SU710516A3 - Способ получени оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов - Google Patents
Способ получени оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов Download PDFInfo
- Publication number
- SU710516A3 SU710516A3 SU762336447A SU2336447A SU710516A3 SU 710516 A3 SU710516 A3 SU 710516A3 SU 762336447 A SU762336447 A SU 762336447A SU 2336447 A SU2336447 A SU 2336447A SU 710516 A3 SU710516 A3 SU 710516A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- fluoro
- cyclohexyl
- ether
- trinor
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N decane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCCC ZGPIXDGYLJDSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФТОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ их РАЦЕМАТОВ
У - оксигруппа или эатитна группа, св занна с кольцом через эфирный атом киcлopoдг.,
один из R| и R - окси - или указанна защитна группа, другой - ат водорода, при условии, что по крайней мере один из пцн Rj представл ет собой указанную защитную группу , подвергают деэтериЛикации путем м гкого кислотного гидролиза в присутствии моно- или поликарбоново кислоты, предпочтительно щавелевой, в среде растворител , такого как ацетон, при температуре от комнатно до температуры деЛлегмации растворител . В качестве защитных групп используют предпочтительно тетрагидропиранилокси- и диоксанилокси группы.
ДеэтериФикаци соединени общей формулы П, где Rj вместе образуют оксогруппу, может привести в зависимости от использованных услбвий реакции или к соединению обще формулы Г, в которой символ - обозначает простую св зь, а Rj гидроксигруппа , или к соединению общей формулы 1, в которой символ - s- обозначает двойную св зь, а Rj - атом водорода, а R и Rt , вз тые вместе, образуют оксогруппу.
Первое соединение получают в качестве единственного продукта при работе при температуре от 25 до 35-38°С, тогда как при работе при более высоких температурах например при температуре дефлегмации растворител , в качестве единственного продукта получают последнее соединение.
Полученные целевые соединени или выдел ют в свободном виде, или в виде солей, или в случае необходимости этериЛнцируют дл получени 9 -или 9JS-ацилоксипроизводных соединений формулы I, или o ыл ют. Целевые продукты выдел ют и очишают известными методами.
Пример 1. Суспен&ию 1,220 г NaH (80.%-на дисперси в минеральном масле) в 30 мл сухого ДМСО в атмосфере азота и в отсутствии влаги нагревают при 58-65°с до тех пор, пока не прекратитс выдление водорода.. После охлаждени до 4-8С прибавл ют 8,92 г трифеНИЛ- (4-карбоксибутил)-фосфоний бромида и перемешивают смесь до тех пор, пока все не растворитс с образованием темно-красного раствора илида, поддерживают температуру около 10-12 С с помощью внешнего охлаждени . Затем прибавл ют раствор 1,2 г 2- (ЗЯ , 5 1-диокси- (3 ««.-ТГП-простой эфир) C(3S)-3-окси- (3-ТГП-простой эфир)-4(R,S) -фтор-5-циклогексилтранс-1-пентенил-leL -циклопентил} -этаналь- -лактола в Ь мл Р езводного диметилсульЛок сида (ДМСО). Смесь перемешивают 4 ч, потом разбавл ют 30 мл воды и несколько раз экстрагируют (16 раз по 5 мл каждый) этиловым эфиром дл удалени образовавшегос трифенилфосфоксида . Объединенные эфирные экстракты повторно экстрагируют 0,5 н. NaOH (5 раз по 5 мл) и затем отбрасывают. Объединенные П1елочные водные экстракты подкисл ют до рН 4,5 2 н.серной кислотой и экстрагируют смесью этиловый эЛир-пентан, 1;1. Эти органические экстракты объедин ют, промывают до нейтрально реакции и выпаривают досуха после сушки над сульЛатом натри , получают 1,3 г 7-(Зо1, 5оС-диокси-(3-ТГП-простой элир)(3S)-3-окси- (3-ТГП-простой эЛир)-4(S,R)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -14-циклопёнтил} -Ь-цис-гептеновой кислоты/18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-ftTop ПГРгл -И,15-бис-ТГП-простой эфир/ , Б (ацетон ) .
По той же методике, исход иЗ; индивидуальных 168-Лтор- и 16 R-фтор-изомеров , а также одного из следующих альдегидов: 2-{Зо(, Sot-диокси- (ЗЫ-ТГП-простЪй эЛир)-2/- ( 3S) -3-окси- (3-ТГП-простой ) -4 (R,S)-фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Id-циклопентил}-этаналь-Т-лактола , 2-{З «,5А-диокси- (3 -ТГП-простой эЛир) (ЗS)-3-oкcи- (3-TГП-пpocтoЯ эфир)-4,4 -дифтор-5-циклопентил-транс-i-пентенил -Ы- циклопентил -этаналь-Т-лактола , (, 5оС-диокси-(3 -ТГП-простой эЛир)-2 - (38)-3-окси- (3-ТГП-простой эЛир)-4,4 -диЛтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1о1 .-циклопентил}-этаналь- лактола , получают следующие соединени : 18,19,20-тpинop-l7-циклoгeкcил- 6R-фтор-ПГР л -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Mj) « 9 (ацетон) ; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16S- J )Top-nrFfc, -11,15-бис-ТГП-простой эАир, (ы.х + 8° (ацетон) 18,19,20-тринор-17 циклопентиЛ- -lб (R,S)-фтop-ПГPJл -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Jjj 7,5 (а-деточ) ;
18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 ,16-ДИФТОР-ПГГ2А -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Wj) +12 (ацетон) 18,19,20-трннор-17-циклогексил-16 , 16-дифтор-ПГР2А -И, 15-бис-ТГП-nrFjA -111
10,(ацег Ми +
-простой эфир -прос: тон) .
Приме.р 2. К раствору ипида , приготовленному, как описано в примере 1, из 612 мг NaH (80%-на дисперси в минерсшьном масле) и 4,52 г трнфенил-( 4-карРоксцг,утил)-фосфоний (ромила в 25 мл безводного ЛМСО приставл ют раствор 934 мг 2- 3el, 5 -лиокси-( 3-ТГП-простой -эфир) (2-бром-(33)-3-окси-{3-ТГП-простой эфир)-4(R,S)-фтор-транс-1-номенил -1Я-циклопентил}-этаналь-Т-лактола в 8 мл ДМСО. Выдерживают в течение 10 ч комнатную температуру , затем разбавл ют 30 мл воды и экстрагируют эфиром дл удалени трифенилфосЛоксида. Объединенные эфирные фазы повторно экстрагируют 0,5 н.NaOH и затем отбрасывают. Объединенные водные телрчнне Лазы подкисл ют до рН 4,5 и экстрагируют смесью этиловый эФир-пентан, ):1. Объедин ют органические экстракты , промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммони , cyujaT над сульфато натри и выпаривают досуха. Получают 860 мг 13,14-дегидро-16(R,S)-Лтор-20-метил-11 ,15-бис-ТГП-простой эфир-ПГГ2о( .
+ 4° (ацетон) . Пример 3. К раствору 0,5 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б (R,S) -Лтор-ПГРз -11, 15-.6ИС-ТГП-простого эфира в 8 мл ацетона прибал ют 10 мл 0,25 н.водного раствора щавелевой кислоты и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. В вакууме выпаривают избыток ацетона, водную фаэу экстрагируют этиловым эфром . ОбЬедин ют органические экстракты , промывают до нейтральной реакции насьпценным водным раствором сульфата аммони , сушат и выпаривает досуха. Остаток хроматограЛируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью хлористого метилена с этилацетатом , 8:2, получают 320 мг чистого 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (5,К)-(1)Тор-ПГР2.
dL,j 15,1°(), с1),8
(C, Диоксаниловые простые эФиры деацеталируют по той же методике.
