ES2307626T3 - Agente terapeutico o preventivo para enfermedades del sistema disgestivo que contiene un derivado de diaminotrifluorometilpiridina. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado de diamino trifluorometil piridina representado por la siguiente fórmula (I) o su sal para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades del sistema digestivo: (Ver fórmula) en la que X es un grupo -CW 1 R 1 , un grupo -COCOR 2 , un grupo -CW 1 NHCOR 2 , un grupo -C(=W 1 )W 2 R 3 o un grupo -CW 1 N(R 4 )R 5 ; Y es un grupo alquilo, un grupo -CW 3 R 6 , un grupo -COCOR 7 , un grupo -NHCOR 7 , un grupo -C(=W 3 ) W 4 R 8 , un grupo -(NH)mSO2R 9 , un grupo -(NH)mSO2OR 10 o un grupo -(NH)mSO2N(R 11 )R 12 ; siendo cada R 1 , R 6 y R 9 , que son independientes entre sí, un grupo hidrocarburo de cadena que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo monocíclico que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo policíclico que puede estar sustituido, un grupo heterociclo monocíclico que puede estar sustituido o un grupo heterociclo policíclico que puede estar sustituido, cada R 2 y R 7 , que son independientes entre sí, es un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo fenoxi que puede estar sustituido, cada R 3 , R 8 y R 10 , que son independientes entre sí, es un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo fenilo que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido; cada R 4 , R 5 , R 11 y R 12 que son independientes entre sí, es un grupo alquilo que puede estar sustituido; cada W 1 , W 2 , W 3 y W 4 que son independientes entre sí, es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y m es 0 ó 1, excluyendo el caso en el que X e Y es un grupo COCF2X 1 (siendo X 1 un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo haloalquilo) y siendo el otro un grupo -COCF 2X 2 (siendo X 2 un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alquilcarbonilo), un grupo -COOX 3 (siendo X 3 un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo fenilo que puede estar sustituido) o un grupo -COX 4 (siendo X 4 un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, que puede estar sustituido, un grupo furanilo o un grupo naftilo).
Description
Agente terapéutico o preventivo para
enfermedades del sistema digestivo que contiene un derivado de
diaminotrifluorometilpiridina.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico o preventivo que contiene como ingrediente activo un
derivado de diaminotrifluorometil piridina o su sal, útil para
enfermedades del sistema digestivo, como por ejemplo enfermedades
intestinales inflamatorias, gastritis y úlcera péptica.
La patente japonesa Nº 2762323 y U.S.P.
5.229.403 describen un derivado de diaminotrifluorometil piridina o
su sal que tiene una acción inhibidora de fosfolipasa A_{2} y que
es útil como ingrediente activo de un agente
anti-inflamatorio o un agente
anti-pancreatitis. Se describe también que (1)
fosfolipasa A_{2} es secretada o activada en las plaquetas o en
células inflamatorias a través de ciertos estímulos y que contribuye
a la producción del factor de activación de plaquetas (PAF) y
metabolitos de ácido araquidónico, (2) los metabolitos de ácido
araquidónico están íntimamente relacionados con diversas
enfermedades, como por ejemplo síntomas inflamatorios como artritis
reumatoide, artritis deformante, tendinitis, bursitis, psoriasis y
dermatitis relacionada; problemas nasales y en las vías
respiratorias bronquiales como rinitis alérgica y asma bronquial
alérgica; y reacciones hipersensibles inmediatas como conjuntivitis
alérgica, (3) por otra parte, la fosfolipasa A_{2} secretada
desde el páncreas es activada en el intestino y presenta una acción
digestiva, pero una vez activada en el páncreas, se cree que
constituye uno de los factores que causan la pancreatitis, y (4) el
derivado de diaminotrifluorometil piridina mencionado inhibe la
fosfolipasa A_{2} y de este modo es efectivo para el tratamiento
de enfermedades relacionadas con fosfolipasa A_{2}, como por
ejemplo síntomas inflamatorios, problemas en nasales y en las vías
respiratorias bronquiales, reacciones hipersensibles inmediatas o
pancreatitis, y se puede utilizar como agente
anti-inflamatorio, un agente para el tratamiento de
asma bronquial, un agente anti-alérgico, un agente
anti-pancreatitis, un agente
anti-nefritis y un agente
anti-insuficiencia orgánica múltiple.
Asimismo, En U.S.P. 5.492.908 se describe que
dichos compuestos pueden utilizarse como agentes terapéuticos para
artritis reumatoide, y en
JP-A-10-298076 se
describe que algunos de estos compuestos son efectivos como agentes
anticáncer que tienen un efecto inhibidor de carcinogénesis.
Dentro de las enfermedades del sistema
digestivo, entre las enfermedades para las que son necesarios de
forma particular nuevos agentes terapéuticos se incluyen por
ejemplo enfermedades intestinales inflamatorias, gastritis y úlcera
péptica. Las enfermedades intestinales inflamatorias se refieren a
enteritis desarrollada en el intestino delgado (incluyendo duodeno,
yeyuno e íleo) o el intestino grueso (incluyendo el ciego, colon y
recto) e incluyen enteritis, cuyas causas están claras, como por
ejemplo enteritis infecciosa, enteritis isquémica, radioenteritis,
enteritis por fármacos y síndrome de colon irritable, enfermedades
intestinales inflamatorias que no se pueden tratar, cuyas causas
aún no han podido ser explicadas, como por ejemplo colitis ulcerosa
(colitis idiopática no específica), enfermedad de Crohn (enteritis
regional), enfermedad de Crohn del intestino grueso (colitis
granulomatosa o colitis regional) y enfermedad
entero-Bahcet, e incluyen además enteritis, cuyas
causas no solamente siguen sin entenderse sino que ni siquiera han
sido especificadas.
La colitis ulcerosa humana es una enfermedad
intestinal inflamatoria idiopática no específica que forma erosión
o úlcera en la lámina propia de la mucosa o la submucosa de la
mucosa del intestino grueso desde el recto hasta el ciego y, aunque
convencionalmente se ha tratado de una enfermedad relativamente
rara, el número de pacientes va aumentando con rapidez en los
últimos años. Entre los síntomas clínicos, se pueden mencionar las
conclusiones patognomónicas características como la diarrea,
presencia de sangre en las heces, dolor abdominal y reducción del
peso. Se trata de una enfermedad no tratable con repetición de
recurrencia y remisión. Su causa detallada y su morbididad aún no
se comprenden claramente si bien se considera que participa el
mecanismo inmunopatológico y el factor psicológico. Por otra parte,
la enfermedad de Crohn es una enfermedad en la que se forma
inflamación no solamente en la mucosa, sino también en toda la pared
intestinal y se producen lesiones no difusas y discontinuas en todo
el tracto digestivo desde la cavidad bucal hasta el ano, no
habiéndose comprendido todavía la causa detallada de la enfermedad.
