CZ2015376A3 - Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu - Google Patents
Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015376A3 CZ2015376A3 CZ2015-376A CZ2015376A CZ2015376A3 CZ 2015376 A3 CZ2015376 A3 CZ 2015376A3 CZ 2015376 A CZ2015376 A CZ 2015376A CZ 2015376 A3 CZ2015376 A3 CZ 2015376A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- formula
- group
- ethoxymethyl
- Prior art date
Links
- -1 alfaprostol prostaglandin Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229950004900 alfaprostol Drugs 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKFNAZGRJVNWEW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanal Chemical compound O=CCCC1CCCCC1 RKFNAZGRJVNWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N propylcyclohexane Chemical compound CCCC1CCCCC1 DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- UQURIQWAEZGLAC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanal Chemical compound O=CC(C)C1CCCCC1 UQURIQWAEZGLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005281 X-ray Gandolfi Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOHDUIVZXSEASO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)furan Chemical compound C1=COC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LOHDUIVZXSEASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQNMZVYTPNHKI-UHFFFAOYSA-N Br.P(O)(O)=O Chemical compound Br.P(O)(O)=O JWQNMZVYTPNHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XSIUPMVWAGFQRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl 4-phenylbenzoate Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)OC1=CC=CO1 XSIUPMVWAGFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je ethoxymethylová skupina nebo terc-butyldifenylsilyl skupina, z příslušného aldehydu reakcí s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromolefinu 12, kde R.sub.1.n.je ethoxymethylová nebo bifenylkarbonylová skupina. Dibromolefin se podrobí dehydrohalogenaci za vzniku příslušného 1-bromalkynu, který dále reaguje s 3-cyklohexylpropanem za vzniku sloučeniny I. Způsob využívání mírných reakčních podmínek, menšího počtu syntetických kroků a činidla, která nemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů. Předmětem řešení je rovněž použití tohoto způsobu pro přípravu alfaprostolu.
Description
Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy klíčového intermediátu přípravy nehalogenovaného prostaglandinu alfaprostolu.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (PG) jsou tělu vlastní sloučeniny, které vykazují celou řadu biologických aktivit. Jejich přítomnost byla prokázána prakticky ve všech tkáních. Nej vyšší koncentrace však dosahují prostaglandiny v seminální tekutině, kde byly též prvně prokázány a na základě toho byla předpokládána jejich tvorba pouze v prostatických buňkách. Prostaglandiny sehrávají velmi důležitou úlohu při celé řadě fyziologických funkcí včetně reprodukce savců. Jejich biologický účinek je spjat nejen s jejich strukturou a místem jejich vzniku, ale také s receptorem, na který se příslušný PG navazuje. Účinek prostaglandinů je velmi silný, v některých případech se projevuje jejich účinek již při koncentracích 0,5 pg na 1 kg tělesné hmotnosti. Prostaglandiny sehrávají významnou roli nejen při běžných fyziologických procesech, ale též při některých patologických procesech jako jsou záněty nejrůznějšího původu.
Vedle celé řady synteticky dostupných PG byla v minulosti pozornost zaměřena na přípravu syntetických derivátů s důrazem na zlepšení jejich biologických vlastností. Tak se např. podařilo vylepšit vlastnosti prostaglandinu F2 Alpha (PGF2a), který způsobuje regresi žlutého tělíska (tzv. luteolytic effect) u skotu (Maffeo, G.; Redaelli, G.; Socci, A. Folia Veterinaria Latina, 1977, 7, 71). Od té doby bylo použito několik synteticky obměněných derivátů této látky. Mezi nimi hraje významnou roli i prostaglandinový analog s trojnou vazbou v ω-řetězci - alfaprostol (chemickým názvem (Z)-7-[(li?,2S,3J?,5Sr)-2-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-pentynyl]-3,5-- dihydroxycyklopentyl]-5-heptenoát). Od roku 1983 je využíván ve veterinární praxi pro ovlivňování říje skotu a koní a je znám i jeho metabolismus. 2
Strukturní vzorec alfaprostolu 'ro přípravu alfaprostolu je klíčovým intermediátem skelet Corey laktonu s připojeným ω-stězcem:
;de Prot znamená chránící skupinu. Pro jeho přípravu jsou ve stavu techniky známy dva :působy. Nákladem prvního přístupu (Schéma 1, Gandolfi et al.: CH 617186 a Gandolfi et al.: US ^361^77) je reakce Corey laktonu 1 s vhodným fosfonátem 2a, 2b ve smyslu Homer-immonsovi reakce, který poskytoval nenasycený keton 3a nebo 3b. Brom derivát 3b byl také /Λ iřipraven reakcí s fosfonátem 2a, s tvorbou brom^ fosfonátu 2b in šitu pomocí N-iromsukcinimidu. Látka 3a byla převedena na brom^keton 3b pomocí pyrrolidonu-2-lydrotribromidu. Následovala asymetrická redukce na příslušný alkohol 4a, 4b a záměna losavadní 0-benzoyl chránící skupiny tetrahydropyranylovou chránící skupinou (THP) za 'zniku intermediátů 5a, 5b. ·· ··#···· * · • · · · · · · · · · • · ·· ·* ·· ······ 3
Schéma 1: Syntéza intermedátu 5a - 5b. ntermediát 5b se převedl pyrrolidon-2-hydrotribromidem buď na dibrom sloučeninu 6, nebo )římo vodným hydroxidem sodným na dehydrohalogenovanou formu 7. Látka 6 byla také uskána reakcí derivátu 5a s elementárním bromem. Působením vodného hydroxidu sodného na librom 6 byl taktéž získán cílový intermediát 7 (Schéma 2).
