JPH051250B2 - - Google Patents

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JPH051250B2
JPH051250B2 JP57181220A JP18122082A JPH051250B2 JP H051250 B2 JPH051250 B2 JP H051250B2 JP 57181220 A JP57181220 A JP 57181220A JP 18122082 A JP18122082 A JP 18122082A JP H051250 B2 JPH051250 B2 JP H051250B2
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formula
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compounds
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Toomasu Hadoson Aran
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はナフトキノンおよびそれらの化学療法
における使用に関する。さらに特に、本発明は或
る群の２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン、その組成物およびそのヒトおよび動物
の原虫類感染の化学療法における使用に関する。 ２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキ
ノンは従来文献に抗原虫活性、特に抗マラリヤ活
性および僅かな程度の抗コクシジウム活性を有す
るものとして記載されている。すなわち、Fieser
等は抗マラリヤ活性を有するものとして、数百の
このような化合物を記載している（J.Amer.
Chem.Soc.，1948、70、3156）。シクロアルキル
基がキノン核に結合している多くのこの種の化合
物は特に活性であると考えられ、米国特許第
2553648号に記載されている。これらの化合物の
多くがヒトに投与されているが、投与されている
化合物がヒトの治療効果には大量の投与が必要で
あるという欠点を与える。従つて、ω−シクロヘ
キシルアルキル側鎖を有する化合物、特にメノク
トン、２−（８−シクロヘキシルオクチル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンが注目されて
きている（たとえば、Fieser等、J.Med.Chem.，
1967、10、513）が、ヒトにおける貧弱な活性の
故にまたは興味が失なわれてきている。 米国特許第3347742号は２−（4′−シクロヘキシ
ルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノンの抗
コクシジウム剤としての使用を教示しているが、
この化合物は市販されたことはなかつた。 ここに、或る群の置換ナフトキノンがヒトの寄
生生物、プラズモジウム、フアルシパルム
（Plasmodium falciparum）に対し、カンジダ性
（candidate）抗マラリヤ剤として従来考慮されて
いた関連化合物に比較して、より高い活性を示す
ことが見出された。さらにまた、この化合物は一
般的に重大なエイメリア菌株（Eimeria
species）、コクシジウム症の原因微生物に対し
て、良好で広いスペクトルの活性を示す。 従つて、本発明は式（） （式中Ｒは１〜10個の炭素原子を有するアルキル
基である）で示される化合物およびその医薬とし
て使用可能な塩を提供する。 ヨーロツパ特許出願第78101426号は、中でもそ
の２位の置換基が場合によりC1〜4アルキル基、特
にメチル基を置換基として有するC3〜12シクロア
ルキル環である３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンに関する。しかしながら、置換基を有する
特定の化合物は記載していないし、シクロアルキ
ル環のいずれの位置が置換されているべきである
かについて何ら記載していない。 非置換１，４−ナフトキノン環における２位お
よび３位が同じである、すなわちこのような化合
物の命名において、２位にシクロヘキシル置換基
があるかまたはヒドロキシ基があるかを指示する
ことが定められている。本明細書全体で簡便にす
るために、化合物について特に記載がない場合
に、置換基は２位にあるものとする。 式（）の化合物において、Ｒは直鎖C1〜4アル
キル基が好ましく、特にメチルおよびエチルが好
ましい。 式（）の化合物はシスまたはトランス異性体
として存在しうる。すなわちそのシクロヘキシル
環がナフトキノン核および４−ｔ−アルキル基で
置換されたシスまたはトランスでありうる。本発
明はシスおよびトランス異性体の両方およびいず
れかの比率のその混合物を包含する。一般に、化
合物が異性体の混合物の形である場合に、トラン
ス異性体が約50％の量で存在するか、または主要
異性体として存在するが、シス異性体を主として
含む混合物も本発明の範囲内に包含される。異性
体の特定の比率は必要に応じて変化させうる；代
表的混合物はそのシス／トランス異性体比が約
１：１、40：60および５：95の混合物を包含す
る。 式（）の範囲内に包含される特定の化合物と
しては：２（4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン；および２
−ヒドロキシ−３−（4′−ｔ−ペンチルシクロヘ
キシル）−１，４−ナフトキノンを包含し；その
純粋なシス異性体、純粋なトランス異性体および
その混合物を包含する。 式（）の化合物はそのヒドロキシル基がその
プロトンをオキソ基の１つに供与した互変異性体
の形で存在でき、このような互変異性体も本発明
の範囲内に包含される。しかしながら、式（）
で示される形が安定な形であると信じられる。 式（）の化合物におけるヒドロキシル基は適
当な塩基と塩を形成できるので、医薬として使用
可能な塩はナトリウムまたはカリウムのようなア
ルカリ金属陽イオンおよびエタノールアミン、ジ
エタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンの
ような有機塩基により形成される塩を包含する。 式（）の化合物は類似構造を有する化合物の
製造について当技術で既知のいずれかの方法によ
り製造できる。 このような方法の１つは式（） （式中Ｘはハロゲンである）の相当する３−ハロ
ゲン−、たとえば３−クロル−または３−ブロモ
−同族体をアルカリ加水分解により、たとえば適
当な媒質中でアルカリ金属水酸化物を用いて、３
−ヒドロキシ置換化合物に変換する方法を包含す
る。たとえば、水性メタノール性媒質の水酸化カ
リウムが好ましいことが見出された。 上記式（）の化合物は新規化合物であり、従
つて本発明のもう１つの態様を提供する。式
（）の化合物は類似構造の化合物の製造につい
て当技術で既知の方法、たとえばFieser L.，に
よりJ.Am.Chem.Soc.，1948、3165等に記載の方
法により、製造できる。 式（）の化合物はまた式（） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の相当する
２−ヒドロキシ−３−（4′−ｔ−アルキルシクロ
ヘキシルメチル）−１，４−ナフトキノンからホ
ツカー（Hooker）酸化（たとえば、J.Am.
