NO142712B - Analogifremgangsmaater for fremstilling av farmakologisk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaater for fremstilling av farmakologisk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142712B NO142712B NO2483/73A NO248373A NO142712B NO 142712 B NO142712 B NO 142712B NO 2483/73 A NO2483/73 A NO 2483/73A NO 248373 A NO248373 A NO 248373A NO 142712 B NO142712 B NO 142712B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- prosta
- dihydroxy
- tripelargonic
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- -1 propionyloxy group Chemical group 0.000 description 36
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCCRGRJKEZZBLL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-ylacetaldehyde Chemical class O=CCC1CCC=C1 WCCRGRJKEZZBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical class [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002562 anti-bronchospastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- SFUVLEGIZGPPNN-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-2-ylacetyl) 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=N1 SFUVLEGIZGPPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLZJUHXPAXINH-UHFFFAOYSA-N (3,3,7-trimethyl-2-oxooctyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)C(=O)CP(O)(O)=O WYLZJUHXPAXINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGBKSCJCVXKIQC-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-2-oxononyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)CCCCCC(=O)CP(O)(O)=O CGBKSCJCVXKIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1COCCO1 OTVGARFFAAFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQMKYSYAFSSBQ-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybut-3-ynyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC#CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BUQMKYSYAFSSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMKKJUXWNLONQ-UHFFFAOYSA-L O=C(CP([O-])([O-])=O)CCCCC.[Na+].[Na+] Chemical compound O=C(CP([O-])([O-])=O)CCCCC.[Na+].[Na+] JNMKKJUXWNLONQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004939 coking Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1.C1=CC=NC=C1 VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003745 detangling effect Effects 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical class O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye farmakolosk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater med den generelle formel
(I)
og racemater derav,
hvor R betyr et hydrogenatom, et farmakologisk aksepterbart kation eller en C^_^2-alkylgruppe;
R1 betyr -CH2-CH2-, -OCH2-,-CH=CH- eller C=C-;
R2 betyr et hydrogenatom en hydroksygruppe eller
en acyloksygruppe5
en av R^ og R^ betyr en hydroksygruppe og den andre et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl eller en C2-Cg-alkenylgruppe,
Rj. og Rg, som kan ha samme eiler forskjellig betydning, betyr et hydrogenatom eller en ^-alkylgruppe;
og n betyr 3, 4 eller 5.
Dobbeltbindingen i 5 (6)-stilling er en cis-dobbeltbinding. Dobbeltbindingen i 13 (14)-stilling er en trans-dobbeltbinding.
Når R^ betyr -CH=CH-, så kan dette enten være cis-CH=CH- eller trans-CH=CH-.
Alkyl- og alkenylgruppene kan være forgrenet eller rettkjedete. Når en av R^ og R^ betyr en C^_^-alkylgruppe, så er denne fortrinnsvis metyl, etyl, propyl eller isopropyl. Når en av R^
og R4 betyr en C2_6-alkenylgruppe, så er denne fortrinnsvis vinyl. Når R2 betyr en acyloksygruppe, så er denne fortrinnsvis en C^_g-alifatisk acyloksygruppe, og da spesielt en acetoksy- eller propionyloksygruppe.
I formlene ifolge nærværende ansokning angir de stiplede linjene at substituentene er i a-konfigurasjonen, dvs. at de er under planet til ringen eller henholdsvis kjeden.
Den bolgeformede linjen (f ) angir at substituentene er i or-konfigurasjon, dvs. under planet til ringen eller kjeden, eller i ^-konfigurasjon, dvs. over planet til ringen eller kjeden.
Som det tydelig fremgår av formel (I), og når en av R^ og R4 betyr en hydroksygruppe. så kan denne hydroksygruppen enten
være i a-konfigurasjon
15S-oler) eller i \' >-
konfigurasj on
Foretrukkede forbindelser ifolge oppfinnelsen er de hvor R,
betyr -CH2~CH2- eller -OCH2~.
Eksempler på spesielle forbindelser ifolge oppfinnelsen er: 5c,13t-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-16R-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ;
5c,13t-16S-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyr e ;
5c,13t-16,16-dimetyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lloc,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre 5 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-16R-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-16S-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lloc,15S-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c , 13t-lloc, 15S-dihydroksy-2(Xu-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre; 5c , 13t-lloc ,15S-dihydroksy-20uj-dihomo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-15R-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-15R-vinyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-16R-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-16S-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c, 13t-lla, 15R-dihydroksy-20(u-dihomo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-15s-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-15S-vinyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-16S-isopropyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-16R-isopropyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ;
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-16,16-dimetyl-3-oksa-prosta-5,9,13-
tr ipelargon syr e;
5c , 13t-lloc, 15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyre5 5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-16,16-dimetyl-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ;
enten som frie syrer eller som deres metylestere.
lu-homo-forbindelsene er de hvor n betyr 4.
Lu-dihomo-forbindelsene er de hvor n betyr 5.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles på folgende måte: (a) omdannelse av en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (II)
hvor R, R-p R^, R^ og n har ovennevnte betydning, og hvor Y betyr en hydroksy- eller en acyloksygruppe eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til
ringen ved hjelp av et oksygenatom,
i en blanding av en forbindelse med formel (Illa)
hvor R, R1. R5, R&, Y og n har oven angitte betydning.
R3 betyr et hydrogenatom eller en 6~alkyl eller
C2_6-alkenylgruppe (15s-ol)
og av en forbindelse med formel (Illb)
hvor R, R^, R^, Rg, Y og n har oven angitte betydninger, og hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl-eller C2_^-alkenyl-gruppe (15R-ol), hvilken blanding i vilkårlig rekkefolge kan separeres, når Y betyr en kjent beskyttelsesgruppe som oven angitt, avs<p>altes denne og, hvis ønsket, når Y og/eller R betyr en acyloksygruppe, forsåpes eller (b) man lar en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (VI)
hvor R^, Rg og n har oven angitte betydning,
hvor én av R'^ °g R'4 betyr en hydroksygruppe eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til kjeden ved hjelp av et oksygenatom og hvor den andre betyr et hydrogenatom, en C1_g-alkyl- eller C2_6-alkenylgruppe,
eller en tilsvarende blanding av 15s- og 15R-derivatet, reagere med et Wittig-reagens, som inneholder gruppen -CI^-CI^-R^-COOR,
hvor R-j^ har oven angitte betydning, og hvor R betyr et hydrogenatom eller en C-^-^-alkylgruppe > under dannelse av en forbindelse med formel (VII)
hvor R, <R>15 R'3, R'4, R5, R& og n har oven angitte
betydning,
eller en tilsvarende blanding av 15S- og 15R-derivatet, som i vilkårlig rekkefolge, hvis nodvendig, kan separeres og/eller, når en av R'3 og R'4 betyr et kjent beskyttelsesgruppe som oven angitt, acyleres i 11-stilling og, beskyttelsesgruppene avspaltes
hvoretter en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R betyr et hydrogenatom, om ønsket omsettes med en farmakologisk aksepterbar base under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr kationet i basen, eller en for-bindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr et hydrogenatom, eventuelt forestres under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I) , hvor R betyr en C^^-alkylgruppe, eller en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R betyr en c1_12-'alkylgruppe, eventuelt hydrolyseres under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr et hydrogenatom.
Forbindelsene med formlene (Illa), (Illb), (IV), (V), (VI) og (VII) kan enten være optisk aktive eller racemiske forbindelser.
Eksempler på farmasøytisk aksepterbare kationer er enten metall-kationer, såsom natrium, kalium, kalsium, aluminium og lignende, eller organiske amin-kationer, som f.eks. trialkylaminer.
De kjente beskyttelsesgruppene (dvs. etergruppene) kan omdannes i hydroksy-grupper under milde reaksjonsbetingelser, f.eks. ved syrehydrolyse. Eksempler er acetal-etere, enoletere og silyletere. De foretrukkede gruppene er
hvor X betyr -0- og -CI^-, og hvor
Alk betyr en lavere alkylgruppe.
I forbindelsene med formel (II) kan acyloksygruppen enten være
en alifatisk eller en aromatisk acyloksygruppe. Fortrinnsvis kan det være en C^_^ alifatisk acyloksygruppe.
Omdannelsen av en forbindelse med formel (II) i en blanding av
en forbindelse med formel (Illa), hvor R 3 betyr et hydrogenatom, og av en forbindelse med formel (Illb), hvor R^ betyr et hydrogenatom, kan foretas ved reduksjon med f.eks. et reduksjonsmiddel, såsom natrium, litium eller sink-borhydrid i et losningsmiddel, som fortrinnsvis kan være dietyleter, dimetoksyetan, dioksan, benzen eller deres blandinger. Omdannelsen av en forbindelse med formel (II) i en blanding av en forbindelse med formel
(Illa) , hvor R^ betyr en C^_^-alkyl- eller C^^-alkenylgruppe
og av en forbindelse med formel (Illb), hvor R^ betyr en C^_6~ alkyl- eller C2_g-alkenylgruppe kan utfores ved reaksjon med et Grignard-reagens, f.eks. med et alkyl- eller alkenyl-magnesiumhalogenid.
Den valgfrie separasjonen av 15S- og 15R-oler fra hverandre
kan utfores f.eks. ved hjelp av kromatografisk teknikk, fortrinnsvis kolonnekromatografi, og ved hjelp av f.eks. syre-vasket silisiumoksyd.
Eterspalting utføres under betingelser som tilsvarer mild syrehydrolyse, f.eks. med mono- eller poly-karboksy-syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre og vinsyre, og i løsningsmidler, som f.eks. vann, aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lavere alifatiske alkoholer.
Fortrinnsvis anvendes 0,1-n til 0,25-n polykarboksylsyre (f.eks. oksalsyre eller sitronsyre) i nærvær av et konvensjonelt lavt-kokende ko-losningsmiddel, som er blandbart med vann, og som lett kan fjernes i vakuum ved slutten av reaksjonen.
Den valgfrie forsåpningen kan, hvis onsket, være selektiv.
Ved behandling av forbindelser, hvor R betyr en C^_^2_alcfylcrruppe og Y betyr en acyloksygruppe, med et alkali, såsom NaOH eller KOH i en alifatisk alkohol, og fortrinnsvis da i en alkohol med lav molekylvekt, vil man i virkeligheten erholde forbindelser hvor R betyr et hydrogenatom og Y en hydroksygruppe.
Når forsåpningen er utfort med et alkalimetallkarbonat eller -dikarbonat i torr metanol vil man erholde forbindelser hvor R betyr en C^_-^2-alkylgruppe og y betyr en hydroksygruppe.
I forbindelsene med formel (VI) kan 11-hydroksygruppen være
fri eller beskyttet på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av en acylgruppe eller ved dannelsen av en eter. Fjerningen av beskyttelsesgruppene kan utfores ved hjelp av vanlige metoder i den organiske kjemi, og som vil være kjent blant fagfolk. Wittig-reaksjonen utfores vanligvis ved å anvende i det minste
en mol, fortrinnsvis 2-10 mol av Wittig-reagenset pr. mol aldehyd.
Reaksjonen utfores vanligvis i et organisk losningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd (DMSO). tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), heksametylfosforamid (HMTP), dietyleter, benzen eller blandinger av disse i nærvær av en base, fortrinnsvis metyl-sulfinyl-karbanion, kaliumtert.-butoksyd, ved 0° ved tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen og da fortrinnsvis ved romtemperatur eller lavere.
Reaksjonen kan ta noen få minutter til flere dager avhengig
av om temperaturen og konsentrasjonen til reaksjonsblandingen og til det spesielle Wittig-reagenset.
Uttrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med den generelle formelen
"hvor Hal betyr brom eller klor og hvor R og R-^
har oven angitte betydning.
Andre fosforholdige derivater, f.eks. dietylaryl-derivater er også inkludert.
Fremstillingen av disse reagenser er beskrevet i detalj av Tripett, Quart. Rev. 1963, XVII, Nr. 4, 406. Den valgfrie acyleringen for dannelse av forbindelser, hvor R2 betyr en acyloksygruppe, kan utfores ved reaksjon med et reaktivt derivat av den egnede karboksylsyren, f.eks. et halogenid eller et blandet anhydrid i nærvær av en tertiær base.
Avetringen og reaksjonen med et sulfonsyrederivat, såvel som omdanningen av forbindelser med formel (IV) til forbindelser med formel (V), samt efterfolgende reduksjon og oksydasjon kan utfores som angitt ovenfor.
Forbindelsene med den generelle formel (II) kan i sin tur fremstilles ved hjelp av en multi-trinnprosess, hvorved man som utgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (VIII)
hvor W betyr en aralkylgruppe, fortrinnsvis en benzylgruppe.
Forbindelsen med formelen (VIII) kan fremstilles som beskrevet av Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 1491. Multi-trinnprosessen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (II) omfatter folgende trinn: (1) forestring av en forbindelse med formel (VIII) under dannelse av en forbindelse med formel (IX)
hvor W har oven angitte betydning og hvor
R' betyr en ^-alkylgruppe•
Forestringen utfores ifolge vanlige metoder i den organiske kjemien, f.eks. ved reaksjon med en diazoalkan, eller ved reaksjon med en egnet alkohol;
(2) foretring av en forbindelse med formel (IX) under dannelse av en forbindelse med formel (X)
hvor W og R<1> har oven angitte betydning, og hvor Y<1> betyr en kjent beskyttelsesgruppe bundet til
ringen ved hjelp av et eterbundet oksygenatom.
Foretringen utfores fortrinnsvis med en vinyleter med formel , hvor X betyr -0- eller -CH2~, i nærvær av katalytiske mengder av f.eks. fosforoksyklorid, p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silyleter, f.eks. ved reaksjon mellom et trisubstituert klorsilan, i nærvær av en akseptor-base (f.eks. et trialkylamin) av det dannede hydrogenhalogenid, eller med en enoleter, f.eks. ved reaksjon i nærvær av en syrekatalysator med et cyklopentanon- eller cyklo-heksanon-diacetal, og da ved tilbakelopstemperaturen og i et inert losningsmiddel, og ved destillasjon av den dannede alkohol under dannelse av blandede acetaler eller enoletere i overensstemmelse med mengden anvendt katalysator eller oppvarmningstid;
(3) reduksjon av en forbindelse med formel (X) under dannelse av en forbindelse med formel (XI)
hvor Y' og W har oven angitte betydning.
