CZ2015376A3 - Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu - Google Patents

Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu Download PDF

Info

Publication number
CZ2015376A3
CZ2015376A3 CZ2015-376A CZ2015376A CZ2015376A3 CZ 2015376 A3 CZ2015376 A3 CZ 2015376A3 CZ 2015376 A CZ2015376 A CZ 2015376A CZ 2015376 A3 CZ2015376 A3 CZ 2015376A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
preparation
formula
group
ethoxymethyl
Prior art date
Application number
CZ2015-376A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306366B6 (cs
Inventor
Aleš Imramovský
Karel Pauk
Original Assignee
Univerzita Pardubice
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Pardubice filed Critical Univerzita Pardubice
Priority to CZ2015-376A priority Critical patent/CZ306366B6/cs
Publication of CZ2015376A3 publication Critical patent/CZ2015376A3/cs
Publication of CZ306366B6 publication Critical patent/CZ306366B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ethoxymethylová skupina nebo terc-butyldifenylsilyl skupina, z příslušného aldehydu reakcí s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromolefinu 12, kde R.sub.1.n.je ethoxymethylová nebo bifenylkarbonylová skupina. Dibromolefin se podrobí dehydrohalogenaci za vzniku příslušného 1-bromalkynu, který dále reaguje s 3-cyklohexylpropanem za vzniku sloučeniny I. Způsob využívání mírných reakčních podmínek, menšího počtu syntetických kroků a činidla, která nemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů. Předmětem řešení je rovněž použití tohoto způsobu pro přípravu alfaprostolu.

Description

Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy klíčového intermediátu přípravy nehalogenovaného prostaglandinu alfaprostolu.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (PG) jsou tělu vlastní sloučeniny, které vykazují celou řadu biologických aktivit. Jejich přítomnost byla prokázána prakticky ve všech tkáních. Nej vyšší koncentrace však dosahují prostaglandiny v seminální tekutině, kde byly též prvně prokázány a na základě toho byla předpokládána jejich tvorba pouze v prostatických buňkách. Prostaglandiny sehrávají velmi důležitou úlohu při celé řadě fyziologických funkcí včetně reprodukce savců. Jejich biologický účinek je spjat nejen s jejich strukturou a místem jejich vzniku, ale také s receptorem, na který se příslušný PG navazuje. Účinek prostaglandinů je velmi silný, v některých případech se projevuje jejich účinek již při koncentracích 0,5 pg na 1 kg tělesné hmotnosti. Prostaglandiny sehrávají významnou roli nejen při běžných fyziologických procesech, ale též při některých patologických procesech jako jsou záněty nejrůznějšího původu.
Vedle celé řady synteticky dostupných PG byla v minulosti pozornost zaměřena na přípravu syntetických derivátů s důrazem na zlepšení jejich biologických vlastností. Tak se např. podařilo vylepšit vlastnosti prostaglandinu F2 Alpha (PGF2a), který způsobuje regresi žlutého tělíska (tzv. luteolytic effect) u skotu (Maffeo, G.; Redaelli, G.; Socci, A. Folia Veterinaria Latina, 1977, 7, 71). Od té doby bylo použito několik synteticky obměněných derivátů této látky. Mezi nimi hraje významnou roli i prostaglandinový analog s trojnou vazbou v ω-řetězci - alfaprostol (chemickým názvem (Z)-7-[(li?,2S,3J?,5Sr)-2-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-pentynyl]-3,5-- dihydroxycyklopentyl]-5-heptenoát). Od roku 1983 je využíván ve veterinární praxi pro ovlivňování říje skotu a koní a je znám i jeho metabolismus. 2
Strukturní vzorec alfaprostolu 'ro přípravu alfaprostolu je klíčovým intermediátem skelet Corey laktonu s připojeným ω-stězcem:
;de Prot znamená chránící skupinu. Pro jeho přípravu jsou ve stavu techniky známy dva :působy. Nákladem prvního přístupu (Schéma 1, Gandolfi et al.: CH 617186 a Gandolfi et al.: US ^361^77) je reakce Corey laktonu 1 s vhodným fosfonátem 2a, 2b ve smyslu Homer-immonsovi reakce, který poskytoval nenasycený keton 3a nebo 3b. Brom derivát 3b byl také /Λ iřipraven reakcí s fosfonátem 2a, s tvorbou brom^ fosfonátu 2b in šitu pomocí N-iromsukcinimidu. Látka 3a byla převedena na brom^keton 3b pomocí pyrrolidonu-2-lydrotribromidu. Následovala asymetrická redukce na příslušný alkohol 4a, 4b a záměna losavadní 0-benzoyl chránící skupiny tetrahydropyranylovou chránící skupinou (THP) za 'zniku intermediátů 5a, 5b. ·· ··#···· * · • · · · · · · · · · • · ·· ·* ·· ······ 3
Schéma 1: Syntéza intermedátu 5a - 5b. ntermediát 5b se převedl pyrrolidon-2-hydrotribromidem buď na dibrom sloučeninu 6, nebo )římo vodným hydroxidem sodným na dehydrohalogenovanou formu 7. Látka 6 byla také uskána reakcí derivátu 5a s elementárním bromem. Působením vodného hydroxidu sodného na librom 6 byl taktéž získán cílový intermediát 7 (Schéma 2).
