ES2254470T3 - Compuestos inmunorreguladores, derivados de los mismos y su uso. - Google Patents
Compuestos inmunorreguladores, derivados de los mismos y su uso.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmulaÇ) en la que R1 se selecciona de H, CH3, CH2CH3 y CH(CH3)2; y R2 es (Ver fórmulas) en la que R3 se selecciona de H, CH3, CH2CH3 y CH(CH3)2, con la condición de que cuando R1 es H, R3 se selecciona de CH3, CH2CH3 y CH(CH3)2, y cuando R3 es H, R1 se selecciona de CH3, CH2CH3 y CH(CH3)2, y con la condición adicional de que cuando R1 es CH2CH3, R3 se selecciona de H, CH3 y CH(CH3)2, y cuando R3 es CH2CH3, R1 se selecciona de H, CH3 y CH(CH3)2; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos inmunorreguladores, derivados de los
mismos y su uso.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud provisional de Estados Unidos número 60/228.683,
presentada el 29 de agosto de 2000, cuya revelación se incorpora a
la presente memoria en su totalidad.
La presente invención se refiere a compuestos
inmunorreguladores y a procedimientos de tratamiento de
enfermedades con los mismos.
Mucha gente sufre la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII). La EII es un término genérico utilizado para
referirse a dos enfermedades inflamatorias, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad
inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta a diversas
porciones del tracto gastrointestinal (GI), particularmente el
tracto GI inferior, y más particularmente el colon y/o el recto.
La enfermedad de Crohn es un grave trastorno inflamatorio del tracto
GI. Predomina en el intestino delgado (íleon) y el intestino
grueso (colon). Se están utilizando diversas medicaciones para
tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.
Es conocido utilizar mesalamina, ácido
5-aminosalicílico (5-ASA), para
tratar la colitis ulcerosa. Aunque la mesalamina puede ser activa
para tratar la colitis ulcerosa, puede absorberse a medida que pasa
a través del tracto GI. Esta absorción puede afectar adversamente a
la cantidad de mesalamina que alcanza el tracto GI inferior,
particularmente colon y recto.
Se han presentado diversas formulaciones de
mesalamina en un intento de proteger a la mesalamina a medida que
pasa a través del intestino y el tracto GI superior. Una de dichas
formulaciones es una formulación de liberación retardada que se
basa en un recubrimiento sensible al pH que rodea la mesalamina. El
recubrimiento permite que la mesalamina pase a través del intestino
y el tracto GI superior sin absorberse, de modo que la mesalamina
alcance la diana (concretamente, el tracto GI inferior,
particularmente colon y/o recto) intacta. En otra formulación,
microesferas de mesalamina rodean un núcleo de mesalamina. Esta
formulación libera mesalamina a lo largo del tracto GI, en lugar de
dirigirse al colon específicamente. Puede ser difícil predecir la
biodisponibilidad de las diversas formulaciones de mesalamina cuando
se administran a una amplia variedad de individuos. Como resultado,
puede ser difícil determinar la dosificación apropiada para un
individuo dado.
Es también conocido utilizar sulfasalazina, que
tiene la siguiente fórmula, para tratar colitis ulcerosa.
Sin embargo, la sulfasalazina se metaboliza en el
cuerpo formando mesalamina (ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA)) y sulfapiridina. Se han observado varios
efectos secundarios adversos por el uso de sulfasalazina, incluyendo
náuseas, vómitos, malestar abdominal y dolor de cabeza por nombrar
unos cuantos. Estos efectos adversos son atribuidos habitualmente a
la actividad de la sulfapiridina en el tracto GI, así como a la
absorbida en el sistema.
La patente de EE.UU. nº 4.412.992 de Chan propone
derivados de mesalamina. Al contrario que la sulfasalazina, la
degradación de estos compuestos en el tracto intestinal no da lugar
a productos metabólicos indeseados. De hecho, los productos
metabólicos no mesalamina pueden ser inocuos.
Se ha utilizado la olsalazina, que tiene la
siguiente fórmula, para tratar colitis ulcerosa.
Además de ser relativamente cara de preparar, la
olsalazina puede tener efectos secundarios adversos, incluyendo
diarrea.
Es conocido utilizar azatioprina
(6-(1-metil-4-nitroimidazol-5-iltio)purina)
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. La
azatioprina tiene la siguiente estructura química:
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\vskip1.000000\baselineskip
Es también conocido utilizar
6-mercaptopurina, un metabolito de azatioprina,
para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal. La
6-mercaptopurina tiene la siguiente estructura
química:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha utilizado también el metotrexato (ácido
L-4-amino-N^{10}-metilpteroilglutámico)
para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal. El metotrexato
tiene la siguiente fórmula química:
El polipéptido ciclosporina, que se ha dado
tradicionalmente a pacientes de transplantes para prevenir el
rechazo de órganos, se ha utilizado también para tratar la
enfermedad inflamatoria intestinal. El uso de ciclosporina para
tratar la EII puede estar limitado, sin embargo, por los diversos
efectos secundarios asociados a esta medicación. Estos efectos
secundarios incluyen alta presión sanguínea, lesión renal,
temblores, dolores de cabeza, convulsiones, excesivo crecimiento
del cabello, excesivo crecimiento de las encías, confusión, coma y
gota.
Según las realizaciones de la presente invención,
se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4}, y R^{2}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1} a
C_{4},
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4}, con la condición de que cuando cinco de los seis
sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son hidrógeno, el sustituyente restante es alquilo C_{1} a
C_{4}, y con la condición adicional de que cuando R^{1},
R^{3}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno, R^{4} y
R^{8} no son ambos alquilo C_{2}, así como las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se proporcionan
también composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos según
las realizaciones de la presente invención, así como procedimientos
de tratamiento de afecciones inflamatorias con dichos
compuestos.
La Figura 1 ilustra realizaciones de rutas de
síntesis para compuestos de la presente invención.
La Figura 2 ilustra realizaciones de rutas de
síntesis para compuestos de la presente invención.
La Figura 3 ilustra la reducción media del peso
colon:cuerpo [%PC] utilizando realizaciones de la presente
invención (4-APAA/DNBS y mezcla/DNBS) en
comparación con los resultados conseguidos por la técnica anterior
(5-ASA/DNBS) y control (vehículo/DNBS).
La Figura 4 ilustra las calificaciones de
adhesión de colitis por DNBS conseguidas utilizando realizaciones
de la presente invención (4-APAA/DNBS y
mezcla/DNBS) en comparación con los resultados conseguidos por la
técnica anterior (5-ASA/DNBS) y control
(vehículo/DNBS y vehículo/ficticio).
La invención se describirá ahora con respecto a
realizaciones preferidas descritas en la presente memoria. Debe
apreciarse, sin embargo, que estas realizaciones son con fines de
ilustración de la invención, y no han de considerarse como
limitantes del alcance de la invención como se define en las
reivindicaciones.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "enfermedad inflamatoria intestinal" incluye colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Según las realizaciones de la presente invención,
se proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula:
R^{1}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{4}. Preferiblemente, R^{1},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo
constituido por H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente, R^{1},
R^{3} y R^{4} son H o CH_{3}.
R^{2} es:
o
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{4}. Preferiblemente, R^{5} se
selecciona del grupo constituido por H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}
y CH(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente, R^{5} es
H o CH_{3}, y lo más preferiblemente R^{5} es H.
R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{4}.
Preferiblemente, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}. Más
preferiblemente, R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente
H o CH_{3}.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse utilizando materiales de partida y reactivos conocidos.
Por ejemplo, las realizaciones de las rutas de síntesis pueden
ilustrarse como se muestra en las Figuras 1 y 2.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de diversas
enfermedades, particularmente afecciones inflamatorias del tracto
GI incluyendo, pero sin limitación, afecciones inflamatorias de la
boca tales como mucositis, enfermedades infecciosas (por ejemplo,
enfermedades víricas, bacterianas y fúngicas) y enfermedad de
Crohn; afecciones inflamatorias del esófago tales como esofagitis,
afecciones resultantes de lesión química (por ejemplo, ingestión de
lejía), enfermedad de reflujo gastroesofágico, reflujo de ácidos
biliares, esófago de Barrett, enfermedad de Crohn y contracción
esofágica; afecciones inflamatorias del estómago tales como
gastritis (por ejemplo, por Helicobacter pylori, enfermedad
péptica ácida y gastritis atrófica), enfermedad de úlcera péptica,
lesiones precancerosas del estómago, dispepsia no ulcerosa y
enfermedad de Crohn; afecciones inflamatorias del intestino tales
como enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, sobrecrecimiento
bacteriano, enfermedad de úlcera péptica y fisuras intestinales;
afecciones inflamatorias del colon tales como enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, colitis infecciosa (por ejemplo, colitis
pseudomembranosa tal como colitis por Clostridium difficile,
enteritis por Salmonella, infecciones por Shigella,
yersiniosis, criptosporidiosis, infecciones microsporidiales e
infecciones virales), colitis inducida por radiación, colitis en el
hospedador inmunocomprometido (por ejemplo, tiflitis), afecciones
precancerosas del colon (por ejemplo, displasia, afecciones
inflamatorias del intestino y pólipos colónicos), proctitis,
inflamación asociada a hemorroides, proctalgia fugaz y fisuras
rectales; afecciones de hígado, vesícula biliar y/o tracto biliar
tales como colangitis, colangitis esclerosante, cirrosis biliar
primaria y colecistitis; y abscesos intestinales. Los compuestos de
la presente invención pueden utilizarse también en el diagnóstico
de constituyentes, afecciones o estados patológicos en sistemas o
especímenes biológicos, así como con fines de diagnóstico en
sistemas no fisiológicos. Además, los compuestos de la presente
invención pueden tener aplicación en la profilaxis o el tratamiento
de afecciones o estados patológicos en sistemas de plantas. A modo
de ejemplo, el componente activo del conjugado puede tener eficacia
insecticida, herbicida, fungicida y/o pesticida susceptible de uso
en diversos sistemas de planta.