Reduksjonen kan utfores ved å anvende f.eks. som reduksjonsmiddel diisobutylaluminiumhydrid i et inert losningsmiddel, f.eks. toluen, n-heptan, n-heksan eller benzen, eller blandinger derav, og ved en temperatur under -30°C;
(4) reaksjon av en forbindelse med den generelle formel (XI) med et Wittig-reagens som inneholder gruppen -CH2-CH2-R^-COOR, hvor R^ har oven angitte betydning, og hvor R betyr et hydrogenatom eller en C^_^2-alkylgruppe, under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (XII)
hvor R, R1 , Y' og W har oven angitte betydning. Wittig-reaksjonen utfores som allerede beskrevet ovenfor; (5) valgfri omdanning av forbindelsen med formel (XII) for dannelse av en forbindelse med formel (XIII)
hvor R, og W har oven angitte betydning og Y" betyr en acyloksygruppe, fortrinnsvis en
alifatisk acyloksygruppe.
Overforingen utfores ved avetring og derefter acylering. Avetringen kan utfores som beskrevet ovenfor under betingelser med mild syrehydrolyse, f.eks. med oksalsyre i aceton. Acetyleringen kan utfores ved hjelp av reaksjon med et reaktivt derivat av den passende syren, f.eks. et halogenid eller et blandet anhydrid i nærvær av en tertiær base;
(6) omdanning av en forbindelse med formel (XIV)
hvor R. R^ og w har oven angitte betydning og Y1" betyr en acyloksygruppe eller en kjent beskyttelsesgruppe som angitt ovenfor,
i en forbindelse med formel (XV)
"hvor R, R^ og Y"' har oven angitte betydning.
Når R i forbindelsen med formel (XIV) betyr et hydrogenatom,
så foretas omdanningen fortrinnsvis med natrium i en vanlig alkohol, f.eks. etanol, n-propanol, ved tilbakelopstemperatur. Når R i forbindelsen med formel (XIV) betyr en C^_-^2-alkylgruppe, så foretas omdannelsen fortrinnsvis med litium, natrium eller kalsium i flytende ammoniakk og i nærvær av et kolosnings-middel utvalgt fra gruppen som består av dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dietyleter;
(7) oksydasjon av en forbindelse med formel (XV) for dannelse av en forbindelse med formel (XVI)
hvor R, R^j^ og Y"' har oven angitte betydning. Oksydasjonen kan utfores f.eks. ved reaksjon i et organisk losningsmiddel, f.eks. metylenklorid, med kromanhydrid i nærvær av pyridin; (8) reaksjon av en forbindelse med formel (XVI) med et alkali-eller jordalkali-metallsalt av en forbindelse med den generelle formel (XVII) hvor R5, Rg og n har oven angitte betydning, og hvor hver av gruppene Rg, hvilke kan ha samme eller forskjellig betydning, betyr en lavere alkylgruppe, for dannelse av en forbindelse med formel (XVIII) hvor R, R^, Y"', R5, R^ og n har oven angitte betydning. Reaksjonen utfores hensiktsmessig i et losningsmiddel, som fortrinnsvis er torr dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller benzen eller blandinger derav, og ved anvendelse av en suspensjon av et alkali- eller jordalkali-metallsalt av forbindelsen med den generelle formelen (XVII) i dette losningsmiddel. Forbindelsen med den generelle formel (XVII) kan fremstilles ved å la et fosfonat med formelen é hvor Rg har oven angitte betydning, reagere med en ester med formelen
hvor Rg, Rep Rg og n har oven angitte betydning,
ifolge Corey og Kwiatkowski, 1966, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654, (10). (9) valgfri eterspalting eller forsåpning av forbindelsen med formel (XVIII) for dannelse av en forbindelse med den frie 11-hydroksy-gruppen.
Avetringen og forsåpningen, som, hvis onsket, er selektiv, kan utfores som allerede beskrevet ovenfor.
Alle forbindelsene med formlene (IX) til (XVIII) kan enten være optisk aktive eller racemiske forbindelser.
Forbindelsene med den generelle formel (VI) kan fremstilles i
sin tur ved hjelp av en flertrinns-prosess ved som utgangsmateriale å anvende en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel
(VIII).
Fjertrinnsprosessen for fremstilling av forbindelsen med formel (VI) omfatter folgende trinn:
(1) forestring av en forbindelse med formel (VIII) for å
danne en'forbindelse med formel (XIX)
hvor R' betyr en C^-^-alkyl,
Y" betyr en acyloksygruppe, fortrinnsvis en alifatisk C-^_g-acyloksygruppe, og hvor
Vf betyr en aralkylgruppe, fortrinnsvis benzylgruppe. Y" kan altså f.eks. bety et p-fenylbenzoyloksy-eller et benzoyloksy-radikal.
Forestringen kan utfores ved hjelp av vanlige metoder i den organiske kjemien;
(2) omdannelse av en forbindelse med formel (XIX) for dannelse av en forbindelse med formel (XX)
hvor R' og Y" har oven angitte betydning. Omdannelsen kan utfores ved å behandle forbindelsen med formel (XIX) med et halogeneringsmiddel, såsom klor, brom, bromdioksan, pyridin-hydrotribromid, pyrrolidonhydrotribromid, fortrinnsvis ved romtemperatur, og i et losningsmiddel som fortrinnsvis er utvalgt fra gruppen som består av metylenklorid, karbontetraklorid, dioksan, benzen, tetrahydrofuran, pyridin eller blandinger derav, hvorved man får en forbindelse med formel hvor R', Y" og w har oven angitte betydning, og som derefter omdannes i _en forbindelse med formel
hvor R' og Y" har oven angitte betydning,
ved reaksjon med f.eks. i det minste en mol av et bromtrihalo-genid, f.eks. BJ^, BBr^, BCl^, i et losningsmiddel, såsom metylenklorid, karbontetraklorid eller blandinger derav ved en temperatur som fortrinnsvis ligger i området mellom -78°
og +25°C, hvorefter man ved reduserende dehalogenering med f.eks. sink i nærvær av katalytiske mengder eddiksyre, krom(II)-klorid, krom (II)-acetat, natriumjodid i aceton, får forbindelsen med formel (XX).
Tre-trinnsprosessen utfores fortrinnsvis uten isolering av
det intermediære produktet, og herved fås storre utbytter;
(3) oksydasjon av en forbindelse med formel (XX) for dannelse av en forbindelse med formel (XXI)
hvor R' og Y" har oven angitte betydning.
Oksydasjonen kan utfores f.eks. i dimetylsulfoksyd ved anvendelse av karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, i nærvær av et egnet protoneringsmiddel, f.eks. ortofosforsyre eller pyridin-trifluor-acetat, eller, hvis onsket, ved hjelp av en modifisert Collins-reagens (Ratcliffe, Rodehorst, 1970, J. Org. Chem.
35, 400);
(4) reaksjon av aldehydet med formel (XXI) med et alkali-eller jordalkali-metallsalt av en forbindelse med formel (XVII), hvor Ra, R5 og Rfe har oven angitte betydning for dannelse av en forbindelse med formel (XXII)
hvor R', Y", Rg, R^ og n har oven angitte betydning. Reaksjonen utfores som beskrevet ovenfor; (5) omdannelse av en forbindelse med formel (XXII) i en blanding av en forbindelse med formel (XXIIIa)
hvor R', Y", Rg, Rg og n har oven angitte betydning, og hvor
R^ betyr et hydrogenatom eller en C^_g-alkyl- eller
C2_6-alkenylgruppe (15s-ol),
og av en forbindelse med formel (XXIIIb)
hvor R, Y", R5, R^ og n har oven angitte betydning, og hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en C^_^-alkyl-eller C^g-alkenylgruppe (15R-ol). Som allerede beskrevet ovenfor kan omdannelsen foretas ved behandling med et reduksjonsmiddel eller hhv. ved reaksjon med et Grignard-reagens, og da avhengig av hvilke forbindelser man onsker; (6) valgfri separasjon av 15S-ol fra 15R-ol, f.eks. ved hjelp av kromatografisk teknikk, fortrinnsvis kolonnekromatografi; (7) foretring av l5S-ol eller 15R-ol eller av en blanding av 15S- og 15R-ol for dannelse av en forbindelse med formel (XXIV)
hvor R', Y", R^, Rg og n har oven angitte betydning, og hvor en av R" 3 og R"4 betyr et hydrogenatom eller en C-^ g-alkyl- eller en ^-alkenylgruppe, og den andre er en kjent beskyttelsesgruppe bundet til kjeden ved hjelp av et eterbundet oksygenatom, eller.en blanding av 15S- og 15R-derivat. Foretringen kan utfores som beskrevet ovenfor; (8) reduksjon av forbindelsen med formel (XXIV) eller av en blanding av 15S- og 15R-derivat for dannelse av en forbindelse med formel (XXV)
hvor R"^5 R4' R5' R6 °9 n ^ar oven angitte betydning, eller en blanding av 15S- og 15R-derivat. Reduksjonen kan foretas ved behandling med et diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-rr.etoksyetoksy) aluminiumhydrid i et inert losningsmiddel. f.eks. toluen, n-heptan, n-heksan eller benzen eller blandinger derav, ved temperaturer under -30°C; (9) valgfri avetring av forbindelsen med formel (XXV) for dannelse av en forbindelse med den frie 15-hydroksygruppen; hvorved avetringen kan utfores som beskrevet ovenfor, nemlig ved hjelp av mild syrehydrolyse i et losningsmiddel, som er blandbart med vann, dvs. med en opplosning av en mono- eller polykarboksylsyre.
Alle forbindelsene med forml ene (XIX) til (XXV) kan enten
være optisk aktive eller racemiske forbindelser.
Forbindelsene med den generelle formelen (I), hvor R2, R^ og
R4 betyr hydrogenatomer, viser anti-prostaglandin-aktivitet; hvorved de gjenværende forbindelsene med den generelle formel (I) kan anvendes i forbindelse med de samme applikasjoner som naturlige prostaglandiner. hvilke applikasjoner er beskrevet f.eks. av Bergstrom, Science 157, 382, (1967). De gir imidler-tid sammenlignet med naturlige prostaglandiner ikke bare fordelen med redusert metabolisk nedbrytningshastighet men også, og som er vist f.eks. i nedenstående tabell, fordelen med mer selektiv terapeutisk virkning. Denne tabell viser spasmogen, hypotensiv, antilipolytisk og anti-bronkospastisk aktivitet for forbindelsene 5c.13t-ll \,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre, og 5c,13t-llA,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre , sammenlignet med den naturlige prostaglandin Den hypotensive virkningen ble bestemt og den bedovede rotte som var behandlet med ganglioplegisk middel, og forbindelsene som ble undersakt ble injisert intravenost med et konstant volum på 0,1 ml.
To serie-doser av standarden ble injisert med en intermediær dose av proveforbindelsen. Resultatene ble uttrykt som potens-forholdstall.
Antilipolytisk aktivitet ble undersokt in vitro på folgende måte: adipose celler, som var isolert ifolge Rodbell, J. Biol. Chem. 239, 375 (1964) ble inkubert en time med en dose av theofyllin, hvilken dose var tilstrekkelig for å forårsake den samme som ca. 90% av basal-lipolyse, hvorved inkubasjonen ble foretatt med økende doser av test-forbindelsene og standarden (PGE2). Virkningen ble uttrykt som de doser som var i stand til å inhibere lipolyse ved 30% (ED 30%).
Spasmogen aktivitet ble undersokt på marsvin-ileum og på rotte-uterus.
Marsvin-ileum-testen besto av et 10 ml termostat-bad, som ble
holdt ved 35°C, og som inneholdt ileum fra et hanmarsvin,
under 0,5 g traksjon, karboksygenert i en Tyrode-løsning;
denne fikk stå 30 minutter for stabilisering for forbindelsene ble provet. Responsen ble registrert ved å anvende en isotonisk frontal-hevestang, som var lang nok til å forstbrre responsen 4,5 ganger. Dose-respons-log-funksjonen ble beregnet for hver forbindelse og for standard-midlet sammen med potens-forholdstallet og relative referansegrenser (P = 0,05). Rotte-uterus-testen besto av et IO ml termostatbad som ble holdt ved 29°C, i hvilken ostrogenisert rotte-uterus under 0,5 g traksjon ble karboksygenert i en Dejalon-saltløsning. Preparatet fikk stå og stabilisere seg i 30 minutter for forbindelsene og standardmidlet ble provet. Responsen ble målt ved å anvende en isotonisk frontal-hevestang, som var lang nok til å forstørre responsen 4,5 timer.
Dose/respons-log-funksjonen ble beregnet for hver forbindelse og for standardmidlet sammen med potens-forholdstallet og relative referanse-grenser (P = 0,05).
Antibronkospastisk (anti-asmatisk) aktivitet ble bestemt
ved hjelp av marsvin som ble delt i to grupper og behandlet med en histamin-spray (0,2% vandig løsning av histaminhydroklorid), og tiden som medgikk inntil dyret viste bronkospasmus ble registrert. Fire timer senere ble de samme dyrene behandlet med en spray, som besto av test-forbindelsene som forelå i for-skjellige fortynninger i saltlosning, og med en spray av standard PGEn-losningen. Dyrene fikk derefter en annen histaminspray (0.2%). og igjen ble tiden registrert som medgikk inntil man kunne oppdage bronkospasmus. Resultatene ble uttrykt som potens-forholdstall.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan administreres oralt, parenteralt eller intravenøst, ved hjelp av rektale suppositorier eller ved inhalering. F.eks. kan de administreres ved hjelp av intravenøs infusjon av en steril, isotonisk salt-iøsning i mengdeforholdet 0.01 til 10, fortrinnsvis 0,05 til 1, ^ig/kg pattedyr svekt pr. minutt.
Oppfinnelsen gir således også en farmasøytisk sammensetning, som består av en forbindelse med den generelle formel (I) samt et farmasøytisk aksepterbart bærestoff eller fortynningsmiddel.
Sammensetningene kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, og kan f.eks. foreligge i form av tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougie, eller i flytende form, f.eks. løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Eksempler på substanser som kan tjene som bærestoffer eller for-tynningsmidler er vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilsk olje, benzylalkohol og kolesterol.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av følgende eksempler, hvor forkortelsene THP", "DIOX" og "DIBA" betyr hhv. tetrahydro-pyranyl, dioksanyl og diisobutylaluminiumhydrid.