Пример 4. Прибавл ют раствор в безводном ДМСО 1,75 г третбутилата кали , свежевозогнанного, к раствору 3,46 г триЛенил-(4-карбоксибутил )-Фосфонийбромида в 25 мл ДМСО, поддержива температуру около 15 С, в атмосфере инертного газа при посто нном перемешивании. К темно-красному раствору образовавшегос илида прибавл ют раствор 770 мг 2-{Зо, 5 1-диокси-(Зв диоксипростой эфир)-2 - 2-бром-(3S)-окси-{3-ДИОКС-простой эфир)-4,4-диФтор-5-пентил-транс-1-пентенил1-1| -циклопентил}-этаналь-3 -лактола в 10 мл смеси ДМСО:ТГФ, 1:1.
Перемешивают 10 ч, разбавл ют 30 мл воды и водную Фазу экстрагируют этиловым эфиром дл удалени триФенилЛосфоксида. Эфирные экстракт повторно экстрагируют 0,5 H.NaOH
затем отбрасывают. Объедин ют водные щелочные фазы, подкисл ют до рН 4,5 2 н.серной кислотой и экстрагируют смесью пентан-этиловый эфир, 1:1. Эти органические экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммони и выпаривают досуха, получа 700 мг 18,19,20-тринор-17-фенил-16,1б-дифтор13 ,14-дегидро-ПГР2 -11,15 бис-ДИОКС-простой эфир (ДИОКС-диоксанильный), D -0, (ацетон) .
По методикам примеров 2 или 3, исход из следующих альдегидов: 2-{3J-, 5 -диокси-2 -{2-бром-(33)-З-окси-4 (S, R) -Фтор-транс-1-октенил - lot -циклопентил)-этаналь-гр-лактола 2- (З, 5с.-диокси-2 - 2-бром- (3S) -3окси-4Н-фтор-43-метил-транс-1-октенил -М-циклопентил -этаналь-ЗГ-лактола и его 4Н-метил-45-фтор-изомера, 2- (З ct, 5о1-диокси-2/- 2-бром- ( 3S) -З-окси-4 , 4-диЛтор-транс-1-октен,ил - 1о4-циклопентил -этаналь-ЗР-лактола J 2-{3ci, 5o(.-диoкcи-2JЗ- 2-бpoм-(ЗS)-З-окси-4 (S,R)-Фтор-транс-1-ноненил)- М-циклопентил) -этаналь-у-лактола, 2-(Зо(., 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-43-Лтор-4К-метил-транс-1-ноненил -1о -циклопентил -этансшь-Тр-лактола и его 4 -метил-4Я -фтор-изомера .
2- Зо1, 5С1.-ДИОКСИ- - 2-бром-(3,&)-З-окси-4 ,4-дифтор-транс-1-ноненил - -lci-циклопентенил -этаналь-зп-лактола 2-(3d, 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4 (S,R)-фтор-транс-1-деценил -1а--циклопентил -этаналь-гГ лактола, 2-{з, 5с.-диокси-2 -Г2-бром-(35)-3-окси-45-Лтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил|-этаналь--З -лактола ,
, 5о1-диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4 ,4-диФтор-5-циклопентил-транс-1-пентинил -lo.-циклопентил -этаналь-гР-лактола ,
2- 3d, 5.-диокси-2 - 2-бром-(3S) -3-окси-4 (S,R)-фтор-5-циклогексил-транс-rl-пентенил -11 циклопентил -. -этаналь- р-лактола и его индивидуальных 45-фтор- и 4R-Лтop-иэoмepoв 2- (Зо, 5оС-диокси-2 - 2-бром- (3S) -З-окси-4 ,4 -диФтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -loi-циклопентил -этаналь-у-лактола , , 5оС-диокси-2 - 2тбром-(35)-3-окси-4 (S,R)-Лтор-5-фенил-транс-1-пентенил -l i-циклoпeнтилj -этаналь-а -лактола ,
, 5оС-диокси-2/- 2-бром-(35)-З-окси-4 , 4-ди(1)Тор-5-фенил-транс-1-пентенил -1А.-циклопенти7 этаналь-ЗГ-лактола ,
2-{3oi, 5- -диокси-2/- 2-бром-(3S)-З-окси- (S, R) -Фтор-4- (4 -(тор) -фенил-транс-1-пентенил - 1в(.-циклопеитилj-этаналь-у-лактола , (2-f Зо, 5сС-диокси-2;)- 2-бром- (3$ ) -3-окси-4 (S,R)-Атор-4(3-хлор)-Фенил -транс-1-пентенил -let-циклопентил -этакаль-у-лактола , 5 -диокси-2 - 2-бром-(35)-З-окси-4 (S,R)-Фтор-4-{3-триАторм тил) -фенил-транс-1-пентенилЗ лопентил -этаналь-У-лагктрла, получают. следую1;1ие)Сх е инени или виде 11,15-бис-ТГП-простых эфиров ИJrlи в виде 11,15-5ис ДИОКСгпросты эфиров: 13г14-дегЯ1ро-16(R,S)-фто -nrFgot , как ТГП-эфир, WD + 13,14-дегидро-168-метил-16К-фтори его 1б5-фтор-16К метильный изом )f+ 1,8 и 3,2, ДИОКС-просто эфир; 13,14-дегидфо-1б, 1б-дифтор-ПГРг, - 18, как ТГП-э ир; 13,14-дегидро-1б,16-дифтор-20-меТИЛ ПГРд , - 12 как ТГП-эфир; 13,14-дегидро-165-фтор-16К-20-диметил-ПГГ2в1 . и его 1бЯ-фтор-163-метильный изомер, о -14,13 в основном как ТГП-эфир; 13,14-дегидро-1б(3,Н)-фтор-20-метил-ПГ з ,, .+ 2 как ДИОКС-эфир; 13,14-дегидро-16(8,Н)-фтор-20-эти -пгРг, etJij г - 4 как ДИОКС-эфир; 13,14-дегида о-16,1б-дифтор-20-эти nrPi. f lj) - 12 как ТГП-эфир; 18,19,20-тринс -17-циклопентил-16 ( -фтор-13,14-дегидро-ПГГ2 « {«ijn - 6°как ТГП-эфир; 18,19, 20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-13,14-дегидро-ПГ1 2а1, () как ТГП-эфир; 18,19, 20-тринор-17-циклогекси 1-).6 ( S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2, , . - 4 как ТГП-эфир; и индивидуальные 16в-фтор и 16Й-фтор-изомеры , ., А - 7-6° как ТГП-эфир; 18,19,20-тринор-17-цикл6гексил-16 -дифтЪр-13, 14-дегидро-ПГР2 5 - 12° как даОКС-эфир; .18,19,20-тринор-17-фенил-16(S, R)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГР2, cAJn - как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-17 фенил-16(8,Н)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГР2А ( - 14 как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-ди фтор-13,14-дегидро-ПГР2, otjj) : -f ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16(8,Н)-фтор-17- (4 -фтор)-фенил-13,14-дегидро-ПГГ2 ) toLjj) - 2 ° как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16{3,Н)-фтор-17- (3-хлор -фенил-13,14-дегидро-« -nrfz i ) - 4 как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16(3,Е)-фтор-1б- (3-фторфторметил)-фенил-13,14-д . ЕО-ПГРад.; 8 , - 6 как ДИОКС-эфир, которые затем деацет ируют по методике , описанной в примере 3, дл получени следующих свободных оксикислот: 13,14-дегидро-16 (R, S) -фтор-ПГР2 М -HjjO 352 М -3H40 i3l6 м/е; 13,14-дегидро-168-метил-1бК-фтор-ПГР с . и его 1б5-фтор-16Л-кютильный изомер, М 384 м/е; 13,15-дегидро-1б,16-дифтор-ПГР2, М 388 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-20-метилnrPjd ,М 402 м/е; 13,14-дегидро-168-фтор-16Р, 20-димвтил-nrrj и его 16Р-фтор-168-метильный изомер М - 398 м/е; 13, 14-дегидрО-16 (S,R) -фтор-20-метил-ПГРд , м а 384 м/е; 13,14-дегидро-1б(R,S)гфтор-20-этил-ПГРг , м/е; 13,14-дегидро-1б,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-nrPji , м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-168-фтор-13 , 14-Дёгидро-ПГР2л ,М 396 M/ej 18, 19,20-тринор-17-циклопентил-16,16-:; -дифтор-13, 14-дегидро-ПГР jj ,М 