Schéma 2: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 7.
Druhý přístup dle literatury (Schéma 3, Klár, U.; Pletsch, A.; Skuballa, W.; Vorbriiggen, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992, 2(5), 445-448 a Klár, U.; Deicke, P.; Pletsch, ·ί / :**..: : ; 4 *··*·:·* V. Synthetic Communications. 1993, 23(22), 3185-3189) vychází ze stejného aldehydu 1 jako rýše zmíněné patenty. Pomocí iV-bromsukcinimidu je in šitu generován brom, který selektivně •romuje příslušný fosfonát za vzniku brom derivátu, který je poté zredukován na alkohol 8. Diol > byl získán bazickou hydrolýzou, a dále se přímo, bez chránění hydroxy skupin, reakcí octanem česným (CsOAc) v toluenu za přítomnosti 18-Crown-6 etheru dehydrohalogenoval na liol 10. Tento přístup nepopisuje syntézu klíčového intermediátu přípravy alfaprostolu, avšak ulicovou přípravu trojné vazby intermediátu.
schéma 3: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 10. 5oužité skupiny R u alkoholu 8,9 a 10 jsou sumarizovány v Tabulce 1.
tabulka 1: Použité řetězce u alkoholů 8,9 a 10.
Nevýhodou výše uvedených postupů dle stavu techniky je zdlouhavost přípravy související s /elkým počtem reakčních kroků a reakčními podmínkami. 9 9 9 9 · 9 9 w ~ 9 w 9 • · ····«·· · « ···· ···· » · * · ·· * · ·« *·««·· 5
Podstata vynálezu: Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, klíčové sloučeniny pro přípravu alfaprostolu s kompletním ω-řetězcem,
kde R je ethoxymethylová skupina (EOM) nebo ter^-butyldifenylsilyl skupina (TBDPS). Při prvním reakčním kroku reaguje aldehyd 11
<11> Ί s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromjolefmu 12, 1/
(12) přičemž Ri je ethoxymethylová skupina nebo bifenylkarbonylová skupina (PBP). ji
Dibrom/olefín 12 se poté dehydrohalogenací, které v případě, že R] je bifenylkarbonylová ^ 2 skupina, předchází krok bafcické transesterifikace za vzniku meziproduktu 12c,
Ci2C;
A převede na příslušný 1-brom/alkyn 13, v
:de R.2 je ethoxymethylová skupina nebo vodík, ’ závěrečném kroku se 1 -bromjalkyn 13 podrobí reakci s 3-cyklohexylpropanalem za vzniku loučeniny obecného vzorce I, přičemž v případě, že R2 látky 13 je vodík, předchází tomuto t :roku ještě reakce s terjf-butyldifenylchlorsilanem (TBDMS-C1) za vzniku intermediátu 13c.
3C; V jednom provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde l je ethoxymethylová skupina (vzorec Ia),
(Ia) cde výchozí aldehyd 11, kde Ri je ethoxymethylová skupina ((3a/?,4/ř,5/?,6aS)-5-ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyclopenta[ů]furan-4-karbaldehyd), se připraví reakcí jama-laktonu-A(-) 14, který může být připraven dle Weidnera (J. Weidner a kol.: Liebigs Ann. 3hem. 1991, 1301) nebo dle autorského osvědčení Veselého a kol. (I. Veselý a kol.: AO >26905),
s chlormethyl|ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku chráněného laktonu 15,
který se následně hydrolyzuje vbezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 16,
a získaný alkohol 16 se oxiduje Dess-Martín perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající (3a/?,4<S',5i?,6aiS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ž>]ťuran-4-karbaldehyd. V jiném provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R je terjt-butyldifenylsilyl skupina (vzorec Ib),
& kde výchozí aldehyd 11, kde Ri je bifenylkarbonyl ((3a/?,4/?,5/?,6a5)-5-((teqt--butyldiphenylsilyl)oxy)-2-oxohexahydro-2//-cyclopenta[6]furan-4-karbaldehyd) • · ·»····· » · • * · · ···♦ · · • · ·· ♦ · ·· »····· 8 s připraví reakcí Corey alkoholu 17 s Dess-Martin peqodnanem v dichlormethanu.
'ředmětem předkládaného vynálezu je rovněž použití způsobu přípravy sloučeniny obecného 'zorce I podle vynálezu pro přípravu alfaprostolu.