En algunas realizaciones, los compuestos de la
presente invención pueden degradarse en el tracto intestinal
formando el producto metabólico de fórmula IV:
en la que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son como se describen anteriormente con referencia a la
fórmula I, y el producto metabólico de fórmula
V:
El producto metabólico de fórmula IV puede poseer
actividad antiinflamatoria y/o inmunorreguladora. El producto
metabólico de fórmula V puede poseer actividad antiinflamatoria, y
más particularmente puede proporcionar la inhibición de las
prostaglandina sintetasas I y II.
En otras realizaciones, los compuestos de la
presente invención pueden degradarse en el tracto intestinal
formando el producto metabólico de fórmula IV y el producto
metabólico de fórmula VI:
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{8} son como se describen anteriormente con referencia a la
fórmula I. El producto metabólico de fórmula VI puede poseer
actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunorreguladora. En
consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden
proporcionar actividad inmunorreguladora. Los compuestos de la
presente invención pueden proporcionar también la inhibición de las
prostaglandina sintetasas I y II. Los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles para tratar diversas enfermedades,
particularmente colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y
similares.
En el uso terapéutico, la presente invención
contempla un procedimiento de tratamiento de un sujeto animal que
tiene o es susceptible latentemente de una afección(es) o
estado(s) patológico(s) y está necesitado de
tratamiento del mismo, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención que es
terapéuticamente eficaz para dicha afección o estado patológico.
Los sujetos que se tratan mediante los compuestos de la presente
invención incluyen tanto sujetos animales humanos como no humanos
(por ejemplo, pájaro, perro, gato, vaca, caballo) y son
preferiblemente sujetos mamíferos, y lo más preferiblemente sujetos
humanos.
Dependiendo de la afección o estado patológico
específico que se combata, pueden administrarse a los sujetos
animales compuestos de la presente invención a cualquier
dosificación terapéuticamente eficaz y segura adecuada, como puede
determinar fácilmente un experto en la técnica y sin experimentación
indebida. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse a una dosificación entre aproximadamente 0,1 y
100 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 90 mg/kg, y
más preferiblemente entre aproximadamente 10 y
80 mg/kg.
80 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarsecomo tales aasí como en forma de ésteres, sales y
otros derivados fisiológicamente funcionales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención contempla también
formulaciones farmacéuticas, tanto para uso veterinario como médico
humano, que comprenden como ingrediente farmacéuticamente activo
uno o más compuestos de la presente invención. En dichas
formulaciones farmacéuticas y de medicamento, el ingrediente
farmacéutico activo se utiliza preferiblemente con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y
opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico.
El(los) vehículo(s) puede(n) ser
farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de ser
compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación, y
preferiblemente no es(son) dañino(s) para el receptor
de la misma. El ingrediente farmacéuticamente activo se proporciona
en una cantidad eficaz para conseguir el efecto farmacológico
deseado, como se describe anteriormente, y en una cantidad
apropiada para conseguir la dosis diaria
deseada.
deseada.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración parenteral así como no parenteral, y las
modalidades de administración específicas incluyen, pero sin
limitación, administración oral, rectal, bucal, tópica, nasal,
oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
intratecal, intraarticular, intraarterial, subaracnoidea,
bronquial, linfática, vaginal e intrauterina. Se prefieren las
formulaciones adecuadas para administración oral y parenteral,
siendo las más preferidas las formulaciones adecuadas para
administración oral.
Cuando se utiliza un compuesto de la presente
invención en una formulación que comprende una solución líquida, la
formulación puede administrarse ventajosamente por vía oral o
parenteral. Cuando se emplea un compuesto de la presente invención
en una formulación en suspensión líquida o en forma de un polvo en
una formulación de vehículo biocompatible, la formulación puede
administrarse ventajosamente por vía oral, rectal o bronquial.
Cuando se utiliza un compuesto de la presente
invención directamente en forma de un sólido en polvo, el compuesto
puede administrarse ventajosamente por vía oral. Como alternativa,
puede administrarse por vía bronquial, por nebulización del polvo
en un gas vehículo formando una dispersión gaseosa del polvo, que es
inspirada por el paciente por un circuito respiratorio que
comprende un dispositivo nebulizador adecuado.
Las formulaciones que comprenden un compuesto de
la presente invención pueden presentarse adecuadamente en formas de
dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de
los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Dichos procedimientos incluyen generalmente la etapa de poner un
compuesto de la presente invención en asociación con un vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. Típicamente, las
formulaciones se preparan poniendo un compuesto de la presente
invención en asociación uniforme e íntima con un vehículo líquido,
un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es
necesario, conformando el producto en formas de dosificación de la
formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de
unidades discretas tales como cápsulas, sobres, comprimidos o
pastillas masticables, conteniendo cada una, una cantidad
predeterminada de un compuesto de la presente invención en forma de
un polvo o gránulos; o una suspensión en un licor acuoso o un
líquido no acuoso, tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o un
brebaje.
Puede prepararse un comprimido mediante
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada, estando el compuesto activo en
una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos que
opcionalmente se mezcla con un aglutinante, disgregante,
lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o agente de
descarga. Los comprimidos por moldeo compuestos por una mezcla del
compuesto activo en polvo con un vehículo adecuado pueden prepararse
moldeando en una máquina adecuada.
Puede prepararse un jarabe añadiendo un compuesto
de la presente invención a una solución acuosa concentrada de un
azúcar, por ejemplo sacarosa, a la que puede añadirse también
cualquier ingrediente accesorio. Dicho(s)
ingrediente(s) accesorio(s) puede(n) incluir,
por ejemplo, aromatizantes, conservantes adecuados, agentes para
retardar la cristalización del azúcar y agentes para aumentar la
solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un alcohol
polihidroxílico, por ejemplo glicerol o sorbitol.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa
estéril de un compuesto de la presente invención, que es
preferiblemente isotónica con la sangre del receptor (por ejemplo,
solución salina fisiológica). Dichas formulaciones pueden incluir
agentes de suspensión y agentes espesantes u otros sistemas
microparticulados que están diseñados para dirigir el compuesto a
componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Las formulaciones
pueden presentarse en forma monodosis o multidosis.
Las formulaciones de pulverizador nasal
comprenden soluciones acuosas purificadas de un compuesto de la
presente invención con agentes conservantes y agentes isotónicos.
Dichas formulaciones se ajustan preferiblemente a un pH y un estado
isotónico compatibles con las membranas mucosas nasales.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse en forma de un supositorio con un vehículo
adecuado tal como manteca de cacao, grasas hidrogenadas o ácido
carboxílico grado hidrogenado.
Las formulaciones oftálmicas se preparan mediante
un procedimiento similar al pulverizador nasal, excepto porque el
pH y los factores isotónicos se ajustan preferiblemente para
coincidir con los del ojo.
Las formulaciones tópicas comprenden un compuesto
de la presente invención disuelto o suspendido en uno o más medios
tales como aceite mineral, vaselina, alcoholes polihidroxílicos u
otras bases utilizadas para formulaciones farmacéuticas
tópicas.
Además de los ingredientes anteriormente citados,
las formulaciones de esta invención pueden incluir adicionalmente
uno o más ingredientes accesorios seleccionados de diluyentes,
tampones, agentes aromatizantes, disgregantes, agentes
tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo
antioxidantes) y similares.
En consecuencia, los compuestos según la presente
invención pueden utilizarse para la profilaxis o el tratamiento de
diversas enfermedades, particularmente enfermedades del tracto GI,
incluyendo pero sin limitación, enfermedad inflamatoria
intestinal.
