DE10128266A1 - Verfahren zur Herstellung eines Extrakts mit starker Antiinflammations-Antiblutplättchenaggregations- und Antifungi-Aktivität aus Zingiber officinale und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diesen Extrakt enthalten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Extrakts mit starker Antiinflammations-Antiblutplättchenaggregations- und Antifungi-Aktivität aus Zingiber officinale und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diesen Extrakt enthalten

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Abstract

Verfahren zur Herstellung eines Extrakts aus Zingiber officinale, der eine starke Antiinflammations-, Anti-Blutplättchenaggregations- und Antifungi-Aktivität aufweist, das die folgenden Stufen umfasst: Herstellung einer rohen Flüssigkeit aus Ingwer-Rhizomen durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Wasserdampf-Destillation; Einführung der rohen Flüssigkeit in eine Umkehrphasen-Chromatographie-Kolonne und Eluieren der Kolonne mit Wasser, mit einem ersten Eluierungsmittel und einem zweiten Eluierungsmittel, das eine schwächere Polarität als das erste Eluierungsmittel, jedoch eine stärkere Polarität als Chloroform hat, wobei ein erstes Eluat, das aus der Elution mit dem ersten Eluierungsmittel resultiert, und ein zweites Eluat, das aus der Elution mit dem zweiten Eluierungsmittel resultiert, erhalten werden; Entfernung des ersten Eluierungsmittels und des zweiten Eluierungsmittels aus dem ersten Eluat bzw. dem zweiten Eluat durch Verdampfen, so daß ein erstes konzentriertes Eluat und ein zweites konzentriertes Eluat als Extrakt mit hoher Aktivität erhalten werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Extrakts mit einer starken Antiinflammations-, Antiblutplättchenaggregations- und Antifungi-Aktivität aus Zingiber officinale sowie pharmazeutische Zusam­ mensetzungen, die diesen Extrakt enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Chinesische Roharzneimittel oder -gewürze, z. B. Zingiber officinale, Eugenia caryophyllata, Allium sativum, werden in der Medizin und zum Würzen von Nahrungsmitteln verwendet. Roher Ingwer wird als Antiemetikum und Expek­ torans, als Antitussivum und Verdauungsbeschleuniger verwendet. Halbge­ trockneter alter roher Ingwer wird auch gegen Magenschmerzen, Brustschmer­ zen, Rückenschmerzen im unteren Bereich, Husten, gewöhnliche Erkältung und als Heilmittel für eine Form eines Ödems, die als "Wasserstau" bezeichnet wird, verwendet. Zingeron ist die Hauptkomponente, die für die Würzungs- Eigenschaften von Ingwer verantwortlich ist; Gingerol und Shogaol sind weitere scharfe Komponenten im Ingwer. Gingerol weist eine cardiotonische Wirkung auf, unterdrückt die Kontraktion von isolierten Portalvenen bei Mäusen und moduliert die durch Eicosanoid induzierte Kontraktion der Blutgefäße bei Mäu­ sen und Ratten. Shogaol weist eine den Blutdruck erhöhende Wirkung auf. Sowohl Gingerol als auch Shogaol sind mutagen, während Zinger und Zinge­ ron, wie gefunden wurde, eine antimutagene Aktivität aufweisen. Shogaol weist eine Inhibitor-Aktivität gegenüber dem durch Carrageenin induzierten Pfotenö­ dem und gegenüber Blutplättchenaggregation auf [US-Patent Nr. 5 804 603, "Hintergrund der Erfindung"].
Bisher haben viele Veröffentlichungen gezeigt, dass Zingiber officinale ver­ schiedene physiologische Aktivitäten aufweist. Zu typischen Beispielen gehö­ ren ein die Krebsmetastase unterdrückendes Agens, beschrieben in der japa­ nischen Patentpublikation Nr. 7-258104; ein Synthese-Promotor für den neu­ rotropen Faktor, der wirksam ist bei Nervenschädigungs-Erkrankungen wie der Alzheimer-Dementia oder der Parkinson'schen Krankheit, wie in der japani­ schen Patentpublikation Nr. 7-25777 beschrieben; ein Antirheumamittel, wie es in der japanischen Patentpublikation Nr. 6-293 653 und in den US-Patenten Nr. 5 494 668 und 5 683 698 beschrieben ist; eine Antimikroben- Zusammensetzung, wie sie in der japanischen Patentpublikation Nr. 6-227 931 beschrieben ist; und eine alalgetische Zusammensetzung, wie sie in der japa­ nischen Patentpublikation Nr. 6-107 556 beschrieben ist. Ingwer enthält 1 bis 4% ätherisches Öl (Ölharz).
