JP2000191592A - ハイドロキノンジエステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 反応混合物から簡単な操作で高純度ハイドロ
キノンジエステル誘導体を得る方法を提供する。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ、同一又は異なってア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基
を示す）で表されるハイドロキノンジエステル誘導体を
含む反応混合物から晶析し、この晶析物を洗浄する。有
機カルボン酸と水とで晶析溶媒を構成し、晶析物は４０
℃以上の温水で洗浄する。式（１）において、Ｒ¹ 及び
Ｒ² はＣ_1-4 アルキル基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ハイドロキノンジ
エステル誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ハイドロキノンジエステル誘導体（トリ
メチルハイドロキノンジエステルやその加水分解により
生成するトリメチルハイドロキノンなど）は、医薬の中
間体として有用であり、ビタミンＥの原料、樹脂、高級
脂肪酸，高級アルコールや油脂の酸化防止剤、重合モノ
マーの重合禁止剤として工業的に重要な化合物の一つで
ある。

【０００３】特開昭４７−７６３２号公報には、２，
６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，４−
ジオン（ケトイソホロン，ＫＩＰ）を、酸触媒（プロト
ン酸又はルイス酸触媒）の存在下、アシル化剤と反応さ
せることによって、トリメチルハイドロキノンジエステ
ルを製造する方法が開示されている。

【０００４】しかし、この方法では、反応生成物を、中
和，抽出操作の後、濾過して酸触媒を除去し、抽出液を
減圧下で濃縮し、ヘキサンを用いて再結晶することによ
り精製トリメチルハイドロキノンジエステルを得てい
る。そのため、精製工程が煩雑であるとともに、トリメ
チルハイドロキノンジエステルの収率が低い。また、再
結晶溶媒としてヘキサンを用いる場合、副生物に対する
溶解性が小さいためか、トリメチルハイドロキノンジエ
ステルの純度を向上させるには限度がある。そのため
か、前記文献には、トリメチルハイドロキノンジエステ
ルの融点が９７〜１０７℃という広い温度幅で記載され
ている。さらにヘキサンは目的化合物に対する溶解性が
極めて低く、低沸点溶媒であるため、再結晶のためには
大量のヘキサンを用いる必要があり、工業的な精製には
不利である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、反応混合物から簡単な操作で高純度のハイドロキノ
ンジエステル誘導体を得る方法を提供することにある。

【０００６】本発明の他の目的は、ハイドロキノンジエ
ステル誘導体を高収率で製造できる方法を提供すること
にある。本発明のさらに他の目的は、ケトイソホロン誘
導体とアシル化剤との反応混合物から、高純度のハイド
ロキノンジエステル誘導体を高収率で製造できる方法を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記目的を
達成するために鋭意検討した結果、ハイドロキノンジエ
ステル誘導体が、ケトイソホロン誘導体とアシル化剤と
の反応混合物から直接晶析でき、晶析物を洗浄すること
により、高純度のトリメチルハイドロキノンジエステル
が高収率で得られることを見いだし、本発明を完成する
に至った。

【０００８】すなわち、本発明の方法では、下記式
（１）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ、同一又
は異なってアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
又は複素環基を示す）で表されるハイドロキノンジエス
テル誘導体を含む反応混合物から晶析し、この晶析物を
洗浄することによりハイドロキノンジエステル誘導体を
製造する。晶析物は、４０℃以上の温水で洗浄してもよ
い。晶析時の溶媒には、有機カルボン酸と水とを使用し
てもよい。また、式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ² はＣ
_1-4 アルキル基であってもよい。特に、触媒の存在下、
下記式（２）

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ² は前記に同じ）で表されるケ
トイソホロン誘導体とアシル化剤との反応により得られ
る反応混合物からハイドロキノンジエステル誘導体を晶
析してもよい。また、晶析物を洗浄することにより得ら
れる濾過固体は、下記式（３）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ）で表
されるカテコールジエステル誘導体を固形分換算で０〜
２重量％の割合で含有していてもよい。

【００１５】

【発明の実施の形態】［反応混合物］本発明では、式
（１）で表されるハイドロキノンジエステル誘導体を含
む反応混合物から晶析によりハイドロキノンジエステル
誘導体を得る。