Schéma 2: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 7.
Druhý přístup dle literatury (Schéma 3, Klár, U.; Pletsch, A.; Skuballa, W.; Vorbriiggen, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992, 2(5), 445-448 a Klár, U.; Deicke, P.; Pletsch, ·ί / :**..: : ; 4 *··*·:·* V. Synthetic Communications. 1993, 23(22), 3185-3189) vychází ze stejného aldehydu 1 jako rýše zmíněné patenty. Pomocí iV-bromsukcinimidu je in šitu generován brom, který selektivně •romuje příslušný fosfonát za vzniku brom derivátu, který je poté zredukován na alkohol 8. Diol > byl získán bazickou hydrolýzou, a dále se přímo, bez chránění hydroxy skupin, reakcí octanem česným (CsOAc) v toluenu za přítomnosti 18-Crown-6 etheru dehydrohalogenoval na liol 10. Tento přístup nepopisuje syntézu klíčového intermediátu přípravy alfaprostolu, avšak ulicovou přípravu trojné vazby intermediátu.
schéma 3: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 10. 5oužité skupiny R u alkoholu 8,9 a 10 jsou sumarizovány v Tabulce 1.
tabulka 1: Použité řetězce u alkoholů 8,9 a 10.
Nevýhodou výše uvedených postupů dle stavu techniky je zdlouhavost přípravy související s /elkým počtem reakčních kroků a reakčními podmínkami. 9 9 9 9 · 9 9 w ~ 9 w 9 • · ····«·· · « ···· ···· » · * · ·· * · ·« *·««·· 5
Podstata vynálezu: Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, klíčové sloučeniny pro přípravu alfaprostolu s kompletním ω-řetězcem,
kde R je ethoxymethylová skupina (EOM) nebo ter^-butyldifenylsilyl skupina (TBDPS). Při prvním reakčním kroku reaguje aldehyd 11
<11> Ί s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromjolefmu 12, 1/
(12) přičemž Ri je ethoxymethylová skupina nebo bifenylkarbonylová skupina (PBP). ji
Dibrom/olefín 12 se poté dehydrohalogenací, které v případě, že R] je bifenylkarbonylová ^ 2 skupina, předchází krok bafcické transesterifikace za vzniku meziproduktu 12c,
Ci2C;
A převede na příslušný 1-brom/alkyn 13, v
:de R.2 je ethoxymethylová skupina nebo vodík, ’ závěrečném kroku se 1 -bromjalkyn 13 podrobí reakci s 3-cyklohexylpropanalem za vzniku loučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě, že R2 látky 13 je vodík, předchází tomuto t :roku ještě reakce s terjf-butyldifenylchlorsilanem (TBDMS-C1) za vzniku intermediátu 13c.
3C; V jednom provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde l je ethoxymethylová skupina (vzorec Ia),
(Ia) cde výchozí aldehyd 11, kde Ri je ethoxymethylová skupina ((3a/?,4/ř,5/?,6aS)-5-ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyclopenta[ů]furan-4-karbaldehyd), se připraví reakcí jama-laktonu-A(-) 14, který může být připraven dle Weidnera (J. Weidner a kol.: Liebigs Ann. 3hem. 1991, 1301) nebo dle autorského osvědčení Veselého a kol. (I. Veselý a kol.: AO >26905),
s chlormethyl|ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku chráněného laktonu 15,
který se následně hydrolyzuje vbezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 16,
a získaný alkohol 16 se oxiduje Dess-Martín perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající (3a/?,4<S',5i?,6aiS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ž>]ťuran-4-karbaldehyd. V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je terjt-butyldifenylsilyl skupina (vzorec Ib),
&amp; kde výchozí aldehyd 11, kde Ri je bifenylkarbonyl ((3a/?,4/?,5/?,6a5)-5-((teqt--butyldiphenylsilyl)oxy)-2-oxohexahydro-2//-cyclopenta[6]furan-4-karbaldehyd) • · ·»····· » · • * · · ···♦ · · • · ·· ♦ · ·· »····· 8 s připraví reakcí Corey alkoholu 17 s Dess-Martin peqodnanem v dichlormethanu.
'ředmětem předkládaného vynálezu je rovněž použití způsobu přípravy sloučeniny obecného 'zorce I podle vynálezu pro přípravu alfaprostolu.