Durante el avance de la enfermedad, además de desnutrición, pueden
coincidir algunos síntomas orgánicos y parenterales digestivos
serios como estenosis intestinal, perforación intestinal, abscesos
abdominales y sangrado masivo, siendo alto el índice de recurrencia
tras la operación de esta enfermedad.
Como tratamiento médico para la colitis
ulcerosa, se utiliza principalmente la hormona esteroide,
Salazosulfapiridina (SASP) [Salazopiridin®, marca registrada) y
metronidazol [Flagyl®, marca registrada] [New England Journal of
Medicine, vol., 25, p. 1499 (1980), The Merck Manual, 17ª edición,
p. 309, (1999)]. SASP, que se utiliza como fármaco de primera
elección en particular para colitis ulcerosa activa en un estadio
menor a moderado, que es un compuesto azo de ácido
5-aminosalicílico (5-ASA) y
sulfapiridina, es efectivo únicamente cuando está presente la
lesión en el intestino grueso, tiene un efecto relativamente débil
en un estadio grave, y en muchos casos se utiliza con otro agente
como por ejemplo un fármaco esteroide, incluso en un estadio menor.
Por otra parte, debe señalarse también que el efecto es insuficiente
en un estadio agudo de la inflamación. Su mecanismo de acción
detallado sigue no estando claro en muchos puntos, a pesar de que se
han descrito diversas acciones como la acción inhibidora de la
síntesis de prostaglandina, la acción inhibidora de la síntesis de
leucotrieno, la acción inhibidora de quimiotaxis de leucocitos, la
acción inhibidora y de eliminación de la producción de radicales de
oxígeno, la acción inmunosupresora y la acción
anti-inflamatoria. Por otra parte, al consumir el
fármaco, se producen reacciones negativas, como insuficiencia de la
función hepática, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, pirexia,
anemia hemolítica, esterilidad masculina, disforia abdominal,
erupción cutánea, inflamación del nódulo linfático,
granulocitopenia y deficiencia en ácido fólico, y la frecuencia
alcanza entre 10 y 20% [Gastrointestinal Pharmacology, vol. 21, p.
643-658 (992)]. Para reducir estas reacciones
negativas, se ha desarrollado mesalazina que es un preparado de
liberación sostenida recubierto para que se forme
5-ASA con el pH del intestino, y se utiliza
clínicamente. Sin embargo, se han descrito los mismos problemas que
los que se han explicado para el caso de SASP, y su efecto no excede
al de SASP [Japanese Pharmacology & Therapeutics, vol. 22, p.
93-121 (1994)]. Por otra parte, aunque ha estado
extendido el uso de adrenocorticosteroides como Predonina o
Rinderon, como contrapartida a su efecto terapéutico, se han
registrado problemas relacionados con reacciones negativas como
consecuencia de la infección vírica y bacteriana o la supresión de
la función de glándula pituitaria y la corteza suprarrenal [Sogo
Rinsho (Comprehensive Clinic), vol., 43, p.
1725-1729 (1994)], y dado que la prescripción es
muy difícil, básicamente, se requiere una administración muy
cuidadosa con control hospitalario. Se pueden mencionar por
ejemplo, como agentes terapéuticos eficaces para la enfermedad de
Crohn, SASP, 5-ASA, mercaptopurina,
adrenocorticosteroides y metronidazol, pero no se considera que
ninguno de ellos presente un efecto clínico suficiente.
En los últimos años, se han desarrollado nuevos
agentes terapéuticos para las enfermedades intestinales
inflamatorias como, por ejemplo, un inhibidor de lipoxigenasa, un
antagonista de receptor A_{2} de tromboxano, un inhibidor de
sintetasa A_{2} de tromboxano, un agente de eliminación de
radicales de oxígeno, un antagonista de interleucina 1
(IL-1)
(JP-A-9-157182) y un
anticuerpo neutralizante contra factor de necrosis de tumor
(TNF-\alpha), así como leucocitoferesis; sin
embargo, es deseable el desarrollo de agentes terapéuticos más
eficaces y seguros.
Por otra parte, la úlcera digestiva, como por
ejemplo úlcera gástrica o úlcera de duodeno, presenta diversos
síntomas que dependen de la localización de la úlcera y de la edad
del paciente, habiéndose considerado como la causa principal
tradicionalmente la hipersecreción de ácido gástrico. Como
inhibidores de la hipersecreción de ácido gástrico, se han
utilizado clínicamente bloqueadores de H_{2} que tienen una acción
antagonista de receptor de H_{2} (como cimetidina, ranitidina,
famotidina, acetato de roxatidina y nizatidina) e inhibidores de la
bomba de protones (PPI: como omeprazol y lansoprazol). Es
indiscutible que el índice de curado de la úlcera gástrica y la
úlcera de duodeno ha mejorado notablemente con la aparición de estos
fármacos y que estos fármacos son los utilizados principalmente
para el tratamiento de la úlcera digestiva en el momento actual. No
obstante, se han descrito muchos casos clínicos que, a pesar de
curarse temporalmente con el fármaco, presentan un recrudecimiento
de la úlcera siempre que está presente Helicobacter pylori en
el tracto digestivo [New England Journal of Medicine, vol. 328, p.
308 (1993)], tal como se describirá más adelante. Asimismo, la
incidencia de úlcera digestiva como consecuencia de la aplicación
de un agente anti-inflamatorio no esteroide tiende
a ser más alta en los pacientes que llevan consumiendo un bloqueador
de H_{2} o PPI durante un período de tiempo prolongado, siendo
esto problemático.