Způsobem podle vynálezu je tedy získán klíčový intermediát obecného vzorce I přípravy ilfaprostolu, který je charakteristický kompletním ω-řetězcem. Tento intermediát může být po leprotekci ethoxymethylové (EOM) nebo teif-butyldifenylsilyl (TBDPS) chránící skupiny využit : syntéze molekuly alfaprostolu pomocí známých nebo nových syntetických postupů. /ýhodou způsobu podle vynálezu je příprava látky obecného vzorce I s využitím mírných eakčních podmínek a menšího počtu syntetických kroků. Rovněž jsou využívána činidla, která íemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů. Veškeré reakční podmínky jsou průmyslově aplikovatelné. Výchozí sloučenina 17 je komerčně dostupná a všechny intermediáty způsobu přípravy látky obecného vzorce Ib, vycházející ze sloučeniny 17, jsou stabilní uystalické látky. /ynález je dále osvětlen s použitím následujících příkladů, aniž je jimi jeho rozsah omezen. usliutecn eηΓ ?říkladv4>rovede«/ vynálezu 5řístroje a metody Všechny komerčně dostupné chemikálie byly zakoupeny od firmy Sigma Aldrich, Acros Chemical a TCI. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (S1O2 60 Á, velikost íástic 0,060 až 0,200 mm, Acros Organics) za použití komerčně dostupných rozpouštědel, fenkovrstvá chromatografie byla prováděna na hliníkových destičkách potažených silikagelem .·:**. .·:.·· :: 9 ...... (S1O2 60 F254 (Merck) svizualizací pomocí UV lampy (254 fata) nebo 360 nm) nebo ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. 'H a 13C NMR spektra byla měřena při 25 °C na přístroji Bruker AVANCE III 400 při frekvencích 400,13 MHz pro lH, resp. 100,62 MHz pro 13C. Chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách ppm vůči středním signálům použitých rozpouštědel CDCI3 a hexadeuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-dé). Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Pozorované signály jsou popsány jako s (singlet), br (široký singlet), d (dublet), t (triplet), a m (multiplet). Příklad 1 Příprava [(3ai?,45,,5i?,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-4--yljmethyl acetátu|15)^
Do 100 jmi jednohrdlé baňky byl předložen gama-lakton-A(-) 14 (0,023 mol), který byl za laboratorní teploty rozpuštěn v dichlormethanu (DCM) (45 ml). Roztok byl ochlazen pod 5 °C a byl přidán Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA) (0,058 mol) a následně ethoxymethyl chlorid (EOM-C1) (0,051 mol). Po přídavku obou reakčních komponent byla chladící lázeň odstraněna a směs se nechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den se do načervenalého roztoku λ přidala voda (25 ml) a směs se extrahovala ethyl-acetátem (EtOAc), (3 x 40 ml). Organické ví/ extrakty byly spojeny a vysušeny. Izolace produktu byla provedena sloupcovou chromatografn (mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1). Byl získán produkt 15 ve formě nažloutlé olejovité látky s výtěžkem 95 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0,3 (EtOAc : n-Hexan; 1:1). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,92 (1H, m), 4,61 (2H, m), 4,00 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,58 - 3,49 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,66 -2,60 (1H, m), 2,52 - 2,47 (1H, dd, J= 18,2 Hz, J= 2,64 Hz), 2,31 - 2,18 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,15 (3H, t, J= 7,08 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 176,6, 170,7, 94,1, 83,5, 78,9,63,9, 63,5, 51,3, 39,9, 37,9, 35,3, 20,8, 15,0. .··..·* : :· s ·: .·:·*.. : .· · :: ίο ......... Příklad 2 Příprava (3a/?,45,5iř,6aiS)-5-(ethoxymethoxy)-4-(hydroxymethyl)hexahydro-2/ř· - cyklopenta[ů]furan-2-onu (16)
Do 100(ml jednohrdlé baňky byl předložen EOM-gama-lakton-A(-) 15 (0,004 mol), který byl suspendován v methanolu (MeOH) (35 ml). Poté byl najednou přidán K2CO3 a heterogenní směs se zahřívala při 35 °C (kontrola průběhu reakce prováděná tenko vrstvou kapalinovou chromatograíií (TLC), mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po vymizení výchozí látky z reakční směsi (cca 3 hodiny) bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt izolován sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan, 3,5 : 0,5). Byl získán produkt 16 ve formě olejovité látky s výtěžkem 76 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0,2 (EtOAc : n-Hexan; 3,5 : 0,5). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,92 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,01 (1H, m), 3,60 - 3,53 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,52 - 2,47 (1H, dd, J= 17,64 Hz, J= 2,2 Hz), 2,40 (1H, br), 2,33 - 2,26 (1H, m), 2,12 - 2,04 (2H, m), 1,18 (3H, t, J= 7,14 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 177,3, 94,3, 83,9, 79,7, 63,6, 62,6, 54,1,39,3,38,2,35,4, 15,0. Příklad 3 Příprava (3a/?,4/?,5R,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2iř-cyklopenta[&]furan-4- - karbaldehydu (11a)
Do 250[ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen alkohol 16 (0,029 mol), který byl rozpuštěn vDCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a najednou byl přidán najemno rozetřený NaHCCb (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perijodnan (0,044 mol). « · ······· · · • · · · · · · · · f 0 0 ·· ·· 0 0 ·····♦ 11
Chladicí lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S203 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S203 (3x 50 ml) a následně destilovanou vodou (2x 50 ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2S03 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 11a ve formě olejovité látky ve výtěžku 97 %. Produkt byl ihned použit do dalšího reakčního kroku.