Způsobem podle vynálezu je tedy získán klíčový intermediát obecného vzorce I přípravy ilfaprostolu, který je charakteristický kompletním ω-řetězcem. Tento intermediát může být po leprotekci ethoxymethylové (EOM) nebo teif-butyldifenylsilyl (TBDPS) chránící skupiny využit : syntéze molekuly alfaprostolu pomocí známých nebo nových syntetických postupů. /ýhodou způsobu podle vynálezu je příprava látky obecného vzorce I s využitím mírných eakčních podmínek a menšího počtu syntetických kroků. Rovněž jsou využívána činidla, která íemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů. Veškeré reakční podmínky jsou průmyslově aplikovatelné. Výchozí sloučenina 17 je komerčně dostupná a všechny intermediáty způsobu přípravy látky obecného vzorce Ib, vycházející ze sloučeniny 17, jsou stabilní uystalické látky. /ynález je dále osvětlen s použitím následujících příkladů, aniž je jimi jeho rozsah omezen. usliutecn eηΓ ?říkladv4>rovede«/ vynálezu 5řístroje a metody Všechny komerčně dostupné chemikálie byly zakoupeny od firmy Sigma Aldrich, Acros Chemical a TCI. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (S1O2 60 Á, velikost íástic 0,060 až 0,200 mm, Acros Organics) za použití komerčně dostupných rozpouštědel, fenkovrstvá chromatografie byla prováděna na hliníkových destičkách potažených silikagelem .·:**. .·:.·· :: 9 ...... (S1O2 60 F254 (Merck) svizualizací pomocí UV lampy (254 fata) nebo 360 nm) nebo ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. 'H a 13C NMR spektra byla měřena při 25 °C na přístroji Bruker AVANCE III 400 při frekvencích 400,13 MHz pro lH, resp. 100,62 MHz pro 13C. Chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách ppm vůči středním signálům použitých rozpouštědel CDCI3 a hexadeuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-dé). Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Pozorované signály jsou popsány jako s (singlet), br (široký singlet), d (dublet), t (triplet), a m (multiplet). Příklad 1 Příprava [(3ai?,45,,5i?,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-4--yljmethyl acetátu|15)^
Do 100 jmi jednohrdlé baňky byl předložen gama-lakton-A(-) 14 (0,023 mol), který byl za laboratorní teploty rozpuštěn v dichlormethanu (DCM) (45 ml). Roztok byl ochlazen pod 5 °C a byl přidán Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA) (0,058 mol) a následně ethoxymethyl chlorid (EOM-C1) (0,051 mol). Po přídavku obou reakčních komponent byla chladící lázeň odstraněna a směs se nechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den se do načervenalého roztoku λ přidala voda (25 ml) a směs se extrahovala ethyl-acetátem (EtOAc), (3 x 40 ml). Organické ví/ extrakty byly spojeny a vysušeny. Izolace produktu byla provedena sloupcovou chromatografn (mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1). Byl získán produkt 15 ve formě nažloutlé olejovité látky s výtěžkem 95 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0,3 (EtOAc : n-Hexan; 1:1). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,92 (1H, m), 4,61 (2H, m), 4,00 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,58 - 3,49 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,66 -2,60 (1H, m), 2,52 - 2,47 (1H, dd, J= 18,2 Hz, J= 2,64 Hz), 2,31 - 2,18 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,15 (3H, t, J= 7,08 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 176,6, 170,7, 94,1, 83,5, 78,9,63,9, 63,5, 51,3, 39,9, 37,9, 35,3, 20,8, 15,0. .··..·* : :· s ·: .·:·*.. : .· · :: ίο ......... Příklad 2 Příprava (3a/?,45,5iř,6aiS)-5-(ethoxymethoxy)-4-(hydroxymethyl)hexahydro-2/ř· - cyklopenta[ů]furan-2-onu (16)
Do 100(ml jednohrdlé baňky byl předložen EOM-gama-lakton-A(-) 15 (0,004 mol), který byl suspendován v methanolu (MeOH) (35 ml). Poté byl najednou přidán K2CO3 a heterogenní směs se zahřívala při 35 °C (kontrola průběhu reakce prováděná tenko vrstvou kapalinovou chromatograíií (TLC), mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po vymizení výchozí látky z reakční směsi (cca 3 hodiny) bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt izolován sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan, 3,5 : 0,5). Byl získán produkt 16 ve formě olejovité látky s výtěžkem 76 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0,2 (EtOAc : n-Hexan; 3,5 : 0,5). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,92 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,01 (1H, m), 3,60 - 3,53 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,52 - 2,47 (1H, dd, J= 17,64 Hz, J= 2,2 Hz), 2,40 (1H, br), 2,33 - 2,26 (1H, m), 2,12 - 2,04 (2H, m), 1,18 (3H, t, J= 7,14 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 177,3, 94,3, 83,9, 79,7, 63,6, 62,6, 54,1,39,3,38,2,35,4, 15,0. Příklad 3 Příprava (3a/?,4/?,5R,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2iř-cyklopenta[&amp;]furan-4- - karbaldehydu (11a)
Do 250[ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen alkohol 16 (0,029 mol), který byl rozpuštěn vDCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a najednou byl přidán najemno rozetřený NaHCCb (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perijodnan (0,044 mol). « · ······· · · • · · · · · · · · f 0 0 ·· ·· 0 0 ·····♦ 11
Chladicí lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S203 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S203 (3x 50 ml) a následně destilovanou vodou (2x 50 ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2S03 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 11a ve formě olejovité látky ve výtěžku 97 %. Produkt byl ihned použit do dalšího reakčního kroku.