En los últimos años, se ha aclarado que
Helicobacter pylori es un factor patógeno importante en las
crisis de gastritis, úlcera gástrica, úlcera de duodeno y cáncer de
estómago [American Journal of Gastroenterology, vol., 82, p. 2283
(1987)], y se ha aplicado un tratamiento con un agente
antibacteriano además del inhibidor de la secreción de ácido
gástrico en los casos de úlcera digestiva Helicobacter pylori
positivos independientemente de si se trata de una crisis inicial o
una crisis recurrente. Existen diversas opiniones en relación con la
acción de Helicobacter pylori. De acuerdo con una de las
teorías, se ha descrito que la ureasa producida por Helicobacter
pylori en condiciones ácidas descompone la urea presente en el
estómago para producir amoníaco, y el amoníaco producido perjudica
directamente la mucosa gástrica [Journal of Dairy Science, vol.,
67, p. 481 (1984)]. Como tratamiento de eliminación bacteriana
contra Helicobacter pylori, se han diseñado diversos métodos
de tratamiento en los que se emplea principalmente una preparación
de bismuto, un agente antibacteriano o un agente antiprotozoo. Sin
embargo, no se ha podido conseguir un efecto de eliminación
bacteriana suficiente a través del uso en solitario de estos
fármacos, realizándose el tratamiento básicamente por combinación
múltiple de fármacos. Por ejemplo, en Europa y en los EE.UU., se ha
realizado el tratamiento de combinación de tres fármacos clásico
con bismuto, metronidazol y tetraciclina, pudiéndose obtener una
relación de eliminación bacteriana de al menos 90%. No obstante, la
aparición de reacciones adversas asociadas a una alta frecuencia y
la complicación del método de aplicación han supuesto una escasa
tolerancia, que ha llevado a que el uso de este tratamiento no esté
muy extendido en Japón. Asimismo, se ha desarrollado el tratamiento
de combinación de dos fármacos con PPI y un agente antibacteriano
como amoxicilina o claritromicina, o un tratamiento de combinación
de tres fármacos a corto plazo, en el que se utilizan omeprazol,
claritromicina y nitroimidazol en las dosis habituales, durante una
semana. Sin embargo, se han descrito muchos casos en los que no se
puede alcanzar una relación de eliminación bacteriana estable o
casos en los que tiene lugar la recurrencia como consecuencia de la
aparición de resistencia a bacteria. Por otra parte, dado que es
necesaria la aplicación de un agente antibacteriano en una gran
cantidad, a los pacientes les cuesta consumir el agente, y es sabido
que en muchos casos tienen lugar reacciones adversas como diarrea,
náusea y vómitos, lo que se reconoce de forma general como un
problema que debe solucionarse.
Las gastritis causadas por un daño de la mucosa
gástrica se clasifican de forma aproximada en gastritis erosivas
agudas, gastritis erosivas crónicas y gastritis no erosivas,
gastritis post-gastrectomía y otros síndromes de la
gastritis. Las causas son diversas, si bien muchas de ellas
comparten rasgos en común con los casos de úlcera digestiva antes
descritos, y la corriente principal del método de tratamiento en el
momento actual consiste en el uso en solitario o en combinación de
bloqueadores de H_{2}, inhibidores de la bomba de protones y
agentes de eliminación de Helicobacter pylori. A partir de
los estudios recientes, se ha descrito que como nuevos agentes
terapéuticos para la úlcera digestiva o la gastritis, son útiles un
agente anti-helicobacter pylori adherente a la mucosa del
tracto digestivo que contiene una sustancia antibacteriana y una
sustancia anti-úlcera
(JP-A-7-126189,
JP-A-10-167985), un
antagonista de colecistocinina
(JP-A-8-259447), un
acelerador de la producción de mucina que contiene lactoferrina
como ingrediente activo
(JP-A-9-12473), un
derivado de amino alquil piridiloxi que tiene acción antagonista de
receptor H_{2} y acción protectora de la mucosa gástrica
(JP-A-11-92373),
etc.
Por otra parte, en
JP-A-11-12171,
JP-A-10-330346 y
JP-A-10-101576 se
describe un derivado de 1,4-benzodioxina que tiene
una acción agonista de receptor \beta_{3} selectiva, un derivado
de nitrón de cadena lineal que tiene una acción de barrido de
radicales libres y un fármaco que contiene Gricetina y glutamina (o
un derivado de glutamina) como ingredientes activos,
respectivamente, para el tratamiento de diversas enfermedades del
sistema digestivo, no obstante, sigue siendo deseable el desarrollo
de fármacos más seguros que tengan un excelente efecto
terapéutico.
Gut 35(1994), 1593-1598;
Gut 37(1995), 380-385; y Gut 39(1996),
698-704 describen estudios científicos que se
refieren a colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los remedios de
estas enfermedades no se describen.
Chem. Pharm. Bul. 43(1995), 1696; Dig.
Dis. Sci. 44 (1999) 341-349; Digestion
60(1999), suppl. 1, 34-39; Digestion
60(1999), supp. 1, 40-46; Digestion
60(1999), supp. 1, 47-51; y Cell
32(2000), 113-117 describen un compuesto que
se denomina IS-741 que es efectivo contra la
pancreatitis.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo un exhaustivo estudio para determinar los efectos
farmacológicos de derivados de diaminotrifluorometil piridina o sus
sales y, como resultado, han concluido que estos compuestos
presentan un excelente efecto terapéutico en las enfermedades del
sistema digestivo, como por ejemplo enfermedad intestinal
inflamatoria, gastritis y úlcera péptica, habiéndose completado la
presente invención en función de dicho descubrimiento.
La presente invención proporciona el uso de un
derivado de diaminotrifluorometil piridina representado por la
fórmula (I) o su sal para la fabricación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de enfermedades del sistema digestivo.
en la que X es un grupo
-CW^{1}R^{1}, un grupo -COCOR^{2}, un grupo
-CW^{1}NHCOR^{2}, un grupo -C(=W^{1})W^{2}R^{3} o
un grupo -CW^{1}N(R^{4})R^{5}; Y es un grupo
alquilo, un grupo -CW^{3}R^{6}, un grupo -COCOR^{7}, un grupo
-NHCOR^{7}, un grupo -C(=W^{3})W^{4}R^{8}, un grupo
-(NH)mSO_{2}R^{9}, un grupo
-(NH)_{m}SO_{2}OR^{10} o un grupo
-(NH)_{m}SO_{2}N(R^{11})R^{12}; siendo
cada R^{1}, R^{6} y R^{9}, que son independientes entre sí,
un grupo hidrocarburo de cadena que puede estar sustituido, un grupo
hidrocarburo monocíclico que puede estar sustituido, un grupo
hidrocarburo policíclico que puede estar sustituido, un grupo
heterociclo monocíclico que puede estar sustituido o un grupo
heterociclo policíclico que puede estar sustituido, cada R^{2} y
R^{7}, que son independientes entre sí, es un grupo alquilo que
puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido,
un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo fenoxi que
puede estar sustituido, cada R^{3}, R^{8} y R^{10}, que son
independientes entre sí, es un grupo alquilo que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo
alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que
puede estar sustituido, un grupo fenilo que puede estar sustituido o
un grupo bencilo que puede estar sustituido; cada R^{4}, R^{5},
R^{11} y R^{12} que son independientes entre sí, es un grupo
alquilo que puede estar sustituido; cada W^{1}, W^{2}, W^{3} y
W^{4} que son independientes entre sí, es un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre; y m es 0 ó 1, excluyendo el caso en el que X e Y
es un grupo COCF_{2}X^{1} (siendo X^{1} un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo
haloalquilo) y siendo el otro un grupo -COCF_{2}X^{2} (siendo
X^{2} un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alquilcarbonilo), un grupo
-COOX^{3} (siendo X^{3} un grupo alquilo que puede estar
sustituido o un grupo fenilo que puede estar sustituido) o un grupo
-COX^{4} (siendo X^{4} un grupo alquilo, un grupo haloalquilo,
un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, que puede
estar sustituido, un grupo furanilo o un grupo
naftilo).