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 5(3-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre (6,5 g) i benzen ble behandlet med en 0,03 M opplosning av et diazoalkan i eter. Efter 15 minutter ved romtemperatur ble blandingen inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 0,025 mol 5P-hydroksymetylbenzyleter-4oc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-lcc-eddiksyre-alkylester.
Følgende forbindelser fremstilles: dl-5P-hydroksymetylbenzyleter-4cc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester; 5(3-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester; 5p-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyrestylester; dl-5P-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-.eddiksyreetylester.
EKSEMPEL 2
Til en opplosning av 2,76 g 5p-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester i torr benzen ble en opplosning av 19 mg p-toluen-sulfonsyre i benzen og 4 ml 2,3-dihydropyrari tilsatt. Efter 8 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med vannfritt kaliumkarbonat (80 mg), omrort i ytterligere 8 minutter og derefter fortynnet med vann.
Den organiske fasen ble vasket med vann, 2%'ig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann til nøytralitet. Efter per-kolering gjennom en kort kolonne av silikagel med cykloheksan-etyleter (8 : 2) som elusjonsmiddel og inndampning av løs-ningsmidlet, erholdes 3,36 g 4a-hydroksy-5p-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-THP-eter.
På lignende måte. ved anvendelse av 1,4-dioks-2-ene, gir foretringen, som en olje, 4a-hydroksy-5;-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-l,\-eddiksyremetylester-4-dioksa-l' ,4 ' -nyl-eter.
Likeledes fremstilles en acetal-4-eter fra den følgende ester: Cyklopent-2-enyl-4a-hydroksy-5(i-hydroksymetylbenzyleter-loc-eddiksyreetylester.
EKSEMPEL 3
I en nitrogenatmosfære ble en opplosning av 5(3~hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-4-THP-eter (2,73 g, 0,75.IO<-2> mol) i torr toluen (38 ml),
avkjølt til -60°, behandlet i løpet av 10 minutter med 0,5 M DIBA i toluen (30 ml). Blandingen ble omrørt i- ytterligere 30 minutter ved -60°, og derefter blir det overskytende reaktive ødelagt ved tilsetning av 2M-isopropanolløsning i toluen (7,5 ml). Efter 10 minutter oppvarmes blandingen til 0-2°, behandles med 3 ml vann, 8 g natriumsulfat og 5 g celitt og filtreres derefter.
Eluat-filtratet inndampes til tørrhet i vakuum for å få, som
en olje, 5p-hydroksymetylbenzyleter-4oc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal-4-THP-eter (2,56 g). Ved å utgå fra acetal-esteren ifølge eksempel 2 og ved å følge den samme fremgangsmåte fremstilles: dl-5(3-hydroksymetylbenzyleter-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal-4-THP-eter;
5(3-hydroksymetylbenzyleter-4 a —hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal-4-DI0X-eter og dets dl-derivat.
EKSEMPEL 4
I en nitrogenatmosfære. ble en omrørt oppløsning av 3,18 g
av en acetaleter [f.eks. 4-THP-eter] av cyklopent-2-enyl-4oc-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-la-etanal og 8,87 g 5-trifenylfosfonium-valeriansyre-bromid i 47 ml dimetylsulfoksyd (f^O 0,02%) behandlet med en oppløsning av 4,48 g kalium-t-buty.lat i 40 ml DMSO. Temperaturen til reaksjonsblandingen er kontrollert til ca. 15°C ved ytre avkjøling. Blandingen blir omrørt ved denne temperatur i ytterligere 4 timer og derefter fortynnet med vann :(80 ml). Den vandige fasen blir ekstrahert med eter for å fjerne ureagert produkt og trifenylfosfoksydet og de forente organiske sjiktene blir gjen-ekstrahert med 5% natriumbikarbonat. pH til de forente vandige fasene
blir justert til 4,5 - 4,7 med 4-n H2S04 og mettet NaH2P04~ losning, etterfulgt av ekstraksjon med etyl-eter-pentan (1 : 1).
De forente organiske fasene blir vasket til nøytralitet og inndampet til tørrhet for å gi 3,62 g 4a-hydroksy-5(3-hydroksymetyl-benzyleter-cyklopent-2-enyl-la- (7'-hept-5'-en-11-syre)-4-THP-eter. [ "4a-hydroxy-5(3-hydroxymethyl benzylether-cyciopent-2-enyl-la-(7"-hept-5'-en-1'-oie acid)-4-THP-ether"]. Denne forbindelsen blir derefter opplost i 30 ml etanol og,
natrium (1,52 g) tilsettes porsjonsvis ved tilbakelopstemperatur. Reaksj"onen får fortsette inntil alkalin-metallet er fullstendig opplost, losningsmidlet blir inndampet til dets halve volum og det resulterende produktet er fortynnet med tre volumer vann og surgjort til pH 4,5 - 4,7. Løsningen mettes med natrium-klorid og ekstraheres med benzen-metylenklorid (4:1). De organiske fasene forenes, vaskes til nøytralitet, tørkes (Na2S04) og inndampes til tørrhet for å gi 2,25 g 4cc-hydroksy-5|3-hydroksymetyl-cyklopent-2-enyl-loc- (7' -hept-5' -cis-en-1' -syre) , 4- THP-eter ["4a-hydroxy-5p-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-cis-en-l-oic acid)-4-THP-ether"], hvilken, ved behandling med en eterisk løsning av diazometan, derefter omdannes til den tilsvarende metylesteren.
På lignende måte, ved å gå ut fra 4-acetal-eter[4-THP-eter]
såvel som fra 4-DIOX-eter av 4a-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-loc-etan-l' -al ved reaksjon med det tilsvarende fosforan og efterfølgende debenzylering og forestring med diazometan, erholdes metylesterne av 4-acetaleter, hhv. 4-THP-eter og 4-DIOX-eter av de følgende syrer i de optisk aktive eller racemiske former: 5;.;-hydroksymetyl-4v\-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (7' -hept-5-cis-en-1'-syre):[ "5:'-hydroxymethyl-4a-hydroxy-cyclopent-2-enyl-la-(7<1->hept-5-cis-en-l<1->oie acid)"j
5[.;-hydroxymetyl-4o.-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (7' -3 1 -oksa-hept-5' -cis-en-1' -syre) :: "5!:-'-hydroxymethyl-4,x-hydroxy-cyclopent-2-enyl-la- (7'-3'-oxahept-5'-cis-en-1'-oie acid) " [ 5(.'>-hydiøksymethyl-4a-hydroksy-cyclopent-2-enyl-l:\- (7' -hepta-2 ' c , 5' c-dien-1' -syre) :: " 5i" -hydroxymethyl-4:\-hydroxy-cyclopent-2-enyl-la-(7'-hepta-2'c,5'c-dien-1'-oie acid)"
5- hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (7'-hepta-2t,5c-
dien-1'-syre); "5fUhydroxymethyl-4a-hydroxy-cyclopent-2-enyl-la- (7' -hepta-2t,5c-dien-l' -oie acid) 11 j
5p-hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (7' -hept-5'c-en-2'-yn-l-syre). T"5p-hydroxymethyl-4a-hydroxy-cyclopent-2-enyl-la- (7'-hept-5'c-en-2'-yn-l-oic acid)"j.
EKSEMPEL 5
En opplosning av 3,6 g 4a-hydroksy-5p-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-DIOX-eter i vannfri eter tilsettes dråpevis til en omrbrt suspensjon av 0,45 g LiAlH^ i vannfri eter. Omrbringen fortsettes i to timer,
det overskytende reagens bdelegges ved forsiktig tilsetning av fuktig eter. Natriumsulfat tilsettes og den eteriske lbs-
ningen filtreres og inndampes til tbrrhet og ga 3,32 g 4a-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-la- (1' - hydroksy)-etyl-4-DI0X-eter, hvilket opplbses i 30 ml metylenklorid og 0,5 ml vannfri pyridin (destillert over BaO). Denne lbsningen ble tilsatt på en gang til en opplosning av pyridin-kromtrioksyd-kompieks i metylenklorid fremstilt som folger: Til 150 ml metylenklorid (rengjort ved vasking med konsentrert svovelsyre og derefter med vann og is til nøytralitet, tbrket over CaC^, destillert og lagret på molekylære sikter mens det ble beskyttet for lys) ble 10 ml pyridin (vannfri ved destil-lering over BaO) tilsatt, .og derefter ble, med ytre avkjøling til ca. 10 - 12°C, kromtrioksyd (6 g) tilsatt. En fullstendig opplosning finner sted i 10 - 15 minutter og løsningen av alkohol tilsettes alt på en gang. Omrøringen fortsetter ytterligere 10 minutter. Det uorganiske materialet som ble separert dekanteres fra og resten vaskes med metylenklorid. De organiske fasene inndampes så til tørrhet. Resten opptas i benzén-etyl-eter (1 : 1); den organiske fasen vaskes i rekkefolge med 2-n sitronsyre, vann, 5% natriumhydrogenkarbonatløsning og vann og derefter inndampes til tørrhet for å oppnå 2,95 g 4a-hydroksy-5P-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-eny1-1a-etanal-4-DIOX-eter. Denne forbindelsen oppløses i 20 ml vannfri tetrahydrofuran. Løsningen tilsettes dråpevis til en oppløsning av et ylid ("ylide") fremstilt som følger: en suspensjon av 1,08 g 80%'ig NaH (i mineralolje) i 30 ml DMSO oppvarmes til utelukkelse av fuktighet
og i inert gass-atmosfære, til 70° inntil fullstendig fri-
goring av H2 { ca. 2 timer). Efter avkjbling til 5 - 10°C tilsettes en opplosning av 7,98 g trifenylfosfonium-valerian-syrebromid i 25 ml DMSO. Temperaturen holdes ved ca. 18 - 20°
og omrbringen fortsetter i 4 timer.
Blandingen fortynnes med det samme volum vann og, efter en en
rekke ekstraksjoner for å fjerne trifenylfosfoksyd som er dannet, surgjbres så til pH 4,5 - 4,7 og ekstraheres med etyl-eter-pentan (1:1). De forente ekstraktene blir vasket til nbytralitet og torket over natriumsulfat for å gi 3,01 g 4a-hydroksy-56-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent~2-enyl-loc-(7* -hept-5' -en-1' -syre) -4-DIOX-eter [ "4a-hydroxy-5(3-hydroxy-methyl-benzylether-cyclopent-2-enyl-loc- (7* -hept-5 1 -en-11 -oie acid) - 4-DI0X-ether"J.
EKSEMPEL 6
Til en opplosning av 1 g 4a-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-loc-etanal-4-THP-eter og 3,24 g 5-trifenyl-fosfoniumpentan-syre-n-heptylesterbromid ["5-triphenylphosphonium-pentanoic acid n-heptyl ester bromid"] i 15 ml DMSO tilsettes en opplosning av 750 mg diazobicyklononen i DMSO dråpevis idet man holder temperaturen i midten av 15 - 18°C. Efter fortynning med 45 ml vann gjennomfbres en grundig ekstraksjon med etyl-
eter.
Fra de organiske fasene erholdes, efter vasking med vann til nbytralitet, dehydrering og lbsningsmiddel-inndampning, en blanding av trif enylf osf oksyd og 4a-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-la- (71-hept-5'-en-1'-syre-, n-heptyl es ter) -4-2 " - (tetrahydropyranyleter) - .) "4a-hydroxy-5(3-hydroxy-methylbenzylether-cyclopent-2-enyl-la- (7'-hept-5'-en-1'-
oie acid n-heptyl ester)-4-2"-(tetrahydropyranylether)-"].
Dette produkt opplbses i 50 ml aceton og 40 ml av en 0,2-n lbsning av oksalsyre tilsettes. Blandingen holdes ved 35 - 38°C
i 6 timer. Det meste av acetonen inndampes. Efter ekstraksjon med metylenklorid vaskes den organiske fasen med vann til nbytralitet, tbrkes og inndampes_til tbrrhet. Perkolering gjennom en kort kolonne på silikagel med cykloheksan-etylacetat (70 : 30)
gjor at man oppnår 1,1 g rent 4v.-hydroksy-5(3-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-lo:- (7' -hept-5' -en-1'-syre-n-heptil-ester) f "4a-h<y>droxy-5p<->hydroxymethylbenzylether-cyclopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-en-1'-oie acid-n-heptyl ester) hvilket derefter omdannes med pyridin-eddiksyreanhydrid til det tilsvarende acetat. Til en opplosning av 0,94 g av dette produkt hhv. 4a-hydroksy-5p-hydroksymethylbenzylether-cyklopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-en-1'-syre-n-heptylester)-4-acetat ["4a-hydroxy-5p-hydroxymethylbenzylether-cyclopent-2-enyl-loc- (7' -hept-5' - en-1'-oie acid-n-heptylester)-4-acetat"] i 30 ml metylenklorid (rengjort), tilsettes tritylfluoborat (0,726 g). Blandingen holdes ved romtemperatur i 12 timer, vaskes med en 5%'ig lbsning av natriumhydrogenkarbonat og vann til nbytralitet. Efter konsentrering av losningsmidlet filtreres resten gjennom en kort kolonne av silikagel. Eluering med metylenklorid gir 0,61 g 4a-hydroksy-5P-h<y>droks<y>met<y>l-c<y>klo<p>ent-2-en<y>l-loc-(7'-hept-5<1->en-1'-syre-n-heptylester)-4acetat ["4a-hydroxy-5P-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl-lcc- (7' -hept-5'-en-1'-oie acid-n-heptyl ester)-4-acetate."]
EKSEMPEL 7
_ o
En opplosning av 2,5,10 mol (1 g) 4a-hydroksy-5p~hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl- (7'-hept-5'-en-11-syre)-4-THP-eter ["4oc-h<y>droxy-5p<->hydroxy-methylbenzylether-cyclopent-2-enyl- (7'-hept-5'-en-1'-oie acid)-4-THP-ether"] behandles i 30 ml aceton med 0,2-n oksalsyre i 10 timer ved 35 - 38°C.
Det meste av losningsmidlet inndampes og resten ekstraheres gjentatte ganger med etyleter-metylenklorid (4:1).