Charakterizace produktu: 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,69 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,67 (2H, m), 4,47 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,90 - 2,82 (1H, m), 2,49 - 2,44 (1H, m), 2,31 - 2,27 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,18 (3H, t, J= 7,01 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 199,0,176,6, 94,3, 84,3, 77,9, 65,6, 63,9, 38,0, 36,6, 35,5,15,1. Příklad 4 Příprava (3a/?,45,5^,6aiS)-4-(2,2-dibrom|5vinyl)-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2//- -cyklopenta[6]furan-2-onu (12a)
Do suché lOojml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen CBr4, který byl následně rozpuštěn v DCM p.a. (12,5 ml). Vzduch v baňce byl nahrazen inertním plynem a roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl přidáván trifenylfosfin (PPh3, 9,7 mmol) tak, aby teplota nepřestoupila 2 °C. Po přidání veškerého fosfinu se roztok nechal 5 minut míchat při dané teplotě a následně byl ochlazen na -78 °C. Pak byl do reakční směsi přidáván roztok aldehydu 11a (2,7 mmol) v DCM p.a. (12,5 ml) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -70 °C. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána při -78 °C 2 hodiny. Reakce pak byla ukončena po ohřátí reakční směsi na laboratorní teplotu přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Následně byly v dělicí nálevce odděleny vrstvy rozpouštědel. Vodná vrstva byla ještě 2x extrahována 50 ml DCM p.a. Separace byla následně provedena sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1:1). Izolován byl dibrom olefin 12a ve výtěžku 75 %. s":·”: ‘i .·:··; ··:.·· :: 12 .·····
Charakterizace produktu: nažloutlý olej. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, 3H, J = 7,13 Hz, CH3); 1,87 (ddd, 1H, J = 2,2; 5,2; 14,7 Hz, H-6), 2,35 (m, 2 Η, H-2, H-6'), 2,67-2,76 (m, 2H, H-2', H-3), 2,86 (dd, 1H, H-4); 3,49 (m, 2 H, CH2); 3,98 (kv, 1H, J - 5,9 Hz, H5); 4,59 (d, 2H, J = 2,53, -CH2-); 4,93 (dt, 1H, J = 2,4; 6,8 Hz, H-7); 6,60 (d, 1H, J = 9,12 HZ, H-8) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 15,7 (C-prot); 35,0 (C-2); 38,3(C-3); 42,5 (C-9); 55,8 (C-4); 63,3 (C-5); 81,3 (C-prot); 83,4 (C-8); 90,7 (C-7); 94,2 (C-prot); 139,8; 177,0 (C-l)ppm. Příklad 5 Příprava (3a/ř,4S,5/?,6aS)-4-(bromethynyl)-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2//- -cyklopenta[6]furan-2-onu (13a)
Do suché 25o|ml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen výchozí dibrom— olefin 12a (15,5 mmol), který byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (THF) (100 ml). Roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Poté byl přidáván roztok trihydrátu tetra-n--butylamonium fluoridu (TBAF.3H20) (46,5 mmol) v THF (75 ml) pomocí stříkačkové pumpy
1.5 ml/min tak, aby teplota byla v průběhu přídavku 0 °C. Po přidání celého množství TBAF byla odstraněna vodní lázeň, směs byla míchána 30 minut. Následně byla směs zahřívána na olejové lázni při 50 °C po dobu 16 hodin. Reakce byla ukončena odstavením chladící lázně a přídavkem destilované vody (100 ml). Z reakční směsi byl odpařen THF. Následně byla provedena extrakce 4x 100 ml DCM. Organická fáze byla sušena bezvodým Na2S04. Izolace produktu provedena sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1:1). Získán byl olej ovitý 1-brom/alkyn 13a ve výtěžku 60 %. •J lat
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, jjj.t. 99,8 / 101,4 °C. H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); 2,20 (m, 2H, H-6, H-3), 2,52 (dd, 1H, J = 3,1; 18,3 Hz, H-2); 2,82 (m, 2H, H-2', H-6'); 3,06 (m, 1H, H4); 3,57 (m, 2 H, CH2); 4,23 (m, 1H, H-5), 4,66 (s, 2H, -CH2-), 5,08 (dt, 1H, J = 1,7; 7,6 Hz, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 15,25 (C-prot); 35.5 (C-2); 37,9 (C-3); 43,0 (C-6); 44,4 (C-9); 45,1 (C-4); 64,0 (C-5); 79,3 (C-prot); 82,3 (C-8); 84,0 (C-7); 94,2 (C-prot); 176,6 (C-l) ppm. • · «······ · · *·*« » · · · · * * · I « ·· t · ·····# 13 Příklad 6 Příprava (3 ai?,4S,5i?,6aS)-4-(5 -cyklohexyl-3 -hydroxypent-1 -yn-1 -yl)-5- - (ethoxymethoxy)hexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-2-onu Ia
r\ .