【００１６】式（１）（２）中、Ｒ¹ 及びＲ² で示され
るアルキル基としては、Ｃ_1-10アルキル基（メチル，エ
チル，ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル基などのＣ_1-8 アルキル基など）が例示できる。
また、シクロアルキル基としては、Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基（シクロヘキシル基など）、アリール基としては、
Ｃ_6-12アリール基（フェニル基，ｐ−メチルフェニル基
などの置換フェニル基など）、複素環基としては、窒
素，酸素および硫黄原子から選択された少なくとも１つ
のヘテロ原子を有する芳香族性又は非芳香族性５又は６
員複素環基（フリル基，チエニル基，ニコチニル基，ピ
リジル基など）などが例示できる。前記式（１）及び
（２）で表される化合物において、置換基Ｒ¹ およびＲ
² の種類は、同一であってもよく、異なっていてもよ
い。

【００１７】好ましいＲ¹ は、Ｃ_1-8 アルキル基、特に
Ｃ_1-6 アルキル基（例えば、メチル，エチル基などのＣ
_1-4 アルキル基）である。好ましいＲ² はメチル基、エ
チル基などのＣ_1-4 アルキル基、特にメチル基である。

【００１８】ハイドロキノンジエステル誘導体（１）と
しては、２，５，６−トリＣ_1-4 アルキルハイドロキノ
ンジエステル（特に２，５，６−トリメチルハイドロキ
ノンジアセテート（ＤＡＢ））が例示できる。

【００１９】このようなハイドロキノンジエステル誘導
体（１）を含む反応混合物は、触媒の存在下、前記式
（２）で表されるケトイソホロン誘導体（２）とアシル
化剤を反応させることにより得ることができる。式
（２）において、Ｒ² は前記式（１）に同じである。

【００２０】ケトイソホロン誘導体（２）としては、通
常、２，６，６−トリＣ_1-4 アルキルシクロヘキセ−２
−エン−１，４−ジオン（特に２，６，６−トリメチル
シクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオン（ケトイソホ
ロン，ＫＩＰ））が使用できる。

【００２１】触媒としては、プロトン酸，ルイス酸のい
ずれも使用できる。プロトン酸としては、無機酸（例え
ば、硫酸，塩酸，リン酸，フッ化ホウ素酸，フッ化水素
酸など）、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸，
ベンゼンスルホン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホ
ン酸などのスルホン酸、クロロ酢酸，トリクロロ酢酸，
トリフルオロ酢酸などのハロゲンカルボン酸，ピクリン
酸など）、ハメット（Hammett ）の酸度関数Ｈ_O が−１
１．９３よりも小さな超強酸（例えば、Ｈ₂ ＳＯ₄ −Ｓ
Ｏ₃ ，ＨＦ−ＮｂＦ₅ ，ＨＦ−ＴａＦ₅ ，ＳｂＦ₅ ，Ｈ
Ｆ−ＳｂＦ₅ ，ＳｂＦ₅ −ＦＳＯ₃ Ｈ，ＦＳＯ₃ Ｈ−Ｔ
ａＦ₅ ，ＳｂＦ₅ −ＣＦ₃ ＳＯ₃ Ｈなど）などが使用で
きる。ルイス酸としては、例えば、ＢＦ₃ ，ＢＦ₃ ＯＥ
ｔ₂ ，ＡｌＣｌ₃ ，ＦｅＣｌ₃ ，ＺｎＣｌ₂ ，ＴｉＣｌ
₄ ，ＳｎＣｌ₂ などが例示できる。

【００２２】触媒の使用量は反応条件に応じて有効量で
あればよく、例えば、ケトイソホロン誘導体（２）で表
される基質（ＫＩＰなど）１００重量部に対して０．０
０１〜１００重量部、好ましくは０．０１〜１０重量
部、さらに好ましくは０．１〜５重量部程度である。