Während der letzten 45 Jahre wurden viele chemische Untersuchungen bezüg­ lich der Bestandteile des ätherischen Öls durchgeführt. Insgesamt wurde mehr als 200 unterschiedliche flüchtige Materialien in dem ätherischen Öl identifi­ ziert, dessen pharmakologische Aktivität begrenzt ist. Das ätherische Öl enthält ein Gemisch von verschiedenen Terpenen sowie einige andere Nicht-Terpeno­ id-Verbindungen. Obgleich dies höchst spekulativ ist, lassen die experimentel­ len Daten und Beobachtungen vermuten, dass Ingwer sowohl die Cyclooxyge­ nase- als auch die Lipoxygenase-Produkte hemmt, d. h. ein dualer Inhibitor der Eicosanoid-Synthese sein kann. Insgesamt 56 Patienten (28 mit Rheumatoider Arthritis, 18 mit Osteoarthritis und 10 mit Muskelbeschwerden) verwendeten gepulverten Ingwer gegen ihre Beschwerden. Unter den Arthritis-Patienten wurden bei mehr als drei vierteln in unterschiedlichem Grade die Schmerzen und die Schwellung gelindert. Bei allen Patienten mit Muskelbeschwerden trat eine Linderung der Schmerzen ein. Keiner der Patienten berichtete über nach­ teilige Wirkungen während der Dauer der Ingwer-Einnahme, die in dem Bereich von 3 Monaten bis 2,5 Jahren lag (Srivastava und Mustafa, "Medical Hypothe­ ses" 1992; 39, 342-348).
Die nicht-steroidalen antiinflammatorischen (entzündungshemmenden) Arz­ neimittel weisen drei Hauptwirkungen auf, die alle in Beziehung stehen zur Cy­ clooxygenase-Hemmung, die zu einer verminderten Bildung von Prostanoiden führt. Erstens wird eine antünflammatorische Wirkung erzielt durch die vermin­ derte Bildung von Vasodilator-Prostaglandinen (PGE2, PGl2), die zu einer ge­ ringeren Gefäßerweiterung und indirekt zu einem geringeren Ödem führt. Zweitens wird ein analgetischer Effekt erzielt durch eine verminderte Prosta­ glandin-Bildung (eine geringere Sensibilisierung der nozizeptiven Nervenenden gegenüber den inflammatorischen Mediatoren Bradykinin und 5-Hydroxytryp­ tamin). Drittens ist ein antipyretischer Effekt wahrscheinlich zurückzuführen auf eine Abnahme des Mediators PGE2, der als Antwort auf inflammatorische Py­ rogene gebildet wird, so wie Interleukin-1. Da Ingwer die Prostanoid-Synthese hemmt und auch 5-Lipoxygenase bildet, könnten seine Besserungseffekte bei Arthritis und Muskelbeschwerden in Beziehung stehen zu einer verminderten Bildung von Prostanoiden und Leukotrienen. Wegen dieser Möglichkeit wurde eine Abnahme der durch Carrageenan-induzierten Ödem-Bildung an der Rat­ tenpfote nach Verabreichung von 3 g Ingwerextrakt nachgewiesen und die Wirksamkeit des Extrakt in einem akuten Inflammationstest scheint vergleich­ bar zu sein mit derjenigen, die Acetylsalicylsäure in der gleichen Studie aufwies (N. Mascolo et al., "Journal of Ethnopharmocology" 1989, 27, 129-140).
Dermatophytes, insbesondere Trichophyton rubrum und Trichophyton men­ tagrophytes, sind die üblichen Pathogene der Onychomycose und Tinea pedis [DT. Roberts, "British Journal of Dermatology", 141. Ergänzung 56: 1-4, Nov. 1999; YB. Roldan et al., "Mycoses", 43(5): 181-183, 2000]. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) ist das ethiologische Agens von Pityriasis vesicolor, Pity­ rosporum folliculitis und Malassezia intertrigo. Mehrere Untersuchungen weisen auf einen starken Zusammenhang von Pityrosporum ovale mit seborrhoischer Dermatitis und Schuppenbildung, einer milderen Form der seborrhoischen Dermatitis hin [P. Nenoff et al., "Dermatology", 191 (4): 311-314, 1995; A. C. Bulmer et al., "Mycopathologia", 147(2): 63-65, 1999].
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Extrakte aus Ingwer-Rhizomen (-Wurzel­ stöcken), die eine Aktivität in einem in vitro-Antiblutplättchen-Aggregationstest, eine inhibierende Wirkung auf das durch Carrageenin induzierte Pfotenödem und eine Antifungi-Aktivität gegenüber Trichophyton mentagrophytes und Pity­ rosporum ovale aufweisen. Die Extrakte werden hergestellt durch Extrahieren von Ingwer-Rhizomen bzw. -Wurzelstöcken mit einem organischen Lösungs­ mittel (z. B. Ethylether, Aceton, Methanol und Ethanol) oder überkritischem CO2 oder durch Wasserdampf-Destillation von Ingwer-Rhizomen, wobei man eine rohe Flüssigkeit erhält, und Durchführung einer Umkehrphasen-Chromato­ graphie mit der genannten rohen Flüssigkeit, wobei man die Extrakte erhält, die Shogaole, Gingerole und/oder Dehydrogingerdion enthalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie in dem "Hintergrund der Erfindung" angegeben, wird Ingwer gegen Ent­ zündung und zur Schmerzlinderung verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Herstellung ei­ nes Produkts mit einer starken Antiinflammations-, Antiblutplättchen- Aggregations- und Antifungi-Aktivität aus Ingwer-Rhizomen (-Wurzelstöcken). Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte stark wirksame Pro­ dukt hat eine im wesentlichen konstante Zusammensetzung, so daß seine pharmakologischen Effekte festgelegt sind.
