JPH01242553A - ４−または７−アシロキシインデンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品製造中間体として注目される４−また
は７−アシロキシインデン化合物の製造方法に関する。

更に詳細には、薬学雑誌第９２巻１１号１３５８−１３
６３頁および特公昭４６−２５７３１号公報等に記載の
不整脈用剤塩酸インデノロール、基礎と臨床第１９巻９
号および特開昭５２−１１１５８０号公報等に記載の脳
代謝機能改善剤塩酸インゾロキサノンの基本骨格を構成
する重要な製造中間体である４−または７−アシロキシ
インデンの人造方法に関する。

（従来の技術） 従来４−１たは７−アシロキシインデンの製造法として
は、特公昭４９−１１２１８号公報に示されるように１
，４−シアシロキシインダンを触媒量のヨウ素とともに
加熱し、熱分解することによって製造する方法、４−ア
クロキシ−１−ヒドロキシインダンの１位水酸基を塩化
チオニルを用いて塩素化した後、脱塩化水素することに
よって製造する方法および特開昭５６−１０８７２３号
公報に示されるように４−アシロキシ−１−インダノン
をヒドラジン化合物と反応させヒドラゾン誘導体としこ
れを分解することによって製造する方法等が知られてい
る。しかしながらこれらを工業的規模の製造方法とする
には多くの問題点かあシ、実際には甚だ困燻である。

ヨウ素を触媒とした熱分解法は、１，４−ジヒドロキシ
インダンをジアセテートとし、さらに脱酢酸を行なって
４−または７−アセトキシインデンとするため二工程の
反応になる。加えて、ヨウ素の触媒能力は高過ぎるため
重合・分解などの副反応を避けることができず、これを
触媒の添加量と反応時間で制御することは、特に工業的
規模において粗製原料を用いた場合に甚だ困遣である。

従って水沫による４−４たは７−アセトキシインデンの
収率は良好な場合でも両工程あわせて高々７０チ程度で
ある。

脱塩化水素をする方法は、１，４−ジヒドロキシインダ
ンを４−アセトキシ−１−ヒドロキシインダｙとし、こ
れを単離した後、塩素化１７更に脱塩化水素するため工
８は３つに別れる。そのため操作が煩雑で工程にかかわ
る時間も長くなるが、４−または７−アセトキシインデ
ンの収率は６０−６５％にすぎない。

ヒドラゾン誘導体を経由する方法は、４−アセトキシ−
１−インダノンｅ、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド
と反応させヒドラゾ／を単離した後、これを金４ナトリ
ウム、金属カリウム、ナトリウムエトキシド等の危険な
試薬を用いて分解する。このため工業的には困難な製法
である上、収率も３０％と甚だ低めため実用的ではない
。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、低収率、不安定な収１、煩雑な操作、危
ｉ衾性を伴う試薬の使用といった従来法の問題点を解決
し、工業的にも十分適応可能な製造方法を開発するため
鋭意研究の結果、本発明を完成するに至ったものである
。

（課題を解決するだめの手段） 即ち、本＠明は１．４−ジヒドロキシインダンと力／Ｉ
／？ン酸無水物とを塩化マグネシウムの存在下、加熱反
応させることを特徴とする４−または７−アシロキシイ
ンデンの製造方法と提供するものでｈる。

本発明の反応を式で示すと次のごとくである。

（構成） 本発明の力／Ｉ／ボン酸無水物とは、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸、無水酪ｒ９．等の脂肪族無水カルボン酸で
ある。

本発明の、４−または７−アシロキシインデンのアシロ
キシ基は、好ましくは廉価で汎用性のある低級力ルゴキ
シル基でちり、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基等がよい。

また、反応に用いるカルメン酸無水物の量は、１．４−
ジヒドロキシインダンの２倍モル以上あればよく、好ま
しくは２〜５倍モルを使用する。

本発明中の加熱とは、８０℃から１２０℃の範囲が好ま
しく、加熱に伴って、副生するカルボン酸を除去するた
め、５０　Ｔｏｒｒから５００　Ｔｏｒｒの減圧下で反
応を行なってもよい。

塩化マグネシウムは、０．１モルチ以上添加してあれば
よいが、通常は゛５〜１５モルチで十分である。また結
晶水を含んでいてもよい。

反応は、１．４−ジヒドロキシインゲンとカルボン酸無
水物および塩化マグネシウムを混合し約３時間加熱攪拌
することによる。これによって−段階で４−または７−
アシロキシインデンを得ることができるのでちる。反応
終了後、反応混合物を抽出・水洗してから蒸留しても良
いが、そのまま濃縮・蒸留しても良い。

（効果） 本発明は、入手容易でしかも安全な塩化マグネシウムを
触媒として用いることで、従来法の問題点を一挙に克服
した。

第一に、原料と塩化マグネシウムを混合して加熱するだ
けという一段階の操作で、短時間に簡単に４−または７
−アシロキシインデンが得られるということ。

第二に、純度９９チ以上収率９０％以上の高純度高収率
で４−または７−アシロキシインデンが得られるという
こと。

第三に、アルカリ土類金属ハロダン化物の過剰添加や、
長時間の加熱によっても重合等の副反応がなく、アルカ
リ土類金礪ハロｒン化物上から４−または７−アシロキ
シインデンを直接蒸留・単離することも可能であること
。

更に、触媒能力が優れているため原料純度に拘わらず、
収率が安定であるということ。などの点が従来法に比べ
て格段に優れ、工業的規模においても十分適応できる製
造方法となりたのである。