【００２３】触媒は固体触媒（特に固体酸触媒）として
使用してもよい。固体酸触媒には、例えば、強酸性イオ
ン交換樹脂（スルホン酸基を含有する非多孔質又は多孔
質イオン交換樹脂など）、超強酸性イオン交換樹脂（−
ＣＦ₂ ＣＦ₂ ＳＯ₃ Ｈなどの超強酸基を有する非多孔質
又は多孔質イオン交換樹脂）、硫酸塩（ＣａＳＯ₄ ，Ｆ
ｅ₂ （ＳＯ₄ ）₃ ，ＣｕＳＯ₄ ，ＮｉＳＯ₄ ，ＡｌＳＯ
₄ ，ＭｎＳＯ₄ ，ＢａＳＯ₄ ，ＣｏＳＯ₄ ，ＺｎＳ
Ｏ₄ ，（ＮＨ₄ ）₂ ＳＯ₄ など）、金属酸化物（ＳｉＯ
₂ ，Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＴｉＯ₂ ，Ｆｅ₂ Ｏ₃ ，ＺｒＯ₂ ，Ｓ
ｎＯ₂ など）、複合酸化物（ＳｉＯ₂ −Ａｌ₂ Ｏ₃ ，Ｓ
ｉＯ₂ −ＴｉＯ₂ ，ＴｉＯ₂ −ＺｒＯ₂ ，ＳｉＯ₂ −Ｚ
ｒＯ₂ など）、ゼオライト（酸性ＯＨ基を有するＹ型，
Ｘ型，Ａ型，ＺＳＭ₅ ，モルデナイト，ＶＰＩ₅ ，Ａｌ
ＰＯ₄ −５，ＡｌＰＯ₄ −１１など）、カオリン、ヘテ
ロポリ酸（Ｐ，Ｍｏ，Ｖ，Ｗ，Ｓｉなどの元素を含有す
るポリ酸など）などが含まれる。

【００２４】固体酸触媒のうち、強酸性イオン交換樹脂
としては、例えば、スチレンジビニルベンゼンスルホン
酸系イオン交換樹脂「アンバーリスト１５」（オルガノ
社製）などが例示でき、超強酸性イオン交換樹脂として
は、例えば、フッ素化スルホン酸系樹脂「ナフィオンＮ
Ｒ５０」（アルドリッチ社製），「ナフィオンＨ」（デ
ュポン社製）などが例示できる。

【００２５】固体酸触媒は、担体または多孔質担体に、
プロトン酸（前記超強酸などのプロトン酸，強酸など）
やルイス酸を担持した固体触媒であってもよい。担持物
（酸触媒）としては、前記例示の酸触媒、例えば、Ｓｂ
Ｆ₅ ，ＴａＦ₅，ＢＦ₃ ，ＡｌＣｌ₃ ，ＡｌＢｒ₃ ，Ｓ
ｂＦ₅ −ＨＦ，ＳｂＦ₅ −ＦＳＯ₃ Ｈ，ＳｂＦ₅ −ＣＦ
₃ ＳＯ₃ Ｈ，ＳＯ₄ ^2- ，タングステン酸などが例示でき
る。

【００２６】担体は非多孔質又は多孔質のいずれであっ
てもよく、例えば、金属酸化物（ＳｉＯ₂ ，Ａｌ
₂ Ｏ₃ ，ＴｉＯ₂ ，Ｆｅ₂ Ｏ₃ ，ＺｒＯ₂ ，ＳｎＯ₂ な
ど）、複合酸化物（ＳｉＯ₂ −Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｉＯ₂ −
ＴｉＯ₂ ，ＴｉＯ₂ −ＺｒＯ₂ ，ＳｉＯ₂ −ＺｒＯ₂ な
ど）、ゼオライト、グラファイト、Ｐｔ−グラファイ
ト、イオン交換樹脂、金属硫酸塩、金属塩化物、金属
（Ｐｔ，Ａｕなど）、合金（Ｐｔ−Ａｕ，Ｎｉ−Ｍｏ，
Ａｌ−Ｍｇなど）、ポリマー、塩（ＳｂＦ₃ ，ＡｌＦ₃
など）、ボーキサイト、活性炭、木炭などが例示でき
る。多孔質担体の表面積（例えば、１０〜５０００ｍ²
／ｇ）、細孔容積、平均細孔径には特に制限はない。酸
成分の担持量は、例えば、０．１〜５０重量％、好まし
くは１〜２５重量％程度である。