Das wirksame Verfahren zur Herstellung eines Produkts mit einer hohen Anti­ inflammations-, Antiblutplättchen-Aggregations- und Antifungi-Aktivität aus Ingwer-Rhizomen (-Wurzelstöcken) gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Stufen:
  • a) Herstellung einer rohen Flüssigkeit aus Ingwer-Rhizomen;
  • b) Einführung der rohen Flüssigkeit in eine Umkehrphasen- Chromatographie-Kolonne und Eluieren der Kolonne nacheinander mit Wasser, einem ersten Eluierungsmittel und einem zweiten Eluierungs­ mittel, wobei das genannte zweite Eluierungsmittel eine Polarität auf­ weist, die schwächer ist als diejenige des ersten Eluierungsmittels, je­ doch stärker ist als diejenige von Chloroform, so daß ein erstes Eluat beim Eluieren mit dem ersten Eluierungsmittel und ein zweites Eluat beim Eluieren mit dem zweiten Eluierungsmittel erhalten werden;
  • c) Entfernung des ersten Eluierungsmittels aus dem ersten Eluat durch Verdampfen, so daß ein erstes konzentriertes Eluat erhalten wird, das als stark wirksames (potentes) Produkt verwendet werden kann; und
  • d) Entfernen des zweiten Eluierungsmittels aus dem zweiten Eluat durch Verdampfen, so daß ein zweites konzentriertes Eluat erhalten wird, das als stark wirksames (potentes) Produkt verwendet werden kann;
wobei die Stufe (a) die Stufen (i) bis (iv) oder die Stufe (I), die Stufe (I') oder die Stufe (I") umfasst, wobei die genannten Stufen (i) bis (iv) die folgenden sind:
  • a) das Zerkleinern von frischen Ingwer-Rhizomen und das Filtrieren der resultierenden Mischung unter Bildung eines Filtrats und eines Rück­ standes;
  • b) das Extrahieren des Filtrats mit einem ersten organischen Lösungsmit­ tel, die Abtrennung der resultierenden Extraktionslösung des ersten or­ ganischen Lösungsmittels und das Verdampfen des ersten organischen Lösungsmittels aus der Extraktions-Lösung unter Bildung einer ersten konzentrierten Extraktions-Lösung;
  • c) das Extrahieren des Rückstandes mit einem zweiten organischen Lö­ sungsmittel, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des zweiten organischen Lösungsmittels und das Verdampfen des zweiten organischen Lösungsmittels aus der Extraktionslösung unter Bildung ei­ ner zweiten konzentrierten Extraktionslösung; und
  • d) das Kombinieren der ersten konzentrierten Extraktionslösung mit der zweiten konzentrierten Extraktionslösung unter Bildung der rohen Flüs­ sigkeit;
wobei es sich bei der genannten Stufe (I) handelt um:
  • A) das Extrahieren eines Pulvers aus getrockneten Ingwer-Rhizomen mit dem zweiten organischen Lösungsmittel, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des zweiten organischen Lösungsmittels und das Verdamp­ fen des zweiten organischen Lösungsmittels aus der Extraktionslösung unter Bildung der rohen Flüssigkeit;
    wobei es sich bei der genannten Stufe (I') handelt um:
  • B) das Wasserdampf-Destillieren eines Pulvers aus getrockneten Ingwer- Rhizomen und das Einengen des resultierenden Destillats durch Verdampfen unter Bildung der rohen Flüssigkeit; und
    wobei es sich bei der genannten Stufe (I") handelt um:
  • C) (I") das Extrahieren eines Pulvers aus getrockneten Ingwer-Rhizomen mit überkritischem CO2, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des überkritischen CO2 und das Verdampfen des CO2 aus der Extraktionslösung, wobei man die rohe Flüssigkeit erhält.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt mit einer hohen Antiinflammations-, Antiblutplättchenaggregations- und Antifungi- Aktivität umfasst vorzugsweise 0 bis 10 mg 6-Shogaol pro g Produkt, 1 bis 150 mg 6-Gingerol pro g Produkt und 0 bis 40 mg 6-Dehydrogingerdion pro g Pro­ dukt.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusam­ mensetzung, die eine starke Antiinflammations-, Antiblutplättchenaggregations- oder Antifungi-Aktivität aufweist und eine therapeutisch wirksame Menge der genannten, in der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen ro­ hen Flüssigkeit als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) im Gemisch mit einem phar­ mazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff ent­ hält.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusam­ mensetzung mit einer starken Antiinflammations-, Antiblutplättchenaggregati­ ons- oder Antifungi-Aktivität, die eine therapeutisch wirksame Menge des ge­ nannten Produkts, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) im Gemisch mit einem pharma­ zeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff enthält. Vorzugsweise ist das genannte Produkt, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, das in der Stufe (c) hergestellte erste konzen­ trierte Eluat. Alternativ ist das genannte Produkt, das nach dem erfindungsge­ mäßen Verfahren hergestellt worden ist, das in der Stufe (d) hergestellte zweite konzentrierte Eluat.