従って、本発明は、塩酸インデノロールおよび塩酸イン
デロキサジンの中間体である４−または７−アセトキシ
インデンの製造方法として優れたものである。

実施例１ １．４−ジヒドロキシインダン６０．０．！９と無水酢
１ｆｉ１６３．＠および塩化マグネシウム３．８０．ｐ
を混合し１１０Ｃ３時間加熱攪拌する。反応終了後トル
エン６０ｒＩＬｔ、水３０ｍを加え分液・水洗する。

トルエンをａ縮し残渣を減圧蒸留すると、沸点１８０℃
１５Ｔｏｒｒを示す４−ｉたは７−アセトキシインデン
（純度９９％）が６７．５．９得られた。

（収率９６％） 実施例２ １．４−ジとドロキシインダン３０．０ｇと無水酢酸ａ
　１．６　ｙおよび塩化マグネシウム１．９０ｇを混合
し１１０℃３時間加熱攪拌する。反応終了後そのまま無
水酢酸等を減圧留去し、残渣を減圧蒸留すると、沸点１
０８℃１５Ｔｏｒｒを示す４−または７−アセトキシイ
ンデン（純度９９チ）が３３．７１得られた。（収率９
６％） 実施例３ １．４−ジヒドロキシインダン３０．０　ｇと無水プロ
ピオン酸１０４ｇおよび塩化マグネシウム１．９０ｇを
混合し１２０℃４時間加熱攪拌する。反応終了後、トル
エン３９ｍ、水１５Ｍを加え分液・水洗する。トルエン
を濃縮し残渣を減圧蒸留すると、沸点１１９℃１５Ｔｏ
ｒｒを示す４−または７−ｆロビオニルオキシインデン
（純度９９％）が３４．２１得られた。（収率９０％） 実施例４ １．４−ジヒドロキシインダン３０．　Ｏｌ！と無水酪
酸１２６ｇおよび塩化マグネシウム１．９０ｇを混合し
１２０℃４時間加熱攪拌する。反応終了後、トルエン３
　Ｑｉｄ、　Ｘ　１５ｍを加え分液・水洗する。

トルエンを濃縮し残渣を減圧蒸留すると、沸点１１４℃
／３Ｔｏｒｒを示す４−１たは７−ブチリルオキシイン
デン（純度９９チ）が３６．７　！ｉ得られた。（収率
９０％） 比較例 比較例１　ヨウ素で分解する方法（特公昭４９−１１２
１８号）１段目：１，４−ジヒドロキシインダン１５．
９（０，１ｍｏｌ　）と無水酢酸１５．３１１（ｏ、１
５ｍｏｔ）を混合し３０分間加熱還留した。

減圧蒸留によシ、１８０℃／ｌｔｍＨｇを示ス１．４−
ジアセトキシインダンを ２０、　ｉ　ｐ得た。（収率８６％） ２段目：ｌ、４−ジアセトキシインダン２３．４．９に
恨跡量のヨウ素を入れ１５０℃５分 間加熱する。反応終了後減圧蒸留によ シ１４２℃／　２２　ｖａｓ　Ｈｇの７−アセトキシイ
ンデンを１４．０ｇ得た。（収率８０．５％） 以上の２工程によシ １．４−ノヒドロΦシイ／ダン→７−アセトキシインデ
ンの収率は、６９．２チであった。

比較例２　脱塩化水素する方法（特公昭４９−１１２１
８号）１段目＝１，４−ジヒドロキシインダン１５．９
（０，１ｒｏｏＬ　）をＮａＯＨ４，０１！　（０，１
ｍｏｔ）の水溶液に溶解し、水冷上無水酢酸 １０、２９　（０，１ｒｎｏｔ）を添加する。反応終了
後酢酸エチルで抽出し、濃縮後 減圧蒸留によシ、沸点１３０〜１３２ Ｃ１０，４ｍＨ１を示す４−アセトキシ−１−インダノ
ールを１７．６．９得た。

（収率９２％） ２．３１Ｒ目＝４−アセトキシ−１−インダノール５３
．９をベンゼン中、恨跡量のピリジンを加え塩化チオニ
ル３７，９とともに室温で１時間攪拌する。濃縮し４−
ア セトキシ−１−クロルインダノンを得、これをＮ２気流
中１５０℃／４０　ｍｓ＋Ｈｇ　１時間加熱する。反応
液を減圧蒸留し １４０℃／２２■Ｈｇを示す７−アセトキシインデン３
４ｇを得た。（収率 ７０．５％） 以上の３工程によシ １．４−ジヒドロキシインダン→７−アセドギシインデ
ンの収率は６４．９チであった。

比較例３　ヒドラゾン、経由方法（特開昭５６−１０８
７２３号）４−アセトキシ−１−インダノン−ｐ−トル
エンスルホニルヒドラゾン１８　ｆ！　（０，０５ｍａ
ｔ　）をエチレングリコール１００／ｄに溶解したナト
リウムエトキシド０．１６　ｍｏｔで室温で３０分間処
理して、１５０〜１６０℃で１時間加熱した。７−アセ
トキシインデン２．６．！ｉ＋を得た。その収率は３０
チであった。

代理人　弁理士　高　橋　勝　利

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １，４−ジヒドロキシインダンとカルボン酸無水物とを
   塩化マグネシウムの存在下、加熱反応させることを特徴
   とする４−または７−アシロキシインデンの製造方法。