Charakterizace produktu: 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,69 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,67 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,90 - 2,82 (1H, m), 2,49 - 2,44 (1H, m), 2,31 - 2,27 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,18 (3H, t, J= 7,01 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 199,0,176,6, 94,3, 84,3, 77,9, 65,6, 63,9, 38,0, 36,6, 35,5,15,1. Příklad 4 Příprava (3a/?,45,5^,6aiS)-4-(2,2-dibrom|5vinyl)-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2//- -cyklopenta[6]furan-2-onu (12a)
Do suché lOojml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen CBr4, který byl následně rozpuštěn v DCM p.a. (12,5 ml). Vzduch v baňce byl nahrazen inertním plynem a roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl přidáván trifenylfosfin (PPh3, 9,7 mmol) tak, aby teplota nepřestoupila 2 °C. Po přidání veškerého fosfinu se roztok nechal 5 minut míchat při dané teplotě a následně byl ochlazen na -78 °C. Pak byl do reakční směsi přidáván roztok aldehydu 11a (2,7 mmol) v DCM p.a. (12,5 ml) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -70 °C. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána při -78 °C 2 hodiny. Reakce pak byla ukončena po ohřátí reakční směsi na laboratorní teplotu přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Následně byly v dělicí nálevce odděleny vrstvy rozpouštědel. Vodná vrstva byla ještě 2x extrahována 50 ml DCM p.a. Separace byla následně provedena sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1:1). Izolován byl dibrom olefin 12a ve výtěžku 75 %. s":·”: ‘i .·:··; ··:.·· :: 12 .·····
Charakterizace produktu: nažloutlý olej. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H, J = 7,13 Hz, CH3); 1,87 (ddd, 1H, J = 2,2; 5,2; 14,7 Hz, H-6), 2,35 (m, 2 Η, H-2, H-6'), 2,67-2,76 (m, 2H, H-2', H-3), 2,86 (dd, 1H, H-4); 3,49 (m, 2 H, CH2); 3,98 (kv, 1H, J - 5,9 Hz, H5); 4,59 (d, 2H, J = 2,53, -CH2-); 4,93 (dt, 1H, J = 2,4; 6,8 Hz, H-7); 6,60 (d, 1H, J = 9,12 HZ, H-8) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 15,7 (C-prot); 35,0 (C-2); 38,3(C-3); 42,5 (C-9); 55,8 (C-4); 63,3 (C-5); 81,3 (C-prot); 83,4 (C-8); 90,7 (C-7); 94,2 (C-prot); 139,8; 177,0 (C-l)ppm. Příklad 5 Příprava (3a/ř,4S,5/?,6aS)-4-(bromethynyl)-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2//- -cyklopenta[6]furan-2-onu (13a)
Do suché 25o|ml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen výchozí dibrom— olefin 12a (15,5 mmol), který byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (THF) (100 ml). Roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Poté byl přidáván roztok trihydrátu tetra-n--butylamonium fluoridu (TBAF.3H20) (46,5 mmol) v THF (75 ml) pomocí stříkačkové pumpy
1.5 ml/min tak, aby teplota byla v průběhu přídavku 0 °C. Po přidání celého množství TBAF byla odstraněna vodní lázeň, směs byla míchána 30 minut. Následně byla směs zahřívána na olejové lázni při 50 °C po dobu 16 hodin. Reakce byla ukončena odstavením chladící lázně a přídavkem destilované vody (100 ml). Z reakční směsi byl odpařen THF. Následně byla provedena extrakce 4x 100 ml DCM. Organická fáze byla sušena bezvodým Na2S04. Izolace produktu provedena sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1:1). Získán byl olej ovitý 1-brom/alkyn 13a ve výtěžku 60 %. •J lat
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, jjj.t. 99,8 / 101,4 °C. H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); 2,20 (m, 2H, H-6, H-3), 2,52 (dd, 1H, J = 3,1; 18,3 Hz, H-2); 2,82 (m, 2H, H-2', H-6'); 3,06 (m, 1H, H4); 3,57 (m, 2 H, CH2); 4,23 (m, 1H, H-5), 4,66 (s, 2H, -CH2-), 5,08 (dt, 1H, J = 1,7; 7,6 Hz, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 15,25 (C-prot); 35.5 (C-2); 37,9 (C-3); 43,0 (C-6); 44,4 (C-9); 45,1 (C-4); 64,0 (C-5); 79,3 (C-prot); 82,3 (C-8); 84,0 (C-7); 94,2 (C-prot); 176,6 (C-l) ppm. • · «······ · · *·*« » · · · · * * · I « ·· t · ·····# 13 Příklad 6 Příprava (3 ai?,4S,5i?,6aS)-4-(5 -cyklohexyl-3 -hydroxypent-1 -yn-1 -yl)-5- - (ethoxymethoxy)hexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-2-onu Ia
r\ .