414м/е; ,20-тринор-17-циклогексил-16 {S,R) -фтор-13,14-Л1егид5)о-ПГГ2л и индивидуальные 1б5-Лтор- и 16R-фтop-изомеры , м/е; 18,19,20-трииор-17-циклогексил-16,16-дифтор-13 ,14-дегидро-ПГР2 , м/е; 18,19,20 Тринор-17-фенил-16(R,8)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГРг . J м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,1 6-диЛтор-13 ,1.4-дегидро-ПГРп, , П 422 м/е; 18,19,20-три«ор-16(S,R)-фтор-17- (4 -фтор) -фенил-13,1-4-дегидро-nrF2 i , м/е; 18,19,20-тринор-16{8,R)-фтор-17- (З-хлор)-фенил-13, 14-дегихвэо-nrPjAf , 438 м/е; 18,19,20-тринор-16(8,R)-фтор-16- (3-трифторметил)-Фенил-13,14-дегидро-ПГГг ., M/fe; Пример 5, Раствор 0,37 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 {R,S)-фтор-nrFj -11,15-бис-ТГП-простого эфира в 10 мл ацетона охлаждают до -15°С и прибавл ют 0,9 мл реактива Джонса. Смесь выдерживают при (-10) - (-12)С в течение 30 мин, затем разбавл ют 70 мп бензола, повторно промывают насыщенным водным раствором сульфата аммони до нейтральной реакции (10 раз по 5 мп), Затем сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха. Сырой продукт реакции раствор ют в 60 глп ацетона и объедин ют с 80 мл водного 0,1 н.раствора оксалата натри . Смесь выдерживают при 40°С в течение 10 ч. Ацетон выпаривают в даакууме и экстрагируют водную фазу Заиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом , получают 0,2 г 18, l9,20-т,pинop-17-циклoгeкcил-l6 (S,R)-фтор -ПГЕ-г , АЗь - 47,8, C«3j65 -291 (EtOH) . По приведенной выше методике, исход из соединений, полученных, как описано в примерах 1,2 и 3, в виде 11,15-бис-ацеталей, после окислени реактивом Джонса и последующим деацеталнрованием получаю следующие производные 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (К,8)-фтор-ПГЕ2, М 396 М 2HjO 360 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-ПГЕ, М -2Н2О, 378 м/е; 18,19,20-тринор-17-цнклогексил-16{R ,S)-ПГЕ2 и индивидугшьные 16 и 16К-иэомеры, М -2Н2О 374 м/е; 18,19,20-тpинop-17-циклoгeкcил-16 ,l6-дифтop-ПГE2 М -2Н20, 392 13,14-дегидро-16(5,К)-фтор-ПГЕ2 ( г -3,6 (ЕМОН) , М - 2Н2О 332 м/е; 13,14-дегидро-168-метил-16Е-фтори его 16R-метил-1б8-фтор-изомер, -2Н20 г 346 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-ПГЕ2, -2Н,О « 350 м/е; 13,14-дегидро-16(3,Н)-фтор-20-мет -ПГЕ2, М м/е; 13,14-дегидро-165-.Фтор-16 Я , 20-диметил-ПГЕз и его 16&-метил-1бР -фтор-изомер, -2H;jO 360 м/е; 13,14-дегидро-16,16г-дифтор-20-мет -ПГЕ2, м/е; 13,14-дегидро-16(5,К)-фтор-20-эти -ПГЕз, -2Н2О -360 м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИ -ПГЕл, 414 М s378 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕ2 М -2Н20 358 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-13,14-дегидро-ПГЕ2, М 2Н 376 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил- 16 (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕ2 и дивидуальные 168-фтор- и 16R-фтop кэомеры, М -2Н2О 372 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 , 16-ди()тор-13,14-дегидро-ПГЕ9 , M 2HjO 390 м/е; 18,19,20-тринор-17-Ленил-16(8,Н)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГЕ5, М -2НэО 366 м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-Дифтор-13 , 14-дегидро-ПГЕ, ,,О 384 м/е; rt, 19 ,20 -тринор-16(8, R) -фтор-16- (3-хлор)-фенил-13,14-дегидро-ПГЕ М -2Н О 402, 400 м/еПример 6. Раствор 0,59 i 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (8,R)-фтор-ПГЕг-11,15-бИС-ТГП-простого эЛира в 80 мл ацетона кип т т с обратным холодильником с 50 мл водного 0,25 н.раствора щавелевой кислоты в течение 6 ч. Ацетон отгон ют в вакууме и экстрагируют остаток несколько раз этиловым эфиром. Объединенный эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммони и снова сушат. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле , элюируют смесью циклогексан-этилацетат , 80:20, получают 300 мг 18,19,20-тpинop-17-циклoгeкcил-16 (8,R) -фтор-nrAj , М -НвОв 374 м/е и бис-дисилэфир М -ЬЗб м/е; Работа по приведенной выше ме .тодике и исход из соединений, перечисленных в примере 5, или в виде свободного спирта или в виде 11,15-Лис-ТГП-простых или 11,15-бис-ДИОКС-простых эЛиров,получают следующие соединени : 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (8,Н)-фтор-ПГА}, м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 {8,R)-фтop-ПГA5, -Н20.374 м/е; 13,14-дегидро-16(8,Е)-фтор-ПГА«, М -2Н20 :с 332 м/е; 13,14-дегидро-165-метйл-16К-фтор-ПГА,, 346 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-ИГА,, -HjiO 350 м/е; . 13,14-дегидро-1(5(8, R)-фтop-20-мeтил-ПГАз , М+ -НаО 346 м/е; 13,14-дегидро-1бЗ-фтор-1бР, 20-диметил-ПГАд , Mt -НгОгЗбр м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-20-метил-ПГАг , М м/е; 13,14-дегидро-16 (8,R)-фтор-20-этил-ПГА , М -HjOa 360 м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-ПГА2 , -Н20±378 м/е; 18,19,20,-тринор-17-циклопентил-16- (8,В)-фтор-13,14-дегидро-ПГА2, -HjO s358 м/е; 18,19 ,20--тринорг17-циклопентил16 ,16-ДИФТОР-13,14-дегидро-ПГАэ, М . 376 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16S -фтор-13 ,14-дегидро-ПГАо иего 16Р-изомер , М м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 ,16-ДИФТОР-13,14-дегидро-ПГАп, Mt- -НаО 39О м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16(8,R)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГА,, М 366 м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-дифтор-13 ,14-дегидро-ПГА2, М -Н9О 384 м/е. Пример 7. К раствору 0,58г 18,19. ,20-тринор-17-циклогексил-16 ( S,R)-фтop-ПГFJ -11,15-бис-ТГП-простого эфира в 12 мл ДМФА прибавл ют 44 мг NaOH, растворенных в 1 мл . Смесь перемешивают 1 ч. Затем прибавл ют 150 мг 1-бромпропана и продолжают перемешивание в течение 12 ч. Затем прибавл ют 25 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные Органичеркие фазы промывеиот насьпценным водным раствором сульфата аммони , сушат и выпаривают досух получают 600 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б ( S,R )-фтор-ПГР -11,15-бис-ТГП простой эфир-н-пропилвый сложный эЛир 1 t) в-4®.