【００２７】具体的には、例えば、ＳｂＦ₅ ／Ｓｉ
Ｏ₂ ，ＳｂＦ₅ ／Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅／ＴｉＯ₂ ，Ｓ
ｂＦ₅ ／Ｆｅ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅ ／ＺｒＯ₂ ，ＳｂＦ₅ ／
ＳｎＯ₂，ＳｂＦ₅ ／ＳｉＯ₂ −Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅
／ＳｉＯ₂ −ＴｉＯ₂ ，ＳｂＦ₅／ＴｉＯ₂ −Ｚｒ
Ｏ₂ ，ＳｂＦ₅ ／ＳｉＯ₂ −ＺｒＯ₂ ，Ａ１Ｃ１₃ ／Ｃ
ｕＳＯ ₄ ，ＳｂＦ₅ −ＨＦ／Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅ −Ｈ
Ｆ／ＳｉＯ₂ −Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅ −ＨＦ／活性炭，
ＳｂＦ₅ −ＦＳＯ₃ Ｈ／Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅ −ＦＳＯ
₃ Ｈ／ＳｉＯ₂ −Ａｌ₂ Ｏ₃ ，ＳｂＦ₅ −ＦＳＯ₃ Ｈ／
活性炭，ＳＯ₄ ^2- ／ＺｒＯ₂ （硫酸ジルコニア），ＳＯ
₄ ^2- ／ＴｉＯ₂ （硫酸チタニア），ＳＯ₄ ^2- ／Ｆｅ₂ Ｏ
₃ ，ＳＯ₄ ^2-／ＴｉＯ₂ −ＺｒＯ₂ ，ＷＯ₃ ／ＺｒＯ₂
（タングステン酸ジルコニア），Ｐｔ／ＳＯ₄ ^2- ／Ｚｒ
Ｏ₂ などが挙げられる。

【００２８】固体酸触媒の使用量は反応条件に応じて有
効量であればよく、例えば、ケトイソホロン誘導体
（２）（ＫＩＰなど）１００重量部に対して０．１〜１
０００重量部、好ましくは１〜１００重量部、さらに好
ましくは２〜５０重量部（例えば、５〜２５重量部）程
度である。

【００２９】固体触媒は、反応系において分散体（スラ
リー）として使用してもよく、反応成分が流動可能なカ
ラムに充填して使用してもよい。アシル化剤としては、
前記式（１）のＲ¹ に対応する脂肪族炭化水素基，脂環
族炭化水素基，芳香族炭化水素基又は複素環基を有する
アシル化剤が使用できる。アシル化剤としては、酸無水
物、アシルハライド、エノールエステル類などが使用で
きる。

【００３０】酸無水物としては、カルボン酸無水物、例
えば、直鎖又は分岐鎖状Ｃ_1-10アルキル−カルボン酸
（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸などの
Ｃ_1-8アルキル−カルボン酸、特にＣ_1-6 アルキル−カ
ルボン酸など）、脂環族カルボン酸（シクロヘキサンカ
ルボン酸などのＣ_3-10シクロアルキル−カルボン酸な
ど）、芳香族カルボン酸（安息香酸，トルイル酸などの
Ｃ_6-12アリール−カルボン酸など）、ハロゲン含有カル
ボン酸（クロロ酢酸、トリクロロ酢酸，トリフルオロ酢
酸など）、複素環式カルボン酸（フランカルボン酸，チ
オフェンカルボン酸，ニコチン酸，ピリジンカルボン酸
など）などの無水物が例示でき、特にＣ_1-4アルキル−
カルボン酸無水物（無水酢酸，プロピオン酸無水物など
のＣ_2-4 カルボン酸無水物など）が好ましい。

【００３１】アシルハライドとしては、前記酸無水物に
対応するアシルハライド、例えば、Ｃ_1-10アルキル−カ
ルボン酸ハライド（アセチルクロライド、プロピオニル
クロライド，ブチリルクロライドなどのＣ_1-8 アルキル
−カルボン酸ハライドなど）、脂環族カルボン酸ハライ
ド（シクロヘキサンカルボン酸ハライドなど）、芳香族
カルボン酸ハライド（安息香酸ハライドなど）、複素環
式カルボン酸（フランカルボン酸ハライドなど）などが
例示でき、Ｃ_1-4 アルキル−カルボン酸ハライド（アセ
チルクロライド，プロピオニルクロライドなどのＣ_2-4
アルキル−カルボン酸ハライドなど）が好ましい。

【００３２】エノールエステルとしては、例えば、イソ
プロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネー
ト、イソプロペニルイソブチレート、イソプロペニルブ
チレート、シクロヘキセニルベンゾエートなどが例示で
きる。

【００３３】これらアシル化剤の使用量は、ケトイソホ
ロン誘導体（２）（ＫＩＰなど）に対して、少なくとも
約２倍モル（例えば、２〜１０倍モル）、好ましくは３
〜１０倍モル程度である。過剰のアシル化剤を溶媒とし
て用いることもできる。