Do tříhrdlé lOOjml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byl předložen 1-bromklkyn 13a (2,50 mmol) a baňka byla sekurována argonem. Po rozpuštění v suchém THF (35 ml) byl roztok vychlazen na -78 °C a při této teplotě byl 10 minut míchán v argonové atmosféře. Následně byl pomocí stříkačkové pumpy přidán 2M roztok isopropylmagnesium chloridu (7,95 mmol^a to tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C. Po 15 minutách od přídavku Grignardova činidla byl přidán pomocí stříkačkové pumpy roztok cyklohexylpropanalu (5,0 mmol) v suchém THF (15 ml). Směs byla míchána při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se nechala teplota reakční směsi samovolně vystoupat na -30 °C, kde byla udržována 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na -50 °C a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Ze směsi byl oddestilován THF za sníženého tlaku a byla provedena extrakce ethyl-acetátem (3x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt Ia byl izolován kolonovou chromatografň ve výtěžku 30 %.
Charakterizace produktu: nažloutlá olejovitá látka. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 0,84 (m, 2 H, H-CH2); 1,12 (m, 4H, 3 x CH2); 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); 1,24 (m, 2H, CH2); 1,56 (m, 2H, CH2); 1,66 (m, 6H, CH, CH2); 2,1 (m, 2H, H6, H2'); 2,65 (dd, 1H, J = 3,0; 18,3 Hz, H-2); 2,83 (m, 2H, H-6', -OH); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 3,57 (m, 2 H, CH2); 4,19 (t, 1H, J = 7,0 Hz, H-4); 4,24 (m, 1H, H-5); 4,66 (s, 2H, -CHr), 4,98 (dt, 1H, J = 2,62; 7,8 Hz, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 15,25 (C-prot); 33,3 (C- CH2); 33,2 (C- CH2); 35,3 (C- CH2); 35,2 (C-CH2); 35,5 (C-2); 37,3 (C- CH2); 40,5 (C-6); 44,4 (C-CH2); 44,5 (C-3); 46,0 (C-4); 62,7 (C-CH), 62, 7 (C-CH); 79,3 (C-prot); 79,43 (C-5); 83,9 (C-8); 84,1 (C-7), 83,7 (C-9); 94,2 (C-prot); 176,7 (C-l)ppm. Příklad 7 Příprava (3aJ?,4iř,5/?,6a5)-4-formyl-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-5-yl [1,1 '-bifenyl]--4-karboxylátu 11b
Do 250^ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen komerčně dostupný Corey alkohol 17 (0,029 mol), který byl rozpuštěn v DCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a v jedné dávce byl přidán najemno rozetřený NaHCC>3 (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perjodnan (0,044 mol). Chladící lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S2C>3 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S203 (3x 50 ml) a poté destilovanou vodou (2x 50ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SC>3 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 11b ve formě bílé krystalické látky ve výtěžku 95 %. Produkt je vhodné z důvodu nestability použít ihned do dalších reakčních stupňů bez další charakterizace. Příklad 8
Syntéza (3^,45,5/?,6aS)-4-(2,2-dibromývinyl)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ů]furan-5-yl -[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylátu 12b
Do suché 100|ml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen CB^ (4,87 mmol), který byl následně rozpuštěn vDCM p. a. (12,5 ml). Vzduch v baňce byl nahrazen inertním plynem a roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl přidáván trifenyljfosfín (PPI13, 9,75 mmol), tak aby teplota nepřestoupila 2 °C. Po přidání veškerého fosfinu se roztok nechal 5 minut míchat při dané teplotě a následně ochlazen na -78 °C. Pak byl do reakční směsi přidáván roztok aldehydu 11b (2,7 mmol) vDCM p. a. (12,5 ml), tak aby teplota reakční směsi nepřestoupila -70 °C. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána při -78 °C 2 hodiny. Reakce pak byla ukončena postupným ohřátím reakční směsi na laboratorní teplotu a přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Následně byly v dělící nálevce odděleny vrstvy rozpouštědel. Vodná vrstva byla ještě 2x extrahována 50 ml DCM p.a. Separace byla následně prováděna sloupcovou chromatografň na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1 : 1). Izolován byl dibromjplefin 12b ve výtěžku 80 %. ^
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, #.t. 151,9 * 153,1 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,11-2,15 (m, 1H, H-6); 2,46-2,50 (m, 1H, H-2); 2,62 (dt, 1H, J = 6,4; 15,4 Hz, H-6'), 2,92-3,03 (m, 3H, H-2', H-3, H-4), 5,08 (dt, 1H, J = 1,6; 6,3 Hz, H-7), 5,25-5,29 (m, 1H, H-5), 6,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz, H-8), 7,40-7,45 (m, 1H, H-18), 7,48-7,52 (m, 2H, H-17), 7,74-7,76 (m, 2H, H-16), 7,80-7,83 (m, 2H, H-13), 8,00-8,02 (m, 2H, H-12) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 35,2 (C-2); 37,9 (C-6), 43,1 (C-3), 55,6 (C-4), 79,0 (C-5), 83,7 (C-7), 91,5 (C-9), 127,4 (C-13), 127,5 (C-16), 128,5 (C-ll), 129,0 (C-18), 129,6 (C-17), 130,5 (C-12), 138,7 (C-8), 139,2 (C-15), 145,4 (C-14), 165,3 (C-10), 176,9 (C-l) ppm. Příklad 9