En la fórmula (I) anterior), el grupo
hidrocarburo de cadena mencionado para cada R^{1}, R^{6} y
R^{9} puede ser por ejemplo un grupo alquilo, un grupo alquenilo
o un grupo alquinilo. El grupo hidrocarburo monocíclico mencionado
puede ser un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo o un grupo
fenilo. El grupo hidrocarburo policíclico puede ser por ejemplo un
grupo hidrocarburo policíclico condensado como un grupo naftilo, un
grupo tetrahidronaftilo o un grupo indanilo, o un grupo
hidrocarburo policíclico en puente, como un grupo adamantilo, un
grupo noradamantilo, un grupo norbornanilo, o un grupo
norbornanonilo, y el grupo heterociclo monocílico mencionado puede
ser por ejemplo un grupo pirrolilo, un grupo furanilo, un grupo
tienilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo
oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo
isotgiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirrolinilo, un
grupo pirrolidinilo, un grupo dihidrofuranilo, un grupo
tetrahidrofuranilo, un grupo dihidrotienilo, un grupo
tetrahidrotienilo, un grupo pirazolinilo, un grupo hidantoínilo, un
grupo oxazolinilo, un grupo isoxazolinilo, un grupo
isoxazolidinilo, un grupo tiazolinilo, un grupo tiazolidinilo, un
grupo dioxolanilo, un grupo ditiolanilo, un grupo piridilo, un grupo
piridacinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo
dihidropiridilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo piperidinilo,
un grupo dihidrooxopiridacinilo, un grupo
tetrahidrooxopiridacinilo, un grupo dihidroxopirididinilo, un grupo
tetrahidrooxopirimidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un
grupo dihidroditinilo, un grupo ditianilo o un grupo morforinilo.
El grupo heterociclo policílico mencionado puede ser un grupo
heterociclo policíclico condensado como un grupo tienotienilo, un
grupo dihidrociclopentatienilo, un grupo indolilo, un grupo
benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzoxazolilo, un
grupo bencisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo
bencimidazolilo, un grupo tetrahidrobenzotienilo, un grupo
dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidrobencisoxazolilo, un grupo
benzodioxolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un
grupo benzodioxanilo, o un grupo quinoxalinilo, o un grupo
heterciclo policíclico en puente, como un grupo quinuclidinilo.
El sustituyente para cada uno de los grupos
hidrocarburo de cadena que puede estar sustituidos para cada
R^{1}, R^{6} y R^{9}, el grupo alquilo que puede estar
sustituido y el grupo alcoxi que puede estar sustituido para Cada
R^{2} y R^{7}, el grupo alquilo que puede estar sustituido, el
grupo alquenilo que puede estar sustituido, y el grupo alquinilo
que puede estar sustituido para cada R^{3}, R^{8} y R^{10} el
grupo alquilo que puede estar sustituido para cada R^{4},
R^{5}, R^{11} y R^{12}, y el grupo alquilo que puede estar
sustituido para X^{3}, pueden consistir por ejemplo en un átomo de
halógeno, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquiltio,
un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo
cicloalquenilo, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo
alquilcarboniloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo
ariltio, un grupo amino o un grupo amino sustituido con un grupo
alquilo. El número de sustituyentes, o sustituyentes en dichos
sustituyentes, puede ser uno o más, y cuando el número es dos o
más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Asimismo, el sustituyente para cada grupo
hidrocarburo monocíclico que puede estar sustituido, el grupo
hidrocarburo policíclico que puede estar sustituido, el grupo
heterociclo monocíclico que puede estar sustituido, el grupo
heterociclo policíclico que puede estar sustituido para cada
R^{1}, R^{6} y R^{9}, el grupo fenilo que puede estar
sustituido y el grupo fenoxi que puede estar sustituido para cada
R^{2} y R^{7}, el grupo cicloalquilo que puede estar
sustituido, el grupo fenilo que puede estar sustituido y el grupo
bencilo que puede estar sustituido para cada R^{3}, R^{8} y
R^{10} y el grupo fenilo que puede estar sustituido para X^{3},
puede consistir por ejemplo en un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo
haloalcoxi, un grupo alquiltio, un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalcoxi, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalqueniloxi, un
grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo
alquilcarboniloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo
ariltio, un grupo amino, un grupo amino sustituido por un grupo
alquilo, un grupo ciano o un grupo nitro. El número de dichos
sustituyentes, o los sustituyentes de dichos sustituyentes, puede
ser uno o más, y cuando el número es dos o más, dichos sustituyentes
pueden ser iguales o
diferentes.
diferentes.
En la fórmula (I), el grupo alquilo y la
fracción alquilo contenida en cada X e Y puede consistir en alquilo
de C_{1}-C_{18}, como por ejemplo un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo
pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un
grupo decilo, o un grupo nonadecilo, incluyéndose entre ellos
isómeros estructurales alifáticos lineales o ramificados. El grupo
alquenilo y la fracción alquenilo contenida en cada X e Y puede
consistir en alquenilo de C_{2}-C_{18} como, por
ejemplo, un grupo vinilo, un grupo propenilo, un brupo butenilo, un
grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo decenilo o un grupo
nonadecenilo, incluyéndose entre ellos isómeros estructurales
alifáticos lineales o ramificados. El grupo alquinilo y la fracción
alquinilo contenida en cada X e Y puede consistir en alquinilo de
C_{2}-C_{18} como un grupo etilnilo, un grupo
propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo,
un grupo decinilo o un grupo nonadecinilo, incluyendo isómeros
estructurales alifáticos lineales o ramificados. El grupo
cicloalquilo y la fracción cicloalquilo contenida en cada X e Y
puede ser cicloalquilo de C_{3}-C_{8} como por
ejemplo un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo
ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo ciclooctilo. El grupo
cicloalquenilo y la fracción cicloalquenilo contenida en cada X e Y
puede consistir en cicloalquenilo de
C_{5}-C_{8} como, por ejemplo, un grupo
ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo o un grupo ciclooctenilo.