По этой методике, исход из 11,15-бис-ацетальных простых эфиров, описанных в примерах 1,2 Зи использу вместо 1-бромпропаиа другое галоидалкильное соединение (например, йодистый метил, йодистый этил, rtpoмистый лутан, бромистый октан, (бромистый декан), можно получить метиловый, этиловый, бутиловый , октиловый или дециловый сложные эЛиры соответствуниоих 11,15-ацетальных простых эАиров, которые затем могут быть деацеталированы по методике примера 3 дл получени свободных окси-сложных эфиро
Примере. К раствору 0,6 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R)-фтор-ПГФ2 -11,15-бис-ТГП-простой эфир н-пропилового сложного эфира в 15 мл безводного ТГФ прибавл ют 1,05 г трифенилфосфина и 0,79 г п-бензойной . Реакционную смесь выдерживаю при 20-22 0 при перемешивании, в то врем как в течение 5 мин по капл м прибавл ют раствор 0,7 г этилаэадикарбоксилата в 6 мл ГФ. Через 10 мин после окончани прибавлени выпаривают досуха и обрабатывают Остаток 75 мл этилового эфира, промывшот насыщенным ВОДНЕДМ раствором бикарбоната, затем водой и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 25 мл. ацетона и прибавл ют 18 мл 0,2 н.раствора в воде щавелевой кислоты. Смесь кип т т с обратньв холодильником в течение 30 мий, концентрируют в вакууме дл удалени ацетона, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают досуха . Остаток хроматографируют на силикагеле, элюиру сначала смесью циклогексан-этиловый эфир, 6:4, азатем этиловым эфиром, получают 0,5г н-пропиловогосложного эфира 18,19, 20-тринор-17-циклогексил-1б{S,R)-фтор-ПГр ос -9-п-феиилбензойной кислоты, М) 12-.
Раствор этого соединени в 10 мл безводного пропанола обрабатывают 140 мг безводного карбоната кали и кип т т с обратным холодильником :эту смесь в течени 9 1,5 ч. Затем ее нейтрализуют, отгон ют :)аств6ритель и остаток распредел ют меж ду хлористым метиленом и водой.
Органическую фазу стушат и выпаривают досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюиру сначала этиловым эфиром, а затем смесью этиловый эфир-этилацетат, 1: 1. Получают 340 мг н-пропилового сложного эфира 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R) -фтор-ПГРе, И-На454 м/е. Это соединение раствор ют в смеси метанола с водой, 8:2 и прибавл ют 215 мг карбоната кали . Татем кип т т 1 ч с обратньтм холодильником. После отгонки растворител раствор ют в воде, подкисл ют до рН 4,5 и экстрагируют этилацетатом . После выпаривани органической фазы получгиот 280 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R)-фтор-ПРРа , м/е.
Работа по методике примеров 7 и 8 и исход из соединений, полученных как описано в примерах 1, 2 и 3, получают следующие соединени в виде свободных кислот или в виде сложных алкиловых эфиров: 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (5,К)-фтор, ПГРа/ , MV398 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16,1-дифтор-ПГР , м/е; 18,19,20-тpинop-17-циклoгekcил16CR ,S)-фтop-ПГPз , м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16,1-дифтор-ПГР2 , м/е; 13,14-дегидро-1б{R,S)-фтор-ПГРрб м/е;
13,14-дегидро-168-метил-16К-фторtirP f , и его 1бН-метил-1бБ-гфтор-изомер м/е; 13,14-дегидро-1б,16-дифтор-ПГР2Ь м/е;
13,14-дегидр6-1б(R,S)7ФТОР-20-метил-ПГР р , М 384 м/е; 13, l4-дeгидpo-l6S-фтop-l6R, 20-диметил-ПГР и его 1б5-метил-16R-фтop-изoмep , м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-метил-ПГРгр , М 402 м/е; 13,14-дeгидpo- 6(R,S)-фтор-20-этил-ПГР5& , м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-nPFjp , М-Ь 416 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГГэв , м/е;
18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 ,16-ДИФТОР-13,14-дегид1)э-ПГР,. . М 414 м/е; Р
18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2й i м/е;
18,19,20-тринор-17-фенил-16(R,S)-фтор-13 ,14-дегидро-ПГР2б м/е. Р
Прим-ер 9. В отсутствии влаги в атмосфере инертного газа/ и при посто нном перемешивании прибавл ют по капл м суспензию 410 мг ЫаН(80%-на дисперси в минеральном масле) в 100 мл безводного бензола к раствору 3,82 г диметокси-(2-оксо -З-фтор-4-циклогексил)-бутилфосфона в 10 мл безводного бензола. Перемешивают в течение . ч и потом прибав л ют сразу раствор 2 г 2-(L2 -форми -3oi, 5А-диокси-(Зо.-п-фенил6ензоат -Ы-циклопентил -уксусной кислбты-1ГЗ-у-лактона в безводном бензоле. Перемешивают 15 мин и затем прибавл ют 100 мл насыщенного водного раствора моноосновного ЛосФата натри , отдел ют органическую фазу, промывают ее до нейтральной реакции сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексана с этилацетатом, 8:2, получают 2,1 г 2-(, 5Л-диокси-{3 -д-фенилбензоат ) -2 - з-кето-4-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -lci-циклопeнтилJ -уксусной к ислЬты-1,5-2Г-лактона , т.пл. 127-129°С. Пример 10. Прибавл ют по капл м к суспензии 410 мг NaH (80%-на дисперси в минеральном масле) в 140 мл безводного ТГФ раствор 3,82 г диметил- 2-оксо-3 (R,S)-фтор-циклогексил-бутилфосфона TaJ в 10 МП ТГФ. Перемешивгиот в течение 1 ч до тех пор, пока не выделитс больша часть водорода,. Затем сразу прибавл ют 2,432 г N-бромсукцинимида. Перемешивают 15 мин и затем прибавл ют растврр в ТГФ 2 г 2- Г2 -формил-Зс, 5 Л-диокси- (Зс(1-п-фенил-бензоат)3 -1о(-циклопентил -уксусной кислоты-1 ,5-у-лактона. Смесь переменивгиот один 1 ч, а затем разбавл ют 200 мл 6%-ного водного, раствора моноосновного фосфата: натри . Отдел ют орган ческую фазу йромывают до нейтрально реакции, сушат и выпаривают досуха. После хроматографии на силикагеле в колонке получают 1,9 г , 5о(-диокси- (3о(-п-фенилбензоат) -2 -С2-бром-3-кето-4 (R,S)-фтор-5-цикло гeкcил-тpaнc-l-пeнтeнилj -1о(.