【００３４】前記式（２）で表される化合物（特に２，
６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，４−
ジオン）とアシル化剤との反応により、前記式（１）で
表されるハイドロキノンジエステル誘導体（例えば、
２，５，６−トリ置換ハイドロキノンジエステル誘導
体、特に、２，５，６−トリメチルハイドロキノンジエ
ステル）を高い転化率および選択率で得ることができ
る。

【００３５】本発明の反応は、溶媒の非存在下又は溶媒
の存在下で行ってもよい。溶媒としては、直鎖状又は分
岐鎖状の飽和又は不飽和炭化水素系溶媒（例えば、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、シ
クロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、オクテン、シク
ロヘキセンなどの不飽和脂肪族又は脂環族炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
など）、有機酸溶媒（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、乳酸，トリクロロ酢酸，トリフルオロ酢酸など）、
エステル系溶剤（酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸ブチル
など）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒
（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルなど）、ケトン系溶媒（例
えば、アセトン，メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、ジイソブチルケトンなど）、非プロトン性極
性溶媒［アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアルデヒドアミドなど）、アミン系
溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドンなど）、スルホキ
シド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ニ
トリル類（例えば、アセトニトリル，ベンゾニトリルな
ど）、ニトロ類（例えば、ニトロメタン，ニトロエタ
ン，ニトロベンゼンなど）など］などを挙げることがで
きる。溶媒は単独で又は二種以上混合して使用してもよ
い。

【００３６】晶析効率を高めるためには、溶媒の使用量
は少ないのが有利であり、溶媒の使用量は、反応系の０
〜７０重量％、好ましくは０〜５０重量％程度である。
本発明の反応系において、基質であるケトイソホロン誘
導体（２）（ＫＩＰなど）の濃度は、特に制限されず、
例えば、５〜５０重量％（例えば、５〜４０重量％）、
好ましくは１０〜４５重量％（例えば、１０〜３５重量
％）程度であってもよい。

【００３７】反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは１
０〜１２０℃（例えば、１０〜１００℃）程度の範囲か
ら選択でき、通常、５０〜１１０℃程度である。反応温
度が高過ぎると着色及び収率の低下を引き起こす傾向が
あり、低過ぎると反応の進行が極端に遅くなる傾向があ
る。

【００３８】なお、反応は、適当な段階、例えば、ケト
イソホロン誘導体（２）の転化率が９５％以上、特に９
８％以上に到達した段階で終了させることができる。こ
のような反応において、新たな知見であるが、前記式
（３）で表されるカテコールジエステル誘導体（３）が
副生する。式中Ｒ¹ 及びＲ² は前記式（１）に同じであ
る。

【００３９】カテコールジエステル誘導体（３）の副生
量は、触媒の種類やその使用量、反応条件などにより異
なるが、例えば、１〜５０モル％（特に４〜１５モル
％）程度である。しかも、この化合物（３）と目的化合
物（１）との分離が困難である。そのため、高純度のハ
イドロキノンジエステル誘導体（１）を効率よく得るこ
とが困難である。

【００４０】［晶析・洗浄］そこで、本発明では、反応
混合物から晶析し、晶析物を洗浄することにより目的化
合物（１）を高純度で得る。反応混合物は、晶析に先立
って、必要により塩基で中和処理，濾過および濃縮処理
してもよい。晶析は種々の方法で行うことができ、例え
ば、簡便な精製操作で高純度のハイドロキノンジエステ
ル誘導体（１）を得るためには、反応混合物を必要によ
り塩基で中和し、晶析溶媒を添加し、高い温度（例え
ば、５０〜１２０℃程度の反応温度）から温度を降下さ
せて結晶を析出させるのが有利である。晶析させるため
の反応混合物の温度制御は、例えば、反応器内に晶析溶
媒を添加し、反応器の温度を徐々に降下させ、室温以下
の温度に反応器の温度を低下させることにより行うこと
ができる。晶析温度は、例えば、−５０℃〜１５０℃、
好ましくは−１０℃〜１００℃、特に０℃〜８０℃程度
の範囲から選択できる。

【００４１】なお、反応混合物の中和には、種々の塩
基、例えば、強アルカリ（水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物など）、弱アルカリ
（炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩，炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩など）が使用できる。塩基の使用量は、酸触媒の使用
量に対して、０．５〜１０当量程度の範囲から適当に選
択できる。触媒として固体触媒を用いる場合、中和処理
は必ずしも必要ではなく、濾別などの方法により反応混
合物から固体触媒が分離された分離液を晶析工程に供し
てもよい。