La presente invención se describirá ahora con
referencia a los siguientes ejemplos. Debe apreciarse que estos
ejemplos son con fines de ilustración de aspectos de la presente
invención, y no limitan el alcance de la invención definido por las
reivindicaciones.
Ejemplos 1 a
4
Se tomaron los puntos de fusión en un aparato de
punto de fusión capilar Laboratory Devices Mel-Temp
II y no están corregidos. Se obtuvieron los espectros de
^{1}H-RMN en un espectrómetro Varian Unity a 600
MHz. Los desplazamientos químicos (\delta) se reseñan como partes
por millón (ppm) respecto al patrón interno de tetrametilsilano. Se
obtuvieron los espectros ultravioleta y visible con un
espectrofotómetro Beckman DU 640i. Se obtuvo la espectroscopía
infrarroja en un Nicolet Impact 410, y se obtuvieron los datos de
espectroscopía de masas por bombardeo de átomos rápidos (BAR)
mediante M-Scan Inc. Todos los reactivos se
utilizaron como se recibieron por Aldrich Chemical Co.
Ejemplos 1 y
2
Se cargó un matraz de tres bocas de 500 ml secado
en estufa equipado con una barra de agitación con ácido
(R,S)-2-(4-nitrofenil)propiónico
(5,00 g, 25,6 mmol), alcohol etílico absoluto (200 ml) y paladio
(al 10% en peso sobre carbono activado, 0,27 g, 2,56 mmol). Se
introdujo un entorno de hidrógeno en el matraz y se agitó después
la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró la
mezcla de reacción bruta a través de Celite y se retiró el alcohol
etílico a presión reducida. Se secó el producto bruto a vacío
durante una noche, dando como resultado un sólido amarillo claro
(70% de rendimiento, 2,98 g); p.f.: 125-129ºC,
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
1,24 (3H, s), 1,26 (3H, s), 3,41 (1H, s), 3,43 (2H, s), 6,46 (2H,
d, J= 7,6 Hz), 6,91 (2H, d, J= 7,6 Hz); IR (KBr)
2596, 2189, 1630, 1581, 1441, 1375, 1277, 1192, 1052, 876
cm^{-1}; EM-BAR m/z 165
(M+H)^{+}.
Como se preparó en el procedimiento anterior, se
dispuso ácido 2-(4- aminofenil)propiónico (3,90 g, 23,6 mmol)
disuelto en una solución acuosa de HCl (75 ml,
36,5-38,0% de HCl en 8 ml de H_{2}O) en un vaso de
precipitados de 200 ml y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo.
Cuando se estabilizó la solución a 0ºC, se añadió gota a gota
nitrito de sodio (1,79 g, 26,0 mmol) en agua (2 ml). Se mantuvo la
temperatura a 0-5ºC y se agitó la sal de diazonio
resultante durante 15 min.
Mientras se agitaba la solución de sal de
diazonio, se cargó un vaso de precipitados de 800 ml equipado con
barra de agitación, termómetro y sonda de pH (modelo Orion 402A con
sonda de pH Orion semimicro) con sal de sodio del ácido salicílico
(11,3 g, 20,8 mmol) disuelta en hidróxido de sodio (4,25 g, 106
mmol) y H_{2}O (100 ml). Utilizando un baño de hielo, se enfrió
la solución de ácido salicílico a 17ºC y se añadió lentamente la
solución de sal de diazonio en porciones de 10 ml. A lo largo de la
adición, se mantuvo el pH a 13,2-13,3 con la
adición de hidróxido de sodio acuoso, y se mantuvo la temperatura a
entre 17-18ºC con la adición de hielo. Después de
completar la adición, se dejó calentar la solución roja oscura
resultante a temperatura ambiente y se continuó la agitación
durante 90 min. Tras acidificación a pH
3,5 con HCl concentrado (\sim20 ml, 36,5-38%), precipitó un sólido rojo oscuro y se recogió mediante filtración a vacío.
3,5 con HCl concentrado (\sim20 ml, 36,5-38%), precipitó un sólido rojo oscuro y se recogió mediante filtración a vacío.
Se suspendió el producto bruto (8,49 g, 27,0
mmol) en H_{2}O (300 ml) y se calentó a 70ºC durante 30 min para
retirar el exceso de ácido salicílico. Se enfrió la suspensión a
50ºC y se recogió un sólido mediante filtración con succión. Se
purificó después el sólido recogido mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}; acetato de etilo/hexanos, 1:1). Se cargó el
producto bruto (2,50 g, 7,95 mmol) en DMF (\sim4,5 ml) y se
recogieron las fracciones de color amarillo, se combinaron y se
concentraron a presión reducida. Después de secar a vacío, se
obtuvo el producto purificado en forma de un sólido naranja con 55%
de rendimiento (1,38 g): p.f.: 147ºC, ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta= 1,38 (3H, s), 1,39 (3H,
s), 3,76 (1H, s), 3,78 (1H, s), 7,11 (1H, d, J= 8,4 Hz),
7,46 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,80 (2H, d, J= 8,4 Hz),
8,03 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,30 (1H, s); IR (KBr) 2973, 1921,
1708, 1652, 1577, 1477, 1339, 1289, 1226, 1164, 1101, 1013, 857,
663 cm^{-1}; UV-Vis (MeOH), \lambda_{máx}=
355 nm, \varepsilon= 23,700 mol^{-1}\cdotcm^{-1}\cdotl;
EM-BAR (NBA) m/z 313 (M)^{-}.
Se dispuso ácido
4-aminofenilacético (10,0 g, 66,2 mmol) disuelto en
una solución acuosa de HCl (20 ml, 36,5-38,0% de
HCl en 200 ml de H_{2}O) en un vaso de precipitados de 500 ml y
se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Cuando se estabilizó la
solución a 0ºC, se añadió lentamente nitrito de sodio (5,02 g, 72,8
mmol) en agua (50 ml) en porciones de 5 ml. Se mantuvo la
temperatura a 0-5ºC y se agitó la sal de diazonio
resultante durante 15 min.
Mientras la solución de sal de diazonio se
agitaba, se cargó un vaso de precipitados de 2 l equipado con barra
de agitación, termómetro y sonda de pH (Orion, modelo 420A con
sonda de pH Orion semimicro) con sal de sodio del ácido salicílico
(3,18 g, 198 mmol) disuelta en hidróxido de sodio (11,9 g, 230 mmol)
y agua (200 ml). Utilizando un baño de hielo, se enfrió la solución
de ácido salicílico a 17ºC y se añadió lentamente la solución de
sal de diazonio en porciones de 25 ml. A lo largo de la adición, se
mantuvo el pH a 13,2-13,3 con la adición de
hidróxido de sodio acuoso, y se mantuvo la temperatura a entre
17-18ºC con la adición de hielo. Después de
completar la adición, se dejó calentar la solución roja oscura
resultante a temperatura ambiente y se continuó la agitación
durante 30 min adicionales. Tras la acidificación a pH 3 con HCl
concentrado (\sim50 ml, 36,5-38%), precipitó un
sólido marrón y se recogió mediante filtración con succión.
Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}:acetato de etilo/hexanos,
1:1). Se cargó en una columna empaquetada con gel de sílice de 60
\ring{A} de malla 70-230 con un área superficial
BET de \sim500 m^{2}/g y un volumen de poro de 0,75 cm^{3}/g,
el producto bruto (11,5 g, 38,2 mmol) en DMF (\sim12 ml). Se
recogieron las fracciones y se combinaron basándose en el color. La
primera banda era de color amarillo y contenía ácido salicílico en
exceso, así como trazas del producto deseado. La segunda banda era
naranja y contenía el producto deseado, y la tercera banda era roja
y contenía impurezas desconocidas. Se combinaron todas las
fracciones, se concentraron a presión reducida y se secaron a
vacío.
Se obtuvo el producto purificado en forma de un
sólido naranja con 28% de rendimiento (2,75%); p.f.: 204ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
3,67 (2H, s), 7,11 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,44 (2H, d,
J= 8,4 Hz), 7,79 (2H, J= 8,4 Hz), 8,02 (1H, d de d,
H= 2,4 Hz, 9,0 Hz), 8,29 (1H, s); IR (KBr) 3098, 1696, 1614, 1458,
1345, 1195, 838 cm^{-1}; UV-Vis (MeOH)
\lambda_{máx}= 350 nm, \varepsilon= 25,700
mol^{-1}\cdotcm^{-1}\cdotl; EM-BAR positivo
(NBA) m/z 301 (M+H)^{+}, EM-BAR
negativo (NBA) m/z 299 (M)^{-}.