Vorzugsweise ist das genannte erste Eluierungsmittel Methanol und das ge­ nannte zweite Eluierungsmittel ist vorzugsweise Aceton.
Vorzugsweise umfasst die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Stufen (i) bis (iv).
Vorzugsweise ist das genannte erste organische Lösungsmittel Ethylether.
Vorzugsweise ist das genannte zweite organische Lösungsmittel Aceton, Methanol, Ethanol oder eine Kombination davon. Als zweites organisches Lö­ sungsmittel besonders bevorzugt ist Aceton.
Vorzugsweise umfasst die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Stufe (I).
Vorzugsweise umfasst die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Stufe (I').
Vorzugsweise umfasst die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Stufe (I").
Eine geeignete Umkehrphasen-Chromatographie-Kolonne für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren umfasst (ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist) eine Umkehrphasen-Chromatographie-Kolonne, die mit einem porösen Harz, beispielsweise Diaion HP-20 (Mitsubishi Co.), Sephadex LH-20 (Pharmicia Co.) und RP-18 (Nacalei tesque Co.), gefüllt ist.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit einer starken Antifungi-Aktivität wird vorzugsweise topisch aufgebracht, beispielsweise als Shampoo, Badgel, Seife, Körperlotion, Körpercreme und Detergens. Vorzugs­ weise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit starker Antifungi-Aktivität für die Behandlung von Erkrankungen verwendet, die im Zusammenhang stehen mit Trichophyton mentagrophytes oder Pityrospo­ rum ovale, wie z. B., ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, Tinea pe­ dis, Tinea capitis, Tinea cruris, Tinea glabrosa, Onychomycosis, Pityriasis capi­ tis, Pityriasis vesicolor, Pityrosporum folliculitis, seborrhoischer Dermatitis und Schuppenbildung. Insbesondere liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Antifungi-Zusammensetzung in Form eines Shampoos für die Verwendung zur Behandlung der Schuppenbildung vor.
Es wird angenommen, dass mit der vorstehenden Beschreibung die vorliegen­ de Erfindung in einer ausreichend nacharbeitbaren Weise geoffenbart worden ist. Die folgenden spezifischen Beispiele dienen daher lediglich ihrer Erläute­ rung und stellen keinerlei Beschränkungen auf den Rest der Beschreibung dar.
Bestimmung der Wirkstoffe (aktiven Komponenten)
In den folgenden Beispielen wurde eine Hochleistungs-Flüssigchromatographie (abgekürzt als HPLC bezeichnet) zur Bestimmung der Wirkstoffe (aktiven Komponenten) der darin hergestellten Produkte angewendet. Die HPLC- Spektren wurden auf einem HPLC-Instrument (HPLC Shimadzu LC-10AT, Ja­ pan) unter Verwendung einer Cosmosil 5C-18-Kolonne (250 mm × 4,6 mm, gefüllt mit Teilchen mit einem Durchmesser von 5 µm) unter Anwendung eines Elutionsverfahrens aufgezeichnet. Es wurde eine HPLC-Probe hergestellt durch Verdünnen einer geeigneten Menge eines Produkts mit einer Lösung mit mobiler Phase (Volumenverhältnis Cyanwasserstoff: Wasser = 65 : 35) auf 25 ml und durch eine 0,25 µm-Membran filtriert. Das Filtrat wurde in die HPLC- Kolonne eingeführt und mit der Lösung mit mobiler Phase eluiert. Zur Bestim­ mung der Absorption des Eluats bei 230 nm wurde ein UV-Detektor (Shimadzu SPD-6AV, Japan) verwendet.
Beispiel 1
2100 g frische Ingwer-Rhizome wurde zerkleinert und filtriert, wobei man ein Filtrat und einem Rückstand erhielt. 500 ml des Filtrats wurde mit 500 ml Ethy­ lether dreimal extrahiert, die organischen Phasen-Schichten wurden von den wässrigen Phasen-Schichten abgetrennt und miteinander vereinigt. Der Ethyle­ ther wurde aus der vereinigten Extraktionslösung im Vakuum verdampft, wobei man ein konzentriertes Ethylether-Extraktionsprodukt (I-OE) erhielt. Der Ing­ wer-Rückstand wurde mit 3000 ml Aceton dreimal extrahiert, die Extraktionslö­ sungen wurden durch Filtrieren abgetrennt und miteinander vereinigt. Aus der vereinigten Extraktionslösung wurde im Vakuum das Aceton verdampft, wobei man ein konzentriertes Aceton-Extraktionsprodukt (I-O) (14,5 g) erhielt.