De forente organiske faser blir, efter vasking til nbytralitet med vann, inndampet til tbrrhet og ga 0,78 g 4oc-hydroksy-5p-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-en-1'-syre) ; "4a-hydroxy-5p-hydroxymethylbenzylether-cyclopent-2-enyl-loc- (7' -hept-5'-en-1' -oie acid)"!, til hvilket 2,8,l0~<2>
mol diazoalkan (diazoetan) blir tilsatt i benzen. Efter 10 minutter inndampes lbsningen til tbrrhet og resten opptas i pyridin og 3,10 mol propionsyreanhydrid. Lbsningen holdes i 3 timer ved romtemperatur, fortynnes med 2-n sitronsyre og ekstraheres med etyleter. De organiske fasene inndampes til
tbrrhet for å gi 0,82 g 4a-hydroksy-5P-hydroksymetylbenzyleter-cyklopent-2-enyl-l(3- (7' -hept-5 ' -en-1' -syre-etylester ) -4-propionat ["4a-hydroxy-5p-hydroxymethylbenzylether-cyclopent-2-enyl-ip~(7'-hept-5'-en-1'-oie acid ethyl ester)-4-propionate.
En opplosning av denne forbindelsen i 5 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes til en opplosning av 25 ml NH-^ med ytre avkjbling ved -40°C. Derefter tilsettes 0,92.g Na i rekkefolge inntil en dyp blå farge holder seg i 5 minutter. Overskytende ammonium-klorid tilsettes inntil fullstendig avfargning. Ammonium fjernes ved inndampning og produktet fortynnes med vann og ekstraheres med etyleter-metylenklorid. De forente organiske fasene vaskes med vann til nbytralitet, tbrkes (Na2S04) og inndampes til tbrrhet og gir, efter rengjbring på silikagel med cykloheksan-etyleter (65 : 35), 515 mg 4a-hydroksy-5P-hydroksymetyl-cyklo-pent-2-enyl-loc- (7' -hept-5' -en-l-syre-n-heptylester)-4-propionat ["4a-hydroxy-5p-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl-la- (7'-hept-5'-en-l-oic acid-n-heptyl ester)-4-propionate"].
EKSEMPEL 8
(2-okso-heptyl)-dimetoksyfosfonat (2,2 mol) i 5 ml benzen tilsettes til en suspensjon av 2,2 mol natriumhydrid (80% i mineralolje) i 30 ml benzen. Tilsetningen utfores dråpevis med samtidig utvikling av hydrogen. Et rikholdig bunnfall av natriumsalt av fosfonat utvikler seg plutselig og gir en suspensjon som er vanskelig å ryste. Saltdannelsen er fullstendig i lbpet av 10 minutter. På samme tid blir, med ytre avkjbling, omrbring og utelukkelse av fuktighet, 2 ml pyridin (destillert over BaO) og derefter 1.2 g CrO^ (som har fått stå i to dager over P?05) tilsatt til 30 ml rengjort metylenklorid.
Blandingen får vende tilbake til romtemperatur og en fullstendig opplosning av pyridin-CrO^-kompleks finner sted innen 10 - 15 minutter.
Til denne opplbsningen tilsettes en opplosning av 675 mg 4a-hydroksy-5p-hydroksymetyl-cyklopent-2-enyl-l i- (7'-hept-5'-en 1'-syre-metylester)-4-THP-eter i 8 ml CH2Cl2 og 0,5 ml pyridin. Efter omrbring i 12 minutter og dekantering av det organiske sjikt, det brun-svarte bunnfallet som separeres blir vasket med metylenklorid (2 x 15 ml). Den organiske fasen konsentreres så til 5 ml, fortynnes med 30 ml benzen og, "hvis det er tilfelle, filtreres det fra andre komplekser som er separert, og alt tilsettes så til suspensjon av 2,2 mol natrium(2-okso-heptyl)-fosfonat som "tidligere er fremstilt. Mens man holder under rysting, finner en fullstandig opplosning sted efter to minutter og reaksjonen er fullendt efter 10 minutter ("transolefination"). En vandig konsentrert løsning av 12 - 14 mol av monobasisk fosfat tilsettes hurtig under sterk omrøring. Den organiske fasen separeres, vaskes med vann og inndampes så til tørrhet og gir, efter filtrering på silikagel med cykloheksan-etyleter-pyridin (80:20:0,5) som elueringsmiddel, 790 mg 5c , 13t-lloc-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-THP-eter.
En lignende anvendelse av denne operasjonsrekkefølge tillater fremstillingen av, fra tilsvarende 5-hydroksymetyl-derivater anvendt i eksemplene 4, 6 og 7, av acetal-ll-etere, hhv. 11-2'-(tetrahydropyranyletere) og 11-2' (dioksa-1',41-nyletere) følgende prostatripelargonsyre: dl-5c,13t-lloc-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester; 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester; 3-oksa-5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester; 2c,5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre-metylester; 2t, 5c , 13t-lloc-hydroksy-15-okso-prosta-2 , 5 , 9,13-tetrapelargonsyre-metylester; "<5>c, 13t-lloc-h<yd>roxy-15-oxo-prosta-5,9,13-trien-2-ynoic acid methyl ester";
og de følgende lla-estere: 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptylester-acetat;
5c, 13t-lloc-hydroksy-15-okso-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre-n-heptylester-ll-propionat.
EKSEMPEL 9
Ved å gå frem på samme måte som i forangående eksempel blir
et 4-acetal-eter-5-hydroksymetylderivat oksydert til 5-formyl-derivater og i den neste reaksjonen ("trans-olefination") blir natriumderivatet av 2-okso-heptyl-dimetoksy-fosfonat erstattet med natriumderivatet av 2-okso-oktyl-dimetoksy-fosfonat og av natriumderivatet av (2-okso- (3-metyl)-heptyl)-dimetoksyfosfonat, lloc-acetaleterne hhv. 11-THP-eterne og 11-DIOX-eteren av de folgende prostapelargonsyrene fremstilles likeledes: 5c , 13t-lla-hydroksy-15-okso-20ai-homo-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyremetylester;
5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-16-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester.
EKSEMPEL IO
1,29 g 5c , 13t-lloc-hydroksy-15-okso-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester-ll-acetaleter opploses i 50 ml aceton og 40 ml 0,1-n oksalsyre. Lbsningen holdes ved 36°C i 5 timer, det meste av losningsmidlet inndampes under vakuum, resten ekstraheres med etyleter og den organiske fasen vaskes til nbytralitet med vann og inndampes til tbrrhet. 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester (O,98 g) som således erholdes opploses i 6 ml pyridin og får reagere ved romtemperatur med 650 mg p-fenylbenzoylklorid. Vannfri metanol (0,2 ml) tilsettes og efter 40 minutter blir blandingen fortynnet med 2-n sitronsyre. Efter ekstraksjon med etyleter, vasking av den organiske fasen med 0,2-n salpetersyre, vann, natriumhydrogenkarbonat og vann, erholdes 1,5 g 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-metylester-ll-p-fenylbenzoat ved lbsningsmiddel-fordampning. På samme måte fremstilles de folgende 11-esterne:
5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-cyklopentylpropionat: 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-fenylacetat: 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5.9,13-tripelargonsyremetylester-ll-fenylpropionat.
EKSEMPEL 11
150 mg NaBH^ tilsettes ved 0°C til e opplosning av 4.10 ^ mol av en lloc-acetaleter av 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5 , 9,13-tripe'largonsyremetylester (hhv. lla-THP-eter) 1,73 g)
i 20 ml metanol og 5 ml metylenklorid. Blandingen holdes ved 0°C i 12 minutter, nøytraliseres med 15% eddiksyre, konsentreres under vakuum, tas opp i et overskudd av eter-metylenklorid (4 : 1), vaskes til nøytralitet med vann og inndampes til tørrhet.
Resten, en blanding (1,5 : 1) av de epimere 15s- og 15R-alkoholer av 5c, 13t-lla, 15-dihydroks'y-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre-metylester-ll-tetrahydropyranyleter opptas i aceton og 0,1-n oksalsyre (50 : 50) og får stå ved 38°C i 12 timer. Acetonet inndampes, den vandige fasen ekstraheres med etyl-
eter og fra de organiske fasene erholdes, vasket til nøytralitet og inndampet til tørrhet, efter absorpsjon på silikagel og eluering med cykipheksan-etyleter (40 : 60), 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester (0,62 g) og 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester (0,41 g).
EKSEMPEL 12
En opplosning av 2.5,10 mol av en 1,11-diester (f.eks. 1,44 g av 5c,13t-lla-hydroksy-15-okso-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-p-fenylbenzoat) i 40 ml dimetoksyetan tilsettes i 15 minutter, under omrøring og ytre avkjøling, til 200 ml av en 0,65 M løsning av sink-borhydrid i eter.
Efter omrøring i to timer blir det overskytende reagens ødelagt med en 2-n løsning av svovelsyre. De organiske fasene vaskes til nøytralitet med en mettet løsning av ammoniumsulfat, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet for å gi,
ved siden av spor av to produkter som har en høyere R^, en blanding ^ 60 : 40 av to alkoholer, en med høyere R^ (15S) og den andre med lavere R^ (15R). Denne blandingen separeres ved preparativ tynnsjiktskromatografi, med cykloheksan-etyl-
eter (65 : 45) som et elueringsmiddel, og gir 605 mg 5c,13t-11a,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-p-fenylbenzoat og 480 mg av det epimeriske 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-
prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-p-fenylbenzoat.
EKSEMPEL 13
Ved fremgangsmåten ifolge eksemplene 11 og 12 er fremstillingen av 15S-og 15R-alkoholene av folgende prostatripelargonsyrer fullfort. Nevnte alkoholer blir derefter separert fra hverandre ved kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
dl-5c,13t-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester 5
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester;
5c , 13t-ll;:.. 15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester:
5c , 13t-lla , 15S-dihydroksy-20w-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester; 5c,13t-lloc,15S-dih<y>droksy-16-met<y>l-<p>rosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester; 2c,5c,13t-llcc,15S-dihydroksy-prosta-2,5,9, 13-tetrapelargonsyre-metylester; 2t,5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre-metylester; "5c,13t-lla,15S-dihydroxy-prosta-5,9,13-trien-2-ynoic acid methyl ester"; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptylester-11-acetat; 5c,13t-prosta-lla,15s-dihydroksy-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptyl-ester-ll-propionat; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-p-fenylbenzoat; 5c , 13t-ll(A , 15S-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester-ll-fenylacetat; 5c,13t-prosta-lla,15s-dihydroksy-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-f enylpropionat ; 5c , 13t-llcx, 15s-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester-ll-cyklopentylpropionat; dl-5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9.13-tripelargonsyremetylester;
5c, 13t-llcx, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,.13-tripelargonsyremetylester ;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester;
5c , 13t-llcc, 15R-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-16-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester ;
2c,5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre-metylester 5
2t, 5c , 13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-2 ,5,9,13-tetrapelargonsyre-metylester;
"5c, 13t-llcc, 15R-dihydroxy —prosta-5 , 9,13-trien-2-ynic acid methyl ester";
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptyl-ester-ll-acetat;
5c-13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptylester-ll-propionat;
5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-metylester-ll-p-fenylbenzoat;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremety1-ester-ll-fenylacetat;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-fenylpropionat;
5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-ll-cyklopentylpropionat.
EKSEMPEL 14
Til en opplosning av 1,3 g 5c,13t-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester i 15 ml metanol tilsettes en n-losning (4 ml) av KOH i metanol og blandingen holdes ved romtemperatur i to timer. Efter surgjoring med 4,2 ml n-svovelsyre blir lbsningen fortynnet med det samme volum vann og konsentrert i vakuum. Produktet ekstraheres med etyleter og fra den organiske fasen erholdes, efter vanlig vasking med vann til nbytralitet, dehydrering og inndampning til tbrrhet, 1,12
g 5c,13t-lia,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre.
På samme måte erholdes de folgende syrer fra de tilsvarende estere:
dl-5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c , 13t-llcc, 15S-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c , 13t-lla, 15S-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ; 5c,13t-lla,15s-dihydroksy-16-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 2c,5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre; 2t,5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre; "5c,13t-lla,15s-dihydroxy-prosta-5,9,13-trien-2-yonic acid"; dl-5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c, 13t-llcc, 15R-dihydroksy-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; . 5c , 13t-lla, 15R-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre;
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-16-metyl-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
2c , 5c ,13t-llcc, 15R-dihydroksy-prosta-2 , 5 , 9,13-tetrapelargonsyre;
2t,5c,13t-lloc,15R-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre;
"5c ,13t-lloc,15R-dihydroxy-prosta-5 , 9,13-trien-2-ynoic acid" ;
EKSEMPEL 15
0,9 g n-oktanol og 0,5 g cykloheksylkarbodiimid tilsettes til en opplosning av 0,5 g 5c,13t-lla,15S-dihydroksyprosta-5,9,13-tripelargonsyre i 0,8 ml pyridin og 28 ml metylenklorid. Efter tre timer blir blandingen adsorbert på en silikagelkolonne med cykloheksan-etyleter (80 : 20) som elueringsmiddel, og man erholder rent 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-oktylester. På samme måte fremstilles de folgende forbindelsene: 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heksylester;
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptyl-ester;
5c,13t-llo,15S-dihydroksy-20- -homo-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-n-heptylester.
EKSEMPEL 16
4,2 g p-toluensulfonylklorid i pyridin ble tilsatt, mens man kjolte til ca. 0 - 5°C, til en opplosning av 1,75 g 5c,13t-11a,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester
(5,IO-3 mol) i pyridin. Lbsningen holdes under cmrbring i 5
timer ved 15 - 18°C og natten over ved 5°c, derefter fortynnes med 2-n lbsning av sitronsyre, ekstraheres gjentatte ganger med etyleter og fra de organiske fasene erholdes, efter de vanlige vaskingene med 0,2-n sitronsyre, vann, 1,5% KHCO^ vandig lbsning og vann til nbytralitet, ved forsiktig lbsningsmiddel-fordampning 3,2 g 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester-11,15-p-toluensulfonat.