-циклопе тилТ -уксусной кислоты-1,5-ЗГ-лактона , , 582 м/е. Работа по методике примеров 9 и 10, получают следующие 1,5-У-лактоны кислот: 2- i.3ol., 5в.-диокси-(3о.-фенилбензоат) -2j )- 3-KeTo-4 (R,S) -фтор-5-циклопент -тpaнc-l-пeнтeнилJ -1 -циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у-лактон, Н -490 м/е; , 5 et-диокси-( Зо--п-фенилбензоат ) -2Jt- З-кето-4, 4-дифтор-5-циклопе тил-транс-1-пентенилЛ-1о1.-циклопенти -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, м/е; , , 5оС-диокси- (3 -п-фенилбензоат З-кето-4 (R,8)-фтop-5-циклoгeксил-транс- 1-пентенип -1о(.-циклопенти -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, t .504 м/е; 2- {З Л, 5 л-диокси- (ЗоС-п-фенилбензоат ) СЗ-кето-4, 4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 /-циклопентилГ-уксусной кислоты-1,5- р-лактон, м/е; 2- {з«, 5 -диокси- (3 -п-фенилбензоат )-2/- 2-бром-3-кето-4(К,8)-фтор-тpaнc-l-oктeнилJ -W-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у-лактон, 542 м/е; 2- ЗЯ, 5Я диокси-(3.-п-фенилбензоат)-2 -Е2-бром-З-кето-4 ,4-дифтор-транс-1-октенил -Ы-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-3 -лактон, , 560 м/е; , 5- б-диокси-(3 С-п-фенилбензоат ) 2-бром-3-кето-48-метил-4К-фтор-транс-1-октени |-1оС-циклоп ентил}-уксусной кислоты-1,5-3 -лактон и его 4К-метил-48-фтор-изомер, М 558, 556 м/е; 2-{3ei, 5 -диокси-{3« -п-фенилбензоат )-2 - 2-бром-3-кето-4{К,8)-фтор-транс- 1-ноненил т- Ы-циклопентил j- уксусной кислоты-1,5-2р-лактон, п. , 556 м/е; 2-{За1, 5«1-диокси-(3 -п-фенилбенэоат ) -2J - 2-бpoм-3-кeтo-4S-фтop-4К-метил-транс-1-ноненилЗ -l«i-циклопентил}-уксусной кислоты-1 ,5-2Р-лактон и его 45-метил-41Й-фтор-изомер , , 570 м/е; 2- , (.-диокси- За -п-фенилбензоат) -2 - 2-бром-З-кето-4 ,4-дифтор-транс-1-ноненил .-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-У-лактон, Н-576, 574м/е; 2-{ 3oLf 5 диокси-(Зо -п-фенилбензоат ) -2 - 2-бром-3-кето-4(К,3) -фтор-транс-1 -дeцeнилJ - lat-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-у-л актом, , 570 м/е; . . 2- 3 , 5о6.-диокси- (3 оС-п-фенилбёнзоат )-2 - 2-бром-3-кето-4,4-дифтор-транс- 1-деценил - 1 -циклопентил| -уксусной кислоты-1,5-ЗГ-лактон, , 588 м/е; 2- За1-, 5 об-диокси- (Зо.-п-фенилбензоат )-2 - 2-бром-3-кето-4(К,3)-фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенилЗ-1 -циклопенти/ -уксусной кислоты-1 ,5-у-лактон, , 568 м/е; . 2-.{Зо, 5о -диокси- (3(1-п-фенилбензоат ) -2 - 2-бром-3-кето-.4, 4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у лактон , ,.586 м/е; , 5оС-диокси-(Зо--п-фенилбензоат )-2 -Г2-бром-3-кето-4(R,S)-фтор-циклогексил-транс-1-Ьентенил -1 4 .-циклопентил -уксусной кислоты-1 ,5- -лактон и индивидуальные 4R и 48-изомеры, , 582 м/е; 2- , .-диокси- (ЗоС-п-фенилбензоат) -2 -12-бром 3-кето-4, 4-дифтор- 5-циклогексил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил -уксусной кислоты -1,5-7Г-лактон, , 600 м/е; 2- (з о, 5о6-диокси-( ЗЛ-п-фенилбензоат )-2 - 2-бром-3-кето-4(R,S)-фтор-5-фенил-транс-1-пентенил -1а1-циклопентилЗ -уксусной кислоты-1,5-J -лакто M -«i578, 576 м/е;: 5о-диокси-(ЗЛ-п-фенилбенэоат )-ЯА 2-бром-3-кето-4,4-дифтор-5-феийл-транс-г-пвнтенид| -1.г-циилопентил}-уксусной кислоты-1,5 -З лактон/ Jrt596, 594 м/е 2-{Зв(, 5 -диркси-(Зв1-п-фе илбвнэоат )-2 -Г2-бром-3-квто-4(К,8)-фтор-5- (4 тфтор)-фенил-транс-1-пвнтенилЗ -lot-ци клопен тил} -уксусной ки елоты-1 ,5-ЗГ-лактон, , 594 м/е; 2- (зct, 5 диокси- (3 -п-фенилбензоат) 2 - 2-бром-3-кето -4(К,8)-фтор-5- (З-хлор)-фвнил-транс-1-пвнтвнил1-1в-циклопентил}-уксусноЯ кислоты-1 ,5-у- лактон, , 612, 610 м/е (, 5в лиокс -(3 4-п-фенилбвнзоат )-2 - 2-вром-3-кето(4к,8)-фтор-5- (3 гтрифторметил) -ф«нТкл-транс-1 -пейтенил -Ы-циклопентил} -«уксусной кнслоты-1,5-у-лактон, , 644 м Прнмер 11. -раствор ют 2,03 г 2-{зл, 5« -диокси-{3« -п-фвнил бензоат)-2J - з-кeтo-4(R,S)-фтop-5-цйклогексил-транс-1-пентенилЗ лопентил}-уксусной кислоты-1,5-Т-лак тона в 120 МП смеси безводного этило вого эфира и ДИЭ 5:1, и прибавл ют по капл м при перемешивании 280 мл 0,07 м раствора 2п{ВН4)г в этиловом при комнатной температуре. Перема1твают 30 мин и прибавл ют 40 МП насьаценнрго водного раствора хлористого натри ,а затем 55 мл 2 н серной кислоты/Отдел ют органическую фазу и прОАв вгиот до нейтральной реакции, затем сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют |иа колонке с силикагелем, злюируют смесью хлористого метилена с эфиром 91 i . Получают 1,18 г 2- (з /, 5et-даокси- (Зр4-п-фенилбензоат) (3 S)-3-окси-(4К,8)-фтор-5-цикл Угёксил-транс- 1-пентенил -Ы-циклопеитил}-уксусной кислоты-1,5-У-лактойа , м/е и 780 мг 2-{3ot, 5«с-диркси-(3«б-п-Фенилбёнзоат) (3R)-3-oKCH-4(R,S) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1: гциклопентил -уксусной кислоты-,5-Г-лактона, т.пл.