【００４２】晶析溶媒としては、種々の極性溶媒、例え
ば、水，アルコール類（メタノール，エタノールな
ど），エステル類（酢酸メチル，酢酸エチルなど），ケ
トン類（アセトンなど），エーテル類（ジオキサン，テ
トラヒドロフラン，エチレングリコールジメチルエーテ
ルなど），非プロトン性極性溶媒（前記アミド類な
ど），有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳
酸，トリクロロ酢酸，トリフルオロ酢酸など）、非プロ
トン性極性溶媒［アミド類（例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアルデヒドアミドなど）、アミン
類（Ｎ−メチルピロリドンなど）、スルホキシド類（例
えば、ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル類（例え
ば、アセトニトリルなど）］およびこれらの混合溶媒な
どが利用できる。

【００４３】好ましい晶析溶媒は、親水性溶媒（特に、
水，水混和性溶媒およびそれらの混合溶媒）である。特
に、有機カルボン酸および水のうち少なくとも一方の成
分で構成された溶媒（有機カルボン酸単独，水単独，有
機カルボン酸と水との混合溶媒）を反応混合物に添加し
て晶析するのが好ましい。有機カルボン酸としては、前
記アシル化剤に対応するカルボン酸類、例えば、脂肪族
カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソプロピル
カルボン酸など）、脂環族カルボン酸（シクロヘキサン
カルボン酸など）、芳香族カルボン酸（安息香酸な
ど）、複素環式カルボン酸が例示できる。好ましい有機
カルボン酸は、水混和性カルボン酸、特に酢酸である。

【００４４】アシル化剤として酸無水物（無水酢酸な
ど）を用いる場合、反応により有機カルボン酸（酢酸な
ど）が生成し、反応終了後に、適当量の有機カルボン酸
（酢酸など）と水とを添加すると、残存する酸無水物
（無水酢酸など）を有機カルボン酸（酢酸など）に変換
でき、反応混合物の溶媒系を晶析に適した溶媒組成（酢
酸水溶液など）に調整することができる。そのため、本
明細書において、晶析溶媒を構成する溶媒および溶媒組
成には、反応により生成する成分（酢酸など）およびそ
の後の処理により生成する成分（酢酸など）も含む意味
に用いる。このような方法では、反応混合液を留去させ
て、新たに適当な晶析溶媒を添加する必要がなく、製造
工程を簡略化することができる。

【００４５】晶析系の溶媒が極性有機溶媒（有機カルボ
ン酸など）と水との混合溶媒である場合、極性有機溶媒
（有機カルボン酸など）と水との割合は、広い範囲で選
択でき、例えば、前者／後者＝２０／８０〜９０／１０
（重量比）、好ましくは３０／７０〜８０／２０（重量
比）、さらに好ましくは４０／６０〜７０／３０（重量
比）程度である。晶析系の極性有機溶媒（有機カルボン
酸など）の割合が低すぎると副生物の残存量が増加し、
極性有機溶媒の割合が高すぎると目的化合物の収率が低
下する。なお、前記極性有機溶媒（有機カルボン酸な
ど）と水との割合は、前者／後者＝１０／９０〜９０／
１０（重量比）程度であってもよい。

【００４６】なお、晶析系において、ハイドロキノンジ
エステル誘導体（１）の濃度は、通常、５〜４０重量
％、好ましくは１０〜３５重量％（例えば、１５〜３５
重量％）程度である。

【００４７】晶析操作において、ハイドロキノンジエス
テル誘導体（１）の種結晶を添加してもよい。種結晶の
添加量は、晶析系の混合物に対して０．１ｐｐｍ〜１０
重量％、好ましくは１０ｐｐｍ〜５重量％、特に１００
ｐｐｍ〜１重量％程度の広い範囲から選択できる。

【００４８】晶析物は濾別（加圧濾過、減圧吸引濾過な
ど）、遠心分離（遠心濾過など）などの慣用の固液分離
方法（固液分離装置）により容易に分離できる。濾過に
より固液分離された晶析物を洗浄し、不純物を除去する
ことにより、高純度の目的化合物（１）を得ることがで
きる。特に本発明では、晶析と洗浄を組み合わせること
により、高収率で晶析し、不純物のみを効率よく洗浄除
去することができるため、高純度のハイドロキノンジエ
ステル（１）を得ることができる。