Syntéza (3a/?,4S’,5i?,6aS)-4-(2,2-dibrom^vinyl)-5-hydroxyhexahydro-2i/-cyklopenta[ó]furan-2--onu 12c uo íuu [tni trinraie oamcy oyi preaiozen
cnraneny aiorom^oienn izd (z,i/ mmoij jemně rozetřený K2CO3 (1,51 mmol) a vše bylo suspendováno vg methanolu p.a. (33 ml) (částečně za pomoci ultrazvukové lázně). Reakční směs byla míchána při 35 °C do vymizení výchozí látky (cca 60 min, kontrola TLC EtOAc : «-hexan 1:1, produkt Rf*. 0,16, vých. látka Rf: 0,51, PBP ester Rf: 0,71). Následně byl čirý roztok ochlazen a pomocí RVO byl odpařen na cca 1/3 objemu, • · ··*···· · · I · « · · · ♦ · · · ·· ·· ·♦ ·· ··· ··· 16 následným ochlazením v ledové lázni se v roztoku vytvořily krystaly esteru PBP. Následně byl odfiltrován vyloučený podíl PBP esteru. Filtrát byl pak odpařen s navážkou silikagelu. Byla provedena sloupcová chromatografie na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 2 : 1). Po odpaření vhodných frakcí byl získán dibrom/oleťm 12c ve výtěžku 72 %. Též byl izolován vznikající ester
V s výtěžkem 94 %. ,
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, #.t. 106,2 * 108,8 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,75 (ddd, 1H, J = 2,83; 6,53; 14,5 Hz, H-6); 2,27 (m, 2 Η, H-2, H-6), 2,51 (m, 1H, H3); 2,68 (m, 1H, H4); 2,83 (dd, 1H, H-2'); 3,90-3,97 (m, 1H, H5); 4,88 (dt, 1H, H7); 5,14 (d, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 6,52 (d, 1H, J = 6,5 Hz, H8) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 35,0 (C-6); 40,6 (C-2); 42,6 (C-4); 57,8 (C-3); 75,7 (C-5); 83,3 (C-8); 90,3 (C-7); 140,4 (C-9); 177;1 (C-l). Příklad 10
Syntéza (3ai?,4S,,5i?,6aiS)-4-(brom^ethynyl)-5-hydroxyhexahydro-2//-cyklopenta[7>]furan-2-onu 13b
Do 100 jmi trojhrdlé baňky opatřené teploměrem a magnetickým míchadlem byl předložen dibromj-olefín 12c (1,76 mmol). Baňka byla sekurována argonem a následně byla výchozí látka rozpuštěna v suchém THF (50 ml). Směs byla následně externím chlazením vychlazena na 0 °C a následně byl během 10 minut přidán 1M roztok terc-butylamonium fluoridu v THF. Reakční směs byla následně míchána 2 hjxj při laboratorní teplotě. Pak byla baňka opatřena zpětným chladičem a zahřívána na 45 °C po dobu 16 hodin. V průběhu reakce došlo k silnému zabarvení reakční směsi. Následně byla reakční směs ochlazena a reakce byla ukončena přídavkem vody (75 ml). THF byl pak částečně oddestilován za sníženého tlaku a reakční směs byla extrahována DCM (4x 50 ml). 1-Brom alkyn 13b byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 58 %. Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, &amp;t. 109,3**/ 110,7 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,78-1,82 (m, 1H, H-6); 2,21 (ddd, 1H, J = 5,3; 6,7; 12,3 Hz, H-6'); 2,4 (dd, 1H, J = 2,4; 17,7 Hz, H-2); 2,67 (t, 1H, J - 4,9 Hz, H-4); 2,82 (dd, 1H, J = 10,7; 17,7 Hz, H-2'); 2,87-2,94 (m, 1H, H-3); 4,07 (kv, 1H, J = 4,6 Hz, H-5); 4,98 (dt, 1H, J = 2,2; 7,0 Hz, H-7); 5,29 (d, 1H, J = 4,1 Hz, OH) ppm. I3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 35,3 (C-2); 40,4 (C-6); 43,8 (C-9); 43,9 (C-3); 46,0 (C-4); 76,8 (C-5); 81,1 (C-8); 83,4 (C-7); 177,1 (C-l) ppm. • · ······· · · ···· · · · · * * »· ·· ·· ·· #·*·*· 17 Příklad 11 f Příprava (3ai?,4S, 5i?,6aS)-4-(bromáethynyl)-5-((teiý-butyldifenylsilyl)oxy)hexahydro-2//- Λ -cyklopenta[6]furan-2-onu 13c - ochrana hydroxylové funkční skupiny 1-bromjalkynu 13b 17
? Ί
Do tříhrdlé 250|ml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byl předložen l-bromj^lkyn 13b (1,89 g, 7,71 mmol, 1 eq). Baňka byla sekurována s použitím argonu. Výchozí látka byla rozpuštěna v suchém DMF (50 ml) a roztok byl ochlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl do reakční směsi přidán v jedné dávce imidazol (0,58 g, 8,48 mmol, 1,1 eq) a terc- -butyldimethylsilyl chlorid (1,39 g, 9,25 mmol, 1,2 eq). Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla samovolně během 30 minut ohřátá na laboratorní teplotu. Po této době byla reakční směs zahřívána na olejové lázni (60 °C) po dobu 23 hodin. Přívod argonu byl nahrazen chlorkalciovým uzávěrem. Reakce byla ukončena přídavkem vody (50 ml). Reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem (4 x 50 ml) a následně 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt 13c byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 60 %.