Asimismo, el átomo de halógeno contenido en cada X e Y puede
consistir en átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo
de yodo. El grupo arilo y la fracción arilo contenida en cada X e Y
puede consistir por ejemplo en un grupo fenilo, un grupo tienilo, un
grupo furanilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo
benzotienilo, un grupo benzofuranilo o un grupo quinolinilo.
A continuación, se describirán los modos de
realización preferibles de los compuestos de la presente invención.
En la fórmula (I) es preferible que X sea un grupo -CW^{1}R^{1}
o un grupo -C(=W^{1})W^{2}R^{3} e Y sea un grupo
-SO_{2}R^{9}. Cada R^{1} y R^{6} es preferiblemente un grupo
alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede
estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido,
un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo fenilo
que puede estar sustituido, un grupo tetrahidronaftilo que puede
estar sustituido, un grupo indanilo que puede estar sustituido, un
grupo furanilo que puede estar sustituido o un grupo tienilo que
puede estar sustituido; más preferiblemente, un grupo alquilo, un
grupo haloalquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo
alquenilo, un grupo haloalquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo fenilo,
un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo
fenilo sustituido con un grupo alquilo o un grupo haloalquilo, un
grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi,
un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo, un grupo furanilo o
un grupo tienilo. Cada R^{2} y R^{7} es preferiblemente un grupo
alcoxi que puede estar sustituido o un grupo fenilo que puede estar
sustituido; más preferiblemente un grupo alcoxi, un grupo
haloalcoxi, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un
halógeno. Cada R^{3}, R^{8} y R^{10} es preferiblemente un
grupo alquilo que puede estar sustituido; más preferiblemente, un
grupo alquilo o un grupo haloalquilo. Cada R^{4}, R^{5},
R^{11} y R^{12} es preferiblemente un grupo alquilo. R^{9} es
preferiblemente un grupo alquilo que puede estar sustituido, un
grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo
que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar
sustituido o un grupo fenilo que puede estar sustituido; más
preferiblemente un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo
fenilo, un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un
grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo o un grupo haloalquilo
o un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi o un grupo
haloalcoxi.
Los compuestos preferibles dentro de los
compuestos de la presente invención son los compuestos de la fórmula
(I) antes representada en los que X es un grupo alcoxicarbonil
alquil carbonilo, un grupo alquenil carbonilo, un grupo alquenil
carbonilo sustituido con un tienilo, un grupo cicloalquil carbonilo,
un grupo indanil carbonilo, un grupo furano carbonilo, un grupo
tiofen carbonilo, un grupo tetrahidronaftil carbonilo o un grupo
benzoílo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un
grupo haloalquilo, e Y es un grupo alquil sulfonilo. Entre los
compuestos específicos se incluyen
N-(2-metilsulfonil
amino-5-trifluorometil-3-piridil)-4-fluorobenzamida,
N-(2-isopropilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-fluorobenzamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2-furanocarboxamida,
N-(2-isopropilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-ciclopentanocarboxamida,
N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-ciclohexanocarboxamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-5-indanocarboxamida,
N-(2-metil
sulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)
acetoxiacetamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-crotonamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2-tiofenecarboxamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-trifluorometilbenzamida,
N-(2-etil
sulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-fluorobenzamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-6-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen)carboxamida,
N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)crotonamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-(2-tienil)acrilamida,
y sus sales.
Los compuestos más preferibles pueden consistir
en compuestos de fórmula (I) en los que X es un grupo
cicloalquilcarbonilo, un grupo furancarbonilo o un grupo benzoílo
que puede estar sustituido con halógeno, e Y es un grupo
alquilsulfonilo. Entre los compuestos específicos se incluyen
N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclohexanocarboxamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-4-fluorobenzamida,
N-(2-isopropilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-fluorobenzamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2-furanocarboxamida
y
N-(2-isoproilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclopentanocarboxamida
y sus sales.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
pueden formar una sal cuando Y es un grupo -SO_{2}R^{9} (siendo
R^{9} como se ha definido antes). Dicha sal puede ser cualquier
sal farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo una sal de metal
alcalino como una sal potásica o una sal sódica, una sal de metal
alcalinotérreo como una sal cálcica, o una sal de amina orgánica,
como sal de trietanolamina o una sal
tris(hidroximetil)aminometano. Dicha sal puede tener
agua cristalina.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
pueden prepararse por ejemplo a través de un proceso como el que se
describe en la patente japonesa Nº 2762323. Asimismo, estos
compuestos tienen isómeros geométricos dependiendo del tipo de sus
sustituyentes, y la presente invención incluye los isómeros (formas
cis- y formas trans-) y las mezclas de isómero.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) anterior son útiles como
ingrediente activo para un agente terapéutico o preventivo para
enfermedades del sistema digestivo. En particular, son útiles como
ingrediente activo para un agente terapéutico o preventivo para
enfermedades intestinales inflamatorias como colitis ulcerosa
(colitis idiopática no específica), enfermedad de Crohn (enteritis
regional), enfermedad de Crohn del intestino grueso (colitis
granulomatosa o colitis regional), enfermedad de Behcet entérica,
enteritis infecciosa, enteritis isquémica, radioenteritis,
enteritis de fármaco y síndrome de colon irritable, úlcera
digestiva como úlcera gástrica y úlcera de duodeno, y gastritis. Son
particularmente útiles como ingrediente activo para un agente
terapéutico o preventivo para las enfermedades mencionadas colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn del intestino
grueso y enfermedad de Behcet entérica, y se utilizan
preferiblemente como ingrediente activo para un agente terapéutico
o preventivo para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Por otra
parte, es de esperar que sean más efectivos en combinación con otro
fármaco como un remedio de hierbas chino.
Para administrar el compuesto de la presente
invención como ingrediente activo para un fármaco terapéutico para
tratar enfermedades del sistema digestivo como colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, úlcera gástrica, úlcera de duodeno y
gastritis, se formula en solitario o en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para obtener así una composición de
fármaco adecuada para administración peroral o parenteral, como una
tableta, un polvo, una cápsula, un granulado, un fármaco para
inyección, una pomada, un inhalador, un enema o un supositorio, y
se administra en la forma de dicha formulación de fármaco. Asimismo,
en los últimos años, se ha descrito también
(JP-A-5-132416,
JP-A-7-330582) una
formulación de fármaco que comprende una base de supositorio y una
matriz adhesiva a la mucosa del tracto digestivo para administración
peroral incorporada en la base, siendo la matriz capaz de prolongar
el tiempo de retención en el tracto digestivo para hacer que el
ingrediente activo de un fármaco para tratar úlcera gástrica, de
duodeno, del intestino grueso, del intestino delgado o del recto,
afecte durante un período de tiempo más prolongado a una
concentración alta con una alta eficacia, aprovechando las
propiedades adhesivas de la mucosa gástrica y la mucosa del tracto
intestinal, siendo posible también la administración con su
empleo.
empleo.