Do tříhrdlé lOOjml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byl předložen 1-bromklkyn 13a (2,50 mmol) a baňka byla sekurována argonem. Po rozpuštění v suchém THF (35 ml) byl roztok vychlazen na -78 °C a při této teplotě byl 10 minut míchán v argonové atmosféře. Následně byl pomocí stříkačkové pumpy přidán 2M roztok isopropylmagnesium chloridu (7,95 mmol^a to tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C. Po 15 minutách od přídavku Grignardova činidla byl přidán pomocí stříkačkové pumpy roztok cyklohexylpropanalu (5,0 mmol) v suchém THF (15 ml). Směs byla míchána při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se nechala teplota reakční směsi samovolně vystoupat na -30 °C, kde byla udržována 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na -50 °C a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Ze směsi byl oddestilován THF za sníženého tlaku a byla provedena extrakce ethyl-acetátem (3x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt Ia byl izolován kolonovou chromatografň ve výtěžku 30 %.
Charakterizace produktu: nažloutlá olejovitá látka. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 0,84 (m, 2 H, H-CH2); 1,12 (m, 4H, 3 x CH2); 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); 1,24 (m, 2H, CH2); 1,56 (m, 2H, CH2); 1,66 (m, 6H, CH, CH2); 2,1 (m, 2H, H6, H2'); 2,65 (dd, 1H, J = 3,0; 18,3 Hz, H-2); 2,83 (m, 2H, H-6', -OH); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 3,57 (m, 2 H, CH2); 4,19 (t, 1H, J = 7,0 Hz, H-4); 4,24 (m, 1H, H-5); 4,66 (s, 2H, -CHr), 4,98 (dt, 1H, J = 2,62; 7,8 Hz, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 15,25 (C-prot); 33,3 (C- CH2); 33,2 (C- CH2); 35,3 (C- CH2); 35,2 (C-CH2); 35,5 (C-2); 37,3 (C- CH2); 40,5 (C-6); 44,4 (C-CH2); 44,5 (C-3); 46,0 (C-4); 62,7 (C-CH), 62, 7 (C-CH); 79,3 (C-prot); 79,43 (C-5); 83,9 (C-8); 84,1 (C-7), 83,7 (C-9); 94,2 (C-prot); 176,7 (C-l)ppm. Příklad 7 Příprava (3aJ?,4iř,5/?,6a5)-4-formyl-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[6]furan-5-yl [1,1 '-bifenyl]--4-karboxylátu 11b
Do 250^ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen komerčně dostupný Corey alkohol 17 (0,029 mol), který byl rozpuštěn v DCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a v jedné dávce byl přidán najemno rozetřený NaHCC>3 (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perjodnan (0,044 mol). Chladící lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S2C>3 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S203 (3x 50 ml) a poté destilovanou vodou (2x 50ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SC>3 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 11b ve formě bílé krystalické látky ve výtěžku 95 %. Produkt je vhodné z důvodu nestability použít ihned do dalších reakčních stupňů bez další charakterizace. Příklad 8
Syntéza (3^,45,5/?,6aS)-4-(2,2-dibromývinyl)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ů]furan-5-yl -[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylátu 12b
Do suché 100|ml trojhrdlé baňky opatřené šeptem a teploměrem byl předložen CB^ (4,87 mmol), který byl následně rozpuštěn vDCM p. a. (12,5 ml). Vzduch v baňce byl nahrazen inertním plynem a roztok byl vychlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl přidáván trifenyljfosfín (PPI13, 9,75 mmol), tak aby teplota nepřestoupila 2 °C. Po přidání veškerého fosfinu se roztok nechal 5 minut míchat při dané teplotě a následně ochlazen na -78 °C. Pak byl do reakční směsi přidáván roztok aldehydu 11b (2,7 mmol) vDCM p. a. (12,5 ml), tak aby teplota reakční směsi nepřestoupila -70 °C. Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána při -78 °C 2 hodiny. Reakce pak byla ukončena postupným ohřátím reakční směsi na laboratorní teplotu a přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Následně byly v dělící nálevce odděleny vrstvy rozpouštědel. Vodná vrstva byla ještě 2x extrahována 50 ml DCM p.a. Separace byla následně prováděna sloupcovou chromatografň na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 1 : 1). Izolován byl dibromjplefin 12b ve výtěžku 80 %. ^
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, #.t. 151,9 * 153,1 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,11-2,15 (m, 1H, H-6); 2,46-2,50 (m, 1H, H-2); 2,62 (dt, 1H, J = 6,4; 15,4 Hz, H-6'), 2,92-3,03 (m, 3H, H-2', H-3, H-4), 5,08 (dt, 1H, J = 1,6; 6,3 Hz, H-7), 5,25-5,29 (m, 1H, H-5), 6,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz, H-8), 7,40-7,45 (m, 1H, H-18), 7,48-7,52 (m, 2H, H-17), 7,74-7,76 (m, 2H, H-16), 7,80-7,83 (m, 2H, H-13), 8,00-8,02 (m, 2H, H-12) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5: 35,2 (C-2); 37,9 (C-6), 43,1 (C-3), 55,6 (C-4), 79,0 (C-5), 83,7 (C-7), 91,5 (C-9), 127,4 (C-13), 127,5 (C-16), 128,5 (C-ll), 129,0 (C-18), 129,6 (C-17), 130,5 (C-12), 138,7 (C-8), 139,2 (C-15), 145,4 (C-14), 165,3 (C-10), 176,9 (C-l) ppm. Příklad 9