Chem.Soc.，1948、3174または3215）により製造
できる。 式（）の化合物はそれら自体また新規化合物
である。式（）の化合物は類似構造の化合物の
構造について既知の方法、すなわちFieser等によ
りJ.Am.Chem.Soc.，1948、3165以降に記載の方
法、たとえば２−ハロ−１，４−ナフトキノンと
該当（４−ｔ−アルキルシクロヘキシル）酢酸と
の反応により製造できる。 式（）の化合物のもう１つの製造方法は当技
術で既知の方法による式（） （式中Ｒは上記定義のとおりである）の化合物の
転位を包含する。 たとえば、式（）の化合物をハロゲン化（た
とえばブロム化）して式（）の化合物を生成さ
せ、次いで式（）の化合物に加水分解できる。 別法として、式（）の化合物をエポキシ化し
て、式（） の化合物を生成させ、次いでたとえば稀水性酸ま
たは稀水性塩基により、式（）の化合物に加水
分解できる。 式（）の化合物をまた酸化剤（たとえば過
酸）の存在下における適当なアセチル化剤（たと
えば無水酢酸）との反応によりチーレ（Thiele）
アセチル化反応させて、式（ａ）の化合物を生
成させることができる。式（ａ）の化合物は加
水分解により式（ｂ）の化合物に変換でき、式
（ｂ）の化合物は酸化により、たとえば
Organic Reactions，19巻、222頁に記載されて
いる方法と類似の方法により式（）の化合物に
変換できる。適当な酸化剤としては、たとえば塩
化第二鉄および鉱酸またはクロム酸を包含する。 上記諸方法が式（）の化合物の異性体混合物
（シスおよびトランス）か、または異性体的に純
粋な原料化合物を使用する場合に、式（）のシ
スまたはトランス化合物のどちらかを導くことが
できる。この観点で、式（）の化合物は純粋な
シスまたはトランス異性体の生成が望まれる場合
に、特に有用である。 式（）の化合物のさらにもう１つの製造方法
は式（） 〔式中Ｙはハロゲン（たとえばクロルまたはブロ
ム）原子またはヒドロキシ、アセトキシまたは
C16〜6アルコキシ基である〕の化合物と基
【式】 （ここでＲは上記定義のとおりである）を含有
し、ｔ−アルキル置換基に相対して正しい位置に
エレクトロンにより遊離基として置換シクロヘキ
シル基を自発的にまたは酸化条件下に付与できる
形のシクロヘキシル供与体化合物とを反応させ、
所望により、生成する２−シクロアルキル置換縮
合物中のＹ基（ヒドロキシ以外）を３−ヒドロキ
シ基に加水分解する方法を包含する。 適当な供与体は酸化的脱カルボキシル化を受け
うる相応して置換されたシクロヘキシルカルボン
酸である。たとえば、この目的には銀イオンのよ
うな触媒とともに過硫酸塩を用いると都合が良い
（たとえば、Jacobson等のAnnalen，1972、763、
135およびActa Chem.Scand.，1973、27、
3211）。これの条件下に過硫酸塩を使用する場合
に、反応をＹがヒドロキシ以外である１，４−ナ
フトキノンを用いて行なうと好ましい。酸化剤と
しては過硫酸塩を都合良く使用でき、触媒は硝酸
銀が好ましい。この主要カツプリング反応に続く
加水分解は必要により、ヒドロキシ基を提供でき
る。この加水分解にはアルカリ性条件が一般に好
ましい。 パーオキシド基を有する供与体それ自体の例に
は米国特許第2553647号に示唆されているような
適当な置換シクロアルカノイルパーオキシドを使
用する方法がある。 供与体からの自発的放出によるシクロアルキル
遊離基の付与は、たとえばトリシクロアルキルボ
ランの使用によることができる。このような反応
剤はシクロアルカンをボランジメチルスルフイド