Como formulación de fármaco adecuada para
administración peroral, se puede mencionar una composición sólida
como una tableta, una cápsula, un polvo, un granulado o una
pastilla; o una composición líquida como una suspensión de sirope,
por ejemplo. La composición sólida, como por ejemplo una tableta,
una cápsula, un polvo, un granulado, o una pastilla, pueden
contener un aglutinante, como por ejemplo celulosa cristalina fina,
goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, o polivinil
pirrolidona; un excipiente como almidón, lactosa o carboximetil
celulosa; un disgregante como ácido argínico, almidón de maíz, o
carboximetil celulosa; un lubricante como estearato de magnesio,
anhídrido silícico ligero o dióxido de silicio coloidal; un
edulcorante como sacarosa; o un agente aromatizante como pipermit o
salicilato de metilo. La composición líquida, como por ejemplo un
sirope o una suspensión, puede contener sorbitol, gelatina, metil
celulosa, carboximetil celulosa, aceite vegetal como aceite de
cacahuete, un emulsionante como lecitina, así como un edulcorante,
un conservante, un colorante o un agente aromatizante, según lo
requiera el caso. Dicha composición puede proporcionarse en forma de
una formulación deshidratada. Estas formulaciones contienen
preferiblemente de 1 a 95% en peso del compuesto ingrediente
activo.
Una formulación de fármaco adecuada para
administración parenteral puede consistir por ejemplo en un fármaco
para inyección. El fármaco para inyección puede prepararse
disolviendo el compuesto en forma de sal en agua normal para
inyección, o puede formularse en una formulación adecuada para
inyección como una suspensión o una emulsión (mezclado con un
aceite o líquido médicamente aceptable). En tal caso, puede contener
alcohol bencílico, como agente antibacteriano, ácido ascórbico como
antioxidante, una solución de tampón médicamente aceptable o un
reactivo para ajustar la presión osmótica. Dicho fármaco para
inyección contiene preferiblemente de 0,1 a 8% en peso de compuesto
ingrediente activo.
Una formulación de fármaco adecuada para
administración tópica o rectal puede consistir en un inhalador, una
pomada, un enema o un supositorio. El inhalador puede formularse
disolviendo el compuesto de la presente invención en solitario o
junto con un vehículo inerte médicamente aceptable en un aerosol o
solución de nebulizador, o puede administrarse en las vías
respiratorias en forma de polvo fino para inhalación. En el caso de
un polvo fino para inhalación, el tamaño de partícula no excederá
normalmente más de 50 \mu, preferiblemente, no más de 10 \mu.
Dicho inhalador se puede utilizar, si es necesario, en combinación
con otro agente antiastémico o broncodilatador.
Se puede preparar una pomada a través de un
método convencional por adición, v.g., de una base comúnmente
empleada. La pomada contiene preferiblemente de 0,1 a 30% en peso
del compuesto ingrediente activo.
El supositorio puede contener un vehículo para
la formulación, conocido dentro de la especialidad, como polietilen
glicol, lanolina, mantequilla de cacao, o triglicérido de ácido
graso. El supositorio contiene preferiblemente de 0,1 a 95% en peso
del compuesto ingrediente activo.
Las composiciones de fármaco mencionadas
adecuadas para administración peroral, parenteral, tópica o rectal,
pueden formularse a través de métodos conocidos, de manera que tras
la administración al paciente, el ingrediente activo se descargue
rápidamente, se descargue gradualmente o se descargue de forma
retrasada.
Obvia decir que las dosis del compuesto de la
invención varían dependiendo del tipo de compuesto, el método de
administración, el estado del paciente o animal que se va a tratar,
y la dosis óptima y el número de administraciones según el estado
patológico específico, serán determinadas con arreglo al criterio
del médico competente. Normalmente, sin embargo, una dosis diaria
de un adulto estará comprendida entre aproximadamente 0,1 mg y
aproximadamente 10 g, preferiblemente, entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 1g. En el caso del método de inhalación anterior,
la dosis del compuesto de la presente invención es preferiblemente
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1 g por
administración.
A continuación, se darán ejemplos de formulación
específicos del agente terapéutico o preventivo de la presente
invención. No obstante, la formulación de la presente invención no
queda limitada con ello.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
1
Se formaron tabletas con la composición
mencionada de manera que los componentes (1) a (4) constituían una
tableta.
\newpage
Ejemplo de formulación
2
Se mezclan los componentes (1) a (4) indicados y
se forman en un polvo, o un granulado solubilizado o granulado por
granulación. Dicho polvo, granulado solubilizado polvo o granulado
pueden sellarse en una cápsula para obtener un fármaco de
cápsula.
Ejemplo de formulación
3
Se rellena con los componentes (1) a (3)
indicados una cápsula de gelatina dura para obtener un fármaco de
cápsula de gelatina dura.
Ejemplo de formulación
4
Se liofililiza tampón tris que contiene los
componentes (1) a (3) para preparar un fármaco para inyección.
Ejemplo de formulación
5
Se formulan los componentes (1) a (8) en una
pomada para aplicación externa sobre la piel a través del método
habitual para la preparación de una pomada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
6
Se añade el ingrediente activo y
parahidroxibenzoato de metilo a Macrogol 400, seguido de agitación
para obtener una mezcla, a la que se añade, una vez obtenida por
adición de fosfato dipotásico y dihidrogenfosfato potásico, agua
purificada de forma gradual para preparar una formulación de
enema.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
7
Se dispersa o se disuelve el componente (1) en
(2) y se carga y sella en un contenedor de plástico que tiene un
tamaño apropiado como un supositorio, seguido de enfriado y
solidificación para preparar un supositorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
8
Se mezcla el componente (1) con (2) previamente
calentado y disuelto y se carga y sella la mezcla en un contenedor
de plástico que tiene un tamaño apropiado para supositorio, seguido
de enfriamiento para solidificación para preparar un
supositorio.
Ejemplo de ensayo
1
Como modelo de colitis ulcerosa, se utiliza
normalmente ácido trinitrobencenosulfónico (TNB), pero como sistema
de evaluación del efecto de fármaco para llevar a cabo la presente
invención, se utilizó un modelo de colitis ulcerosa inducido con
sulfato de dextrano sódico de rata (DSS). Se reconoce perfectamente
que dicho modelo es considerado un modelo experimental similar a la
colitis ulcerosa humana desde muchos puntos de vista, tales como la
inhibición de la ganancia de peso, la presencia o ausencia de sangre
en las heces, síntomas v.g., de anemia y formación de erosión en el
intestino grueso, y ausencia de la formación de lesión en el
intestino delgado [FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA vol. 105, p.
