JPH10101576A - 消化器疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 消化器疾患治療剤及び消化器粘膜の増殖を促
進させる薬剤の提供。 【解決手段】 本発明の消化器疾患治療剤および消化器
粘膜の増殖を促進させる薬剤は（ａ）グリセンチンおよ
び（ｂ）グルタミンまたはグルタミン誘導体を有効成分
として含有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（ａ）グリセンチ
ンおよび（ｂ）グルタミンまたはグルタミン誘導体を有
効成分として含有する消化器疾患治療剤、並びに（ａ）
グリセンチンおよび（ｂ）グルタミンまたはグルタミン
誘導体を投与することによって消化器粘膜の増殖を促進
させることによる消化器疾患治療剤としてのグリセンチ
ンおよびグルタミンまたはグルタミン誘導体の利用に関
する。また消化管内容物の移動を遅延させることにより
胃腸運動の症状を改善または治癒を促進するための消化
管疾患治療剤としての（ａ）グリセンチンおよび（ｂ）
グルタミンまたはグルタミン誘導体の利用に関する。

【０００２】

【従来の技術】エンテログルカゴンの一つであって６９
個のアミノ酸残基を有するペプチドであるグリセンチン
は、本発明者らによって、消化器疾患治療剤および消化
器粘膜の増殖を促進させる薬剤として有用であることが
見いだされており、特開平７−２２３９６７号公報に開
示されている。

【０００３】また、飢餓、外科的侵襲時などのストレス
下では腸管におけるグルタミンの需要が増大し、外部か
らグルタミンを与えないと、筋肉組織の分解によりグル
タミンが供給されて全身的グルタミン不足を生じ、つい
には腸内絨毛萎縮を招来し、腸管の機能が低下すること
が知られている。そして消化管の創傷、消化管粘膜の萎
縮、消化管機能障害などの治癒及び予防のためにグルタ
ミンの重要性が明らかにされており、グルタミンおよび
グルタミンのジペプチドを含有するアミノ酸輸液が特開
平３−２６４５２５号公報に、経口栄養剤としてのグル
タミン含量の高いペプチド組成物が特開平５−２３６９
０９号公報に、グルタミンまたはグルタミン同等物と成
長ホルモン、インシュリン様成長因子などを組み合わせ
たものを投与することからなる消化管吸収を増大させる
方法が特表平７−５０１７９６号公報に、グルタミン、
短または中鎖脂肪酸および成長ホルモンなどからなる組
成物を投与する腸粘膜の機能不全または疾患の治療方法
が特表平６−５００１０９号公報に記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記したようにグリセ
ンチンが消化器疾患治療剤および消化器粘膜の増殖を促
進させる薬剤として有用であることおよび消化管の創
傷、消化管粘膜の萎縮、消化管機能障害などの治癒及び
予防のためにグルタミンまたはグルタミン誘導体が有用
であることは知られているが、それぞれグリセンチン製
剤、またはグルタミン製剤として個別的に使用するため
に研究、開発されたものであって、それぞれの製剤は単
独使用され、そしてそれによってそれぞれの製剤から期
待される薬効を達成するに止まるものであった。 しか
しながら、現代社会の複雑化、緊張の増大、医療の高度
化などの種々の要因から消化器疾患の原因はより多岐化
し、また治療法の複雑化によって消化器疾患の治療に用
いられる治療剤について、より高度の治療効果の期待で
きるものが求められ、しかも安全性が一段と重視される
ようになって、既存の安全性については確認済みである
製剤であって、しかもこれらの製剤の単独使用によって
は達成することができなかった顕著な効果が達成しうる
薬剤の開発が求められるところである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題を解決すべく鋭意研究の結果、予想外にも（ａ）グリ
センチンと（ｂ）グルタミンまたはグルタミン誘導体の
両者を組み合わせて用いると、グリセンチンまたはグル
タミンもしくはグルタミン誘導体を単独で用いた場合に
比較して消化管粘膜の増殖を促進、消化管の損傷の回復
などの消化器疾患の治療に顕著な効果が得られることを
見いだして本発明を完成させたのである。