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, Itf.t. 109,3 * 110,7 °C. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,06 (s, 9H, (CH3)3); 2,09 (m, 2H, H6), 2,64 (dd, 1H, J = 3,0; 18,5 Hz, H-2); 2,77 (t, 1H, J = 4,21 Hz, H-4); 2,85 (dd, 1H, J = 10,45; 18,2 Hz, H-2'); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 4,26 (q, 1H, J = 4,21 Hz, H-5); 4,97 (dt, 1H, J = 3,26; 6,84 Hz, H-7); 7,38-7,47 (m, 6H, H-Ar); 7,65-7,69 (m, 4H, Η-Ar) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 19,1 (C-prot); 26,9 (C-prot); 35,6 (C-2); 40,7 (C-6); 43,0 (C-9); 44,3 (C-3); 47,1 (C-4); 79,2 (C-5); 79,4 (C-8); 83,9 (C-7); 127,9 (C-Ar); 128,0 (C-Ar); 130,1 (C-Ar); 130,2 (C-Ar); 133,1 (C-Ar); 133,2 (C-Ar); 136,0 (C-Ar); 136,1 (C-Ar); 176,6 (C-l) ppm. • · ······* * · ···· · · t I · · • % ·· ·» ·· ···*·· 18 Příklad 12 £
Syntéza (3a/?,45',5/?,6aS^-5-((teijř'-butyldifenylsilyl)oxy)-4-(5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1 -yn-1 -~yl)hexahydro-2//-cyklopenta[b]furan-2-onuIb
Do tříhrdléJl 00 ml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byla předložena sloučenina 13c (2,50 mmol) a baňka byla sekurována argonem. Po rozpuštění v suchém THF (35 ml) byl roztok vychlazen na -78 °C a při této teplotě byl 10 minut míchán v argonové atmosféře. Následně byl pomocí stříkačkové pumpy přidán 2M roztok isopropylmagnesium chloridu (7,95 mmol)fa to tak aby teplota nepřestoupila -70 °C. Po 15 minutách od přídavku Grignardova činidla byl přidán pomocí stříkačkové pumpy roztok cyklohexylpropanalu (5,0 mmol) v suchém THF (15 ml). Směs byla míchána při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se nechala teplota reakční směsi samovolně vystoupat na -30 °C, kde byla udržována 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na -50 °C a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Ze směsi byl oddestilován THF za sníženého tlaku a byla provedena extrakce ethyl-acetátem (3|x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 35 %.
Charakterizace produktu: nažloutlá olejovitá látka. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,84 (m, 2 H, H-CH2); 1,06 (s, 9H, (CH3)3); 1,12 (m, 4H, 3 x CH2); 1,18 (m, 2H, CH2); 1,56 (m, 2H, CH2); 1,66 (m, 6H, CH, CH2); 2,1 (m, 2H, H6, H2'); 2,65 (dd, 1H, J = 3,0; 18,3 Hz, H-2); 2,83 (m, 2H, H-6’, -OH); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 4,19 (t, 1H, J = 7,0 Hz, H-4); 4,24 (m, 1H, H-5); 4,98 (dt, 1H, J = 2,62; 7,8 Hz, H-7); 7,38-7,47 (m, 6H, H-Ar); 7,65-7,69 (m, 4H, Η-Ar) ppm. ,3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 19,0 (C-prot); 26,3 (C-prot); 26,6 (C-prot); 26,7 (C-prot); 32,7 (C-prot); 33,3 (C- CH2); 33,2 (C- CH2); 35,3 (C- CH2); 35,2 (C- CH2); 35,5 (C-2); 37,3 (C- CH2); 40,5 (C-6); 44,4 (C-CH2); 44,5 (C-3); 46,0 (C-4); 62,7 (C-CH), 62, 7 (C-CH); 79,43 (C-5); 83,9 (C-8); 84,1 (C-7), 83,7 (C-9); 127,7 (C-Ar); 129,9 (C-Ar); 130,0 (C-Ar); 133,0 (C-Ar); 133,1 (C-Ar); 133,2 (C-Ar); 135,9 (C-Ar); 136,0 (C-Ar); 176,7 (C-l) ppm.