7 g einer Mischung aus dem konzentrierten Ethylether-Extraktionsprodukt (I-O) und dem konzentrierten Aceton-Extraktionsprodukt (I-O) wurden in eine Um­ kehrphasenchromatographie-Kolonne (300 mm × 30 mm), die mit 180 g Diaion HP-20-Harz mit einem Teilchendurchmesser von 500 bis 800 µm gefüllt wor­ den war, injiziert. Zur Durchführung der Elution wurden 1500 ml Wasser, 2500 ml Methanol, 2000 ml Aceton und 2000 ml Chloroform verwendet. Das Wasse­ reluat, das Methanolelulat, das Acetoneluat und das Chloroformeluat wurden getrennt gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,27 g konzentrier­ tes Wassereluat (I-OW), 1,45 g konzentriertes Methanoleluat (I-OM), 2,68 g konzentriertes Acetonelulat (I-OA) und 0,83 g konzentriertes Chloroformeluat (I-OC) erhielt. Die durch HPLC bestimmten Mengen (mg) an 6-Shogaol, 6- Gingerol und 6-Dehydrogingerdion pro g I-O, I-OM und I-OA sind in der Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Beispiel 2
500 g im Schatten getrocknete Ingwer-Rhizome wurden pulverisiert und das resultierende Pulver wurde mit 30 L Aceton dreimal eluiert (jeweils mit 10 L). Die drei Extraktionslösungen wurden nach dem Filtrieren miteinander vereinigt und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 24 g konzentriertes Aceton-Extrak­ tionsprodukt (II-O) erhielt. 20 g des konzentrierten Aceton-Extraktionsprodukts (II-O) wurden in eine Umkehrphasen-Chromatographie-Kolonne, die mit 600 g Diaion HP-20-Harz gefüllt war, injiziert, die dann nacheinander mit 4 L Wasser, 6,5 L Methanol, 15 L Aceton und 5 L Chloroform eluiert wurde. Das Wassere­ luat, das Methanoleluat, das Acetoneluat und das Chloroformeluat wurden ge­ trennt gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,5 g konzentriertes Wassereluat (II-OW), 7,1 g konzentriertes Methanolelulat (II-OM), 6,9 g kon­ zentriertes Acetonelulat (II-OA) und 3,5 g konzentriertes Chloroformeluat (II- OC) erhielt. Die durch HPLC bestimmten Mengen (mg) an 6-Shogaol, 6- Gingerol und 6-Dehydrogingerdion pro g II-O, II-OM und II-OA sind in der Ta­ belle 2 angegeben.
Tabelle 2
Beispiel 3
10 kg im Schatten getrocknete Ingwer-Rhizome wurden pulverisiert und das resultierende Pulver wurde 5 h lang einer Wasserdampf-Destillation unterwor­ fen. Das Destillat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 410 g konzentrier­ tes Destillat (III-O) erhielt. 20 g des konzentrierten Destillats (III-O) wurden in eine Umkehrphasen-Chromatographie-Kolonne, die mit 600 g Diaion HP-20- Harz gefüllt war, injiziert und dann nacheinander mit 4,5 L Wasser, 4,5 L Methanol, 3 L Aceton und 5 L Chloroform eluiert. Das Wasserelulat, das Me­ thanolelulat, das Acetoneluat und das Chloroformelulat wurden getrennt ge­ sammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,03 g konzentriertes Wassere­ luat (III-OW), 14,5 g konzentriertes Methanolelulat (III-OM), 0,85 g konzentrier­ tes Acetoneluat (III-OA) und 0,2 g konzentriertes Chloroformeluat (III-OC) er­ hielt. Das konzentrierte Destillat (III-0) enthielt kein 6-Shogaol, 6-Gingerol und 6-Dehydrogingerdion, wie durch HPLC bestimmt wurde.
Beispiel 4
10 g eines Pulvers aus im Schatten getrockneten Ingwer-Rhizomen wurden mit 1000 ml Aceton von 50°C 2 h lang extrahiert. Die Extraktionslösung wurde ab­ getrennt und im Vakuum (40°C, 75 mmHg) eingeengt, wobei man ein konzen­ triertes Aceton-Extraktionsprodukt (IV-O) erhielt. Die Farbe und die Viskosität des Produkts (IV-O) sind zusammen mit seiner Ausbeute in der Tabelle 3 an­ gegeben.