と反応させることにより容易に製造できる。この
反応はテトラヒドロフランのような溶媒中で行な
うと都合が良い。 シクロヘキシル供与体としては、相応して置換
されたシクロヘキセニルカルボン酸もまた使用で
きる；これを使用る場合に、アルケンの還元とい
う追加の工程が式（）の化合物の生成にとつ
て、縮合後に必要であることは当業者にとつて明
白である。 この方法がシスおよびトランス異性体の混合物
を導くであろうことは当業者にとつて明白であ
る。 非立体特異的製造方法が一般にシスおよびトラ
ンス異性体の約１：１比を導くことが見出され
た。しかしながら、所望の場合には、採取される
生成物中のトランス異性体の量を反応条件の調整
により、特にトランス異性体が難溶性である溶媒
系の選択により増加させることができる。このよ
うな溶媒系は実験により容易に決定できるが、特
に効果的であることが見出された溶媒系は水とア
セトニトリルとの混合物である。このような溶媒
系の使用により、約２：３〜約１：４のシス対ト
ランス比を得ることができる。 単独異性体、シスまたはトランスが望まれる場
合に、これは上記したような立体特異性合成によ
り、または物理的手段による異性体分離により得
ることができる。このような方法は当技術で良く
知られており、たとえば分別結晶またはクロマト
グラフイ式分離を包含する。 式（）の化合物のシス異性体はそのトランス
異性体にエピマー化（epimerisation）できるこ
とがまた見出された。このような式（）の化合
物のシス異性体のトランス異性体へのエピマー化
は本発明のもう１つの態様を提供する。 特に、これは或る種の鉱酸、特に濃硫酸による
処理により実施できる。このようなエピマー化に
おけるシス異性体のトランス異性体への変換度は
適当な反応条件、特に温度および反応持続時間、
の選択により制御できる。適当な条件下に、実質
的に純粋なトランス異性体を得ることができる。
適当な温度は約50℃〜約70℃またはそれ以上の範
囲であり、適当な反応時間は約６〜約24時間の範
囲であるが、４日または６日までまたはそれ以上
であることもある。 ここに記載したエピマー化反応は純粋なシス異
性体に適用できるが、非立体特異性合成方法によ
り得られた異性体の混合物に適用すると最も便宜
である。この方法を使用して、シス異性体を実質
的に含有しない式（）の化合物のトランス異性
体またはシスおよびトランス異性体を、所望の比
率たとえば５：95、３：97またはその他の所望の
比率で含有するその混合物のどちらかを得ること
ができる。 本発明はさらにもう１つの態様において、式
（） （式中Y1はハロゲン、アセトキシ、ベンゾイル
オキシまたはC1〜6アルコキシ基である）の化合物
を提供する。これらの化合物は新規化合物であ
り、上記合成の中間体として有用である。Y1と
してインビトロでヒドロキシ基に加水分解されや
すい基を有するこれらの化合物は組成物中の先駆
−医薬（pro−drugs）としてまたは加水分解さ
れた最終生成物をその場で生成させる処置用に使
用できる。アセチルまたはベンゾイル基がこのよ
うな加水分解を受けうるものであり、活性化合物
の長時間作用性先駆体としての価値を有する。 式（）の化合物はヒトマラリヤの原因虫、プ
ラモスジウムフアルシパルム（Plasmodium
falciparum）に対し極めて活性であることが見
出され、従つてヒトのマラリヤ症の処置および
（または）予防に使用できる。これらの化合物は
また商業的に重大な状況のコクシジウム症を生起
させる原虫類、特にエイメリアテネラ（Eimeria
tenella）およびエイメリアアセルバリナ（E.