Dette produktet opploses i vannfri eter og tilsettes dråpevis
til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2 g) i etyleter-tetrahydrofuran (1 : 1). Blandingen tilbakelbpsbehandles i 4 timer, det overskytende reagens blir dekomponert med fuktig eter, celitt og vannfri natriumsulfat tilsettes til suspen-
sjonen og blandingen filtreres. Ved lbsningsmiddel-fordampning og kromatografi på silikagel med CH2Cl2, erholdes 0,93 g 5c,13t-l-hydroksy-prosta-5,9,13-trien.
På samme måte fremstilles de folgende forbindelser: 5c,13t-l-hydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-trien 5
5c , 13t-l-hydroksy-20cu-homo-prosta-5 , 9,13-trien.
EKSEMPEL 17
5,8 ml Jones reagens blir alt på en gang tilsatt til en opplosning i aceton (60 ml) av 0,42 g 5c,13t-l-hydroksy-prosta-5,9,13-trien, avkjblt til -5/0°C. Efter omrbring i 75 minutter blir produktet fortynnet med 300 ml av en blanding av etyleter-metylenklorid (5 : 1), den organiske fasen vaskes med 30 ml mettet natriumkloridlbsning, med 30 ml og 12 ml 10,5 g Kl og 10,5 g natriumtiosulfatlbsning i 60 ml H20, derefter i 5 timer med 30 ml av en vandig, mettet lbsning av NaHC03 og til slutt med 25 ml av en mettet natriumkloridlbsning. Disse siste seks ekstraktene forenes og surgjbres med 2-n svovelsyre. Efter salting med ammoniumsulfat blir blandingen ekstrahert med etyl-eter -metylenklorid (5 : 1) og fra de organiske fasene, brakt til nbytralitet med (NH4)2S04 mettet lbsning, erholdes 0,31 g svakt uren 5c,13t-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ved lbsningsmiddel-inndampning. Denne syren rengjbres så ved kromatografi
på silikagel med cykloheksan-etyleter som elueringsmiddel.
På samme måte fremstilles de folgende syrer: 5c,13t-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c , 13t-20fi>-homo-prosta-5 , 9,13-tri-l-pelargonsyre.
EKSEMPEL 18
12,8 g av dehydroabietylammoniumsaltet av 5(3-benzyloksymetyl-cyklopent-2-ene-4a-hydroksy-loc-eddiksyre ([oc]D = + 28,8° (MeOH) blir opplost i 70 ml av l-n lbsning av kaliumhydroksyd og ekstrahert med eter for å fjerne dehydroabietylamin. Det vandige sjiktet behandles så med 4-n svovelsyre til pH 2,5, mettes med ammoniumsulfat og ekstraheres gjentatte ganger med eter for å gi, efter vasking opp til nbytralitet med mettet (NH^) 2S04-lbsning og tbrking på natriumsulf at, rent d-5(3-benzyl-oksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-lct-eddiksyre (6,5 mg; smp. 67 - 68° [<x]D = + 29,6° (CHCl^) . Denne forbindelsen behandles med en eterisk lbsning av diazometan (1,5 mol/mol) og efter 15 minutter inndampes lbsningen til tbrrhet for å gi 6,6 g av 5(3-benzyloksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester.
Dette produktet opploses i vannfri pyridin(20 ml) og behandles med p-fenylbenzoylklorid (6,4 3 g, 1,2 mol/mol). Reaksjonsblandingen omrbres i 12 timer ved romtemperatur, fortynnes med 2-n H2S04 og ekstraheres med etyleter. De forente organiske ekstraktene vaskes i rekkefolge med 2-n svovelsyre, vann, natriumhydrogenkarbonat og igjen med vann til nbytralitet, tbrkes (Na2S04) og inndampes i vakuum for å gi 5(i-benzyloksy-metyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat (10.5 g). En prove som er renset ved kromatografi på Si02 (cykloheksan-etylacetat (8:2) som elueringsmiddel viser a"D = -124 (CHC13). På samme måte erholdes 4-acetat- 4-benzoat-, 4-propionat-esterne (i dl- og optisk aktive former) av 5. -benz<y>loks<y>met<y>l-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester.
EKSEMPEL 19
En opplosning av 0,46 g 5|<;->benzyloksymetyl-4«-hydroksy-cyklo-pent-2-enyl-lcx-eddiksyre-metylester-4-p-f enylbenzoat i 10 ml torr metylenklorid, avkjølt til 0°, behandles ved 0° med en oppløsning av bromin (0,16 g) i metylenklorid inntil full avfargning. Løsningen avkjøles så til -70°C og behandles med en oppløsning av bortribromid (0,4 ml) i metylenklorid (2 ml). Efter 5 minutter får blandingen stå til oppvarmning ved romtemperatur, helles så i 25 ml av en 10%'ig løsning av NaHCO^
og ekstraheres gjentatte ganger med eter. De forente organiske fasene vaskes til nøytralitet med 10% natriumhydrogenkarbonat, mettet (NH^)2S04~løsning, 5% natriumtiosulfat og NaCl mettet løsning, tørkes (Na2S04) og inndampes til slutt til tørrhet i vakuum og gir 0,48 g 2^ ,3|-dibrom-5(3-hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopentyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat [a]D = -28°; [a]365o = -100° (CHCl3). Eddiksyre (0,5 ml) og sinkstøv (400 mg) tilsettes til en oppløsning (24 ml) av denne forbindelsen i etyleter og blandingen får stå ved romtemperatur i 12 timer under omrøring. Efter filtrering blir det uorganiske materialet vasket med eter og eluatet vaskes med 5% natriumhydrogenkarbonat og vann til nøytralitet, tørkes over Na2S04, inndampes til tørrhet og gir 5|3-hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-p-fenylbenzoat, smp. 58 - 60°,
[<x]D = -132° (CHC13) (0,24 g) .
EKSEMPEL 20
Pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) (21,2 g) tilsettes til en løsning av 5f3-benzyloksymetyl-4oc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat (10,6 g) i vannfri THF (100 ml). Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur, fortynnes med eter (0,5 1), vaskes til nøytralitet med 5% NaHC03 og mettet ammoniumsulfat, tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet for å gi 14,8 g 2,3-dibrom-derivat.
Til en omrørt løsning av denne forbindelsen i tørr metylenklorid (140 ml), avkjølt ved -70°, tilsettes en løsning av bortribromid (6,3 ml) i tørr metylenklorid (20 ml). Efter 5 minutter oppvarmes reaksjonsblandingen til 15°, omrøres i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur og helles derefter i 300 ml av 10%'ig KHC03 og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstraktene vaskes med en 10%'ig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med mettet lbsning av ammoniumsulfat, tbrkes og inndampes til tbrrhet i vakuum og gir 2,3-dibrom-5(3~hydroksymetyl-cyklopentyl-4a-hydroksy-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat (13 g).
Denne forbindelsen i eter (400 ml) behandles med eddiksyre (2,5 ml) og sinkstbv (20 g) og blandingen omrbres i 12 timer ved romtemperatur. Det uorganiske materialet filtreres så, vaskes med eter. Eluatet vaskes til nbytralitet med 5% natriumhydrogenkarbonat og vann, tbrkes (Na2S04) og inndampes til tbrrhet i vakuum for å gi 7,3 g (utbytte 82%) av 5(3-hydroksymetyl-4oc-hydr oksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyre-mety lester-4-p-f enylbenzoat, smp. 58 - 60°C, fra heksan, [a]D = -145°; [a]3550 = -758° (CHC13).
På samme måte fremstilles 4-acetat-, 4-benzoat-, 4-propionat-esterne av 5p-hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetylester.
EKSEMPEL 21
En omrbrt lbsning av torr pyridin (destillert over BaO) (11,9 ml) i torr metylenklorid (180 ml), behandles med kromanhydrid (8,5 g). Omrbringen fortsettes i 15 minutter. 5p~hydroksy-mety1-4a-hydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat (4,32 g) i metylenklorid (50 ml) tilsettes til dette i en enkelt porsjon, efterfulgt av kraftig omrbring i 15 minutter. Det organiske sjiktet dekanteres og de uorganiske materialene vaskes med metylenklorid og benzen og forenes med det opprinnelig erholdte organiske sjikt.
Efter konsentrasjon til et lite volum blir denorganiske fasen som inneholder 5[;-f ormyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat fortynnet med benzen
(150 ml), filtrert for å fjerne separerte uorganiske materialer, konsentrert i vakuum til 120 ml og derefter tilsatt til en suspensjon av natriumsaltet av dimetyl-(2-oksoheptyl)-f osf onat, hvilket fremstilles som nedenfor angitt: Under en nitrogenatmosfære blir en omrbrt suspensjon av 80%
natriumhydrid-dispersjon i mineralolje (0,45 g) i benzen (65 ml) langsomt behandlet med dimetyl-(2-okso-heptyl)-fosfonat
(2,96 ml) i absolutt benzen (50 ml). Omrøringen fortsettes
inntil frigjøringen av hydrogen er opphørt (ca. 1 time). Efter 15 minutter fra tilsetningen av formylderivatet til suspensjonen av fosfonat-natriumsaltet, blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann, det organiske sjiktet separeres, vaskes med vann til nøytralitet, tørkes (Na2S04) og inndampes til tørrhet i vakuum og gir 5,8 g rått 5(3- (3 1 -okso-okt-trans-1' -en-11 -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-lcc-eddiksyre-metyl es ter-4-p-f enylbenzoat,
hvilket adsorberes på 150 g silisium. Eluering med metylenklorid gir 4,01 g av det rene trans-enon [oc|D = -206; !a]355° <= >-1000° (CHC13).
En oppløsning av dette produkt i tørr eter (70 ml) tilsettes dråpevis til en 0,06 M sinkborhydrid i eter (250 ml) i løpet av 25 minutter under kraftig omrøring. Omrøringen ble fort-
satt i ytterligere 30 minutter. Det overskytende reagens øde-legges derefter ved forsiktig tilsetning av 4-n-H2S04.
Det organiske sjiktet separeres og vaskes med 2-n svovelsyre, vann, 50% natriumhydrogenkarbonat og vann til nøytralitet.
Hver av de vandige vaskelosningene blir gjenekstrahert med
eter og forenet med den organiske fasen. Efter tørkning (Na2S04), gir fjerningen av løsningsmidlene i vakuum en blanding av de epimere 15s~og 15R-alkoholer (4 g).
Blandingen absorberes på silikagel (500 g) kolonne og elueres
med isopropyleter, og man får i rekke-følge: 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl) 3' S,4oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat (1,87 g) , [ocJD = -129°, ;
[a]365o -656° (CHC13);
5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 ' R, 4cc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat (1,6 g) , [oc]D = -137°, v 365 = "675° (CHC13>-
EKSEMPEL 2 2
En oppløsning av 5(3-(okt-trans-1'-en-1'-yl)-3 1 S, 4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat (0 ,44 g)
i vannfri benzen (15 ml) blir behandlet med 2,3-dihydropyran
(0,5 ml) og 1 ml av en opplosning av p-toluensulfonsyre (30
mg) i benzen (15 ml). Efter 2 timer ved romtemperatur tilsettes 100 mg av kaliumkarbonat. Blandingen fortynnes med vann og den organiske fasen vaskes til nøytralitet, tørkes (Na2S04) . og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten absorberes på silikagel (12 g) kolonne ved eluering med cykloheksan-etyleterpyridin (90 : 10 : 0,1) og gir 0,52 g av rent 5(3-(okt-trans-1'-en-1' - yl) -3' S ,4a-dihydroksy-rCyklopent-2-enyl-lcc-eddiksyre-metylester-4-p-f enylbenzoat-3 ' S-THP-eter , [cc]D = -133°, [<a>]365<o><=><->633°
(CHC13).
Ved å gå ut fra 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl)-3 ' R, 4oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat og folge den samme fremgangsmåten fremstilles: 5(3- (okt-trans-11 -en-1' -yl) -3' R,4oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetylester-4-p-f enylbenzoat-3' R-THP-eter ,
[o]D = -124°, [ocj365o = -600° (CHC13)<,.
EKSEMPEL 2 3
En omrørt løsning av 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl)-3' S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat-3' -THP-eter (1 g) i torr toluen (32 ml), avkjølt til
-60°, behandles i løpet av IO minutter med en 7,5%'ig løsning av DIBA i toluen (10,5 ml). Blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter ved -60° og behandles derefter med 12 ml av en 2M-isopropanol-løsning i toluen. Efter 15 minutter oppvarmes blandingen til romtemperatur, behandles med vann (1 ml), natriumsulfat (2 g) og celitt (5 g) og omrøres så i 2 timer. Efter filtrering og vasking med toluen, inndampes eluatet til tørrhet i vakuum, resten adsorberes på silikagel-kolonne (30 g) og elueres med cykloheksan-etylacetat-pyridin (80 : 20 : 0,1) for å gi 5\ >- (okt-trans-1' -en-1' -yl)-3' S,4a-dihydroksycyklo-pent-2-enyl-la-etanal-3'-THP-eter (0,55 g), hvilket oppløses i 20 ml tørr DMSO. Under en nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 0,66 g natriumhydrid (80% dispersjon i mineralolje) i tørr DMSO (22 ml) oppvarmet under omrøring ved 55 - 66°C inntil utviklingen av hydrogen har opphørt. Den omrorte blandingen, avkjølt til 5 - lo°C behandles med trifenyl-(4-karboksybutyl)-
fosfoniumbromid (4,93 g) i torr DMSO 815 ml). Den dypt oransjerøde løsningen av ylidet behandles så med losningen av cyklopent-2-enyl-lcc-etanal som nevnt ovenfor.
Blandingen omrøres i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og fortynnes så med vann (60 ml) under omrøring med ytre avkjøling ved 5 - 10°C. Den vandige fasen ekstraheres gjentatte ganger med eter for å fjerne alt trifenylfosfoksydet. De organiske fasene kasseres efter re-ekstraksjon med 0,5-n NaOH. De forente vandige alkaliske fasene surgjøres så til pH 4,5 - 4,7
med 2-n svovelsyre og ekstraheres gjentatte ganger med eter-pentan (1 : 1) og de forente organiske ekstraktene vaskes til nøytralitet med mettet ammoniumsulfatlosning, tørkes (Na2S04) og inndampes til tørrhet i vakuum for å gi 5-cis, 13-trans-lloc,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-15-THP-eter, [<x]D = + 2,1° (kloroform) (0,56 g) .