Иб-Ив С, etjjj « -105 (CHCCUK Пример 12. Раствор ют 1,18 г 2-{ЗоС,-5в4-диокси-{3«о-п-фенил бензоат)-2/-(35)-3-окси-4(К,8)-фтор -5-циклогексил-транс-1-пентвнйд{1 - -циклопентил -уксусной кислоты-1 ,5- Г-лактона в 60 мл безводного метанола. Прибавл ют 360 мг безводного карбсиата кали и перемешивают 4 ч. Разбавл ют насыщенным раствором монросковного фосфата натри и фильт руют. Фильтрат концентрируют до маленького объема, раствор ют в водеи экстрагируют этилацетатом. Объёди Денные органические фазы прокывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха. Остаток хрсадатографируют на силикагеле. элюируют смесью циклогексана с этнлацетатом. Получают 750 мг 2-(, ЗоС-диокси2 - (3S)-оксн-4(R,8)-фтор-5-цнклогексил-транс-1-пентенил} -1 -циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-гР- актона, М 26 M -HjO «308 м/е. Пример 13. Раствор ют 370 мг 2-(Зв1, 5вС-диокси-2 -f(3S)-3-окси-4 (R,S)-фтор-5-цИклогексил-; -транс-1-пентеннл -1в(-циклопентил )-уксусной кислоты-1,5-у-лактона в 50 мл безводного бензола. Прибавл ют 2 мг п-толуол-сульфокислоты и 0,3 мл 1,2-дигидропирана, Оставл ют на 4 ч при комнатной температуре, затем пробивают 3%-ныМ водным раствором карбоната кали и водой до нейтральной реакции. Сушат и выпаривают . Получают 560 мг , -диоксн-(ЗА-ТГП-простой эфир)-2/- ( 38)-3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-4 (Н,8)-фтор-5-циклогексил-транс- f пёнтенил -lii-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-у-лактона, м/е. Прнмер I4i Раствор ют 460 мг 2-{3et, 5в(-диoкcи-(3 i-TГП-пpocтoй эфир)-2/-(38)-3-окси-{3-ТГП-простой эфир) -4{R,8) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенилЗ -1 -циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-Г-лактона в 20 мл безводного толуола. Этот раствор охлаждёцот до и выдерживают температуру не выше (-60)°С во врем прибавлени по капл м раствора 7,21% ДИВА в тблуоле, дают возможность смеси нагретьс до температуры и прибавл ют 2 мл воды. Продолжают перемешивание в течение 20 мин и затем прибавл ют 500 мг цеолита и 1,0 г безводного сульфата натри . Фильтруют и выпаривгиот фильтрат, получают 400 мг (4, 5 -диокси-(3-ТГП-простой эфир)(38)-3-оксн-(3-ТГП-простой эфир)-4-(R,8)-фтор-5-циклогексилгтранс-1 -пентенил 1 - 1 -циклопентил } -этаналь-1 ,- -лактола, М -Н.о 478 м/е. РаРота по методике примеров 1113 и исход нз соединений, полученных в соответствии с методиками примеров 9 и 10, получают спедуюсдае соединени (или в виде бис-ТГП-простых эфиров или в виде ДИОКС-бис-простых эфиров); 2- {ЗЛ, 5с -диокси-2 - ( 38) -3-окси-4 (R, 8) -фтор-5г-циклопентил-транс-1-пентенил -1Л -циклопентил}-этаналь-у-лактол М 464 м/е как ТГП-эфирг 2-(3., 5ы-диокси-2 -(35)-3-окси-4 ,4-дифтop-5-циклoпeнтил-тpaнc| l-пeнтeнил ) -1о1-циклопентил}-этаиаль-у- лактол, М -HgO 482 как
ТГП-эфир;
, 5а.-диокси-2 -(35)-3-окси-4 (R,S)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил1 -lai-циклопентил} -этаналь
-лактол и.индивидуальные 4S - и
4R -изомеры, М -HgO 478 м/е как
ТГП-эфир;
, 5 А-диокси-2 -Е(38)-3-окси-4 ,4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентеиил -1 1-циклопентил}-STaHanb-y
-лактол, М -HgO 500 м/е как ДИОКС-эфир;
2- l3oi, 5 t-диoкcи-2Jв- Г2-бром-(38)-3-окси-4 (R,S) -фтор-траис-1-октенилЗ -l«-циклопентил}-этаналь-у- лактол;
, 516 м/е как ТГП-э йр; 2-{зл, 5о(.-диокси-2 - 2-6ром-(38)-3-окси-48-метил-4К-фтор-трг1нс-1-октенил -Ы-циклопентил) -этаналь-у -лактол и 48-фтор-4Р-метильный изомер, М , 530 м/е как ТГП-эфнр 2-{Зо(, 5сС-диокси-2 - 2-бром-(33)-3-окси-4 ,4-дифтор-траис-1-октенилЗ- ot .-циклoпeнтилj -этаналь-Г-лактол, -Н20«540, 538 м/е как ДИОКС-эфир;
2-{Зв1, 5о1-диокси- /- 2-бром-(35) 3-окси-4 (R,s)-фтор-транс-1-ноненил -1оС-циклопентил}-этаналь-У- лактол- М , 536, 534 м/е как даокс-эфир; , 5о1-диокси -2/- 2-бром-(35)-3-окси-43-фтор-4Я-метил транс-1-ноненил -1сС-циклопентилЗ-этаналь-З-лактол и 4S-мeтил-4R-фтopизoмep, М+ -Н20 546, 5.44 м/е как ТГП-эфир; 2 -(3dLf 5оС-ДИОкси-2 -12-бром-(38)-З-окси-4 ,4-дафтор-транс-1-ноненилЗ -Ы-циклопентил -этаналь-Г-лактол , М -Н20 550, 548 м/е как ТГП-эфир; 2-{Зо1, 5Я-диокси-2 -l2-бpoм-(ЗS)-3-oкcи-4 (R,S)-4тор-транс 1-деценил}-1оС-циклопентил} -этаналь-у-лактол/ М 546, 544 м/е как ТГП-э «р; , , 5о -диокси-2 в-Г2-Пром-(35)-3-окси-4 , 4-дифтop-тpaнc-l-дeцeнилЗ-l t-циклoпeнтил -этаналь-Т-лактол, М 562 м/е как ТГП-эфир;
, 5|Л-диокси-2/-С2-бром-(38)-3-oкcи-4 (R,S)-фтop-5-циклoпeнтил-транс-1-пeнтeнилJ-Ы-циклопентил}-этан ал ь-ЗГ-лактол, ,
542 м/е как ТГП-эфир;
., 5 -диокси-2/- 2-бром-(35) -З-окси-4 ,4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -1о.-циклопентил этансшь-зг-лактол , М 562, 560 м/е как ТГП-эфир;
2- {З 5оС-диокси-2 - 2-бром- ( 3S) -3-окси-4 (R,S)-фтор-5-циклогексил-тран-1 -пентенил} - 1оС.-циклопентил} -этаналь-2Р-лактол и индивидуальные 4S- и 4R-изомеры , М , 556 м/е как ТГП-эфир;
, 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-oкcи-4 ,4-дифтop-5-циклoгeкcил-тpaнc-1-пентенил -1с11.-циклопентил}-этаналь-лактол , М , 578 м/е как ЦИОКС-эфир;
2- 3«1, 5.-диокси-2 - 2-бром-(3S) -3 .-окси-4(R,S)-фтор-5-фенил-транс-1-пентенил -ldL-циклопентил j-этаналь-у-лактол , М -Н5О«552, 550 м/е как ТГП-эфир;
2- ЗА, 5.:.-диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4 ,4-дифтор-5-фенил-транс-1-пентенил -1л-циклопентил1-этангшьi-f-лактол , -HjO-570, 568 м/е как ТГП-зфир;
, 5оидиокси-2 - 2-бром-(38)-З-окси-4 (R,8)-фтор(4 -фтор)-фенил-транс-1-пентенил -1с(.-циклопентил -этаналь-У-лактол , М -HgO 570, 568 м/е как ТГП-эфир; 2-{3ci, 5с4-диокси-2 - 2-бром-( 38)-З-окси-4 (R,8)-фтор-(3 -хлор)-фенил-транс-1-пентенил -1о4--ци клoпeнтилj-этаналь- -лактол , М+ 588,586 , 584 м/е как ТГП-эфир; 2-|ЗоС, 5об-диокси-2 3- 2-бром-(3S)-3-oкcи-4 (R,8)-фтор-5-(3-трифторметил ) -фенил-транс-1-пентенилЗ -Ы-циклопентил} -этаналь- -лактол, М-Ь 620, 618 м/е как ТГП-эфир. Эти соединени могут быть деацетилированы , как показано в следующем примере (когда они вл ютс бис-ТГП-простыми эфирами или же бис-ДИОКС-простыми эфирами).