acervulina）に対して極めて活性であることが見
出され、従つて動物、特に鳥類のコクシジウム症
の処置または予防に有用である。 式（）の化合物はまた、インビトロでウサギ
の多形核性白血球におけるシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼの両酵素の抑止体である
ことが見出された。式（）の化合物が経口およ
び局所投与後に、炎症を起したラツトの眼の眼房
水中の白血球の蓄積を抑止することも見出され
た。 従つて、式（）の化合物はアラキドン酸
（A.A.）代謝のリポキシゲナーゼおよびシクロオ
キシゲナーゼ経路の抑止により軽減できる病気症
状の処置、たとえば関節炎症状、皮膚炎症（たと
えば湿疹）および眼炎症（たとえば結膜炎）の症
状の軽減に、有用である。 処置または予防に使用するに要する式（）の
化合物の量が使用する活性化合物によるばかりで
なく、また投与経路および感染の状態により変わ
ることは明白であろう。一般に、たとえばマラリ
ヤの処置用の哺乳動物（ヒトを含む）に対する適
当投与量は0.1mg〜200mg／体重１Kg／日、好まし
くは１mg〜100mg、特に10〜40mgの範囲である。
コクシジウム症の予防または処置用では、化合物
を通常、飲料水または飼料中に適時に入れて投与
し、薬剤の適量は１〜500ppm、好ましくは10〜
400ppm、理想的には約200ppmの範囲である。 抗原虫または抗炎症剤として使用する場合に、
式（）の化合物はそのまま化学物質として投与
できるけれども、医薬または動物用医薬組成物中
の活性成分として存在させると好ましい。 医薬組成物は１種またはそれ以上の調剤上で使
用可能な担体および場合によりその他の治療性お
よび（または）予防性成分とともに、この活性化
合物を含有する。担体（１種またはそれ以上）は
組成物中のその他の成分と適合でき、且つまたそ
の摂取者にとつて有害でないという点で「使用可
能」でなければならない。 活性化合物（１種またはそれ以上）は単位投与
形で（医薬組成物として）提供すると好ましい。
好適な単位投与組成物は活性成分化合物（１種ま
たはそれ以上）を10mg〜１ｇの量で含有する。 医薬組成物は経口、直腸または非経口（筋肉内
および静脈投与を含む）投与に適するものを包含
し、経口投与が好ましい。組成物は場合により、
分割できる投与単位で提供すると好ましく、これ
は調剤技術で良く知られている方法のいずれかに
より製造できる。全ての方法は活性化合物を液状
担体または微細な固体担体またはその両方に配合
する工程および次に、必要により、生成物を所望
の製剤に成型する工程を包含する。 担体が固体である経口投与に適する医薬組成物
はそれぞれ既定量の活性成分を含有する丸塊、カ
プセル、カシエ剤または錠剤のような単位投与組
成物として提供すると最も好ましい。錠剤は場合
により、１種またはそれ以上の付属成分ととも
に、圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤
は粉末または顆粒のような自由流動形の活性化合
物を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈
剤、潤滑性表面活性剤または分散剤と混合して、
適当な機械で圧縮することにより製造できる。成
形錠剤は不活性液状稀釈剤と成形することにより
製造できる。錠剤は場合により被覆でき、被覆し
ない場合には、場合により切り目を入れることが
できる。カプセルは活性化合物を単独で、または
１種またはそれ以上の付属成分と混合して、カプ
セルケース中に充填し、次いで常法で密封するこ
とにより製造できる。カシエ剤は活性成分をいず
れか付属成分と一緒にオブラート紙封筒につつ
み、密封することにより、カプセルと同様に製造
できる。 担体が液状である経口投与用の医薬組成物は水
性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液と
して、または水中油型または油中水型エマルジヨ
ンとして提供することができる。 担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物
は単位投与量座薬として提供すると最も好まし
い。適当な担体はカカオ脂および他の当技術で慣
用の材料を包含し、座薬は活性化合物を軟化した
または溶融した担体（１種またはそれ以上）と混
合し、次いで冷却し、成形することにより都合よ
く形成できる。 非経口投与に適する医薬組成物は水性または油
性ベヒクル中の活性化合物の殺菌溶液または懸濁
液を包含する。このような製剤は組成物の装入後
に使用が必要になるまで密封してある単位投与量
または多回投与量容器内に入れて提供すると好ま
しい。 上記担体成分に加えて、上記医薬組成物が場合
により、稀釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面
活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を
含む）、等および意図する摂取者の血液と組成物
とを等張にする目的用の物質のような１種または
それ以上の追加の成分を含有できることが理解さ
れるべきである。 本発明の動物用医薬組成物は粉末または液状濃
縮物の形であると好ましい。標準的な動物用医薬
組成物調製によれば、乳糖またはシヨ糖のような
慣用の水溶性賦形剤を粉末に配合して、それらの