Syntéza (3a/?,4S’,5i?,6aS)-4-(2,2-dibrom^vinyl)-5-hydroxyhexahydro-2i/-cyklopenta[ó]furan-2--onu 12c uo íuu [tni trinraie oamcy oyi preaiozen
cnraneny aiorom^oienn izd (z,i/ mmoij jemně rozetřený K2CO3 (1,51 mmol) a vše bylo suspendováno vg methanolu p.a. (33 ml) (částečně za pomoci ultrazvukové lázně). Reakční směs byla míchána při 35 °C do vymizení výchozí látky (cca 60 min, kontrola TLC EtOAc : «-hexan 1:1, produkt Rf*. 0,16, vých. látka Rf: 0,51, PBP ester Rf: 0,71). Následně byl čirý roztok ochlazen a pomocí RVO byl odpařen na cca 1/3 objemu, • · ··*···· · · I · « · · · ♦ · · · ·· ·· ·♦ ·· ··· ··· 16 následným ochlazením v ledové lázni se v roztoku vytvořily krystaly esteru PBP. Následně byl odfiltrován vyloučený podíl PBP esteru. Filtrát byl pak odpařen s navážkou silikagelu. Byla provedena sloupcová chromatografie na silikagelu (EtOAc : n-Hexan, 2 : 1). Po odpaření vhodných frakcí byl získán dibrom/oleťm 12c ve výtěžku 72 %. Též byl izolován vznikající ester
V s výtěžkem 94 %. ,
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, #.t. 106,2 * 108,8 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,75 (ddd, 1H, J = 2,83; 6,53; 14,5 Hz, H-6); 2,27 (m, 2 Η, H-2, H-6), 2,51 (m, 1H, H3); 2,68 (m, 1H, H4); 2,83 (dd, 1H, H-2'); 3,90-3,97 (m, 1H, H5); 4,88 (dt, 1H, H7); 5,14 (d, 1H, J = 5,0 Hz, OH), 6,52 (d, 1H, J = 6,5 Hz, H8) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 35,0 (C-6); 40,6 (C-2); 42,6 (C-4); 57,8 (C-3); 75,7 (C-5); 83,3 (C-8); 90,3 (C-7); 140,4 (C-9); 177;1 (C-l). Příklad 10
Syntéza (3ai?,4S,,5i?,6aiS)-4-(brom^ethynyl)-5-hydroxyhexahydro-2//-cyklopenta[7>]furan-2-onu 13b
Do 100 jmi trojhrdlé baňky opatřené teploměrem a magnetickým míchadlem byl předložen dibromj-olefín 12c (1,76 mmol). Baňka byla sekurována argonem a následně byla výchozí látka rozpuštěna v suchém THF (50 ml). Směs byla následně externím chlazením vychlazena na 0 °C a následně byl během 10 minut přidán 1M roztok terc-butylamonium fluoridu v THF. Reakční směs byla následně míchána 2 hjxj při laboratorní teplotě. Pak byla baňka opatřena zpětným chladičem a zahřívána na 45 °C po dobu 16 hodin. V průběhu reakce došlo k silnému zabarvení reakční směsi. Následně byla reakční směs ochlazena a reakce byla ukončena přídavkem vody (75 ml). THF byl pak částečně oddestilován za sníženého tlaku a reakční směs byla extrahována DCM (4x 50 ml). 1-Brom alkyn 13b byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 58 %. Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, &t. 109,3**/ 110,7 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,78-1,82 (m, 1H, H-6); 2,21 (ddd, 1H, J = 5,3; 6,7; 12,3 Hz, H-6'); 2,4 (dd, 1H, J = 2,4; 17,7 Hz, H-2); 2,67 (t, 1H, J - 4,9 Hz, H-4); 2,82 (dd, 1H, J = 10,7; 17,7 Hz, H-2'); 2,87-2,94 (m, 1H, H-3); 4,07 (kv, 1H, J = 4,6 Hz, H-5); 4,98 (dt, 1H, J = 2,2; 7,0 Hz, H-7); 5,29 (d, 1H, J = 4,1 Hz, OH) ppm. I3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 35,3 (C-2); 40,4 (C-6); 43,8 (C-9); 43,9 (C-3); 46,0 (C-4); 76,8 (C-5); 81,1 (C-8); 83,4 (C-7); 177,1 (C-l) ppm. • · ······· · · ···· · · · · * * »· ·· ·· ·· #·*·*· 17 Příklad 11 f Příprava (3ai?,4S, 5i?,6aS)-4-(bromáethynyl)-5-((teiý-butyldifenylsilyl)oxy)hexahydro-2//- Λ -cyklopenta[6]furan-2-onu 13c - ochrana hydroxylové funkční skupiny 1-bromjalkynu 13b 17
? Ί
Do tříhrdlé 250|ml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byl předložen l-bromj^lkyn 13b (1,89 g, 7,71 mmol, 1 eq). Baňka byla sekurována s použitím argonu. Výchozí látka byla rozpuštěna v suchém DMF (50 ml) a roztok byl ochlazen externím chlazením na 0 °C. Následně byl do reakční směsi přidán v jedné dávce imidazol (0,58 g, 8,48 mmol, 1,1 eq) a terc- -butyldimethylsilyl chlorid (1,39 g, 9,25 mmol, 1,2 eq). Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla samovolně během 30 minut ohřátá na laboratorní teplotu. Po této době byla reakční směs zahřívána na olejové lázni (60 °C) po dobu 23 hodin. Přívod argonu byl nahrazen chlorkalciovým uzávěrem. Reakce byla ukončena přídavkem vody (50 ml). Reakční směs byla extrahována ethyl-acetátem (4 x 50 ml) a následně 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt 13c byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 60 %.