145-152 (1995)]. Se examinó el efecto terapéutico de
sal monohidrato sódico de
N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-ciclohexanocarboxamida
(en adelante denominado en el presente documento compuesto 1) en
todo el sistema de ensayo.
Se utilizó el compuesto 1 como formulación de
fármaco. la composición de la formulación (contenido por vial) fue
la siguiente.
Se colocó una solución acuosa al 3% de sulfato
de dextrano sódico (DSS: fabricado por Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) en un bebedero y se dejó que las ratas (Crj:
CD(SD), macho, Charles River Japón, 7 semanas de vida,
sometidas a ensayo] bebieran de la solución libremente durante 11
días para causarles colitis. Al cabo de once días, se seleccionaron
las ratas que satisfacían los patrones de selección (las ratas que
produjeron heces con sangre de forma continua durante al menos dos
días incluyendo el día de selección, las ratas que habían
experimentado una pérdida de peso en el día de selección de menos de
20 g en comparación con el peso del día anterior y que tenían una
concentración de hemoglobina de al menos 12 g/dl) y se dividieron en
grupos (diez ratas/grupo) para que no pudiera haber diferencia en
el peso medio entre los grupos.
En lo que se refiere al grupo no tratao y los
grupos tratados con el compuesto 1, se cambió la solución acuosa al
3% por solución acuosa DSS al 1% el día de la división, y se dejó
que las ratas bebieran de la solución libremente durante 14 días.
Asimismo, para las ratas en los grupos tratados con el compuesto 1,
se administró por vía peroral el compuesto 1 una vez al día durante
14 días desde el día de la división a través de una sonda peroral
(dosis: 10 mg/kg). De forma similar, se administró a las ratas del
grupo sin tratar y el grupo normal agua destilada para inyección
(fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd) en solitario. En este
punto, se dejó que las ratas del grupo normal bebieran agua
destilada para inyección libremente en lugar de solución acuosa de
DSS desde el inicio del ensayo hasta el día de la anatomía.
Se prepararon 10 mg/ml de solución acuosa del
compuesto 1 utilizando agua destilada para inyección (fabricado por
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd) y se administró a las ratas en la
dosis deseada.
Inmediatamente después de la recogida de sangre,
se extirpó el intestino grueso (colon y recto) y se midió su
longitud con ayuda de una regla en un estado suficientemente
relajado.
Inmediatamente después de la medida, se inyectó
un líquido de fijación en el intestino y se fijó temporalmente el
intestino durante al menos 1 hora en un estado adecuado para que el
lumen se expandiera de una forma aproximadamente uniforme. A
continuación, se diseccionó el tracto intestinal a lo largo de la
porción adherida al mesenterio y se fijó completamente el intestino
en un estado expandido en una solución acuosa de formalina tamponada
neutra al 10% durante al menos una semana. Se lavó el intestino con
chorro de agua durante aproximadamente 5 minutos, y se siguió
lavando con agua purificada tres veces, para sumergirlo después en
una solución de ácido acético acuoso al 3% durante aproximadamente
5 minutos como tratamiento previo. A continuación, se sumergió el
intestino en azul alciano al 1% (fabricado por Nacalai Tesque)
(disuelto en una solución de ácido acético acuosa al 3%) y se tiñó
durante aproximadamente 20 minutos; a continuación, se lavó con
solución acuosa de ácido acético al 3% de 4 a 5 veces hasta que
desapareció el azul alciano. Con esta operación, se tiñó el
intestino grueso en azul con graduación, se tiñó la porción de
erosión de azul intenso, y se analizó el área de la porción por
medio de un analizador de imágenes (tratamiento de imagen multiuso
"WinROOF, versión 3.1", fabricado por MITANI CORPORATION) para
obtener el área de erosión.
Se obtuvo el índice de supresión de la erosión
de los grupos tratados con el compuesto 1 tomando el área de
erosión del grupo no tratado como 100.
Índice de
supresión de erosión (%) = [|-(media de área de erosión de los
grupos tratados con el compuesto 1/ media del área de
erosión del grupo sin tratar] x
100
Examen histopatológico: Se fijaron el intestino
grueso, el bazo, el mesenterio y el nódulo linfático mesentérico,
así como la médula ósea del fémur con solución acuosa de formalina
tamponada neutra al 10% [preparado utilizando formalina (fabricado
por Kishida Chemical Co., Ltd.), hidrogen fosfato disódico
(fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y dihidrato de
dihidrogen fosfato sodico (fabricado por Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.)] y se obtuvo una preparación histopatológica que
llevaba aplicada una mancha bicromática de
hematoxilina-eosina (fabricado por MERCK & CO.,
INC.) de acuerdo con el método convencional, y se sometió a examen
microscópico (mediante BX50, fabricado por OLYMPUS OPTICAL CO.,
LTD.).
Área de erosión del intestino grueso: Se
administró por vía peroral el compuesto 1 una vez al día durante 2
semanas en una dosis de 100, 10 o 1 mg/kg/día, y como resultado,
apareció un índice de supresión de 62, 56 o 45% en un área de
erosión del intestino grueso en comparación con el grupo no tratado,
confirmándose un considerable efecto de supresión de la erosión
(tabla 1). Se confirmó que no había erosión en el intestino grueso
del grupo normal.
Longitud del intestino grueso: Asimismo, se
demostró con los estudios sobre la longitud del intestino grueso
que el compuesto 1 disminuía la hiperplasia de la pared intestinal,
que es una lesión accesoria de la erosión, y disminuía la anemia
como resultado del excremento negro debido a la erosión.
Estudio histopatológico: Como resultado de los
estudios histopatológicos, se confirmó una considerable reducción
de la inflamación en la submucosa en la región formada de erosión en
los grupos tratados con el compuesto 1. Asimismo, se confirmó que
tenía lugar una reconstrucción del tejido normal al regenerarse la
mucosa, así como la fuerza y la función a medida que el tejido de
la mucosa presentaba una tendencia a restaurarse.
Ejemplo de ensayo
2
Se estudió el efecto terapéutico del compuesto 1
en un modelo de enfermedad de Crohn de rata inducido por TNBS a
través del siguiente método.