物理的性質を改善できる。従つて、本発明の特に
適当な粉末は活性成分（１種またはそれ以上）を
50〜100％（重量／重量）、好ましくは60〜80％
（重量／重量）の量でおよび慣用の動物用賦形剤
を０〜50％（重量／重量）、好ましくは20〜40％
（重量／重量）の量で含有する。これらの粉末は、
たとえば中間プレミツクスの形で動物飼料に加え
るか、または動物飲料水で稀釈して使用できる。 本発明の液状濃縮物は水溶性の式（）の化合
物またはその塩を含有すると好ましく、場合によ
り動物用に使用可能な水混和性溶媒、たとえばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、
グリセロール、グリセロールホルマルまたはこの
ような溶媒のエタノール30％（容量／容量）まで
との混合物を含有できる。液状濃縮物は動物、特
に家禽の飲料水に投与できる。 本発明の化合物はその他の治療剤、たとえばそ
の他の抗原虫剤と組合わせても使用できる。特
に、本発明の化合物は既知の抗マラリヤおよび
（または）抗コクシジウム症剤と一緒に使用でき
る。 従つて、本発明はもう１つの態様において、こ
こに定義したとおりの式（）の化合物またはそ
の医薬として使用可能な塩をもう１つの治療的に
活性な薬剤、特にマラリヤまたは抗コクシジウム
症剤とともに含有する組合わせ組成物を提供す
る。 上記の組合わせ組成物は医薬組成物の形で使用
するように提供すると好ましく、従つて、上記に
定義したとおりの組合わせ組成物を医薬上で使用
可能な担体と一緒に含有する医薬組成物は本発明
のもう１つの態様を構成する。 上記組合わせ組成物は、特に第２の抗マラリヤ
または抗コクシジウム症剤を使用する場合に、中
でも式（）の化合物に対する耐性の発現を遅延
させる価値を有する。 上記混合物に使用するのに適する治療剤として
は、たとえばピリメタミン、クロロキノン、メフ
ロキン、キニン、プリマキン、モネンシン、ハロ
フギノン、アルプリノシドおよびゾアレンを包含
する。 式（）の化合物を同じ病原体に対して有効な
第２の治療剤と組合わせて使用する場合に、各化
合物の投与量は各化合物を単独で使用する場合か
らは異なるであろう。適当な投与量は当業者によ
り容易に判断できることである。 次例は本発明を説明するものである： 原料化合物の製造： 例 Ａ ４−ｔ−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸
の製造 後記例で使用するカルボン酸は次のとおりにし
て製造する： (i) ４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−カルボ
ン酸、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル酢酸およ
びその純粋シスおよびトランス異性体は市場で
入手するか、また文献（J.Amer.Chem.
Soc.1970、92、2800およびそこに引用されてい
る文献）に記載のとおりにして得る。 (ii) ４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル−１−カル
ボン酸（シス／トランス混合物）および純粋ト
ランス−４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル−１
−カルボン酸は次のとおりにして得る： (a) シス／トランス−４−ｔ−ペンチルシクロ
ヘキシル−１−カルボン酸の製造 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキサン（49.2
ｇ）をエーテル（200ml）に溶解し、シアン
酸ナトリウム（24.46ｇ）および水（30ml）
を加える。混合物を0°に冷却させ、濃塩酸を
１時間にわたり滴下して加えながら激しく撹
拌する。撹拌をさらに３時間続け、混合物を
次いで一夜にわたり放置する。反応混合物を
飽和ナトリウムメタビサルフアイト（２×
200ml）で洗浄し、エーテル層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。溶媒を減圧で除去する
と、淡黄色油状物としてシアノヒドリン54.0
ｇが得られる。 このシアノヒドリン（54.0ｇ）を無水ピリ
ジン（70ml）および無水ベンゼン（70ml）に
溶解し、撹拌し、０℃に冷却させる。ピリジ
ン（83ml）中のホスホリルクロリド（90ml）
を45分間にわたり滴下して加え、この間温度
を0°に維持する。反応混合物をさらに30分
間、加温還流させる。混合物を冷却させ、氷
上に注ぎ入れ、30分間撹拌し、次いでエーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、次いで減圧下に蒸発乾燥させ、
４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン−
１−ニトリル48.4ｇを油状物として生成す
る。 １−４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−
エン−１−ニトリル（48.0ｇ）を水（34ml）
中の水酸化カリウム（23.3ｇ）とエタノール
（150ml）との混合物に加える。混合物を72時
間加熱還流し、氷中で冷却させ、水（175ml）
で稀釈し、次いで濃塩酸で酸性化する。沈殿
した無色固形物を取し、水で洗浄し、次い
で乾燥させる（硫酸ナトリウム）。固形物を
酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液（2N）
とに分配し、塩基性層を分離採取し、濃塩酸
で酸性化し、生成した無色固形物を取し、
水で洗浄し、乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシ
クロヘキセ−１−エン−１−カルボン酸
33.65ｇを得る。融点123〜125°。 ４−ｔ−ペンチルシクロヘキセ−１−エン
−１−カルボン酸（33.5ｇ）をエタノール
（275ml）に溶解し、次いで木炭上10％パラジ
ウム（1.0ｇ）を加える。混合物を理論量の
水素が吸収されるまで、10気圧で水素添加す
る。触媒を去し、無色液を減圧下に蒸発
乾燥させ、４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル
−１−カルボン酸27.0ｇを油状物として得る
（シス／トランス混合物）。 (b) 純粋トランス−４−ｔ−ペンチルシクロヘ
キシル−１−カルボン酸の製造 当該酸のシス／トランス混合物（上記ａ）
法により製造されたもの）を水蒸気浴中で濃
硫酸（60ml）の存在下に16時間加熱する。反
応混合物を冷却させ、氷上に注ぎ入れると、
黒色固形物が形成される。この固形物を取
し、乾燥させ、次いで軽油（40°〜60°）とす
りまぜて、固形物の大部分を溶解する。石油
抽出液を活性炭で処理し、次に減圧下に蒸発
乾燥させ、トランス−ｔ−４−ｔ−ペンチル
シクロヘキシル−１−カルボン酸5.7ｇを得
る、融点92〜100°。NMRスペクトル分析は
生成物が95〜97％純度のトランス異性体であ
ることを示した。 例 １ ２−（4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 ２−クロル−１，４−ナフトキノン（21ｇ）、
４−ｔ−ブチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
（19.8ｇ）および硝酸銀（3.6ｇ）の混合物をアセ
トニトリル（30ml）、スルホラン（90ml）および
水（210ml）の溶媒混合物中で激しく撹拌しなが
ら、および水（60ml）中の過硫酸アンモニウム
（34.2ｇ）の溶液を30分間の間に滴下して加えな
がら、70〜75℃に加熱する。撹拌および加熱をさ
らに１時間続け、混合物を氷で冷却させ、次いで
ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、次に減圧下
に半固体に蒸発させる。生成物をアセトニトリル
から２回、結晶化させ、２−（４−ｔ−ブチルシ
クロヘキシル）−３−クロル−１，４−ナフトキ
ノンを得る。融点107〜110° かくして得られたクロルキノン（12.1ｇ）を沸
とうメタノール（300ml）中に懸濁し、水酸化カ
リウム（12.1ｇ）の水（120ml）溶液を15分間の
間に滴下して加える。混合物をさらに１時間還流
させ、次いで濃塩酸（60ml）で処理する。混合物
を氷で冷却させ、結晶生成物を採取し、水で洗浄
する。アセトニトリルから再結晶させ、２−（４
−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノンを得る。融点123〜126°。
この生成物は約１：１のシス／トランス比を有す
る。 第一工程で使用した溶媒混合物をアセトニトリ
ル／水に変えると、最終生成物のシス／トランス
比は２：８になる（融点126〜128°）。 例 ２ ２−（トランス−4′−ｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン
の製造 アセトニトリル（９ml）中の２−クロル−１，
４−ナフトキノン（960mg）、１−トランス−４−
ｔ−ブチルシクロヘキシル）酢酸（990mg；J.
Amer.Chem.Soc.，1970、92、2800に記載の方法
により製造する）および硝酸銀（250mg）の混合
物を激しく撹拌し、水（12ml）中の過硫酸アンモ
ニウム（3.0ｇ）の溶液を１時間にわたり滴下し
て加えながら、加熱還流させる。混合物をさらに
１時間還流し、氷中で冷却させ、かくして得られ
た黄色固形物を採取し、水で洗浄する。この固形
物を熱い酢酸エチルで抽出し、冷却させると、２
−（トランス−4′−ｔ−ブチルシクロヘキシルメ
チル）−３−クロル−１，４−ナフトキノンが得
られる。融点154〜156°。NMRスペクトル分析に
より、この生成物が100％トランス異性体である
ことを確認した。 上記で得られたクロルキノン（６ｇ）をジメト
キシエタン（60ml）および水（60ml）中で、水
（60ml）中の水酸化カリウム（6.0ｇ）を10分間に
わたり滴下して加えながら、加熱還流する。還流
をさらに15分間続け、混合物を室温にまで急速に
冷却し、次いで濃塩酸で酸性にする。かくして得
られた明黄色固形物を採取し、水で洗浄し、次に
乾燥させ、２−（トランス−４−ｔ−ブチルシク
ロヘキシル−メチル）−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノンを得る。融点180〜182°。 上記で得られたヒドロキシキノン（4.36ｇ）を
ジオキサン（32ml）中に溶解し、水（32ml）中の
炭酸ナトリウム（1.6ｇ）を撹拌しながら加える。
混合物を70℃に加熱し、30％過酸化水素（3.0ml）
を加え、加熱を続ける。30分後に、30％過酸化水