EKSEMPEL 24
Ved anvendelse av 5(3- (okt-trans-11 -en-1' -yl)-3' R ,4oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetylester-4-p-f enylbenzoat-3' - THP-eter ifolge fremgangsmåten i eksempel 22, fremstilles: 5(3- (ok^-trans-1' -en-1' -yl)-3' R,4cc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal-3'-THP-eter og
5—cis,13-trans-lloc,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-15-THP-eter, [oc]D = + 38° (CHCI3) .
EKSEMPEL 25
En opplosning av 5c, 13t-llcc, 15S-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre-15-THP-eter (0,4 g) i 30 ml aceton og 30 ml 0,1-n oksalsyre oppvarmes i 9 timer til 36 - 39°C, aceton fjernes i vakuum og den vandige fasen ekstraheres gjentatte ganger med eter. De forente organiske fasene vaskes til nøy-tralitet med mettet ammoniumsulfat, tørkes (Na2S04). Efter fjerning av løsningemidlet blir resten (0,34 g) renset ved kolonnekromatografi på syre-vasket silisium (30 g) ved anvendelse av cykloheksan-etylacetat (HO : 90) som elueringsmiddel for å gi 0,176 g av rent 5c,13t-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre som en fargeløs olje, [aJD = +30°, j ai,0,o = +64° (etanol).
•' 4 o 0
EKSEMPEL 2 6
Ved å anvende 5c , 13t-lloc, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre-15-THP-eter ifolge fremgangsmåten i eksempel 25 fremstilles 5-cis , 13-trans-llcc, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre som en fargelbs olje, [ccjD = +22,3°, [ V-^^^ q0 +4 7° (etanol).
EKSEMPEL 27
En omrort opplosning av 5p~ (3'-okso-okt-trans-1'-en-1'-yl)-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetylester-4-p-f enylbenzoat (2,03 g = 4,41,10 _3 mol) i 80 ml torr eter, avkjolt til 0°C behandles med 8,8 ml av en opplosning av metylmagnesiumjodid (2,53% = 22,25,10~<3> mol).
Blandingen omrores i ytterligere 20 minutter ved 0°C og
fortynnes så med en 25%'ig ammoniumkloridlbsning. Den organiske fasen separeres og den vandige fasen ekstraheres på nytt gjentatte ganger med eter. De forente organiske sjiktene vaskes til nbytralitet med mettet NaCl-lbsning, tbrkes (Na2304). Efter fjerning av lbsningsmidlene absorberes resten på silikagelkolonne (80 g) og elueres med cykloheksan-etylacetat
(90 : 10) for å gi 1,38 g av en blanding av de 3'S-, og 3' R-epimere tertiære alkoholer: 5p-(3 * -metyl-okt-trans-1'-en-1'-yl) -3 I ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat. Ved ytterligere eluering med cykloheksan-etylacetat (65 : 35), erholdes 0,28 g 5p~ (3'^-metyl-okt-trans-1 ' -en-1' -yl) -3 '| ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetyl-ester. De isomere par er valgfritt separert ved kromatografi på silikagel for å gi de enkelte isomerer 5p-(3'R-metyl-okt-trans-1' -enl' -yl) -3 ' S, 4o.-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat og 5p-(3'S-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) - 3 ' R, 4■;■ -dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester og deres 4-hydroksy-derivater.
EKSEMPEL 28
Ved å erstatte metylmagnesiumodid med etylmagnesiumbromid, propylmagnesiumbromid. isopropylmagnesiumbromid eller vinyl-magnesiumbromid ifolge fremgangsmåten i eksempel 2 7 erholdes de folgende tertiære alkoholer: 5(3- (3 '( -etyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 'f ,4a-dihydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-f enylbenzoat: 5p- (3'| -propyl eller isopropyl-trans-1'-en-1<1->yl)-3'|,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat 5
5p~ (3 'I -vinyl-trans-1' -en-1' -yl) -3 '^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-ui-enyl-eddiksyre-metylester-4-fenylbenzoat.
Isomerparene blir så valgfritt separert på kromatografi på silikagel og ga de enkle 3'R-alkyl-3'S-hydroksy og 3'R-hydroksy-3<1>S-alkyl-i somerene.
EKSEMPEL 29
En 7,2%'ig DIBA-losning i toluen (8 ml) tilsettes i løpet av
15 minutter til en omrørt løsning av 5P- (3 yi -metyl-okt-1'-trans-1'-en-1'-yl)-3'|,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat (0,47 g) [en blanding av de to 3'R-metyl-3'S-hydroksy og 3'R-hydroksy-3<1>S-metylisomerer] i torr toluen (18 ml), avkjølt ved -70°. Omrøringen fortsettes i 45 minutter, derefter blir reaksjonsblandingen behandlet med 2M-isopropanolløsning i toluen (20 ml), omrores i ytterligere 20 minutter ved -60° og varmes så opp til romtemperatur. Efter tilsetning av vann (2 ml), torr natriumsulfat (4 g), celitt
(8 g), fortsettes omroringen i 6 timer og derefter filtreres losningen. Efter fjerning av løsningsmidlene i vakuum absorberes resten på en silika (15 g) kolonne og elueres med kloroform-metanol-eddiksyre (75 : 20 : 5) . Efter vasking av eluatet med 5% natriumhydrogenkarbonat og vann til nøytralitet,
torkning på'Na2S04 og fjerning av løsningsmidlene gir elueringen 0,245 g 5p~ (3-metyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3'^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal som er oppløst i tørr DMSO (18 ml). Under en nitrogenatmosfære blir en omrørt suspensjon av 610 mg av NaH (80% dispersjon i mineralolje)i 18,5
ml DMSO oppvarmet i 3 timer ved 55 - 65°C inntil fordampningen av H2 er opphørt. Den omrørte blandingen avkjølt til 5-8° blir behandlet med trifenyl(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid
(4,5 g) i 13,8 ml DMSO, den dyprøde løsningen av ylidet blir
så behandlet med løsningen av cyklopenten-2-enyl-la-etanal. Blandingen holdes natten over under omrøring, fortynnes med 48
ml vann og ekstraksjon igjen med etyleter (5 ml x 13) følger.
De forente organiske fasene kasseres efter ekstraksjon (2x4
ml) med 0,5-n NaOH.
De vandige alkaliske fasene surgjores til pH 4,8 - 5,2 og ekstraheres gjentatte ganger med etyleter (5 x 20 ml). De forente organiske fasene vaskes med mettet ammoniumsulfatlosning, torkes (Na2S04) og inndampes til torrhet for å gi 0,304 g 5c,13t-15 * -metyl-llaT15 % -dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre .
En opplosning av diazometan (1,5 ekv.) i eter tilsettes til en opplosning av dette produkt i eter (6 ml). Inndampning til torrhet i vakuum efter 30 minutter gir 0,3 g av 5c,13t-15| - metyl-lla,15^ -dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester. Dette produkt adsorberes på en kolonne av silikagel
(60 g). Den neste elueringen med etyleter gir i rekkefolge:
102 mg 5c,13t-15R-metyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester og 108 mg 5c,13t-15S-metyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester.
EKSEMPEL 3Q
Ifolge fremgangsmåten i eksempel 29 så gir reduksjonene med
DIBA av de tertiære alkoholer, fremstilt i eksempel 28, de folgende cyklopent-2-enyl-l-etanal-derivater: 5}'<— (31 i -etyl-okt-trans-1'-en-11-yl)-3' | ,4o-hydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-etanal;
5j - (3 ' \ -propyl-okt-trans-1' -en-11 -yl) -3 ' f- , 4a-hydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-etanal;
5j'-(3'£ -isopropyl-okt-trans-1' -en-1' -yl)-3 ' % , 4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal;
5i ■ — (3' ^ -vinyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3' f ,4a-hydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-etanal.
EKSEMPEL 31
Ifolge metoden som er beskrevet i eksempel 29. så erholdes, ved reaksjon av ylidet som er erholdt ved å gå ut fra trifenyl- (4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid, med cyklopent-2-enyl-etanaler, som foran er fremstilt, folgende forbindelser efter kromatografisk separasjon utfort på metylestere: 5c, 13t-15R-etyl-lcc, 15s-dihydr yksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremetylester;
5c,13t-15S-etyl-lloc,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargon-syremety les ter ;
5c,13t-15s-propyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester 5
5c,13t-15R-propyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester 5
5c, 13t-15R-vinyl-lloc, 15s-dihydroksy-prosta-5 , 9 ,13-tripelargonsyre-metylester;
5c,13t-15s-vinyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9, 13-tripelargonsyre-metylester 5
5c,13t-15R-isopropyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9, 13-tripelargonsyre-metylester5
5c,13t-15s-isopropyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester.
EKSEMPEL 32
0,2 ml av en 20%'ig kaliumkarbonat-vandig-losning tilsettes til en opplosning av 37,5 mg 5c,13t-15R-metyl-lla,15S-hydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyremetylester i 3 ml etanol og blandingen tilbakelopsbehandles i 3 timer. Metanolen inndampes, resten fortynnes med vann og den vandige losningen vaskes med 3 ml etyleter-pentan (1:1). Den organiske fasen gjen-ekstraheres med 0,25-n kaliumhydroksyd og kasseres. Ved surgjoring til pH 5 av de forente alkaliske fasene og efterfolgende re-ekstraksjon med eter (3 x 5 ml) fra de forente organiske fasene, efter vasking til nbytralitet med mettet ammoniumsulfat, torking (Na2S04) og lbsningsmiddelinndampning erholdes 2 6 mg rent 5c, 13t-15R-metyl-llcx, 15S-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre.
På samme måte fremstilles de folgende syrer ved forsåpning av metylestere ifolge eksemplene 29 og 31: 5c,13t-15S-metyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre $
5c,13t-15R-etyl-lloc,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre$
5c,13t-15s-etyl-lloc,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre 5
5c , 13t-15S-vinyl-llcc, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ;
5c, 13t-15R-vinyl-lloc, 15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre 5
5c,13t-15S-isopropyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ;
5c,13t-15R-isopropyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ;
5c,13t-15S-propyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre 5
5c,13t-15R-propyl-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre.
EKSEMPEL 33
En benzenlosning av 1 ekv. 5)3-f ormyl-4ct-hydroksycyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat får reagere med en suspensjon i benzen av natriumsaltet av (3S-metyl-2-oksohep-tyl)-dimetoksyfosfonat (1,15 ekv.) og ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 21 erholdes den folgende forbindelse: 5|'- (3 ' -okso-4 ' S-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-liA-eddiksyremetylester-4-p-f enylbenzoat (0 ,85 ekv.).
På analog måte ved å gå ut fra folgende fosfonater: dimetyl-2-okso- (3R-metyl)-heptylfosfonat,
dimetyl-2-okso- (3.3-dimetyl)-heptyl-fosfonat, dimetyl-2-okso-n-oktyl-fosfonat.
dimetyl-2-okso-n-nonyl-fosfonat.
fremstilles de folgende forbindelser: 5(3- (3 ' -okso-4 ' R-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) 4a-hydroksycyklo-pent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-p-fenylbenzoat: 5p- (3' -okso-4 ' ,4 ' -dimetyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat 5 5p- (3 ' -okso-non-trans-1' -en-1' -yl) -4 jc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat; 5p- (3'-okso-dek-trans-1'-en-1'-yl)-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-1a-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat.
EKSEMPEL 34
Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 21 blir en opplosning av
1 ekv. 5(3- (3 1 -okso-4 ' S-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat i torr eter tilsatt dråpevis til en omrort 0,06 M lbsning av sinkborhydrid (IO ekv. overskudd) i eter ved romtemperatur. Efter 30 minutter odelegges det overskytende reagens ved forsiktig tilsetning av 2-n svovelsyre og fra den organiske fasen erholdes, efter vasking til nøytralitet og losningsmiddelinn-dampning, en blanding av de to epimerene 3'S og 3'R. De to epimerene separeres så ved kromatografi på silikagel og gir 5(3- (4' G-metyl-okt-trans-11 -en-1' -yl)-3' S-4a-dihydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat hhv. 5(3- (4' S-metyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3'R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la,-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat.
EKSEMPEL 35
Ved å folge fremgangsmåten i eksemplene 21 og 34 blir trans-enon-derivatene som er fremstilt ifolge eksempel 33 underkastet reduksjon med 0,06M eterisk lbsning av sinkborhydrid og de folgende par av epimere alkoholer erholdes: a) 5(3- (4 ' R-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 1 S, 4a-dihydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat^ 5(3- (4' R-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -31 R,4a-dihydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat; b) 5(3-(4' ,4 1-dimetyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-31 S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat5 5p- (4' ,4!-dimetyl-okt-trans-1'-en-1' -yl)-3' R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-p-fenylbenzoat5 c) 5p-(non-trans-1'-en-1'-yl)-3'R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat;
5(3- (non-trans-1' -en-1' -yl) -3' S,4a-dihydroksy-cyklo-pent-2-enyl-1a-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat;
d) 5(3- (dek-tr ans-1' -en-1' -yl) - 3 ' S,4 1 a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-1a-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat $
5(3- (dek-tr ans-1' -en-1' -yl) -3' R, 4 ' a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-p-fenylbenzoat.
De enkle par av epimerer separeres så for å gi de rene epimerer ved kromatografi på silikagel.
EKSEMPEL 36
Ifolge fremgangsmåten i eksempel 29, ved å gå ut fra parene
av 3'R og 3'S epimere alkoholer, 5(3- (4 ' R-metyl-okt-trans-1' -en-11 - yl)-3' S,4a-dihydroksy- og 5(3- (4 'R-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) - 3'R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat såvel som å gå ut fra de enkel 15S- og 15R-alkoholer som tidligere er separert, så gir reduksjonen i toluen ved -70° med DIBA en blanding av de to epimere alkohol-aldehyder,
eller de enkle alkohol-aldehyder 5(3- (4 ' R-metyl-okt-trans-1' -en-1' - yl) - 3 ' S ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal ; 5(3- (4 ' R-metyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-lu-etanal.
200 mg av blandingen av 15S- og 15R-alkohol-aldehyder er valgfritt adsorbert på 150 g av silikagel og, ved eluering med kloroform-etanol (97,5 - 2.5), gir de enkle epimere derivatene 15s-alkohol-aldehyd og 15R-alkohol-aldehyd.