Se suspendió ácido
4-aminofenilacético (3,75 g, 24,8 mmol) en agua (75
ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (8 ml). Se enfrió la
solución a 0ºC en un baño de hielo con agitación rápida. Se añadió
gota a gota nitrito de sodio (1,80 g, 265,1 mmol) en agua (20 ml) a
la solución de ácido 4-aminofenilacético con
agitación rápida. Se tuvo cuidado de mantener la temperatura entre
0-5ºC en todo momento, especialmente durante la
adición del NaNO_{2}. Se agitó la reacción durante 20 min
adicionales. Mientras tanto, se disolvió ácido fenilacético (10,1
g, 74,4 mmol) en una solución acuosa de NaOH (4,50 g, 113 mmol de
NaOH en 100 ml de H_{2}O). Se agitó vigorosamente la solución a
17ºC y a pH 13,3. Se añadió gota a gota la solución de sal de
diazonio a la solución de ácido fenilacético. Es de la mayor
importancia mantener la temperatura de la solución de ácido
fenilacético a entre 17-18ºC y el pH a entre
13,2-13,3 en todo momento, especialmente durante la
adición de la sal de diazonio. Se reguló la temperatura mediante la
adición de hielo y se reguló el pH mediante la adición de NaOH 8 M.
Después de completar la adición, se dejó calentar la solución a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min adicionales. Se
filtró con succión la mezcla de reacción para retirar cualquier
partícula no disuelta o producto secundario indeseado. Se acidificó
el filtrado con HCl acuoso (10 ml de HCl concentrado en 20 ml de
H_{2}O), lo que produjo un precipitado rojo oscuro. Se recogió el
precipitado mediante filtración con succión y se lavó varias veces
con H_{2}O fría, hasta que el filtrado fue transparente. Se secó
con aire durante una noche el sólido recogido, proporcionando el
compuesto deseado en forma de un sólido rojo con 37% de
rendimiento: IR (KBr) 3030 (a), 1696, 1658, 1452, 1201, 850, 675
cm^{-1}, EM-BAR m/z 299 (M+H)^{+}, 320
(M+Na); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 3,47 (s, 4H), 7,33 (4H, d, J= 8,1 Hz), 7,84 (4H, d,
J= 8,4 Hz).
Se midieron la degradación de APAZA (ácido
5-(4-carboximetilfenilazo)-2-hidroxibenzoico),
un compuesto de la presente invención, y sulfasalazina (utilizado
como control, no parte de la presente invención) y la generación de
sus metabolitos cuando se administraban por vía oral estos
compuestos a ratas para poder confirmar que tanto APAZA como
sulfasalazina experimentan reducción azo bacteriana y proporcionan
sus metabolitos, ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) y sulfapiridina para la sulfasalazina,
ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y
ácido 4-aminofenilacético (4-APAA)
para APAZA.
Se realizó este experimento para confirmar que un
compuesto azo, APAZA, experimenta un proceso de reducción
bacteriana y proporciona sus metabolitos en el metabolismo in
vivo. Se llevó también a cabo la cuantificación de sus
metabolitos. Se utilizó sulfasalazina, no parte de la presente
invención, como control ya que con ella ocurre una escisión de
enlace azo similar por bacterias, que da como resultado ácido
5-aminosalicílico y sulfapiridina como sus
metabolitos. Tanto APAZA como sulfasalazina se degradaron, y se
produjeron sus metabolitos como se esperaba.
Para la orina, se detectaron los compuestos
originales y sus metabolitos sólo el día 1 de recogida. El resto de
las recogidas, no mostró ningún compuesto. Para las heces, los
compuestos fueron detectables hasta la recogida del día 2.
Las ratas que se dosificaron con APAZA (rata 1, 2
y 3) mostraron APAZA, 4-APAA, actarita y
5-ASA acetilado en la orina. Las ratas con
dosificación de sulfasalazina (rata 4, 5 y 6) mostraron
sulfasalazina, sulfapiridina y 5-ASA acetilado en
la orina. Sólo se detectó 5-ASA acetilado en las
heces independientemente de qué compuesto se administrara. El
5-ASA se convertía rápidamente en
5-ASA acetilado.
Es interesante observar que mientras que las
ratas dosificadas con sulfasalazina produjeron sus metabolitos,
5-ASA (5-ASA acetilado en este caso)
y sulfapiridina en relación 1:1, las ratas con dosificación de
APAZA produjeron 7 a 10 veces más 4-APAA que
5-ASA acetilado.
Se cree que la mayoría de la sulfasalazina
ingerida viaja por el intestino delgado al colon y experimenta una
reducción azo bacteriana liberando moléculas de sulfapiridina y
5-ASA. Los resultados de este estudio confirman esta
creencia y muestran que el APAZA experimenta una reducción azo
bacteriana similar.
Se utilizaron un total de 8 ratas para el
experimento, y se utilizó metilcelulosa como vehículo. La cantidad
de dosificación fue de 100 mg/kg por rata. Se dosificaron tres
ratas con APAZA y las otras tres ratas se dosificaron con
sulfasalazina. Se utilizaron dos ratas como control y se dosificaron
con metilcelulosa. Se recogieron tanto orina como heces durante 4
días y se analizaron por HPLC.
Se recogió la orina cada día, y se centrifugaron
alícuotas de 300 \mul de cada muestra durante 10 minutos a 5.000
g. Se inyectaron 80 \mul de sobrenadante para análisis. Se
recogieron también las heces cada día y se homogeneizaron con una
mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo. Se centrifugó después esta mezcla
durante 20 minutos a 5.000 g. Se inyectaron 80 \mul de
sobrenadante para análisis.
Se utilizó un HPLC Waters 2690 para análisis de
muestra de la siguiente manera:
- Programación de fase móvil:
- gradiente
- Fase móvil:
- A= agua + 0,1% de TFA
- \quad
- B= acetonitrilo + 0,1% de TFA
- Caudal:
- 1 ml/min
- Columna:
- Phenomenex Max RP, 80 \ring{A}, 4,6 mm x 250 mm
- Ajustes de PDA:
- Espectro recogido: 210-400 nm
- Cromatograma extraído:
- 280 y/u otros
- Tiempo de proceso/muestra:
- aproximadamente 50 min.
\newpage
| Tiempo | Flujo (ml/minuto) | % de fase móvil A | % de fase móvil B |
| - | 1 | 100 | 0 |
| 40 | 1 | 50 | 50 |
| 43 | 1 | 5 | 95 |
| 44 | 1 | 95 | 5 |
| 50 | 1 | 95 | 5 |
Se convirtió rápidamente el 5-ASA
en 5-ASA acetilado. Se generó la misma cantidad de
5-ASA acetilado tanto de APAZA como de sulfasalazina
en la orina. El 5-ASA acetilado y la sulfapiridina
se produjeron en relación 1:1 en la orina de rata dosificada con
sulfasalazina. Se produjo aproximadamente 7 a 10 veces más
4-APAA que 5-ASA acetilado en la
orina de rata dosificada con APAZA. Sólo se detectó
5-ASA acetilado en las heces independientemente del
compuesto dosificado. Se detectó más 5-ASA
acetilado en las heces que en la orina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fin de este estudio era evaluar
histológicamente y comparar los efectos de tres ingredientes
farmacéuticamente activos diferentes administrados por vía
intrarrectal (dos veces al día durante cuatro día) a ratas Lewis
macho después la administración intrarrectal de ácido
dinitrobencenosulfónico (DNBS). El DNBS indujo colitis en ratas
según un modelo experimental establecido (Richard et al.,
2000; Bertran et al., 1996, Blau et al., 2000; Kimura
et al., 1998; Hogaboam et al., 1996). Los grupos
ficticio y DNB sirvieron como controles negativo y positivo,
respectivamente. Se presenta la distribución de los animales en
cada grupo en la Tabla 1:
| Grupo | Número de animales |
| Ficticio | 6 |
| DNBS | 5 |
| 5-ASA | 6 |
| 4-APAA | 6 |
| Mezcla de 5-ASA y 4-APAA | 4 |
Se ensayaron especímenes extraídos de colon de 27
ratas macho, incluyendo microtomización y tinción con hematoxilina
y eosina. Se examinaron microscópicamente los 27 portaobjetos
resultantes (1 sección transversal por portaobjetos). Excepto por
una rata del grupo ficticio y una rata del grupo de DNBS, todos los
portaobjetos tenían las etiquetas quitadas para facilitar el ensayo
a ciegas. Se graduaron las lesiones en una escala de
1-5 (1= mínimo, 2= leve, 3= moderado, 4=
moderadamente grave, 5= grave).
El principal cambio histomorfológico observado en
las secciones de colon de todas las ratas tratadas con DNBS
(independientemente de cualquier tratamiento adicional) fue una
necrosis completa de grosor parcial a total de tipo coagulativo. La
necrosis no se observó en las ratas tratadas con solución
salina/metilcelulosa (grupo ficticio). En todos los casos, las áreas
necróticas se caracterizaron por una dramática pérdida de detalle
celular y afinidad por tinción; en dichas áreas sólo permanecían
diseños "fantasmas" de la arquitectura colónica.