Beispiel 5
10 g eines Pulvers aus im Schatten getrockneten Ingwer-Rhizomen wurden einer Wasserdampf-Destillation unterworfen und das ölige Destillat wurde nach dem Abtrennen von dem wässrigen Destillat gefriergetrocknet, wobei man ei­ nen öligen Extrakt (V-O) erhielt. Die Farbe und die Viskosität des öligen Ex­ trakts (V-O) sind zusammen mit seiner Ausbeute in der Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 6
In 10 g eines Pulvers aus im Schatten getrockneten Ingwer-Rhizomen wurde in einer 250 ml-Extraktionskammer CO2 mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 45 L/min eingeleitet, wobei der Kammerdruck mit einer Hochdruckpumpe (Modell Nr. EK-1, LEWA Co., USA) auf 2500 bis 4000 psia eingestellt wurde und die Kammertemperatur mit einem Wärmeaustauscher (Modell Nr. H-2410, HOTEC Co., USA) und einem äußeren Zirkulationssystem bei 35 bis 60°C ge­ halten wurde. Die Extraktion wurde gestoppt, wenn das eingeleitete CO2- Volumen 300 L erreicht hatte, und nach dem Verdampfen des CO2 wurde ein überkritisches CO2-Extraktionsprodukt (VI-O) erhalten. Die Farbe und die Vis­ kosität des Produkts (VI-O) sind zusammen mit seiner Ausbeute in der Tabelle 3 angegeben. Die durch HPLC bestimmten Gehalte an stechenden (scharfen) Komponenten sind in der Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 3
Tabelle 4
Beispiel 7 Anti-Blutplättchen-Assay
Blut, das aus der äußeren Ohrvene von Kaninchen gesammelt worden war, wurde mit EDTA (100 mM) in einem Volumenverhältnis von 14 : 1 gemischt und 10 min lang bei Raumtemperatur mit 90 g zentrifugiert, wobei man ein an Blut­ plättchen reiches Plasma erhielt. Letzteres wurde 10 min lang mit 500 g weiter zentrifugiert, die obere, an Plasma reiche Schicht wurde daraus entfernt und die zurückbleibende Bodenschicht wurde mit einer Tyrode-Lösung, die 2 mM EDTA, jedoch kein Calcium enthielt, suspendiert. Diese Suspension wurde weitere 10 min lang mit 500 g zentrifugiert und die Blutplättchen wurden mit einer Tyrode-Lösung ohne EDTA suspendiert. Nach dem Zentrifugieren unter den gleichen Bedingungen wurden die Blutplättchen mit einer Tyrode-Lösung mit der nachstehend angegebenen Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl (136,8), KCl (2,8), NaNCO3 (11,9), MgCl2 (1,1), NaH2PO4 (0,33), CaCl2 (1,0), Glucose (11,2) und Rinderserumalbumin (0,35%). Die Anzahl der Blutplätt­ chen wurde mit einem Coulter Counter (Modell ZM) bestimmt und auf 4,5 × 108 Blutplättchen/ml eingestellt.
Tabelle 5
Inhibitor-Effekte von Ingwer-Extrakten auf die durch Arachidonsäure und Collagen induzierte Blutplättchenaggregationa)
a) die Blutplättchen wurden mit Ingwer-Extrakten oder 0,5% DMSO (Kontrolle) 3 min lang bei 37°C inkubiert, dann wurden Arachidonsäure (100 µM) oder Collagen (10 µg/ml) zugegeben, um die Aggregation aus­ zulösen. Aspirin und Indomethacin sind positive Kontrollmittel. Der Pro­ zentsatz des Inhibitoreffekts wird wie folgt errechnet:
{[(Grad der Inhibierung der Kontrolle) - (Grad der Inhibierung des Ing­ wer-Extrakts)]/(Grad der Inhibierung der Kontrolle)} × 100%;
die Werte sind angegeben als Mittelwert ± S.E., n = 3-6;
b) hergestellt in den Beispielen 1 und 2.
Beispiel 8 Bewertung der Inhibitor-Aktivität auf das durch Carrageenin indu­ zierte Pfotenödem
Der Test zur Bestimmung der Inhibitor-Aktivität auf das durch Carrageenin in­ duzierte Pfotenödem wurde nach dem von C.A. Winter et al. beschriebenen Verfahren durchgeführt (C.A. Winter et al., "Proc. Soc. Exper. Biol. Med." 111: 544-547, 1962). Männlichen Wistar-Mäusen mit einem Gewicht von 150 ± 20 g, die eine Nacht lang nicht gefüttert wurden, wurden in die linken hinteren Pfoten 0,1 ml einer 1% Carrageenin-Suspension injiziert, dann wurden Rubbing- Testproben oder ein Vehiculum als Kontrolle in die linken hinteren Pfoten gleichmäßig injiziert (10 mg/Pfote). 3 h später wurden die Volumina der hinte­ ren Pfoten unter Verwendung eines Volumen-Scanners (Cat. #7150, UGO Basil, Italien) bestimmt und die Differenz zwischen der linken hinteren Pfote und der rechten hinteren Pfote wurde als Index für das durch Carrageenin in­ duzierte Pfotenödem verwendet.
Tabelle 6
Inhibitor-Aktivität von Ingwer-Extrakten a) auf das durch Carrageenin induzierte Pfotenödem
a) Die Inhibitor-Aktivität auf das durch Carrageenin induzierte Pfotenödem (%) wurde wie folgt errechnet:
[(durchschnittlicher Grad des Ödems bei Mäusen in der Kontrollgruppe) - (durchschnittlicher Grad des Ödems bei Mäusen in der Testgruppe)]/­ (durchschnittlicher Grad des Ödems bei Mäusen in der Kontrollgruppe)] × 100%;
die Werte sind angegeben als Mittelwert ± S.E., n = 3-6.
b) hergestellt in den Beispielen 1, 2 und 3.
Beispiel 9 Bewertung der Inhibitor-Aktivität gegenüber Trichophyton men­ tagrophytes oder Pityrospsorum ovale Anti-Trichophyton mentagrophytes-Assay
Die minimale Inhibitor-Konzentration (MIC) eines Ingwer-Extrakts wurde be­ stimmt und der Versuch wurde nach dem früher beschriebenen Verfahren von J.R. Edwards et al. durchgeführt (J.R. Edwards et al., "Antimicrobial Agents Chemotherypy" 33: 215-222, 1989).