(1) Se anestesiaron ratas macho SD (12 semanas
de vida) con Nembutal y se les abrió el abdomen, se les administró
una solución de TNBS (TNBS 160 mg/ml de etanol) en 1 ml/kg en el
colon localizado 10 cm por debajo del ilececum, y se les cerró el
abdomen para preparar modelos, que fueron divididos en un grupo sin
tratar y un grupo tratado con el compuesto 1, consistiendo cada
grupo en 6 ratas. Se llevó a cabo el tratamiento para las ratas del
grupo normal. Una vez preparados los modelos, se administró por vía
peroral una formulación de fármaco del compuesto 1 del ejemplo de
ensayo 1 diluido con agua destilada a las ratas del grupo tratado
con el compuesto 1 una vez al día durante 7 días en una dosis de 10
mg/kg/día, según se calculó, como anhídrido del compuesto 1. Una
vez completado el período de administración, se observaron o se
midieron el cambio a simple vista, el peso del intestino delgado y
la actividad de mieloperoxidasa mucosal (actividad MPO mucosal). Se
evaluó el cambio a simple vista digitalizando y compilando varios
cambios. La proporción de peso del intestino delgado a peso
corporal fue calculada a partir del peso del intestino delgado y el
peso del cuerpo. En la tabla 2 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
En el grupo sin tratar, se confirmó el aumento
de los valores del peso del intestino delgado, la relación del
intestino delgado al peso corporal, la puntuación del examen visual
y la actividad MPO mucosal, así como una reacción inflamatoria y el
daño del tejido en el intestino delgado. Se demostró que en el grupo
tratado con el compuesto 1, se suprimió el aumento en los valores
de dicho examen y disminuyeron la reacción inflamatoria y el daño
del tejido en el intestino delgado.
Claims (8)
1. Uso de un derivado de diamino trifluorometil
piridina representado por la siguiente fórmula (I) o su sal para la
fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades
del sistema digestivo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo
-CW^{1}R^{1}, un grupo -COCOR^{2}, un grupo
-CW^{1}NHCOR^{2}, un grupo -C(=W^{1})W^{2}R^{3} o
un grupo -CW^{1}N(R^{4})R^{5}; Y es un grupo
alquilo, un grupo -CW^{3}R^{6}, un grupo -COCOR^{7}, un grupo
-NHCOR^{7}, un grupo -C(=W^{3})W^{4}R^{8}, un grupo
-(NH)mSO_{2}R^{9}, un grupo
-(NH)_{m}SO_{2}OR^{10} o un grupo
-(NH)_{m}SO_{2}N(R^{11})R^{12}; siendo
cada R^{1}, R^{6} y R^{9}, que son independientes entre sí,
un grupo hidrocarburo de cadena que puede estar sustituido, un grupo
hidrocarburo monocíclico que puede estar sustituido, un grupo
hidrocarburo policíclico que puede estar sustituido, un grupo
heterociclo monocíclico que puede estar sustituido o un grupo
heterociclo policíclico que puede estar sustituido, cada R^{2} y
R^{7}, que son independientes entre sí, es un grupo alquilo que
puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido,
un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo fenoxi que
puede estar sustituido, cada R^{3}, R^{8} y R^{10}, que son
independientes entre sí, es un grupo alquilo que puede estar
sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo
alquinilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que
puede estar sustituido, un grupo fenilo que puede estar sustituido o
un grupo bencilo que puede estar sustituido; cada R^{4}, R^{5},
R^{11} y R^{12} que son independientes entre sí, es un grupo
alquilo que puede estar sustituido; cada W^{1}, W^{2}, W^{3} y
W^{4} que son independientes entre sí, es un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre; y m es 0 ó 1, excluyendo el caso en el que X e Y
es un grupo COCF_{2}X^{1} (siendo X^{1} un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo
haloalquilo) y siendo el otro un grupo -COCF_{2}X^{2} (siendo
X^{2} un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alquilcarbonilo), un grupo
-COOX^{3} (siendo X^{3} un grupo alquilo que puede estar
sustituido o un grupo fenilo que puede estar sustituido) o un grupo
-COX^{4} (siendo X^{4} un grupo alquilo, un grupo haloalquilo,
un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo fenilo, que puede
estar sustituido, un grupo furanilo o un grupo
naftilo).
naftilo).
2. El uso según la reivindicación 1, en el que X
es un grupo -CW^{1}R^{1} o un grupo
-C(=W^{1})W^{2}R^{3} e Y es un grupo
-SO_{2}R^{9}.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que X
es un grupo -CW^{1}R^{1} o un grupo
C(=W^{1})W^{2}R^{3}, R^{1} es un grupo alquilo que
puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar
sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un
grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo fenilo
que puede estar sustituido, un grupo tetrahidronaftilo que puede
estar sustituido, un grupo indanilo que puede estar sustituido, un
grupo furanilo que puede estar sustituido o un grupo tienilo que
puede estar sustituido. R^{3} es un grupo alquilo que puede estar
sustituido, Y es un grupo SO_{2}R^{9} y R^{9} es un grupo
alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede
estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido,
un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido o un grupo fenilo
que puede estar sustituido.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que X
es un grupo -CW^{1}R^{1} o un grupo
C(=W^{1})W^{2}R^{3}, R^{1} es un grupo alquilo, un
grupo haloalcoxi, un grupo alcoxi carbonil alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo haloalquenilo, un grupo alquenilo, sustituido
con un grupo tienilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo
sustituido con un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo
fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo fenilo
sustituido con un grupo alquilo o un grupo haloalquilo, un grupo
fenilo sustituido con un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi, un
grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo, un grupo furanilo, o un
grupo tienilo, R^{3} es un grupo alquilo o un grupo haloalquilo, Y
es un grupo -SO_{2}R^{9}, y R^{9} es un grupo alquilo, un
grupo haloalquilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con
un átomo de halógeno, un grupo fenilo sustituido con un grupo
alquilo o un grupo haloalquilo, o un grupo fenilo sustituido con un
grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que X
es un grupo alcoxi carbonil alquil carbonilo, un grupo alquenil
carbonilo, un grupo alquenil carbonilo sustituido con un grupo
tienilo, un grupo cicloalquil carbonilo, un grupo indanil
carbonilo, un grupo furanocarbonilo, un grupo tiofen carbonilo, un
grupo tetrahidronaftil carbonilo o un grupo benzoílo que puede
estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo e Y
es un grupo alquil sulfonilo.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que X
es un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo furanocarbonilo o un
grupo benzoílo que puede estar sustituido con halógeno e Y es un
grupo alquilsulfonilo.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que
el derivado de diamino trifluorometil piridina es
N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclohexano
carboxamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-4-fluorobenzamida,
N-(2-isopropilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-3-fluorobenzamida,
N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2-furanocarboxamida
o
N-(2-isopropilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclopentanocarboxamida.
8. El uso según la reivindicación 1, en la que
el derivado de diaminotrifluoro metil piridina es
N-(2-etilsulfonil
amino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclohexano
carboxamida.
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