Ocasionalmente, era evidente el colapso segmentario o
"desprendimiento" de una capa de tejido intestinal. Los tejidos
necróticos estaban fuertemente invadidos por tipos mixtos de
bacterias. En las secciones que no estaban completamente
necróticas, el patrón de necrosis tendía a ser laminar, afectando
típicamente a la mucosa y submucosa evitando las porciones de capas
muscularis externa y/o adventicia (serosa y mesenterio
contiguo). En estas secciones, una zona densa de neutrófilos
cariorrécticos dividía las capas internas necróticas de las capas
externas menos afectadas. Se observó vasculitis necrosante
fibrinoide de los vasos sanguíneos submucosos en todas las
ratas tratadas con DNBS. Se observó vasculitis tanto en las
regiones necróticas como no necróticas, acompañada a menudo por
trombosis (trombos fibrinosos, fibrinocelulares y/o bacterianos) y
hemorragia submucosa mínima a moderada (con o sin acumulación de
fibrina). Algunos sitios hemorrágicos contenían macrófagos cargados
con pigmento (siderófagos, no diagnosticados separadamente). En
todas las secciones de las ratas tratadas con DNBS, se expandieron
serosa y mesenterio contiguo por proliferación fibrovascular leve a
moderadamente grave (tejido de granulación temprano). Las secciones
de dos ratas (nº 4 y nº 11, grupo de mezcla de 5-ASA
y 4-APAA) contenían cada una un único segmento
corto claramente marcado de mucosa no necrótica no ulcerada. Los
cambios en estos segmentos de mucosa comparativamente no afectados
estaban limitados a hiperplasia epitelial críptica de mínima a
leve, dilatación críptica mínima e infiltración neutrofílica
mínima.
Las calificaciones de gravedad de la necrosis
colónica se basaron en el grado de implicación del tejido; sin
embargo, el grado 5 (grave) se reservó para lesiones en las que la
necrosis diera como resultado una extensa pérdida de tejido. Debido
a que el patrón de la necrosis variaba a menudo de sección a
sección, se calificaron las capas intestinales individuales
separadamente. Generalmente, las calificaciones de gravedad medias
para necrosis fueron comparables entre los cuatro grupos de ratas
tratadas con DNBS (tabla 2). La calificación media para necrosis de
mucosa en el grupo de mezcla de 5-ASA y
4-APAA fue menor que las calificaciones en los
demás grupos de ratas tratadas con DNBS debido a las áreas de
mucosa exentas en dos animales del grupo de mezcla de
5-ASA y 4-APAA.
| Grupo | Ficticio | DNBS | 5-ASA | 4-APAA | Mezcla de 5-ASA y 4-APAA |
| Nº animales | (6) | (5) | (6) | (6) | (4) |
| Mucosa | 0,00 | 4,20 | 4,50 | 4,33 | 3,50 |
| Submucosa | 0,00 | 4,20 | 4,17 | 4,00 | 4,25 |
| Muscularis | 0,00 | 3,60 | 3,5 | 3,17 | 3,00 |
| Adventicia | 0,00 | 1,40 | 1,67 | 1,67 | 1,50 |
El principal cambio histomorfológico observado en
las secciones de colon de todas las ratas tratadas con DNBS
(independientemente de cualquier tratamiento adicional) fue una
necrosis completa de grosor parcial a total de tipo coagulativo.
Los cambios asociados incluían invasión bacteriana del tejido
necrótico, vasculitis necrosante fibrinoide con trombosis y
hemorragia y fuerte infiltración neutrofílica. No se observó
necrosis en las ratas tratadas con solución salina/metilcelulosa
(grupo ficticio). La gravedad (extensión) de la necrosis fue
comparable entre los cuatro grupos de ratas tratadas con DNBS
(DNBS, 5-ASA, 4-APAA y mezcla de
5-ASA y 4-APAA), excepto porque
segmentos individuales de mucosa estaban comparativamente exentos
en 2/4 ratas del grupo de mezcla de 5-ASA y
4-APAA.
Se indujo colitis por ácido
dinitrobencenosulfónico (DNBS) (sin anestesia con éter) en 4 grupos
de 6 ratas Lewis cada uno. Se dosificó un grupo DNBS con vehículo
(metilcelulosa al 0,7%), así como un grupo ficticio adicional de 6
animales que recibió un enema de solución salina en lugar de DNBS.
Se realizó la dosificación intrarrectal (ir) en animales
conscientes b.i.d durante 4 días. Los tratamientos de fármacos
fueron los siguientes:
Ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA): 50 mg/kg;
Ácido 4-aminofenilacético
(4-APAA): 49,5 mg/kg (equimolar con
5-ASA)
Mezcla: 5-ASA +
4-APAA: 50 mg/kg + 49,5 mg/kg.
Se suspendieron los fármacos en el vehículo
anteriormente citado y se ocultaron al personal los grupos de
fármacos. Se registraron los pesos y las calificaciones de diarrea
diariamente. El día 5 después del irritante, se sacrificaron las
ratas, se realizaron laparotomías y se calificaron las adhesiones y
contracciones intestinales; se registraron los pesos colectomizadas
y con colon, se abrieron longitudinalmente los colones y se
calificaron inflamación/ulceraciones.
Los resultados ilustrados en las Figuras 3 y 4
indicaban que 5-ASA, 4-APAA y la
mezcla producen similar actividad antiinflamatoria (\sim31% de
reducción en el peso de colon:cuerpo [%PC]). La gravedad de la
inflamación se aproximaba al máximo. Es posible que la gravedad
pudiera evaluarse mediante la reducción de la dosis de DNBS, y se
realizó un pequeño estudio para ensayar esta hipótesis. Es posible
que con un ataque más leve pueda haber evidencias de una mayor
separación de los efectos de tratamiento.
Se indujo colitis por DNBS en 6 ratas Lewis (3 a
30 y 3 a 15 mg de DNBS/rata) y se dejó desarrollar durante 5 días
sin tratamiento para evaluar la gravedad de la inflamación. Se
observó diarrea los días 1-4, y se sacrificaron las
ratas el día 5, se calificaron y se determinó el peso de
colon:cuerpo. Los resultados indican que 15 mg de DNBS/rata
producen una inflamación más leve pero inconsistente comparado con
30 mg. El resultado de 30 mg/kg de DNBS fue consistente con lo
observado anteriormente.
Lo anterior es ilustrativo de la presente
invención, y no ha de considerarse como limitante de la misma. La
invención se define por las siguientes reivindicaciones, incluyendo
los equivalentes de las reivindicaciones en la presente
memoria.
Claims (33)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona de
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}; y
R^{2}
es
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} se selecciona de
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2},
con la condición de que cuando R^{1} es H, R^{3} se selecciona
de CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}, y
cuando R^{3} es H, R^{1} se selecciona de CH_{3},
CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}, y con la
condición adicional de que cuando R^{1} es CH_{2}CH_{3},
R^{3} se selecciona de H, CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}, y cuando R^{3} es
CH_{2}CH_{3}, R^{1} se selecciona de H, CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}; o una sal farmacológicamente
aceptable del
mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{3} se seleccionan independientemente de H y
CH_{3}.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
ácido
5-(4-carboximetilfenilazo)-2-hidroxibenzoico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
ácido
5-[4-(1-carboxietil)fenilazo]-2-hidroxibenzoico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
ácido 4-(4-carboximetilfenilazo)fenilacético
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal que comprende una
cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad de un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o
vehículo farmacéutico sólido o líquido.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria
intestinal.
8. Un compuesto de fórmula I:
en la que R^{1}, R^{3} y
R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4} y R^{2}
es:
en la que R^{5} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{4},
o
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4}, con la condición de que cuando cinco de los seis
sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son hidrógeno, el sustituyente restante es alquilo
C_{1}-C_{4}, y con la condición adicional de
que cuando R^{1}, R^{3}, R^{6} y R^{7} son cada uno
hidrógeno, R^{4} y R^{8} no son ambos alquilo C_{2}; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de
H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}.
10. El compuesto según la reivindicación 8 ó 9,
en el que R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}.
11. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que R^{5} se selecciona de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección inflamatoria del tracto GI que
comprende una cantidad eficaz para tratar dicha afección de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, o
las sales farmacológicamente aceptables del mismo, mezclado con un
diluyente o vehículo farmacéutico sólido o líquido.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la afección inflamatoria del tracto GI
es colitis ulcerosa.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la afección inflamatoria del tracto GI
es enfermedad de Crohn.
15. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para administración
oral a un sujeto necesitado de dicho tratamiento.
16. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para administración
rectal a un sujeto necesitado de dicho tratamiento.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 11 en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto
GI.
18. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{2} es:
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4}.
19. El compuesto según la reivindicación 18, en
el que R^{7} es hidrógeno.