【００４９】洗浄には不純物を効率よく除去できる種々
の溶媒が使用できるが、カテコールジエステル誘導体
（３）の除去効率の高い溶媒、例えば、水又は水溶性有
機溶媒（酢酸などの有機カルボン酸類、メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類
など）と水との混合溶媒を用いるのが好ましい。なお、
例えば、酢酸水溶液やヘキサンなどの有機溶媒で洗浄す
ると、目的化合物（１）が溶出し、収率が低下するだけ
でなく、さらには洗浄液の回収工程が必要となり、製造
プロセスが煩雑となり工業的に不利である。このため、
特に水を用いるのが好ましい。

【００５０】洗浄には、温水、例えば４０℃以上（例え
ば、４０〜１００℃程度、好ましくは４０〜９０℃程
度、さらに好ましくは５０〜７０℃程度）の温水を使用
するのが好ましい。洗浄液の温度を４０℃以上にするこ
とにより、目的化合物（１）のロスなく、カテコールジ
エステル誘導体（３）及びその他の不純物を効率的に除
去できる。また、温水を使用すると、洗浄後の洗液の生
化学的酸素要求量（ＢＯＤ）及び化学的酸素要求量（Ｃ
ＯＤ）が小さく、環境上好ましい。なお、洗浄水の温度
が低いと、除去効率が低く、場合によっては母液に溶解
していたカテコールジエステル誘導体（３）が湿結晶上
に析出し、その除去が困難になる。

【００５１】温水の使用量は、晶析物に含まれるハイド
ロキノンジエステル誘導体（１）１００重量部（乾燥基
準）に対して、１００重量部以上（例えば、１００〜１
００００重量部程度、好ましくは３００〜５０００重量
部程度、さらに好ましくは５００〜２０００重量部程
度）である。温水を１００重量部以上使用することによ
り、高純度のハイドロキノンジエステル誘導体（１）を
得ることができる。

【００５２】洗浄後は、必要に応じて濾過固体（湿結
晶）を乾燥する。乾燥は、減圧乾燥（真空乾燥）、加熱
乾燥、風乾及びこれらの組合せなどの慣用の方法により
行うことができる。本発明の特徴は、高純度でカテコー
ルジエステルの含有量が極めて小さいハイドロキノンジ
エステル誘導体（１）を高収率で得ることができる点に
ある。

【００５３】ハイドロキノンジエステル誘導体（１）の
収率は、固形分換算で、例えば、５０〜９０モル％程
度、好ましくは６０〜８５モル％程度、さらに好ましく
は６５〜７０モル％程度である。

【００５４】また、得られたハイドロキノンジエステル
誘導体（１）の純度は、固形分換算で、例えば、９７〜
１００重量％程度、好ましくは９８〜１００重量％程
度、さらに好ましくは９９〜１００重量％程度（特に、
９９．９〜１００重量％程度）である。また、カテコー
ルジエステル誘導体（３）の含有量は、固形分換算で、
通常、０〜２重量％（例えば、０．００１〜１．５重量
％）、好ましくは０．００１〜１重量％、さらに好まし
くは０．００１〜０．８重量％程度である。

【００５５】このようにして得られたハイドロキノンジ
エステル誘導体（１）は、高純度であるため、医薬中間
体、ビタミンＥの原料、高級脂肪酸、高級アルコール及
び油脂の酸化防止剤などに、特に有用である。

【００５６】

【発明の効果】本発明では高純度のハイドロキノンジエ
ステル誘導体を効率よく得ることができる。特に、晶析
と洗浄という簡単な操作で高純度のハイドロキノンジエ
ステル誘導体を高収率で製造できる。さらには、２，
６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，４−
ジオン（ＫＩＰ）とアシル化剤との反応混合物から、簡
単な操作で高純度のハイドロキノンジエステル誘導体を
高収率で製造できる。

【００５７】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。

【００５８】実施例１ ２，６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，
４−ジオン（ＫＩＰ）３６６ｇ、無水酢酸５７８ｇ、お
よび硫酸８ｇを２Ｌのガラス製セパラブルフラスコに仕
込み、８０℃で５時間反応させた。反応終了後、ガスク
ロマトグラフィーで分析した結果、原料の２，６，６−
トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，４−ジオン
（ＫＩＰ）は完全に消費されており（転化率１００モル
％）、２，５，６−トリメチルハイドロキノンジアセテ
ート（ＤＡＢ）が収率９２モル％、３，４，５−トリメ
チルカテコールジアセテート（ＤＡＣ）が収率６モル％
で生成していることが確認された。反応混合液を２５重
量％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。