EKSEMPEL 3 7
Ved en metode i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene 29 og 36 og ved å gå ut fra metylestere av dihydroksy-cyklopentenyl-eddiksyre-derivater i eksemplene 35 og 36, blir de tilsvarende dihydroksy-cyklopent-2-enyl-aldehyd (par av epimere alkoholer og enkle enantiomerer) fremstilt ved reduksjon med DIBA i toluen: a) 5(3-(4'S-metyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3'S, 4oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-lcc-etanal 5
5(3- (4 ' S-metyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 ' R,4cx-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-etanal;
b) 5(3-(4',4'-dimetyl-okt-trans-1'-en-1'-yl)-3'S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal5
5 (3- (4 ' , 4 ' -dimetyl-okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 ' R, 4 oc-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal5
c) 5(3— (non-trans-1' -en-1' -yl) -3 ' S, 4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal5
5(3- (non-trans-1' -en-1' -yl) -3' R, 4a-dihydroksy-cyklo-pent-2-enyl-la-etanal;
d) 5(3- (dek-trans-1' -en-1' -yl)-3' S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-etanal 5
5(3- (dek-trans-1' -en-1' -yl) -3'R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-etanal.
EKSEMPEL 38
Ifolge fremgangsmåten i eksempel 29 blir, ved reaksjon med ylidet erholdt fra trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid, de folgende prostatripelargonsyrer, som rene enantiomerer eller par av 15R- og 15s-epimere alkoholer, fremstilt fra aldehyder
(rene enantiomerer og par av enantiomerer) erholdt i eksemplene 36 og 37:
a) 5c,13t-16R-metyl-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ; . 5c,13t-16R-metyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; b) 5c,13t-16S-metyl-lla,15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre 5 5c , 13t-16S-metyl-llcx, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ; c) 5c,13t-16,16-dimetyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre ; 5c , 13t-16 ,16-dimetyl-lloc, 15R-dihydroksy-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ; d) 5c , 13t-llcc, 15S-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre; 5c, 13t~llcx, 15R-dihydroksy-20uj-homo-prosta-5, 9,13-tripelargonsyre; e) 5c,13t-lla,15s-dihydroksy-20iu-dihomo-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c, 13t-lla, 15R-dihydroksy-20'D-dihomo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ,
hvilke derefter omdannes valgfritt til metylesterderivater derav med diazometan.
EKSEMPEL 39
Ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 9 så under-kastes et par av de epimere 15R- og 15S-prostatripelargonsyre-metylesterne som er fremstilt ved metoden i eksempel 38, en kromatografisk separasjon på silikagel for å gi enkle 15S-
og 15R-epimere prostansyrer. Disse enkle epimerer blir så valgfritt forsåpet ved fremgangsmåten i eksempel 32 og gir den tilsvarende frie karboksylsyre.
EKSEMPEL 40
En opplosning av 0.21 g 5c,13t-lla,15s-dihydroksyprosta-5,9,13-tripelargonsyre-15-THP-eter i pyridin behandles med 0,12 ml eddiksyreanhydrid og holdes natten over ved romtemperatur. Losningen fortynnes med vann, surgjores til pH 4,5 - 4,7 og ekstraheres med etyleter. Fra de organiske fasene erholdes, efter torking og losningsmiddelfordampning, 0,21 g 5c,13t-lla, 15S-dihydroksy-prosta-5.9.13-tripelargonsyre-lla-acetat-15-THP-eter og opploses i 15 ml aceton og 10 ml 0,2-n oksalsyre. Losningen holdes i 9 timer ved 38 - 40°C, konsentreres under vakuum for å fjerne aceton og ekstraheres med etyleter.
Fra de organiske fasene erholdes, efter vasking ;med mettet ammoniumsulfat og torking over Na2S04, ved losnitrgsmiddel-inndampning, en rest som adsorberes på 12 g syrevasket silikagel. Ved eluering med cykloheksan-etyleter (6:4) og losningsmiddel-inndampning erholdes 0,154 g 5c , i3t-llot, 15S-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-llcc-acetat.
EKSEMPEL 41
En opplosning av 1 ekv. 5(3— (3 ' -okso-non-trans-1' -en-11 -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat i vannfri etyleter får reagere, ifolge fremgangsmåten i eksempel 27, med 5 ekv. metylmagnesiumbromid ved 0° for å gi en blanding av de to tertiære epimere alkoholer, 5(3-(3'3 - metyl-non-trans-11-en-1'-yl)-3'| ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat, hvilken valgfritt separeres ved kolonnekromatografi på silikagel idet man får de enkle alkoholer 3'R-metyl-3'S-hydroksy og 3<1>R-hydroksy-3'S-metyl.
Blandingen av alkoholer (som de enkle epimerer) får så reagere
i toluen med DIBA for å gi en 5|3-(3'| -metyl-non-trans-1'-en-l'-yl)-3'| ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal som får reagere ved metoden ifolge eksempel 29 med trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid i DMSO i nærvær av metylsulfinylkarbanion får å gi en 5(3-(3'| -metyl-non-trans-1<1>-en-1'-yl)-
3^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (6"-karboksy-es-cis-2"-en-1"-yl)-forbindelse.
Denne forbindelsen omdannes så til sin metylester ved behandling med diazometan og efter kromatografisk separasjon på silikagel erholdes i rekkefolge: 5c , 13t-lla, 15S-dihydroksy-15R-metyl-20u)-homo-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyremetylester;
5c , 13t-lla, 15R-dihydroksy-15s-metyl-20oj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyremety les ter
hvilke ifolge fremgangsnåten i eksempel 32 derefter blir forsåpet for å gi de tilsvarende frie syrer.
EKSEMPEL 42
Ved anvendelse av 5(3- (3 ' -okso-dek-trans-1' -en-1' -yl) -4a-hydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetylester-4-p-fenylbenzoat i fremgangsmåten i eksempel 41 erholdes de folgende syrer: 5c-13t-15R-metyl-lla,15s-dihydroksy-20uj-dihomo-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyre ;
5c,13t-15s-metyl-lla,15R-dihydroksy-20w-dihomo-prosta-5,9,13-tripelargonsyre og deres metylestere.
EKSEMPEL 43
Under en nitrogenatmosfære oppvarmes en omrort suspensjon av 0,66 g NaH (80% dispersjon i mineralolje) i 22 ml av en vannfri DMSO i 3 timer til 55 - 66°c inntil utviklingen av H2 er opphort. Den omrorte blandingen, avkjolt til 8 - 10° behandles med en opplosning av cis-(4-karboksy-but-2-en-l-yl)-trifenyl-fosfoniumbromid (4,85 g) i torr DMSO (15 ml); den dypt oransje-rode losningen av ylidet behandles med en opplosning av 5(3-(okt-trans-1<1->en-1'-yl)-3'S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal (0,50 g) i 15 ml DMSO. Blandingen omrores i 8 timer ved romtemperatur, fortynnes med vann og vaskes med etyleter for å ekstrahere alt trifenylfosfoksydet. Den vandige fasen surgjores til pH 4,5 - 4,8, ekstraheres med etyleter og disse eteriske ekstraktene blir, efter vasking til nbytralitet med mettet (NH4)2S04~lbsning, inndampet til torrhet. Resten rengjores ved eluering med cykloheksan-etylacetat (3 : 7), efter adsorpsjon på syre-silikagel, for å gi 0,48 g 2c,5c,13t-11a,15s-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre.
EKSEMPEL 44
Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 21 blir en ekvivalent 5|'-hydroksymetyl-4 \-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-metylester-4-propionat (1 ekv.) behandlet med pyridin-kromanhydrid-kompleks i torr metylenklorid for å gi 5-formyl-4-hydroksy-cyklopent-2-enyl-l>-eddiksyremetylester-4-propionat.
Denne forbindelsen får så reagere i benzen med 1,2 molar-ekv. av (2-okso-heptyl)-dimetoksyfosfonat som gir 5p- (3'-okso-okt-trans-1'-en-1'-yl)-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyre-
metylester-4-propionat.
En opplosning av dette produkt (1 ekv.) i torr eter tilsettes dråpevis til en omrort sinkborhydridlbsning i eter (8 ekv.)
idet man erholder en blanding (roi : 1) av de to epimere alkoholer (3'S og 3'R): 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl)-3 ''-' , 4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-eddiksyremetylester-4-propionat.
En omrort lbsning av 5(3- (okt-trans-1'-en-11 -yl)-3'^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-eny1-1a-eddiksyremetyl-ester-4-propionat (0,4 2 g, blanding ~> 1 : 1 av de to epimere alkoholer 3'S og
3'R) i torr toluen (18 ml), avkjblt til -70°, blir behandlet i lbpet av 10 minutter med en 0,5M lbsning av DIBA i toluen (8
ml). Blandingen omrbres i ytterligere :30 minutter ved 70°C og behandles derefter med en 2M isopropanol-lbsning i toluen (20
ml). Efter 15 minutter oppvarmes blandingen til romtemperatur, behandles med vann (2 ml), natriumsulfat (4 g) og celitt (8 g)
og rbres så i 6 timer. Efter filtrering og vasking med toluen blir eluatet inndampet til tbrrhet i vakuum for å gi 0,32 g 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl) -3 '^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal (en blanding av de to epimere alkohol-aldehyder 3'R
og 3'S) som valgfritt separeres for å gi de enkle epimerer: 5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl) -3' S,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal;
5(3- (okt-trans-1' -en-1' -yl) - 3' R,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-la-etanal.
EKSEMPEL 45
En suspensjon i DMSO av 12 ekvivalenter metylsulfinylkarbanion, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 43 får reagere ved 8 - 10°C med en opplosning i DMSO av trifenyl-(karboksy-metoksyetyl)-fosfoniumbromid, [HOOC-CH2-0-CH2-CH2-P-(CgH5)3Br-] (6 ekv.) for å gi det tilsvarende ylid.
Til denne opplbsningen blir derefter en lbsning av 1 ekv. 5(3-(okt-trans-1'-en-1'-yl)-3'^ ,4a-dihydroksy-cyklopent-2-enyl-l-etanal tilsatt og blandingen blir omrort ved romtemperatur 12 timer. Efter fortynning med vann og ekstraksjon med etyleter for å fjerne trifenylfosfoksydet, den vandige fasen surgjores til pH 4,5 - 4,8 og ekstraheres med eter. Disse organiske ekstraktene forenes, vasket til nbytralitet med en mettet (NH^)2S04~losning, torkes (Na2S04) og inndampes til torrhet for å gi en blanding av de epimere derivater: 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-lla,15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
som derefter blir separert ved kolonnekromatografi på syrevasket silikagel ved anvendelse av cykloheksan-etylacetat (4 : 6)
som erueringsmiddel.
EKSEMPEL 46
Ved å gå ut fra en av cyklopent-2-enyl-la-etanal-derivatene,
hvis fremstilling er beskrevet i eksemplene 36, 37 og 44, erholdes forbindelsene nedenfor ved reaksjon med et ylid fremstilt fra cis-trifenyl-(4-karboksy-but-3-en-l-yl)-fosfonium-bromid, trans-trifenyl- (4-karboksy-but-3-en-l-yl)-fosfoniumbromid, trifenyl-(4-karboksy-but-3-yn-l-yl)-fosfoniumbromid, trifenyl-(karboksy-metoksyetyl)-fosfoniumbromid og ved å folge fremgangsmåten i eksemplene 4 3 og 45:
2c,5c,13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre; 2t,5c,13t-lla,15s-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetrapelargonsyre: 2t,5c, 13t-lla,15R-dihydroksy-prosta-2,5,9,13-tetra-pelargonsyre: 5c,13t-lla. 15R-dihydroksy-prosta-2-yn-5 ,9,13-tripelargonsyre; 5c . 13t-lla. 15s-dihydroksy-prosta-2-yn-5 ,9,13-tripelargonsyre; 5c , 13t-16 ,16-dimetyl-lla, 15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ; 5c,13t-16,16-dimetyl-ll>.15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre : 5c,13t-l6R-metyl-llA.15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre; 5c,13t-16-S-metyl-ll\,15S-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre : 5c,13t-16R-metyl-lia,15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tri-
pelargonsyre;
5c,13t-lC-S-metyl-lla,15R-dihydroksy-3-oksa-prosta-5,9,13-tripelargonsyre;
5c , 13t-lla, 15S-dihydroksy-3-oksa-20uj-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ;
5c , 13t-lla , 15S-dihydroksy-3-oksa-20ai-dihomo-prosta-5 , 9 ,13-tripelargonsyre ;
5c , 13t-lla, 15R-dihydroksy-3-oksa-20ai-homo-prosta-5 , 9,13-tripelargonsyre ;
5c , 13t-lla, 15R-dihydroksy-3-oksa-20tu-dihomo-prosta-5 ,9,13-tripelargonsyre
hvilke derefter omdannes til deres metylester ved reaksjon med diazometan.
EKSEMPEL 4 7
0,9 ml n-oktanol og 0,5 g dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til en opplosning av 0,5 g 5c,13t-15R-metyl-prosta-5,9,13-tri-lloc,15s-diol-pelargonsyre i 0,8 ml pyridin og 28 ml metylenklorid. Efter tre timer adsorberes blandingen på en kolonne av silikagel og elueres med cykloheksan-etyleter (80:20) og det erholdes rent 5c,13t-15R-metyl-lla,15s-dihydroksy-prosta-5,9,13-tripelargonsyre-oktylester.
På samme måbe ved å gå ut fra de tilsvarende lia, 15^ -dihydroksy-prostatri-pelargonsyrer som beskrevet i eksempel 25, 26. 32.
38, 39, 41, 42, 43, 45 og 46 reaksjon med en egnet alkohol, fremstilles de tilsvarende n-heksyl-, n-oktyl-, n-heptyl-. decyl-og dodecyl-estere.
EKSEMPEL 48
2,1 g p-toluen-sulfonylklorid tilsettes under avkjbling til ca.