20. El compuesto según la reivindicación 18 ó 19,
en el que R^{6} es hidrógeno y R^{8} se selecciona de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}.
21. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en el que R^{1} y R^{6} son hidrógeno
y R^{4} y R^{8} se seleccionan independientemente de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}.
22. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en el que R^{1}, R^{3} y R^{6} son
hidrógeno, y R^{4} y R^{8} se seleccionan independientemente de
H y CH_{3}.
23. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en el que R^{1}, R^{3}, R^{6} y
R^{7} son hidrógeno y R^{4} a R^{8} se seleccionan
independientemente de H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y
CH(CH_{3})_{2}.
24. Un compuesto según la reivindicación 8 que
tiene la siguiente estructura:
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4}; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en
el que R^{5} es hidrógeno.
26. El compuesto según la reivindicación 24 ó 25,
en el que R^{1} es hidrógeno y R^{4} se selecciona de H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}.
27. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en el que R^{4} es hidrógeno y R^{1}
se selecciona de H y CH_{3}.
28. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 27, en el que R^{3} es hidrógeno.
29. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26 ó 28, en el que R^{1}, R^{3} y R^{5}
son hidrógeno, y R^{4} se selecciona de H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3} y CH(CH_{3})_{2}.
30. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la siguiente estructura:
en la que R^{1} es alquilo
C_{1} a C_{4}; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
31. El compuesto según la reivindicación 30, en
el que R^{1} es alquilo C_{1} o C_{2}.
32. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una afección inflamatoria del tracto GI que
comprende una cantidad eficaz para tratar dicha afección de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, o
las sales farmacológicamente aceptables del mismo, mezclado con un
diluyente o vehículo farmacéutico sólido o líquido.
33. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 24 a 31 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria
del tracto GI.
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|---|---|---|---|---|
| AU2001285311B2 (en) | 2000-08-29 | 2005-09-15 | Biocon, Ltd | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| US7648962B2 (en) * | 2002-11-26 | 2010-01-19 | Biocon Limited | Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof |
| ATE459370T1 (de) * | 2002-11-26 | 2010-03-15 | Biocon Ltd | Modifizierte natriuretic verbindungen, konjugate und ihre verwendungen |
| EA015333B1 (ru) * | 2003-12-16 | 2011-06-30 | Нектар Терапьютикс | Композиции, содержащие конъюгаты, способы их получения и применение |
| US20060182692A1 (en) * | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| US8198328B2 (en) * | 2004-01-21 | 2012-06-12 | New York University | Treatment of cancer using benzoic acid derivatives |
| NZ549661A (en) | 2004-02-06 | 2010-07-30 | Pharmatel R & D Pty Ltd As Tru | Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome |
| ES2687039T3 (es) * | 2004-03-23 | 2018-10-23 | Biocon Limited | Métodos y composiciones que emplean compuestos de ácido 4-aminofenilacético |
| KR20130028807A (ko) * | 2004-05-28 | 2013-03-19 | 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 방사선 유발성 장염의 예방, 치료 및 개선 방법 |
| WO2005117851A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Prevention, treatment, and amelioration of radiation induced enteritis |
| EP1773767B1 (en) * | 2004-07-07 | 2016-03-09 | Biocon Limited | Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds |
| WO2006076471A2 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Nobex Corporation | Bnp conjugates and methods of use |
| EP1688413A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-09 | Hikma Pharmaceuticals Co. Ltd. | Benzoxazole derivatives for the prophylaxis and treatment of inflammatory bowel diseases |
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| JP2009506067A (ja) * | 2005-08-24 | 2009-02-12 | サリックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | バルサラジドの製剤ならびにその製造および使用 |
| US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| US7452872B2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| IE20070129A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-12-24 | Giuliani Int Ltd | Ppar-gamma agonists stimulate enteric defensin expression |
| US8217083B2 (en) * | 2007-06-08 | 2012-07-10 | Aptalis Pharma Canada Inc. | Mesalamine suppository |
| US8436051B2 (en) | 2007-06-08 | 2013-05-07 | Aptalis Pharma Canada Inc. | Mesalamine suppository |
| US7541384B2 (en) | 2007-06-08 | 2009-06-02 | Axcan Pharma Inc. | Mesalamine suppository |
| US20090082314A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-03-26 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The | Targeting Prodrugs for the Treatment of Gastrointestinal Diseases |
| ITMI20072429A1 (it) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Giuliani Int Ltd | Composti per il trattamento selettivo della componente immuno-infiammatoria intestinale della malattia celiaca |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| DK2805746T3 (da) | 2009-02-16 | 2020-08-10 | Nogra Pharma Ltd | Alkylamido-forbindelser og anvendelser deraf |
| WO2013117744A2 (en) | 2012-02-09 | 2013-08-15 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating fibrosis |
| MX2014012652A (es) | 2012-04-18 | 2014-11-25 | Nogra Pharma Ltd | Metodo de tratamiento de la intolerancia a la lactosa. |
| US11905232B2 (en) | 2019-02-08 | 2024-02-20 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
Family Cites Families (190)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1157169A (en) | 1914-11-03 | 1915-10-19 | Geigy Ag J R | Mordant-dyeing azo dye. |
| US2270676A (en) | 1936-08-20 | 1942-01-20 | Winthrop Chem Co Inc | Sulphonic acid amide compound |
| US2314023A (en) | 1939-08-08 | 1943-03-16 | Chem Ind Basel | Substantive azo dyestuffs and process of making same |
| US2336275A (en) | 1940-10-10 | 1943-12-07 | Eastman Kodak Co | Azo dye compound |
| US2396019A (en) | 1943-02-05 | 1946-03-05 | Claude R Wickard | Insecticides |
| BE631326A (es) | 1962-04-23 | |||
| US3641040A (en) | 1968-03-27 | 1972-02-08 | Ciba Geigy Corp | Tertiary amino phenyl acetic acids |
| FR2137211B1 (es) * | 1971-05-17 | 1974-08-02 | Bouchara Emile | |
| BE791889A (fr) | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Pharmacia Ab | Nouveaux derives de la pyridine |
| US4348399A (en) | 1978-02-02 | 1982-09-07 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic and hypolipidemic 4-(monoalkylamino)phenyl alkane, alkene and alkyne carbinols, aldehydes, carboxylic acids and derivatives |
| GR68102B (es) | 1978-08-08 | 1981-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4298595A (en) | 1978-12-20 | 1981-11-03 | Dynapol | Pharmaceutical preparations containing a polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract |
| US4189607A (en) * | 1979-03-26 | 1980-02-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anilionotropone derivatives |
| JPS57500432A (es) | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
| US4960765A (en) | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
| SE8002322L (sv) | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Medel for behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar |
| SE8002321L (sv) * | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat |
| DE3027013A1 (de) | 1980-07-17 | 1982-02-18 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin | Mittel zur behandlung von colitis ulcerosa, enteritis regionalis crohn (morbus crohn), chronischer unspezifischer colitis und divertikulitis sowie verwendung von salicylazobenzoesaeure, zur herstellung von derartigen mitteln |
| US4412992A (en) * | 1980-07-21 | 1983-11-01 | Biorex Laboratories Limited | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith |
| DE3047106A1 (de) | 1980-12-13 | 1982-07-29 | Henkel Kgaa | Topische kosmetische zubereitungen zur behandlung von stark fettendem haar und seborrhoeischer haut |
| US4374932A (en) | 1981-06-08 | 1983-02-22 | G. D. Searle & Co. | 5-ASA Drug delivery system |
| ZA825384B (en) | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| DE3151196A1 (de) | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Kurt Heinz Prof. Dr. 7800 Freiburg Bauer | Verfahren zur herstellung von gut loeslichen 5-aminosalicylsaeure-arzneimittelzubereitungen |
| FR2520233A1 (fr) | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Oreal | Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau |
| JPS58194814A (ja) * | 1982-05-11 | 1983-11-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 免疫調節作用を有する薬剤 |
| JPS59196839A (ja) | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Sankyo Co Ltd | フエニル酢酸誘導体 |
| SE8303399D0 (sv) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran |
| DE3323702A1 (de) | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin | 5-aminosalicylsaeure-o-sulfate von physiologisch unbedenklichen basen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4539198A (en) | 1983-07-07 | 1985-09-03 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
| USRE33239E (en) | 1983-09-06 | 1990-06-26 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid |
| US4664256A (en) | 1983-09-06 | 1987-05-12 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid |
| US4657900A (en) | 1983-09-27 | 1987-04-14 | Rowell Laboratories | Pharmaceutical article of manufacture comprising a bisulfite stabilized aqueous solution of 5-aminosalicylic acid and method |