【００５９】混合液の温度を８０℃に保持しつつ、酢酸
４１５ｇおよび水６８０ｇを添加し（晶析系の溶媒組
成：酢酸／水＝３８／６２（重量比））、８０℃から２
５℃へ徐々に降温し、目的化合物を析出させ、濾過し、
６０℃の温水４０００ｇで洗浄を行った。得られた湿結
晶を、６０℃、１０ｍｍＨｇで３時間真空乾燥すること
により、目的化合物２，５，６−トリメチルハイドロキ
ノンジアセテート（ＤＡＢ）を得た。

【００６０】収率：７２モル％ 純度：９９．９７重量％ 副生物ＤＡＣの含有量：０．０３重量％（３００ｐｐ
ｍ） 融点：１０９〜１１０℃ 実施例２〜４及び比較例１ 洗浄に用いる温水の温度を２０℃、４０℃、５５℃、８
０℃にする以外は、実施例１と同様にして操作した。得
られた目的化合物２，５，６−トリメチルハイドロキノ
ンジアセテート（ＤＡＢ）の純度を表１に示す。なお、
収率は７０〜７３モル％であった。

【００６１】

【表１】

【００６２】比較例２ ２，６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−１，
４−ジオン（ＫＩＰ）１０ｇ（０．０６６モル）、無水
酢酸２０ｇ（０．１９６モル）、および触媒としてのｐ
−トルエンスルホン酸１．１４ｇ（６ミリモル）を三つ
口フラスコに仕込み、８０℃で９時間反応させた。反応
終了後、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、原料
の２，６，６−トリメチルシクロヘキセ−２−エン−
１，４−ジオン（ＫＩＰ）の転化率は９６モル％であ
り、２，５，６−トリメチルハイドロキノンジアセテー
ト（ＤＡＢ）が収率８５．１モル％、３，４，５−トリ
メチルカテコールジアセテート（ＤＡＣ）が収率７．１
モル％生成していることが確認された。反応混合液を２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌで中和し、ベン
ゼン３０ｇと水３０ｇを添加して抽出し、有機相をエバ
ポレータで濃縮した。得られた粗２，５，６−トリメチ
ルハイドロキノンジアセテート（ＤＡＢ）は１０．１ｇ
（収率６５モル％）であった。

【００６３】濃縮物（粗ＤＡＢ）に、晶析溶媒としてヘ
キサン７８０ｍｌを添加し、還流下で溶解させ、１０℃
まで冷却して再結晶させ、濾過し、水洗、乾燥すること
により、目的化合物２，５，６−トリメチルハイドロキ
ノンジアセテート（ＤＡＢ）を得た。得られたＤＡＢ
は、下記のように、広い融点範囲を有しており、融点降
下していた。

【００６４】収率：４１モル％ 純度：９６．３重量％ 副生物ＤＡＣの含有量：２．９重量％ 融点：１０１〜１０８℃

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ、同一又は異なってア
   ルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基
   を示す）で表されるハイドロキノンジエステル誘導体を
   含む反応混合物から晶析し、この晶析物を洗浄するハイ
   ドロキノンジエステル誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 晶析物を４０℃以上の温水で洗浄する請
   求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 有機カルボン酸と水とで構成された晶析
   溶媒を用いる請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】 晶析溶媒中の有機カルボン酸と水との割
   合が、前者／後者＝１０／９０〜９０／１０（重量比）
   である請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 固液分離装置により、晶析物を固液分離
   する請求項１記載の製造方法。
6. 【請求項６】 式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ² がＣ
   _1-4 アルキル基である請求項１記載の製造方法。
7. 【請求項７】 触媒の存在下、下記式（２） 【化２】 （式中、Ｒ² は前記に同じ）で表されるケトイソホロン
   誘導体とアシル化剤との反応により得られる反応混合物
   からハイドロキノンジエステル誘導体を晶析する請求項
   １記載の製造方法。
8. 【請求項８】 晶析物を洗浄し、下記式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ）で表されるカテコ
   ールジエステル誘導体を固形分換算で０〜２重量％の割
   合で含有する濾過固体を得る請求項１記載の製造方法。