Charakterizace produktu: bílá krystalická látka, Itf.t. 109,3 * 110,7 °C. ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,06 (s, 9H, (CH3)3); 2,09 (m, 2H, H6), 2,64 (dd, 1H, J = 3,0; 18,5 Hz, H-2); 2,77 (t, 1H, J = 4,21 Hz, H-4); 2,85 (dd, 1H, J = 10,45; 18,2 Hz, H-2'); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 4,26 (q, 1H, J = 4,21 Hz, H-5); 4,97 (dt, 1H, J = 3,26; 6,84 Hz, H-7); 7,38-7,47 (m, 6H, H-Ar); 7,65-7,69 (m, 4H, Η-Ar) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 19,1 (C-prot); 26,9 (C-prot); 35,6 (C-2); 40,7 (C-6); 43,0 (C-9); 44,3 (C-3); 47,1 (C-4); 79,2 (C-5); 79,4 (C-8); 83,9 (C-7); 127,9 (C-Ar); 128,0 (C-Ar); 130,1 (C-Ar); 130,2 (C-Ar); 133,1 (C-Ar); 133,2 (C-Ar); 136,0 (C-Ar); 136,1 (C-Ar); 176,6 (C-l) ppm. • · ······* * · ···· · · t I · · • % ·· ·» ·· ···*·· 18 Příklad 12 £
Syntéza (3a/?,45',5/?,6aS^-5-((teijř'-butyldifenylsilyl)oxy)-4-(5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1 -yn-1 -~yl)hexahydro-2//-cyklopenta[b]furan-2-onuIb
Do tříhrdléJl 00 ml baňky vybavené míchadlem a teploměrem byla předložena sloučenina 13c (2,50 mmol) a baňka byla sekurována argonem. Po rozpuštění v suchém THF (35 ml) byl roztok vychlazen na -78 °C a při této teplotě byl 10 minut míchán v argonové atmosféře. Následně byl pomocí stříkačkové pumpy přidán 2M roztok isopropylmagnesium chloridu (7,95 mmol)fa to tak aby teplota nepřestoupila -70 °C. Po 15 minutách od přídavku Grignardova činidla byl přidán pomocí stříkačkové pumpy roztok cyklohexylpropanalu (5,0 mmol) v suchém THF (15 ml). Směs byla míchána při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se nechala teplota reakční směsi samovolně vystoupat na -30 °C, kde byla udržována 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na -50 °C a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Ze směsi byl oddestilován THF za sníženého tlaku a byla provedena extrakce ethyl-acetátem (3|x 50 ml). Spojené organické extrakty pak byly sušeny bezvodým síranem sodným. Produkt byl izolován sloupcovou chromatografií ve výtěžku 35 %.
Charakterizace produktu: nažloutlá olejovitá látka. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,84 (m, 2 H, H-CH2); 1,06 (s, 9H, (CH3)3); 1,12 (m, 4H, 3 x CH2); 1,18 (m, 2H, CH2); 1,56 (m, 2H, CH2); 1,66 (m, 6H, CH, CH2); 2,1 (m, 2H, H6, H2'); 2,65 (dd, 1H, J = 3,0; 18,3 Hz, H-2); 2,83 (m, 2H, H-6’, -OH); 2,93-2,99 (m, 1H, H-3); 4,19 (t, 1H, J = 7,0 Hz, H-4); 4,24 (m, 1H, H-5); 4,98 (dt, 1H, J = 2,62; 7,8 Hz, H-7); 7,38-7,47 (m, 6H, H-Ar); 7,65-7,69 (m, 4H, Η-Ar) ppm. ,3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 19,0 (C-prot); 26,3 (C-prot); 26,6 (C-prot); 26,7 (C-prot); 32,7 (C-prot); 33,3 (C- CH2); 33,2 (C- CH2); 35,3 (C- CH2); 35,2 (C- CH2); 35,5 (C-2); 37,3 (C- CH2); 40,5 (C-6); 44,4 (C-CH2); 44,5 (C-3); 46,0 (C-4); 62,7 (C-CH), 62, 7 (C-CH); 79,43 (C-5); 83,9 (C-8); 84,1 (C-7), 83,7 (C-9); 127,7 (C-Ar); 129,9 (C-Ar); 130,0 (C-Ar); 133,0 (C-Ar); 133,1 (C-Ar); 133,2 (C-Ar); 135,9 (C-Ar); 136,0 (C-Ar); 176,7 (C-l) ppm.