素（0.5ml）をさらに加え、淡黄色溶液が得られ
るまで加熱を続ける。混合物を次いで氷中に冷却
させ、濃塩酸（3.0ml）で処理し、次に二酸化イ
オウ（20ml）を飽和した水で処理し、温度を０℃
に維持しながら、窒素を混合物中に激しく撹拌し
ながら、２時間にわたり吹き込む。水酸化ナトリ
ウム水溶液（25％；28ml）を、次いで硫酸銅５水
和物（13.2ｇ）の水（68ml）溶液を加える。 混合物を時々撹拌しながら水蒸気浴上で10分間
加熱し、次いで室温で10分間撹拌する。混合物を
過し、固形物をジオキサン（２×10ml）；水
（２×10ml）およびジオキサン（10ml）で洗浄し、
集めた液を濃塩酸で酸性にする。沈殿を採取
し、水で洗浄し、乾燥させ、石油エーテルから再
結晶させ、２−（トランス−4′−ｔ−ブチルシク
ロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンを得る。融点134〜136°。生成物はNMRス
ペクトル分析により異性体として純粋であること
を示した。 例 ３ ２−（シス−4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造 トランスカルボン酸の代りにシスカルボン酸を
使用する以外は例２の方法に従い、２−（シス−
4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−１，４−ナフトキノンを得る。融点113〜
115°。生成物はNMRスペクトル分析により異性
体として純粋であることを示した。 中間体の物理的性質は次のとおりである： ２−（シス−4′−ｔ−ブチルシクロヘキシルメ
チル）−３−クロル−１，４−ナフトキノン、融
点111〜113°； ２−（シス−4′−ｔ−ブチルシクロヘキシルメ
チル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、
融点124〜125°。 例 ４ ２−ヒドロキシ−３−（4′−ｔ−ペンチルシク
ロヘキシル）−１，４−ナフトキノンの製造 例１の方法により、２−ヒドロキシ−３−
（4′−ｔ−ペンチルシクロヘキシル）−１，４−ナ
フトキノン、融点79−81°を生成する。シス／ト
ランス異性体比はNMRスペクトル分析により
２：３であることが見出された。中間体、２−ク
ロル−３−（４−t′−ペンチルシクロヘキシル−
１，４−ナフトキノンは粘性油状物である。 例 ５ シス−２−（4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンのエピ
マー化 ２−（4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノンの約１：１シ
ス／トランス混合物（例１参照）（10ｇ）を濃硫
酸（100ml）に溶解し、溶液を以下に示す種々の
温度で種々の時間、維持する。反応の終了時点
で、反応混合物を冷却させ、氷／水中に滴下して
加えて粗生成物を得る。粗生成物を前記のとおり
に再結晶させるか、および（または）カラムクロ
マトグラフイ処理することにより精製する。生成
物の異性体比はNMR、GLCにより測定した。結
果を下記に示す。
【表】 例 ６ ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシナ
フトキノンのプラスモジウムフアルシパルム
（Plasmodium falciparum）に対する活性 式（）の化合物を含む次式の化合物をそれら
のプラスモジウムフアルシパルムに対する抑止効
果について測定する： 試験方法はDasjardins等によるAntimicrob.
Agents and Chemotherapy，1979、16、710〜
718に記載の方法の変法を用いる。被験化合物は
エタノール中に1000mg／の濃度に溶解し、１
mg／まで稀釈する。この薬剤溶液を、微滴定板
でRPMI1640メジウム＋10％ヒト血漿を用いて順
次稀釈する。寄生生物感染させた、新鮮な赤血球
をG3H−ヒポキサンチンとともにRPMI1640メジ
ウム＋10％ヒト血漿に加え、この培養物を36時間
インキユベートする。培養物を次いで増殖させ、
粒状含有物をガラス繊維紙上に集め、水で繰返
し洗浄する。紙を乾燥させ、シンチレーシヨン
計数器を用いて放射能を測定する。感染させた未
処置培養物と非感染で未処置の培養物とを対照と
して用いる。抑止％はED50を与える投与量と相
関関係を有する。結果を表１に示す。
【表】 メノクトン〔２−（８−シクロヘキシルオクチ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン〕
は2.55×10-7のED50を有することが見出された。 これらの結果は式（）の化合物がヒト病原
虫、P.faciparumに対して試験した別種の化合物
より驚くほど活性であることを示している。 例 ７ ２−（置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−
ナフトキノンのエイメリア菌種に対する活性 (a) エイメリア テネラに対するインビトロ活性
例６で試験した化合物をそれらのエイメリアテ
ネラに対する活性について評価する。この方法
ではエイメリアテネラの種虫（sporozoite）懸
濁液で、被験化合物の添加後に直ちに感染させ
た細胞培養物（cell culture）を用いる。被験
化合物の順次稀釈溶液は19μｇ／〜20mg／
