor Hal er brom eller klor, R-^ er som foran definert og R er et hydrogenatom, en C^_^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV)

hvor R, R-^, Y, A, R'^ f R*5' Rg og n er som foran definert, og hvor en av R2 og R3 er en hydroksygruppe og den annen er et hydrogenatom,

hvilken når A er

om ønsket, omdannes til en forbindelse med formel IV, hvor A er -C<=>C-,

etterfølgende eterspaltning ved mild syrehydrolyse av forbindelsen med formel IV i 11- og/eller 15-stillingen, hvor Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og/eller en av R<1>^ og R'5 er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom,

og man derpå hvis ønsket oksyderer i 9-stillingen forbindelsen med generell formel (IV), hvor Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og en av R1^ og R1^ er en kjent beskytttende gruppe som foran, definert og den annen er et hydrogenatom, for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (V)

hvor R, R^, A, Rg og n er som foran definert, Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert, og en av R'^ og R',-

er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom,

som igjen enten kan eterspaltes direkte i 11- og 15-stillingene for å gi, avhengig av de anvendte reaksjonsbetingelser, en forbindelse med generell formel (I), hvor R2 og R, sammen danner en oksogruppe, eller reduseres i 9-stillingen for å gi en blan-ding av 9a- og 9B-oler med generelle formler (VI) og (VII)

hvor R, R^,A,Rg og n er som foran definert, Y er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og en av R<1>^ og R'^ er en kjent beskyttende gruppe som foran definert og den annen er et hydrogenatom, hvilken blanding derpå i vilkårlig rekkefølge separeres og eterspaltes ved mild syrehydrolyse i 11- og 15-stillingene for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (I), hvor en av R-, og R^ er en hydroksygruppe og den annen er et hydrogenatom, hvoretter om ønsket,

en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom, omsettes med en farmasøytisk aksepterbar base for å gi

en forbindelse med generell formel (I), hvor R er kationet av basen, og/eller

en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom, forestres til en forbindelse med generell formel (I), hvor R er en. C^_-^g alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, og/eller en forbindelse med fo rmel (I) , hvor R er en ^j.—18 alkylgruppe eller en trikloretylgruppe, hydrolyseres til en forbindelse med generell formel (I), hvor R er et hydrogenatom.