Claims (2)
- .· ........ · ·>·» · · · · · · »· #· ·# *f ♦#···» 19 PATENTOVÉ NÁROKY
- 1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I,Ckde R je ethoxymethylová skupina nebo terjt-butyldifenylsilyl skupina, vyznačený tím, že v prvním kroku se aldehyd 11 1111 f podrobí reakci s tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu za vzniku dibromjolefmu 12,přičemž Ri je ethoxymethylová skupina nebo bifenylkarbonylová skupina, dibromjplefín 12 se poté podrobí dehydrohalogenaci, které v případě, že R( je bifenylkarbonylová skupina, předchází 2 <1 krok babické transesterifikace, za vzniku příslušného l-brom|alkynu 13, \Jkde R2 je ethoxymethylová skupina nebo vodík, • · ····♦·· · * ···· · * ♦ ♦ ♦ · «· ·· ·· ·· ♦*··*· 20 nakonec se 1-bromjalkyn 13 podrobí reakci s 3-cyklohexylpropanalem za vzniku sloučeniny becného vzorce I, přičemž v případě, že R2 substituent 1 -brom^alkynu 13 je vodík, předchází jmuto kroku ještě reakce s ter^-butyldifenylsilylchloridem v přítomnosti imidazolu. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde R je thoxymethylová skupina, vyznačený tím, že výchozí aldehyd 11, kde Ri je ethoxymethylová kupina, se připraví reakcí gama-laktonu-A(-) 14chlormethyl|ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku :hráněného laktonu 15,:terý se následně deacetyluje vbezvodém methanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu Iraselného za získání alkoholu 16,t získaný alkohol 16 se oxiduje Dess-Martin peijodnanem v dichlormethanu na odpovídající 3a/?,45,5/ř,6aS)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2//-cyklopenta[ó]ftiran-4-karbaldehyd. t i. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R je te#-mtyldifenylsilyl skupina, vyznačený tím, že výchozí aldehyd 11, kde Ri je bifenylkarbonylová ikupina, se připraví reakcí Corey alkoholu 17 21Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu. Použití způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích Lároků pro přípravu alfaprostolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015376A3 true CZ2015376A3 (cs) | 2016-12-21 |
| CZ306366B6 CZ306366B6 (cs) | 2016-12-21 |
Family
ID=57793956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-376A CZ306366B6 (cs) | 2015-06-03 | 2015-06-03 | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306366B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483360A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-22 | 河南美森药业有限公司 | 一种阿法前列醇的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1425962A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Lactols and lactones |
| DE2357781A1 (de) * | 1972-11-28 | 1974-05-30 | Ciba Geigy Ag | Neue 15-substituierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung |
| CS226905B1 (cs) * | 1981-05-19 | 1984-04-16 | Vesely Ivan | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu |
| DE4010339A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur synthese von propargylalkoholen und dessen anwendung zur herstellung von prostaglandinvorstufen |
-
2015
- 2015-06-03 CZ CZ2015-376A patent/CZ306366B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483360A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-22 | 河南美森药业有限公司 | 一种阿法前列醇的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ306366B6 (cs) | 2016-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10494388B2 (en) | Compounds useful in the synthesis of halichondrin B analogs | |
| CN108948039B (zh) | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 | |
| WO2005118565A1 (en) | Intermediates for the preparation of halichondrin b | |
| JP5735491B2 (ja) | 中間体としてのスピロエポキシド | |
| EP2931708B1 (fr) | Composes cyclopropylboroniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP2495235A1 (en) | Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof | |
| EP0665208B1 (en) | 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOL DERIVATIVE | |
| WO2020129899A1 (ja) | Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法 | |
| Dubois et al. | Dramatic influence of the substitution of alkylidene-5 H-furan-2-ones in Diels–Alder cycloadditions with o-quinonedimethide as diene partner: en route to the CDEF polycyclic ring system of lactonamycin | |
| WO2020129901A1 (ja) | ケトン化合物の製造方法 | |
| CZ2015376A3 (cs) | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu | |
| JP6368351B2 (ja) | ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 | |
| AU2013240007B2 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| JP7109029B2 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| US8785669B2 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| US7485631B2 (en) | Phorboxazole compounds and methods of their preparation | |
| Mears et al. | Synthesis of the C1–C16 fragment of bryostatin for incorporation into 20, 20-fluorinated analogues | |
| WO2015051903A1 (en) | A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates | |
| JP7421573B2 (ja) | エルデカルシトールを調製するための方法および中間体 | |
| KR101132870B1 (ko) | 물-가속화 ［３，３］?ｓｉｇｍａｔｒｏｐｉｃ 전이반응을 통한 Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ａ의 간단한 합성 | |
| CZ2013987A3 (cs) | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu | |
| KR101052788B1 (ko) | 모라신 ｐ 화합물과 모라신 ｏ 화합물의 신규한 중간체, 그중간체의 제조방법 및 그 중간체를 이용한 모라신 ｐ 화합물과 모라신 ｏ 화합물의 제조방법 | |
| JPH07330656A (ja) | タキソール合成中間体及びその製造法 | |
| US9284327B2 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| EP1997815B1 (en) | Method for producing flavan derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210603 |