0 - 5°C til en opplosning av 0,8 g 5c,13t-16R-metyl-lla,15R-dihydroksy-prosta-5,9,13-tri-l-pelargonsyre-metylester i pyridin. Blandingen omrores natten over ved romtemperatur, fortynnes med en 10%'ig sitronsyrelosning og ekstraheres gjentatte ganger med eter. De organiske fåsene, vaskes til nbytralitet, torkes (Na2S04) og inndampes til torrhet i vakuum for å gi 5c,13t-16R-metyl-prosta-5,9,13-tri-lla,15R-dihydroksy-l-pelargonsyremetylester-
11,15-p-toluensulfonat; en opplosning av dette produkt i torr eter tilsettes til en suspensjon, under tilbakelop, av LiAlH^
i tetrahydrofuran. Blandingen tilbakelopsbehandles i 6 timer og efter avkjbling bdelegges det overskytende reagens med fuktig eter. Efter tilsetning av celitt og vannfri natriumsulfat filtreres blandingen og eluatet inndampes til tbrrhet. Resten rengjbres ved adsorpsjon på silikagel og eluering
med kloroform gir 5c,13-trans-l-hydroksy-16R-metyl-prosta-5,9,13-trien .
EKSEMPEL 49
Ved å gå frem i overensstemmelse med eksempel 4 7 og ved å utgå fra de tilsvarende metylestere fremstilles folgende forbindelser ved omdannelse til de tilsvarende lia,15-di-p-toluen-sulfonater og efterfblgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid: 5c,13t-l-hydroksy-16S-metyl-prosta-5,9,13-trien; 5c,13t-l-hydroksy-16,16-metyl-prosta-5,9,13-trien; 5c, 13t-l-hydroksy-20uj-dihomo-prosta-5 , 9,13-trien.
EKSEMPEL 50
0,62 ml av en opplbsningavav Jones reagens tilsettes på en gang til en opplosning (0,4 g) av 5c,13t-l-hydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,9.13-trien i aceton (50 ml), avkjblt til -5°C. Blandingen omrbres i ytterligere en time. Efter fortynning
med 300 ml av en blanding av eter-diklormetan (5:1) vaskes den organiske fasen med 30 ml av mettet NaCl-lbsning, derefter med 30 og 12 ml av en opplosning av Lo,5 g kaliumjodid og 10.5 g natriumtiosulfat i 60 ml vann: disse vandige fasene kasseres. Den organiske fasen vaskes 5 ganger med 25 ml NaHCO^ mettet lbsning og derefter med 25 ml mettet NaCl-lbsning.
Disse alkaliske fasene forenes, surgjbres til pH 4,5 - 4,8 og gjenekstraheres derefter med etyleter. Disse eteriske ekstraktene vaskes til nbytralitet med ammoniumsulfat-mettet lbsning, tbrkes og inndampes til tbrrhet for å gi 5c,13t-16,16-dimetyl-prosta-5,9,13-tri-l-pelargonsyre.
EKSEMPEL 51
En opplosning av 5|3-hydrometyl-4«-hydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-eddiksyremetylester-4-acetat (2,29 g) i torr benzen (50 ml) oppvarmes med 2,3-dihydropyran (1,4 5 ml) og en opplosning av p-toluensulfonsyre (20 mg) i benzen (40 ml). Efter 3 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med 7%'ig kaliumhydrogenkarbonutlosning. Den organiske fasen vaskes til nbytralitet, torkes (Na2S04) og inndampes til torrhet i vakuum for å gi det rå 5(3- (hydroksymetyl-THP-eter) -4cx-hydroksy-cyklopent-2-enyl-lcc-eddiksyremetylester-4-acetat (3,4 g) .
En omrort lbsning av dette råprodukt i torr toluen (80 ml), avkjblt ved -60°C, behandles i lopet av 10 minutter med en 0,5M losning av DIBA i toluen (60 ml). Blandingen omrores i ytterligere 20 minutter ved -60° og behandles så med en 2M-isopropanol-losning i toluen (80 ml). Efter 15 minutter oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur, behandles med vann (8 ml), natriumsulfat (16 g) og celitt (25 g) og omrores så i 4 timer. Efter filtrerering og vasking med toluen blir elua-
tet inndampet til torrhet i vakuum for å gi en rå 5(3- (hydroksymetyl-THP-eter ) -4oc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-etanal.
Under en nitrogenatmosfære blir en omrort suspensjon av 2,88 g natriumhydrid (80% dispersjon i mineralolje) i torr DMSO
(96 ml) oppvarmet ved 55 - 66°, inntil utviklingen av hydrogen
er opphort. Den omrorte blandingen, avkjolt til 5 - 10°C, behandles med trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid
(26,7 g) i torr DMSO (75 ml). Den dypt oransje-rode losningen
av ylidet behandles så med losningen av det rå 5-(3- (hydroksymetyl-THP-eter ) -4cc-hydroksy-cyklopent-2-enyl-loc-etanal, som foran angitt, i torr DMSO (25 ml). Blandingen blir omrort i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og fortynnes så med vann (200 ml) med ytre avkjbling. Den vandige fasen ekstraheres gjentatte ganger med eter for å fjerne alt trifenylfosfoksydet. Disse organiske fasene forenes og kasseres efter gjen-ekstraksjon med 0,5-n NaOH. De forente vandig alkaliske fasene blir derefter surgjort til pH 4,5 - 4,7 med 2-n svovelsyre og ekstraheres gjentatte ganger med eter-pentan (2 : 1).
De forente organiske ekstraktene vaskes til nbytralitet med mettet ammoniumsulfatlbsning, tbrkes (^«^O^) og inndampes til tbrrhet i vakuum for å gi ("5P-hydroksymetyl-THP-eter)-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-cis-enyl-1'-syre)")
(2,78 g). Ved reaksjon av en opplosning av denne forbindelsen i eter med en eterholdig lbsning av diazometan i eter fremstilles folgende metylester (2,79 g) som opploses i torr pyridin
(6 ml) og behandles med eddiksyreanhydrid (2,4 ml) for å gi, efter opparbeidelse på vanlig måte, 5(3- (hydroksymetyl-THP-eter)4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-cis-enyl-1'-syre)-4-acetat (2,82 g).
En opplosning av denne forbindelsen i aceton (80 ml) og 0,1-n oksalsyre (60 ml) tilbakelbpsbehandles i 2 timer, acetonet fjernes i vakuum og den vandige fasen ekstraheres gjentatte ganger med eter.
De forente organiske fasene vaskes til nbytralitet, tbrkes på natriumsulfat og inndampes til tbrrhet i vakuum. Råproduktet (2,6 g) absorberes på silikagel (52 g) kolonne. Eluering med cykloheksan-etylacetat (80 : 20) gir rent 5p~hydroksy-metyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la- (7'-hept-5'-cis-enyl-1'-syre)-4-acetat.
Ved å folge den samme fremgangsmåten og ved å anvende p-fenylbenzoylklorid såvel som propionsyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid fremstilles hhv.: 5; -hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-(71-hept-5'-cis-enyl-1<1->syre)-4-p-fenylbenzoat5
5;-hydroksymetyl-4a-hydroksy-cyklopent-2-enyl-la-(7'-hept-5'-cis-enyl-1<1->syre)-4-propionat.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter for fremstilling av farmakologiskvirksomme forbindelser med der. generel le formel (I)og racemater derav, hvor R betyr et hydrogenatom, et farmakologisk aksepterbar kation eller en C^_-^2-alkylgruppe;R1 betyr -CH2~CH2-, -OCH2, -CH=CH- eller -CeC-, R2 betyr en hydroksygruppe eller en acyloksygruppe; én av R^ og R^ betyr en hydroksygruppe og den andre et hydrogenatom eller en C-^_g-alkyl- eller en C2-Cg-alkenylgruppe; R^ og Rg, som kan ha samme eller forskjellig betydning, betyr et hydrogenatom eller en C^_4~alkylgruppe; og n betyr 3,4 eller 5,karakterisert ved at (a) en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (II) hvor R, R^, R,., Rg og n har ovenfor angitte betydning, og Y betyr en hydroksy- eller en acyloksygruppe eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til ringen ved hjelp av et oksygenatom,omvand]es i en blanding av en forbindelse med formel (Illa) hvor R, R^, R<-, R^, Y og n har ovenfor angitte betydning, R^ betyr et hydrogenatom eller en C, ,-alkyl- eller C„ ,-~> L~ b Z~ b alkenylgruppe (15S-ol),og en forbindelse med formel (Illb) hvor R, R^,R^, R^, Y og n har ovenfor angitte betydning, R. betyr et hydrogenatom eller en C, ,-alkyl- eller C_ -1 J_ —o A~balkenylgruppe (15R-ol),hvilken blanding i vilkårlig rekkefølge kan separeres og, når Y betyr en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt avspaltes denne, og, hvis ønsket, når Y og/eller R betyr en acyloksygruppe, forsåpes, eller (b) en optisk aktiv eller racemisk forbindelse med formel (VI) hvor R,-, Rg og n har ovenfor angitte betydning, én av R'^ og R'4 betyr en hydroksygruppe eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til kjeden ved hjelp av et oksygenatom og den andre betyr et hydrogenatom, en C, fi-alkyl eller C„ -alkenylgruppe,eller en tilsvarende blanding av 15S- og 15R-derivatet, omsettes med et Wittig-reagens som inneholder gruppen -Ct^-Ct^-R-^COOR, hvor R^ har ovenfor angitte betydning og hvor R betyr et hydrogenatom eller en C^_^2~alkylgruppe, hvilket gir en forbindelse med formel (VII)hvor R, R^, R'3, R*4' ^5' Rg °9 n har ovenfor angitte betydning,eller en tilsvarende blanding av 15S- og 15R-derivatet, som i vilkårlig rekkefølge eventuelt kan separeres og/eller, når en av R'3 og R<1>^ betyr en kjent beskyttelsesgruppe som angitt ovenfor, acyleres i 11-stilling, og beskyttelsesgruppene avspalteshvoretter en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R betyr et hydrogenatom, on ønsket, omsettes med en farmakologisk aksepterbar base under dannelse av en forbindelse med den gene-relle formel (I), hvor R betyr kationet i basen, eller en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr et hydrogenatom, eventuelt forestres under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr en C1_12~alkyl9"ruPPe' eller en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R betyr en C^_-^ 2~ a^ y^- <3ruL) Pe > eventuelt hydrolyseres under dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R betyr et hydrogenatom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2567272 | 1972-06-15 | ||
IT2308673 | 1973-04-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO142712B true NO142712B (no) | 1980-06-23 |
NO142712C NO142712C (no) | 1980-10-01 |
Family
ID=26328333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2483/73A NO142712C (no) | 1972-06-15 | 1973-06-14 | Analogifremgangsmaater for fremstilling av farmakologisk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3862979A (no) |
AU (1) | AU471079B2 (no) |
CA (1) | CA981665A (no) |
CH (2) | CH595340A5 (no) |
DE (1) | DE2330333C2 (no) |
FR (1) | FR2189038B1 (no) |
GB (1) | GB1398340A (no) |
HU (1) | HU170121B (no) |
NL (1) | NL7308384A (no) |
NO (1) | NO142712C (no) |
SE (1) | SE402009B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996255A (en) * | 1974-04-24 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Total synthesis of 11-deoxy-15-substituted prostaglandins |
US3933904A (en) * | 1974-09-13 | 1976-01-20 | American Home Products Corporation | 11,15-Dihydroxy-9,13-prostadienoic acid |
NL7414650A (nl) * | 1974-11-11 | 1976-05-13 | Akzo Nv | Nieuwe prostaglandine analoga. |
US3954844A (en) * | 1975-01-03 | 1976-05-04 | G. D. Searle & Co. | (5Z,13E,15S)-15-Hydroxy-11-oxoprosta-5,9.13-trien-1-oic acid and esters |
AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
US4016184A (en) * | 1975-09-17 | 1977-04-05 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds |
GB1515986A (en) * | 1976-04-14 | 1978-06-28 | Ici Ltd | Optically active 5-dialkyl-oxymethyl-4-hydroxy-2-cyclopentene-acetic acid derivatives |
US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
CN107226790A (zh) * | 2016-03-25 | 2017-10-03 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法及中间体化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3728382A (en) * | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
-
1973
- 1973-06-04 US US366978A patent/US3862979A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-05 GB GB2682373A patent/GB1398340A/en not_active Expired
- 1973-06-07 AU AU56640/73A patent/AU471079B2/en not_active Expired
- 1973-06-14 SE SE7308375A patent/SE402009B/xx unknown
- 1973-06-14 HU HUEA130A patent/HU170121B/hu unknown
- 1973-06-14 CH CH862773A patent/CH595340A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-14 NO NO2483/73A patent/NO142712C/no unknown
- 1973-06-14 DE DE2330333A patent/DE2330333C2/de not_active Expired
- 1973-06-14 CH CH596776A patent/CH583699A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-14 CA CA174,048A patent/CA981665A/en not_active Expired
- 1973-06-15 NL NL7308384A patent/NL7308384A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-15 FR FR7321866A patent/FR2189038B1/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3862979A (en) | 1975-01-28 |
FR2189038B1 (no) | 1976-05-14 |
HU170121B (no) | 1977-04-28 |
NL7308384A (no) | 1973-12-18 |
DE2330333C2 (de) | 1982-09-16 |
SE402009B (sv) | 1978-06-12 |
FR2189038A1 (no) | 1974-01-25 |
NO142712C (no) | 1980-10-01 |
CH583699A5 (no) | 1977-01-14 |
AU471079B2 (en) | 1976-04-08 |
AU5664073A (en) | 1974-12-12 |
GB1398340A (en) | 1975-06-18 |
CH595340A5 (no) | 1978-02-15 |
DE2330333A1 (de) | 1974-01-17 |
CA981665A (en) | 1976-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
US4230721A (en) | Bicyclic prostaglandins | |
NO143575B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostansyre-derivater | |
NO142712B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av farmakologisk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater | |
NO147836B (no) | Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr | |
US4126754A (en) | 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds | |
US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
US4198430A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis | |
US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
US3505387A (en) | Esters and process | |
US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
US3711528A (en) | Racemic dihydro-pge{11 {11 and related compounds | |
SE415095B (sv) | Forfarande for framstellning av 8,12-diisoprostansyraderivat | |
US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
CA1183842A (en) | Bicyclic prostaglandins and process for their preparation | |
CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
US4169145A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
NO138529B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av optisk aktive prostaglandin e-forbindelser | |
JPS6033826B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates | |
US4414407A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
US3810936A (en) | 2-formyl 3-oxygenated 5-oxycyclopen-taneheptanoic acids,esters corresponding and derivatives | |
US4293705A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
US4220759A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
US4259244A (en) | Certain 13,14-didehydro-PGI1 compounds |