Пример 15. 0,5 г (, 5оС-диркси- (3 -ТГП-Простой эфир) -2fi - Г( 3S)-З-окси-(3-ТГП-простой эфир) 4(R,S)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил - lot-циклопентилJ -этаналь-у-лактола в 10 мл ацетона обраба .тывают 5 МП 0,25 н.водным раствором щавелевой кислоты и 90 мин кип т т с обратным холодильником. Растворитель отгон ют в вакууме и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты проNttjBaMT насыщенным водным раствором сульфата аммони , сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют этиладетатом, получают 320 мг 2-(Зоб, 5л-да10Кси-2/- (38)-З-окси-4(R,8)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил-lo --циклoпeнтил}-этaнaль-J -лaктoлa MV328 м/е.
Claims (3)
- Пример 16. 0,78 г , 5оС-диокси-(ЗоС-п-фенилбензоат) (38)-3-окси-48-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 ;С-циклопентил}-уксусной кислоты-1, 5-3-лактона в 25 мл безводного метанола в течение 2 ч обрабатывают 150 мг безводного карбоната кали при комнатной темпертуре . Затем смесь нейтрализуют и обрбатывают ионообменной смолой в H-фоме Амберлит ИР 120, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Остаток обрабатывают 10 мл дихлорэтана, зат 6,8 мл 2,З-дигидропйрана и 4 мл п-толуолсульфокислоты. После 2 ч при комнатной температуре прибавл ют 0,3 мл пиридина и выпаривают досуха получают 0,9 г , 5 Х-диокси-( Зо.-ТГП-простой эфир)(3R)-3-окси- (3-ТГП-простой эфир)-45-фтор-5циклогексил-транс- 1-пентенил -loC-циклoпeнтилj-уксусной кислоты-1,5-З-лактона , м/е. Его раствор ют в 10 мл толуола, охлаждают до и в атмосфере азота, обрабатыв ют 6,5 мл ДИБА (0,5 м в толуоле). После 30 мин при (-6О)С разлагают избыток реагента 7 мл 2 м раствора изопропилового спирта в толуоле, получают 0,88 г 2-J3ot, 5Ч-диокси- ( З-Х-тгп-простой эфир) -2/ - ( 3R) -3-окси- (3-ТГП-простой эфир)-48-фтор -5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 -циклопентил -э.таналь-1, 5 - -лактола , 478 м/е, Это соединение затем ввод т в реакцию с илидом, полученным из 0,92 г NaH и 6,7 г трифенил-(4-карбоксибутил )-фосфонийбромида в 20 мл ДМСО, по методике примера 1, получают 0,96 г 18,19,20-тринор-17-циклогекси -165-фтор-15-эпи-ПГГ -II, 1 5-бис-ТГП-простого эфира, М« 580 м/е. Это соединение деацетилируют в ацето не водной щавелевой кислотой, как описано в примере 3, получают 18,19, 20-тринор-17-циклогексил-165-фтор-1 З-эпи-ПГРг ) +4 ,8(этанол). В параллельном опыте при окислении 11,15-бис-тетрагидропираниловрго простого эфира реагентом Джонса по методике примера 5 с последующим деа цеталированием, получают 18,19,20-тринор-17-циклогексил-163-фтор-15-эпи-ПГЕз , j) -63,2°, -326° (этанол) , Пример 17. Прибавл ют 8 мл 0,2 н.щавелевой кислоты к раствору 380 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГГу -11,15-бис-ТГП-простого эфира, Ulj) 9°, зб5 +102° (ацетон в 10 мл ацетона. После 12 ч при 38°С ацетон отгон ют в вакууме и остаток экстрагируют этиловым эфиром. Органические экстракты выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силика геле, элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом 50:50, получают 120 м 18,19,2О-тринор-17-циклогексил-16 (R,S) -фтор-13 ,14-дегидро-ПГГ2 f - +38 ° (этанол) . Пример 18. 0,65 г 18,19,20 -тринор-17-циклогексил-16(R,S)-фтор-13 ,14-дегидро--ПГР -И ,15-бис-ТГП-простого эфира раствор ют в 20 мл ацетона. Раствор охлаждают до (-15)° и прибавл ют 1,3 мл реактива Джонса Через 15 мин разбавл ют 100 мл бензола и промывают до нейтральной . реакции 20%-ны1и раствором сульфата аммони . Сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха, получают 0,52 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕа-11,15-бис-ТГП-простого эфира, ) -23° ( ацетон) . Это соединение раствор ют в 15 мл ацетона, прибавл ют 12 мл 0,1 н.щавелевой кислоты и оставл ют смесь на 12 ч при 37°С. Отгон ют ацетон в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом и этилацетатные экстракты выпаривают досуха, 0,39 г остатка хроматографируют на 12 г силикагел , элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом, 80:20, получают 0,2 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕэ , )j) -6,2° (этанол). Пример 19. Раствор 16 (S,R) фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил-5с , 13t-9-i, 11 оС, 153-триоксипроста-5 ,13-диеновой кислоты (1,2 г) в 10 мл этилового эЛира обрабатыват 29 мл 0,1 н.водного раствора гидрокиси натри . Водную фазу отдел ют и выпаривают досуха и получают 1,05 г натриевой соли, () +12° (вода) . Формула изобретени 1. Способ получени оптически активных производных фторпростагландинов общей формулы I чА-,С.- С-{СНг)д- В, ИЛИ их рацематов, где R - атом водорода, -алкил, катион щелочного металла, в случае, если - проста св зь, Rj - гидроксигруппа ,один из R4 и Rj - атом водорода, а другой - гидроксигруппа или ацилоксигруппа, или RI и R вместе образуют оксогруппу, в случае , если - - двойна св зь, R3 - атом водорода, R( и Rg вместеобразуют оксогруппу, А - транс-СН СН - или С С - группа , один из RI и RS - гидроксигруппа , а другой - атом водорода, R6 атом водорода, метил и фтор, 1 0,1,2,3,4,5,6, в случае, если А-транс -СН СН-группа, RT- - циклоалкильна группа с 3-7 атомами углерода в цикле, и в случае, если А-С ЗЕ с - группа, RT - метил, циклоалкильна группа с 3-7 атомами углерода в цикле,фенил,незамещенный или замещенный галоидом или трифторметилом,о тличаюиийс тем,что оптически.активное соединение оРщей Формулы II или его рацемат RIS-r -- JOOK чА-е- C-ltHj)n- RT Кц BjBsгде R, Rfr A , R«, R/ и n имеют указанные значенн ;V - оксигруппа или защитна группа, св занна с кольцом через эфирный атом кислорода,один из fti и R5 - окси- или указанна згшитна группа, другрй атом водорода, при условии, что по крайней мере один из Я| и К представл ет собой указанную защитную группу/ подвергают деэтерификации путем м гкого кислотного гидролиза в присутствии моно- или поликарбоновой кислоты в среде растворител при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворител и полученные соединени или выдел ют в свободномвиде или в виде солей или при желании этерифицируют, или .