| US4628083A (en) * | 1983-10-17 | 1986-12-09 | Pharmacia Ab | 2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic acids |
| SE457505B (sv) | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| US5514676A (en) | 1984-03-19 | 1996-05-07 | The Rockefeller University | Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
| US5272176A (en) | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
| US5137916A (en) | 1985-11-14 | 1992-08-11 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
| US5476849A (en) | 1984-03-19 | 1995-12-19 | The Rockefeller University | Methods for glycosylation inhibition using amino-benzoic acids and derivatives |
| US4663308A (en) | 1984-07-18 | 1987-05-05 | Medical College Of Ohio | Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract |
| DK153412C (da) | 1984-11-22 | 1988-12-19 | Ferring A S | Fremgangsmaade til fremstilling af p-aminophenoler ved elektrolyse |
| SE8405924L (sv) | 1984-11-23 | 1986-05-24 | Pharmacia Ab | Nya azoforeningar |
| US4737240A (en) | 1985-05-02 | 1988-04-12 | Ciba-Geigy Corporation | Trisazo black dyes from 2-(4'-aminophenylazo)-7-amino-1-naphthol-3-sulfonic acid |
| ES8606254A1 (es) * | 1985-05-31 | 1986-04-01 | Lasa Lab | Procedimiento de obtencion de derivados del acido p-amino benzoico de interes terapeutico |
| JPS62240620A (ja) | 1986-04-10 | 1987-10-21 | Hidekazu Masuhara | Ｎ−メタクリロイルアミノサリチル酸を含む歯牙疼痛鎮静剤 |
| IN169307B (es) | 1986-05-03 | 1991-09-28 | Hoechst Ag | |
| SE462095B (sv) | 1986-07-07 | 1990-05-07 | Nobel Kemi Ab | Saett att framstaella 5-aminosalicylsyra |
| DE3627461A1 (de) | 1986-08-13 | 1988-02-25 | Basf Ag | Farbstoffmischungen |
| US4999347A (en) | 1986-08-28 | 1991-03-12 | Sorenson John R J | Analgesic method |
| US4873321A (en) | 1986-10-17 | 1989-10-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Monazo compounds having a triozinyl bridging group and two vinylsulfone type fiber reactive groups |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| EP0281829B1 (de) | 1987-03-13 | 1994-05-04 | Willi Möller AG | Addukte aus Ketoverbindungen und Anionen von Oxasäuren, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung sowie Azoketoverbindungen. |
| NZ224087A (en) | 1987-04-01 | 1990-08-28 | Dak Lab As | Topical pharmaceutical compositions containing 4- or 5- amino salicylic acid or a functional derivative thereof |
| US5274002A (en) | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| GB8709248D0 (en) * | 1987-04-16 | 1987-05-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Azo compounds |
| US4849416A (en) | 1988-07-25 | 1989-07-18 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues |
| US5484605A (en) | 1988-11-25 | 1996-01-16 | Henning Berlin Gmbh Chemie-Und Pharmawerk | Agent for treating chronically inflammatory intestinal diseases |
| DE69024244D1 (de) | 1989-03-30 | 1996-02-01 | Ngk Insulators Ltd | Verfahren zur Herstellung von supraleitendem Material auf Bismuth-Basis |
| GB8909559D0 (en) | 1989-04-26 | 1989-06-14 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| US5010069A (en) | 1989-05-15 | 1991-04-23 | Marion Laboratories, Inc. | Stable liquid form of 5-aminosalicylic acid |
| US5378470A (en) | 1989-07-25 | 1995-01-03 | Henning Berlin Gmbh | Rectally administered pharmaceutical preparation |
| IT1246383B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5214191A (en) * | 1990-05-22 | 1993-05-25 | Cortech, Inc. | Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase |
| US5637618A (en) | 1990-06-01 | 1997-06-10 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5244922A (en) | 1990-09-04 | 1993-09-14 | Burzynski Stanislaw R | Methods for treating viral infections |
| US5254587A (en) | 1990-09-04 | 1993-10-19 | Burzynski Stanislaw R | Methods for treating AIDS |
| US5519014A (en) | 1990-10-22 | 1996-05-21 | Borody; Thomas J. | Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders |
| GB9311281D0 (en) * | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel composition of matter |
| US5874479A (en) | 1991-03-01 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5674912A (en) | 1991-03-01 | 1997-10-07 | Warner-Lambert Company | Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5648380A (en) | 1991-03-01 | 1997-07-15 | Warner-Lambert Company | Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5602183A (en) | 1991-03-01 | 1997-02-11 | Warner-Lambert Company | Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5663208A (en) | 1991-03-01 | 1997-09-02 | Warner-Lambert Company | Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| IT1247884B (it) | 1991-05-03 | 1995-01-05 | Gentili Ist Spa | Esteri arilalchilici dell'acido 4,5 diidrossi-9,10-diidro-9,10-diosso 2-antracencarbossilico ad azione terapeutica |
| US5502078A (en) | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
| GB9111426D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| EP0517274A1 (de) | 1991-06-07 | 1992-12-09 | Byk Nederland BV | Pharmazeutische Klistierzubereitung |
| US5629012A (en) | 1991-06-17 | 1997-05-13 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Process for producing suppositories by compression and suppositories obtained by the process |
| DE4121849A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | (4-((omega)-arylalkyl)-phenyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate |
| US5635532A (en) | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
| US5605930A (en) | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| US6037376A (en) | 1991-10-21 | 2000-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for therapy of cancer |
| US5646182A (en) | 1992-06-15 | 1997-07-08 | Burzynski; Stanislaw R. | Methods for treating autoimmune diseases |
| US6444221B1 (en) * | 1992-06-30 | 2002-09-03 | Howard K. Shapiro | Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents |
| EP0604641B1 (en) * | 1992-06-30 | 2002-03-20 | SHAPIRO, Howard, K. | Use of a combination containing an amine or amine-related derivative of benzoic acid and an amino-polysaccharide in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases |
| US20050090553A1 (en) * | 1992-06-30 | 2005-04-28 | Shapiro Howard K. | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
| US5817321A (en) | 1992-10-08 | 1998-10-06 | Supratek Pharma, Inc. | Biological agent compositions |
| US6008250A (en) * | 1993-05-26 | 1999-12-28 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
| DK66493D0 (da) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| US5585391A (en) | 1993-10-08 | 1996-12-17 | Fhj Scientific, Inc. | Hydroxyl ions as unique therapeutic agents and compounds that modulate these ions, compositions employing these agents, therapeutic methods for using such agents and processes for preparing them |
| DE4334678A1 (de) | 1993-10-12 | 1995-04-13 | Basf Ag | Verfahren zum Nachweis von markierten Mineralölen sowie neue Azofarbstoffe |
| DE4335496A1 (de) | 1993-10-19 | 1995-04-20 | Basf Ag | Diphenylaminverbindungen |
| FR2713486B1 (fr) | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Scophysa | Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues. |
| DE4343823A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Basf Ag | Verwendung von Azofarbstoffen zum Markieren von Kohlenwasserstoffen sowie neue Azofarbstoffe |
| US5498608A (en) | 1994-01-07 | 1996-03-12 | Salix Pharmaceuticals | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
| GB9400972D0 (en) * | 1994-01-19 | 1994-03-16 | Zeneca Ltd | Process |
| US5391575A (en) | 1994-05-04 | 1995-02-21 | Burzynski; Stanislaw R. | Method for treating neurofibromatosis |
| EP0759899B1 (en) * | 1994-05-10 | 1999-09-15 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| AU698881B2 (en) * | 1994-05-11 | 1998-11-12 | Howard K. Shapiro | Compositions for treatment of chronic inflammatory diseases |
| US6245774B1 (en) * | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| FR2726468B1 (fr) | 1994-11-03 | 1996-12-13 | Oreal | Utilisation de derive de l'acide salicylique comme stabilisant d'une emulsion huile-dans-eau |
| US5905073A (en) | 1995-01-06 | 1999-05-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives as colon cancer chemopreventative and chemotherapeutic agents |
| WO1996030003A1 (de) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Werner Kreutz | Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe |
| US5703073A (en) | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| JP3964478B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
| FR2738150B1 (fr) | 1995-09-01 | 1997-10-31 | Synthelabo | Utilisation de la sulphasalazine et de ses metabolites pour la fabrication d'un medicament utile dans le traitement de l'insuffisance veineuse et des ulceres veineux |
| DE69611598T2 (de) | 1995-09-08 | 2001-06-07 | Uriach & Cia Sa J | Azoderivate von 5-aminosalicylsäure zur behandlung von enzündlichen darmerkrankungen |
| US6436969B1 (en) * | 1995-09-12 | 2002-08-20 | Kansas University Medical Center Research Institute Inc. | Dialysis solutions and methods |
| IT1277663B1 (it) | 1995-09-28 | 1997-11-11 | Crinos Industria Farmaco | Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico |
| US6008208A (en) * | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| AU7664296A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Warner-Lambert Company | Naphthylazo inhibition of amyloidosis |
| US5747532A (en) | 1995-11-21 | 1998-05-05 | Medinox, Inc. | Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor |
| GB9602444D0 (en) * | 1996-02-07 | 1996-04-03 | Chege Joseph | Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of retrovirus infections |
| US6355680B1 (en) * | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| CA2248549A1 (en) * | 1996-03-15 | 1997-09-18 | Munin Corporation | Extracellular matrix signalling molecules |