Die Testsubstanz wurde in einem Lösungsmittel (100% DMSO) gelöst und in einer Verdünnungsreihe auf die gewünschten Ausgangslösungs- Konzentrationen gebracht. Für jede getestete Konzentration wurde ein 0,01 ml- Aliquot in eine Vertiefung einer Tüpfelplatte mit 48 Vertiefungen gegeben, die 0,99 ml einer Kartoffel-Dextrosebrühe (DIFCO, USA) mit 103-104 CFU/ml Trichophyton mentagrophytes (ATCC 9533) enthielt. Die Platten wurden 72 h lang bei 28°C inkubiert und dann visuell geprüft und bewertet. Die Vehiculum- Kontrolle wurde als Blindkontrolle angewendet. Jede Konzentration wurde dop­ pelt bewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 angegeben.
Anti-Pityrosporum ovale-Assay
Die minimale Inhibitor-Konzentration (MIC) eines Ingwer-Extrakts wurde be­ stimmt und der Versuch wurde nach dem oben genannten Verfahren durchge­ führt (J.R. Edwards et al., "Antimicrobial Agens Chemotherapy" 33: 215-222, 1989). Die Testsubstanz wurde in einem Lösungsmittel (100% DMSO) gelöst und in einer Verdünnungsreihe auf die gewünschten Ausgangslösungs- Konzentrationen gebracht. Für jede getestete Konzentration wurde ein 0,01 ml- Aliquot in eine Vertiefung einer Tüpfelplatte mit 48 Vertiefungen gegeben, die 0,99 ml flüssiges Sabouraud Medium (DIFCO, USA) mit 103-104 CFU/ml Pity­ rosporum ovale (ATCC 38593) enthielt. Die Platten wurden 48 h lang bei 37°C inkubiert und dann visuell geprüft und bewertet. Als Blindkontrolle wurde eine Vehiculum-Kontrolle verwendet. Jede Konzentration wurde doppelt bewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Inhibitoreffekte von Ingwer-Extrakten auf Pityrosporum ovale (Po) und Tricho­ phyton mentagrophytes (Tm)

Claims (34)

1. Verfahren zur Herstellung eines Produkts mit einer hohen Antiinflamma­ tions- oder Anti-Blutplättchenaggregations-Aktivität aus den Rhizomem (Wurzelstücken) von Zingiber officinale, das die folgenden Stufen umfasst:
  • a) Herstellung einer rohen Flüssigkeit aus den Rhizomen (Wurzelstöcken) von Zingiber officinale;
  • b) Einführung der rohen Flüssigkeit in eine Umkehrphasen- Chromatographie-Kolonne und Eluieren der Kolonne nacheinander mit Wasser, einem ersten Eluierungsmittel und einem zweiten Eluierungs­ mittel, wobei das genannte zweite Eluierungsmittel eine Polarität auf­ weist, die schwächer ist als diejenige des ersten Eluierungsmittels, je­ doch stärker ist als diejenige von Chloroform, so daß ein erstes Eluat beim Eluieren mit dem ersten Eluierungsmittel und ein zweites Eluat beim Eluieren mit dem zweiten Eluierungsmittel erhalten werden;
  • c) Entfernung des ersten Eluierungsmittels aus dem ersten Eluat durch Verdampfen, so daß ein erstes konzentriertes Eluat erhalten wird, das als stark wirksames (potentes) Produkt verwendet werden kann; und
  • d) Entfernen des zweiten Eluierungsmittels aus dem zweiten Eluat durch Verdampfen, so daß ein zweites konzentriertes Eluat erhalten wird, das als stark wirksames (potentes) Produkt verwendet werden kann;
wobei die Stufe (a) die Stufen (i) bis (iv) oder die Stufe (I), die Stufe (I') oder die Stufe (I") umfasst, wobei die genannten Stufen (i) bis (iv) die folgenden sind:
  • a) das Zerkleinern von frischen Rhizomen (Wurzelstöchen) von Zingiber officinale und das Filtrieren der resultierenden Mischung unter Bildung eines Filtrats und eines Rückstandes;
  • b) das Extrahieren des Filtrats mit einem ersten organischen Lösungsmit­ tel, die Abtrennung der resultierenden Extraktionslösung des ersten or­ ganischen Lösungsmittels und das Verdampfen des ersten organischen Lösungsmittels aus der Extraktions-Lösung unter Bildung einer ersten konzentrierten Extraktions-Lösung;
  • c) das Extrahieren des Rückstandes mit einem zweiten organischen Lö­ sungsmittel, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des zweiten organischen Lösungsmittels und das Verdampfen des zweiten organischen Lösungsmittels aus der Extraktionslösung unter Bildung ei­ ner zweiten konzentrierten Extraktionslösung; und
  • d) das Kombinieren der ersten konzentrierten Extraktionslösung mit der zweiten konzentrierten Extraktionslösung unter Bildung der rohen Flüs­ sigkeit;
wobei es sich bei der genannten Stufe (I) handelt um:
  • A) das Extrahieren eines Pulvers aus getrockneten Rhizomen (Wurzelstöcken) von Zingiber officinale mit dem zweiten organischen Lö­ sungsmittel, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des zweiten organischen Lösungsmittels und das Verdampfen des zweiten organischen Lösungsmittels aus der Extraktionslösung unter Bildung der rohen Flüssigkeit; wobei es sich bei der genannten Stufe (I') handelt um:
  • B) (I') das Wasserdampf-Destillieren eines Pulvers aus getrockneten Rhizo­ men (Wurzelstöcken) von Zingiber officinale und das Einengen des resultie­ renden Destillats durch Verdampfen unter Bildung der rohen Flüssigkeit; und wobei es sich bei der genannten Stufe (I") handelt um:
  • C) (I") das Extrahieren eines Pulvers aus getrockneten Rhizomen (Wurzel­ stöcken) von Zingiber officinale mit überkritischem CO2, das Abtrennen der resultierenden Extraktionslösung des überkritischen CO2 und das Verdampfen des CO2 aus der Extraktionslösung, wobei man die rohe Flüssigkeit erhält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Produkt mit einer starken Antiin­ flammations- oder Anti-Blutplättchenaggregations-Aktivität 0 bis 10 mg 6- Shogaol pro g Produkt, 1 bis 150 mg 6-Gingerol pro g Produkt und 0 bis 40 mg 6-Dehydrogingerdion pro g Produkt enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das genannte erste Eluie­ rungsmittel Methanol ist und das genannte zweite Eluierungsmittel Aceton ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Stufe (a) die Stufen (i) bis (iv) umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das genannte erste organische Lö­ sungsmittel Ethylether ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin das genannte zweite organische Lö­ sungsmittel Aceton, Methanol, Ethanol oder eine Kombination davon ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das genannte zweite organische Lö­ sungsmittel Aceton ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Stufe (a) die Stufe (I) umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das genannte zweite organische Lö­ sungsmittel Aceton, Methanol, Ethanol oder eine Kombination davon ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das genannte zweite organische Lö­ sungsmittel Aceton ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die genannte Stufe (a) die Stufe (I') umfasst.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die genannte Stufe (a) die Stufe (I") umfasst.
13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Phasenumkehr- Chromatographie-Kolonne mit einem porösen Harz gefüllt ist.
14. Entzündungshemmendes pharmazeutisches Mittel, das eine therapeu­ tisch wirksame Menge der genannten rohen Flüssigkeit, wie sie in der Stufe (a) des Verfahrens nach Anspruch 1 erhalten wird, als Wirkstoff (aktiven Bestand­ teil) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdün­ nungsmittel für den Wirkstoff enthält.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Blutplätt­ chenaggregation, das eine therapeutisch wirksame Menge der genannten ro­ hen Flüssigkeit, wie sie in der Stufe (a) des Verfahrens nach Anspruch 1 erhal­ ten wird, als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) im Gemisch mit einem pharmazeu­ tisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff enthält.
16. Pharmazeutische Antifungi-Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der genannten rohen Flüssigkeit, wie sie in der Stufe (a) des Verfahrens nach Anspruch 1 erhalten wird, als Wirkstoff (aktive Komponente) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdün­ nungsmittel für den Wirkstoff enthält.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, 15 oder 16, worin die Stufe (a) die Stufen (i) bis (iv) umfasst.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, 15 oder 16, worin die Stufe (a) die Stufe (I) umfasst.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das ge­ nannte erste organische Lösungsmittel Ethylether ist.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, 18 oder 19, worin das genannte zweite organische Lösungsmittel Aceton, Methanol, Etha­ nol oder eine Kombination davon ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das ge­ nannte zweite organische Lösungsmittel Aceton ist.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, 15 oder 16, worin die Stufe (a) die Stufe (I') umfasst.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, 15 oder 16, worin die Stufe (a) die Stufe (I") umfasst.
24. Entzündungshemmende pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge des nach dem Verfahren nach einem der An­ sprüche 1 bis 13 hergestellten Produkts als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmit­ tel für den Wirkstoff enthält.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der Blutplätt­ chenaggregation, das eine therapeutisch wirksame Menge des nach dem Ver­ fahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 hergestellten Produkts als Wirkstoff (aktive Komponente) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trä­ ger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff enthält.
26. Pharmazeutische Antifungi-Zusammensetzung, die eine wirksame Men­ ge des nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 hergestellten Produkts als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) im Gemisch mit einem pharmazeu­ tisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff enthält.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, 25 oder 26, worin das genannte Produkt das in der Stufe (c) hergestellte erste konzentrierte Eluat ist.
28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, 25 oder 26, worin das genannte Produkt das in der Stufe (d) hergestellte zweite konzen­ trierte Eluat ist.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 26, die für die Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, die im Zusammenhang steht mit Trichophyton mentagrophytes oder Pityrosporum ovale.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei die ge­ nannte Erkrankung ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Tinea pedis, Tinea capitis, Tinea cruris, Tinea glabrosa, Onychomycosis, Pityriasis capitis, Pityriasis vesicolor, Pityrosporum folliculitis, seborrhoischer Dermatitis und Schuppenbildung.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, die in Form eines Shampoos, eines Badgels, einer Seife, einer Körperlotion, einer Körper­ creme oder eines Detergens vorliegt.
32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, die in Form eines Shampoos für die Verwendung zur Behandlung der Schuppenbildung vorliegt.
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