- 2.Способ ПОП.1, отлич аю ш и и с тем, что в качестве защитной группы используют тетрагидропиранилоксигруппу или диоксанилоксигруппу .
- 3.Способ ПОП.1, отлич ающ и и с тем, что процесс провод т в присутствии щавелевой кислоты.Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе1 Totat Synthesis of Prosiagtcmdini fo and E,ae the Naturattv CXx jfitTg Forme, Е.Э , schaaf, ми.ниЪег ,аи.кое-елн ,н A MeiHeiie iV.e-i-.- длж.сМет. Soc- 99 . Э97,1197O).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21493/75A IT1049373B (it) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | Fluoro prostaglandine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU710516A3 true SU710516A3 (ru) | 1980-01-15 |
Family
ID=11182621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU762336447A SU710516A3 (ru) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Способ получени оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5921864B2 (ru) |
| CS (1) | CS191296B2 (ru) |
| CY (1) | CY956A (ru) |
| DK (1) | DK146593C (ru) |
| HK (1) | HK44978A (ru) |
| HU (1) | HU175729B (ru) |
| IL (1) | IL49208A (ru) |
| IT (1) | IT1049373B (ru) |
| KE (1) | KE2859A (ru) |
| MY (1) | MY7800358A (ru) |
| SE (2) | SE427109B (ru) |
| SU (1) | SU710516A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA761611B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3469736D1 (de) * | 1983-09-07 | 1988-04-14 | Indiana University Foundation | 12, 16-difluoroprostaglandin f2 alpha compounds |
| JPS60229814A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-15 | Iseki & Co Ltd | 小型車輛における車輪の上下装置 |
| JPS62196619U (ru) * | 1986-06-02 | 1987-12-14 | ||
| EP0591532A4 (en) * | 1991-04-22 | 1994-11-09 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | PROSTAGLANDIN E1 ANALOG. |
-
1975
- 1975-03-21 IT IT21493/75A patent/IT1049373B/it active
-
1976
- 1976-03-12 IL IL49208A patent/IL49208A/xx unknown
- 1976-03-16 ZA ZA761611A patent/ZA761611B/xx unknown
- 1976-03-17 DK DK116676A patent/DK146593C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 CS CS761740A patent/CS191296B2/cs unknown
- 1976-03-18 CY CY956A patent/CY956A/xx unknown
- 1976-03-19 HU HU76EA158A patent/HU175729B/hu unknown
- 1976-03-19 SE SE7603431A patent/SE427109B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 SU SU762336447A patent/SU710516A3/ru active
- 1976-03-22 JP JP51031179A patent/JPS5921864B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-06-18 KE KE2859A patent/KE2859A/xx unknown
- 1978-08-10 HK HK449/78A patent/HK44978A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY358/78A patent/MY7800358A/xx unknown
-
1979
- 1979-10-18 SE SE7908642A patent/SE431090B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005843A patent/JPS6033826B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7603431L (sv) | 1976-09-22 |
| IL49208A (en) | 1980-10-26 |
| DK116676A (da) | 1976-09-22 |
| CY956A (en) | 1978-12-22 |
| MY7800358A (en) | 1978-12-31 |
| SE427109B (sv) | 1983-03-07 |
| IL49208A0 (en) | 1976-05-31 |
| JPS5921864B2 (ja) | 1984-05-22 |
| SE431090B (sv) | 1984-01-16 |
| JPS51118747A (en) | 1976-10-18 |
| SE7908642L (sv) | 1979-10-18 |
| JPS59144753A (ja) | 1984-08-18 |
| HK44978A (en) | 1978-08-18 |
| HU175729B (hu) | 1980-10-28 |
| DK146593C (da) | 1984-04-30 |
| IT1049373B (it) | 1981-01-20 |
| KE2859A (en) | 1978-08-04 |
| JPS6033826B2 (ja) | 1985-08-05 |
| ZA761611B (en) | 1977-03-30 |
| DK146593B (da) | 1983-11-14 |
| CS191296B2 (en) | 1979-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92321C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita | |
| US6927300B2 (en) | Process for the preparation of Latanoprost | |
| SU710516A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов | |
| JPS5829759A (ja) | １１−デソキシ−１６−アリ−ルオキシ−ω−テトラノルプロスタグランジン類 | |
| van Kalkeren et al. | Protective group-free synthesis of 3, 4-dihydroxytetrahydrofurans from carbohydrates: formal total synthesis of sphydrofuran | |
| RU2150472C1 (ru) | Способ получения диизопинокамфеилхлорборана в реакционной смеси, способ восстановления прохирального кетона | |
| JPS59137445A (ja) | プロスタサイクリン類及びその製法 | |
| US3624144A (en) | Zearalenone intermediates and their preparation | |
| CA1103663A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| SU694069A3 (ru) | Способ получени производных 8,12-диизопростановой кислоты или их солей | |
| US3758511A (en) | Preparation of d,1-zearalenones | |
| IWATA et al. | Synthetic Studies on Spiroketal Natural Products. III. Enantioselective Synthesis of 1, 6-Dioxaspiro [4.5] decane Compounds | |
| JPS606653A (ja) | 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体 | |
| EP0585104A1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| JPH06345777A (ja) | ジイソピノカンフェニルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| JPH0149712B2 (ru) | ||
| US2853497A (en) | 6, 8-bis (hydrocarbon substituted mercapto) 5-hydroxycaprylic acids and delta-lactones thereof | |
| US4133948A (en) | Monosaccharides and products resulting therefrom | |
| Kato et al. | Synthetic study of marine lobane diterpenes. Enantioselective syntheses of lobatrienolide and lobatrientriol from (+)-nopinone | |
| US4228296A (en) | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives | |
| US4387241A (en) | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives | |
| US4415746A (en) | 16-Aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives | |
| SU650500A3 (ru) | Способ получени оптически-активных производных 9-дезокси-проста-5,9/10/, 13-триеновых кислот, или их рацематов | |
| JPS6254789B2 (ru) | ||
| JPH0645571B2 (ja) | 新規光学活性ヒドロキシエステル |