| JP2000507938A (ja) | 1996-03-22 | 2000-06-27 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 結腸直腸の化学的保護のためのウルソデオキシコール酸化合物及びｎｓａｉｄの組合せ |
| DE19621840A1 (de) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenylazonaphthalinen |
| CA2258822A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Sean Kerwin | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| DE19627424A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyanilinen |
| US5935581A (en) * | 1996-07-24 | 1999-08-10 | Kapadia; Govind J. | Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis |
| US5939456A (en) * | 1996-07-26 | 1999-08-17 | Perrine; Susan P. | Pulsed administration of compositions for the treatment of blood disorders |
| US6245735B1 (en) | 1996-07-29 | 2001-06-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and products for treating pseudomonas infection |
| US20030013746A1 (en) * | 1996-09-10 | 2003-01-16 | University Of Kansas Medical Center. | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US7030146B2 (en) * | 1996-09-10 | 2006-04-18 | University Of South Carolina | Methods for treating diabetic neuropathy |
| JP2002514183A (ja) | 1996-09-17 | 2002-05-14 | スーパージェン・インコーポレーテッド | リン脂質薬剤誘導体 |
| KR100479314B1 (ko) * | 1996-10-11 | 2006-03-23 | 가부시키가이샤 우에노 세이야꾸 오요 겡뀨조 | 나프톨유도체및그의제조방법 |
| US5840966A (en) | 1996-10-17 | 1998-11-24 | Minister Of Health And Welfare | Hydroxylation of salicylic acid derivatives |
| US5939455A (en) * | 1997-03-11 | 1999-08-17 | Beacon Laboratories, Inc. | Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives |
| SE9700934D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | New formulation |
| DE69839261T2 (de) | 1997-04-01 | 2009-03-26 | Borody, Thomas Julius, Five Dock | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen |
| US6551632B2 (en) * | 1997-04-01 | 2003-04-22 | Thomas Julius Borody | Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease |
| AUPO665397A0 (en) | 1997-05-07 | 1997-05-29 | Borody, Thomas Julius | Novel therapy for constipation |
| US5962710A (en) | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| KR20010013377A (ko) * | 1997-06-04 | 2001-02-26 | 데이비드 엠 모이어 | 마일드한 잔류성 항균 조성물 |
| US6525038B1 (en) * | 1997-06-24 | 2003-02-25 | Werner Kreutz | Synergistic compositions for the selective control of tumor tissue |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| US6486214B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
| US6281175B1 (en) | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
| FR2772375B1 (fr) * | 1997-12-15 | 2000-01-14 | Atochem Elf Sa | Procede de conditionnement d'acrylates d'alkyle a longue chaine |
| FR2772612B1 (fr) | 1997-12-19 | 2003-01-10 | Oreal | Utilisation de l'acide cinnamique ou de ses derives dans une composition cosmetique raffermissante |
| US6660283B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-09 | Societe L'oreal S.A. | Use of cinnamic acid, or of at least one of its derivatives in a cosmetic composition |
| AU774861B2 (en) * | 1998-02-11 | 2004-07-08 | Douglas V Faller | Compositions and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| DE69905877T2 (de) * | 1998-06-02 | 2003-11-20 | Arthromics Plc Wilmslow | Substanzen, die mit dem thyroid-hormonrezeptor interagieren, zur behandlung fibrotischer erkrankungen |
| US6258849B1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
| KR20000011247A (ko) | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| FR2782269B1 (fr) * | 1998-08-17 | 2001-08-31 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique contenant de l'acide salicylique ou un derive d'acide salicylique et son utilisation |
| GB9818689D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Zeneca Ltd | Compounds |
| US6409812B1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-06-25 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | AZO compounds and process for producing the same |
| IL126991A0 (en) | 1998-11-10 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Azobenzene derivatives and intermediates thereof |
| ATE234090T1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-15 | Lilly Co Eli | Kombination von duloxetin mit nichtsteroid- entzündungshemmern für die behandlung von schmerz |
| DE19858997A1 (de) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Dystar Textilfarben Gmbh & Co | Thermomigrierechte Azofarbstoffe |
| US6207700B1 (en) * | 1999-01-07 | 2001-03-27 | Vanderbilt University | Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use |
| US6326364B1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-12-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of 5-aminosalicylates as antimicrobial agents |
| US6589944B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-07-08 | City Of Hope | Breakers of advanced glycation endproducts |
| US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6423696B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-23 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services | Inhibition of arylamine N-acetyl transferase |
| US6583273B1 (en) | 1999-05-10 | 2003-06-24 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Azo dyes, process for their preparation and their use for dyeing or printing natural or synthetic materials |
| US6200964B1 (en) * | 1999-05-28 | 2001-03-13 | Neutrogena Corporation | Silicone gel containing salicylic acid |
| US6403646B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-06-11 | David H. Perlmutter | Method for the treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency and related pathologies |
| US6653352B2 (en) | 1999-09-29 | 2003-11-25 | Medical Merchandising, Inc. | Pain reliever and method of use |
| US6531291B1 (en) * | 1999-11-10 | 2003-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof |
| JP4168557B2 (ja) | 1999-11-25 | 2008-10-22 | 三浦工業株式会社 | 硬度測定用指示薬および硬度測定方法 |
| KR20020071876A (ko) * | 1999-12-06 | 2002-09-13 | 레오 파마 에이/에스 | ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α의 억제제로서의 아미노벤조페논 |
| SG149676A1 (en) * | 1999-12-23 | 2009-02-27 | Novartis Ag | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism |
| DE60103023T2 (de) * | 2000-02-28 | 2005-01-27 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Saure antimikrobielle zusammensetzungen zur behandlung von lebensmitteln und lebensmittel-kontaktflächen und verfahren zu ihrer anwendung |
| US6887632B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-03 | Council Of Scientific And Industrial Research | Liquid crystalline polymer films of polymers having azobenzene mesogenic groups in cross linked network structures, process for the preparation thereof, polymers and novel monomers having azobenzene mesogens |
| US20020120008A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-08-29 | Seymour Benzer | Life extension of drosophila by a drug treatment |
| DE10032019A1 (de) * | 2000-07-01 | 2002-01-10 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Disazokondensationspigmenten in Mikroreaktoren |
| US6566507B2 (en) | 2000-08-03 | 2003-05-20 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Processes for the preparation of benzotriazole UV absorbers |
| US6375733B1 (en) * | 2000-08-28 | 2002-04-23 | Engelhard Corporation | Heat stable monoazo magenta pigment compositions |
| US6369261B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6387951B1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6313107B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| AU2001285311B2 (en) * | 2000-08-29 | 2005-09-15 | Biocon, Ltd | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| AU2001285489A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Nobex Corporation | 5-ASA derivatives having anti-inflammatory and antibiotic activity and methods of treating diseases therewith |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6387952B1 (en) | 2000-09-19 | 2002-05-14 | Arco Chemical Technology L.P. | Method of treating gastrointestinal disorders, particularly colitis |
| US20020061339A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-05-23 | Martin Stogniew | Compositions and methods for use of extracts of rutaceae plants |
| WO2002076414A2 (en) * | 2001-03-07 | 2002-10-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic topical composition comprising a functional aromatic derivative bonding agent |
| WO2002098404A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Tendskin Company | Topical compositions for veterinary uses |
| US6791788B2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-09-14 | Storage Technology Corporation | Segmented power strip for an automated robotic device and method for joining same |
| US6528076B2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-03-04 | Magic Herb Corp. | Topical compositions and methods for treating pain |
| US6479528B1 (en) * | 2001-07-31 | 2002-11-12 | Neuronautics, Inc. | Methods for inhibiting or reversing tau filament formation polymerization |
| US7022333B2 (en) * | 2001-10-02 | 2006-04-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Inhibition of exoprotein production in non-absorbent articles uisng aromatic compositions |
| JP2005515407A (ja) * | 2001-11-05 | 2005-05-26 | ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド | アテローム硬化症の予後マーカーとしての可溶性ｃｄ４０ｌ（ｃｄ１５４） |
| CA2468745A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | The Burnham Institute | Induction of apoptosis in cancer cells |
| US6548776B1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-04-15 | Jenn Feng Industrial Co., Ltd. | Safety device for on/off switch of an electric tool |
-
2001
- 2001-08-28 AU AU2001285311A patent/AU2001285311B2/en not_active Ceased
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