の濃度範囲で例６におけるとおりに作り、最小
抑止濃度（MIC）を測定する。96時間インキ
ユベートした後に、培養物を固定し、細胞を
0.1％トルイジンブルーで染色する。染色した
培養物を病原菌の存在について顕微鏡で評価す
る。得られた結果を表２に示す。
【表】 (b) エイメリアテネラおよびエイメリアアセルバ
リナに対するインビトロ活性 例７の被験化合物をインビトロ抗コクシジウ
ム症スクリーン（screen）で評価する。 被験化合物は１群５匹の雄のロスランジヤー
（Ross Ranger）ヒナ（７日令）の群に飼料中
の各種投与量で６日間投与する。ヒナを医療の
開始後、１日目にエイメリアテネラおよびエイ
メリアアセルバリナでそれぞれ感染させる。エ
イメリアテネラに感染していない鳥の数を感染
して５日目にかぞえ、一方、不規則間隔でエイ
メリアアセルバリナ卵母細胞の存在または不存
在を記録する。結果を表３に示す。表３におい
て、数値はエイメリアテネラに対し無傷の鳥の
数を表わし、そして記号はエイメリアアセルバ
リナの存在または不存在を表わす：Ａ＝不存
在；Ｐ＝存在；Ｍ＝未処理対照と比較した95％
クリアランス。
【表】 例 ８ 毒 性 式（）の化合物のラツトにおける急性経口
LD50を標準技法により測定する。結果を下表に
示す。
【表】 例 ９ 組成物 錠剤組成物 式の化合物 100mg 乳 糖 100mg トウモロコシデンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 232mg 経口懸濁液 式の化合物 50mg Avicel RC591 75mg シヨ糖シロツプ 3.5ml メチルヒドロキシベンゾエート ５mg 着色剤 0.01％（重量／容量） チエリイ風味剤 0.1％（容量／容量） Tween80 0.2％（容量／容量） 水 ５mlにする量 注射用懸濁液 式の化合物 100mg ポリビニルピロリジン（RVP） 170mg Tween80 0.2％（容量／容量） メチルヒドロキシベンゾエート
0.1％（重量／容量） 注射用水 ３mlにする量 カプセル 式の化合物 100mg Starch1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 軟化ゼラチンカプセルに充填する。 例 10 抗炎症活性 (a) インビトロ活性 G.BlackwellおよびR.J.Flowerの方法〔Br.
J.Pharmac.，63：360P（1978）〕に従う酵素評
価により、式（）の化合物は下表に示すよう
にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナー
ゼのそれぞれを抑止するIC50（μM）値を有する
ことが見出された。
【表】 (b) インビボ活性 ラツトの眼における抗炎症活性を２−（４−
ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノンの経口および局所投与
により測定する。使用試験における炎症に対す
る応答はラツト飼料カゴ中にグラム陰性細菌内
毒素を注入した後に発現させた〔Rosenbaum
等、Nature，286、611〜613（1980）〕 血管拡張を24時間および48時間目にスリツト
ランプを用いて測定し、次にラツトを殺し、眼
房水を吸出して蛋白質濃度および総白血球数を
測定する。結果をED50として下表に示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中ＲはC1〜C10アルキル基である）で示され
    る化合物およびその医薬として使用可能な塩。 ２ Ｒが直鎖アルキル基である特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ３ Ｒが直鎖C1〜C4アルキル基である特許請求
    の範囲第１項または第２項のいずれか一つに記載
    の化合物。 ４ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項から
    第３項までのいずれか一つに記載の化合物。 ５ Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項から
    第３項までのいずれか一つに記載の化合物。 ６ シス／トランス混合物の形である特許請求の
    範囲第１項から第５項までのいずれか一つに記載
    の化合物。 ７ 異性体比が約１：１である特許請求の範囲第
    ６項の化合物。 ８ 実質的に純粋なトランス異性体の形である特
    許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか一
    つに記載の化合物。 ９ 実質的に純粋なシス異性体の形である特許請
    求の範囲第１項から第５項までのいずれか一つに
    記載の化合物。 １０ 式（） （式中ＲはC1〜C10アルキル基である）で示され
    る化合物を調剤上で使用可能な担体とともに含有
    する原虫類感染の予防もしくは治療用医薬組成
    物。 １１ 式（） （式中ＲはC1〜C10アルキル基である）で示され
    る化合物を獣医用調剤上で使用可能な担体ととも
    に含有する原虫類感染の予防もしくは治療のため
    の獣医用医薬組成物。
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