Claims (2)

  1. .· ........ · ·>·» · · · · · · »· #· ·# *f ♦#···» 19 PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I,
    C
    kde R je ethoxymethylová skupina nebo terjt-butyldifenylsilyl skupina, vyznačený tím, že v prvním kroku se aldehyd 11 1111 f podrobí reakci s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromjolefmu 12,
    přičemž Ri je ethoxymethylová skupina nebo bifenylkarbonylová skupina, dibromjplefín 12 se poté podrobí dehydrohalogenaci, které v případě, že R( je bifenylkarbonylová skupina, předchází 2 <1 krok babické transesterifikace, za vzniku příslušného l-brom|alkynu 13, \J
    kde R2 je ethoxymethylová skupina nebo vodík, • · ····♦·· · * ···· · * ♦ ♦ ♦ · «· ·· ·· ·· ♦*··*· 20 nakonec se 1-bromjalkyn 13 podrobí reakci s 3-cyklohexylpropanalem za vzniku sloučeniny becného vzorce I, přičemž v případě, že R2 substituent 1 -brom^alkynu 13 je vodík, předchází jmuto kroku ještě reakce s ter^-butyldifenylsilylchloridem v přítomnosti imidazolu. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde R je thoxymethylová skupina, vyznačený tím, že výchozí aldehyd 11, kde Ri je ethoxymethylová kupina, se připraví reakcí gama-laktonu-A(-) 14
    chlormethyl|ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku :hráněného laktonu 15,
    :terý se následně deacetyluje vbezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu Iraselného za získání alkoholu 16,
    t získaný alkohol 16 se oxiduje Dess-Martin peijodnanem v dichlormethanu na odpovídající 3a/?,45,5/ř,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ó]ftiran-4-karbaldehyd. t i. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je te#-mtyldifenylsilyl skupina, vyznačený tím, že výchozí aldehyd 11, kde Ri je bifenylkarbonylová ikupina, se připraví reakcí Corey alkoholu 17 21
    Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu. Použití způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích Lároků pro přípravu alfaprostolu.
CZ2015-376A 2015-06-03 2015-06-03 Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu CZ306366B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) 2015-06-03 2015-06-03 Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) 2015-06-03 2015-06-03 Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2015376A3 true CZ2015376A3 (cs) 2016-12-21
CZ306366B6 CZ306366B6 (cs) 2016-12-21

Family

ID=57793956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) 2015-06-03 2015-06-03 Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ306366B6 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483360A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 河南美森药业有限公司 一种阿法前列醇的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1425962A (en) * 1972-04-13 1976-02-25 Erba Carlo Spa Lactols and lactones
DE2357781A1 (de) * 1972-11-28 1974-05-30 Ciba Geigy Ag Neue 15-substituierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
CS226905B1 (cs) * 1981-05-19 1984-04-16 Vesely Ivan Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu
DE4010339A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Schering Ag Neues verfahren zur synthese von propargylalkoholen und dessen anwendung zur herstellung von prostaglandinvorstufen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483360A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 河南美森药业有限公司 一种阿法前列醇的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ306366B6 (cs) 2016-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10494388B2 (en) Compounds useful in the synthesis of halichondrin B analogs
CN108948039B (zh) 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法
WO2005118565A1 (en) Intermediates for the preparation of halichondrin b
JP5735491B2 (ja) 中間体としてのスピロエポキシド
EP2931708B1 (fr) Composes cyclopropylboroniques, leur procede de preparation et leur utilisation
EP2495235A1 (en) Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
EP0665208B1 (en) 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOL DERIVATIVE
WO2020129899A1 (ja) C-アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法
Dubois et al. Dramatic influence of the substitution of alkylidene-5 H-furan-2-ones in Diels–Alder cycloadditions with o-quinonedimethide as diene partner: en route to the CDEF polycyclic ring system of lactonamycin
WO2020129901A1 (ja) ケトン化合物の製造方法
CZ2015376A3 (cs) Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu
JP6368351B2 (ja) ジフルオロラクタムアナログを合成する方法
AU2013240007B2 (en) Schweinfurthin analogues
JP7109029B2 (ja) Pge1コアブロック誘導体およびその製造方法
US8785669B2 (en) Taxane compounds, compositions and methods
US7485631B2 (en) Phorboxazole compounds and methods of their preparation
Mears et al. Synthesis of the C1–C16 fragment of bryostatin for incorporation into 20, 20-fluorinated analogues
WO2015051903A1 (en) A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates
JP7421573B2 (ja) エルデカルシトールを調製するための方法および中間体
KR101132870B1 (ko) 물-가속화 [3,3]?sigmatropic 전이반응을 통한 Licochalcone A의 간단한 합성
CZ2013987A3 (cs) Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu
KR101052788B1 (ko) 모라신 p 화합물과 모라신 o 화합물의 신규한 중간체, 그중간체의 제조방법 및 그 중간체를 이용한 모라신 p 화합물과 모라신 o 화합물의 제조방법
JPH07330656A (ja) タキソール合成中間体及びその製造法
US9284327B2 (en) Taxane compounds, compositions and methods
EP1997815B1 (en) Method for producing flavan derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210603