【０００６】すなわち本発明は、（ａ）グリセンチンお
よび（ｂ）グルタミンまたはグルタミン誘導体を有効成
分として含有する消化器疾患治療剤に関するものであ
る。本発明において、グルタミン誘導体には、アシルグ
ルタミン、グルタミン含有ジ−もしくはトリ−ペプチ
ド、またはグルタミン含有オリゴペプチド等が含まれ、
そしてこのアシルグルタミンとしては具体的に、アセチ
ルグルタミン、プロパノイルグルタミン、ブタノイルグ
ルタミンなどが挙げられ、グルタミン含有ジ−ペプチド
としては、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタ
ミル−Ｌ−アラニン、Ｌ−グリシル−Ｌ−グルタミン、
Ｌ−グルタミル−Ｌ−グリシン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−
グルタミンなどが挙げられ、また、グルタミン含有トリ
−ペプチドとしては、Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−アラニン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−グリシル−Ｌ−
グルタミン、 Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グ
ルタミン、Ｌ−グリシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニ
ンなどが挙げられる。さらに、グルタミン含有オリゴぺ
プチドの具体例としては、小麦蛋白質を酵素的に加水分
解して得られたもの、たとえば本出願人の出願に係る特
願平５−６１２９８号（特開平６−２４５７９０号公
報）に記載された方法によって製造されたもの、すなわ
ち小麦蛋白質をバチルス属細菌の生産するアルカリプロ
テアーゼを用いてｐＨ８.０〜１１.０、温度４０〜７０
℃で５〜３０時間加水分解して得られるオリゴペプチド
混合物を挙げることができる。そしてこのオリゴペプチ
ドにはグルタミンが３０重量％以上の量で含まれるもの
である。

【０００７】本発明の消化器疾患治療剤は、種々の消化
器疾患、例えば、潰瘍性もしくは炎症性消化器疾患、先
天的もしくは後天的消化吸収障害、または粘膜透過性の
異常による消化器疾患の治療に用いられるものである。

【０００８】ここで述べた消化器の潰瘍性疾患には、消
化性潰瘍とびらんや急性潰瘍すなわち急性的な粘膜病変
が含まれる。またグリセンチンは腸粘膜の増殖を促進す
る作用を有し、グルタミンは腸粘膜退化抑制機能を有す
ることから、本発明の消化器疾患治療剤は消化および吸
収不全の病態に対する治療および予防、すなわち粘膜萎
縮の治療および予防、または消化管組織の発育不全の改
善および消化吸収機能の改善に用いることが可能とな
る。さらには、腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎などの
炎症性疾患による粘膜病態の治療や、ダンピング症候群
などの治療にも有用である。

【０００９】また本発明の消化器疾患治療剤は、消化管
切除のような外科的侵襲があった消化管の治癒の促進、
例えば外科切除により胃、十二指腸、小腸、または大腸
などの消化器組織が減少した場合の治療、放射線による
か薬剤による傷を受けた消化管の損傷の治療、経静脈栄
養法もしくは経管栄養法に伴うものである消化管粘膜萎
縮、または後天的消化吸収障害による消化器疾患の治療
にも用いられるものである。

【００１０】本発明の消化器疾患治療剤の一方の成分の
グリセンチンは、投与するべき患者の症状、年齢、性
別、体重などによってその投与量を適宜に増減でき、ま
たこの消化器疾患治療剤の投与形態、すなわち、経口投
与であるのかまたは非経口投与であるかによっても異な
る。通常は成人に対して１日０.０５mgないし１００m
g、好ましくは１日０.１mgないし２０mgのグリセンチン
を投与することができる。

【００１１】また本発明の消化器疾患治療剤の他の一方
の成分である、グルタミンまたはグルタミン誘導体も、
投与するべき患者の症状、年齢、性別、体重などによっ
てその投与量を適宜に増減でき、またこの消化器疾患治
療剤の投与形態、すなわち、経口投与であるのかまたは
非経口投与であるかによっても異なる。通常は成人に対
してグルタミンとして１日０.５ｇないし９０ｇ、好ま
しくは１日３ｇないし７０ｇの量で投与される。経口投
与製剤としては、水性もしくは油性溶液、または懸濁
液、エマルジョン、顆粒剤、錠剤または凍結粉末などの
形態で投与することができる。

【００１２】本発明の消化器疾患治療剤は上記したよう
に二つの有効成分からなるもので、これらの成分は一つ
の製剤中に混合された形で通常存在させるものである
が、必ずしも一剤中に混合された形で存在することは必
要なく、両者を同時に投与することによっても同様の薬
効が奏されるので本発明の消化器疾患治療剤はグリセン
チンおよびグルタミンまたはグルタミン誘導体を製剤キ
ットの形で組み合わせた剤形のものであってもよい。す
なわちこの場合グリセンチンはグリセンチン製剤とし
て、グルタミンまたはグルタミン誘導体はグルタミン製
剤として別々に製剤化されたものであることができ、そ
して両者は投与形態が同じであるかまたは異なっても良
く、両者を経口的に投与するか、非経口的に投与する
か、または片方を経口的にそして他の片方を非経口的に
投与することもできる。

【００１３】本発明のグリセンチンを含有する消化管疾
患治療剤は、上記したようにグリセンチンがポリペプチ
ドであることから、これを経口的に投与する場合には、
胃内で直接作用させる場合を除き、胃内における酸によ
る変性、および消化による分解、変性によってその活性
の低下が考えられるので、腸溶性コーティングによる腸
管内における有効成分の放出を考慮することが好まし
い。従って本発明の消化管疾患治療剤を経口投与する場
合については公知の腸溶性コーティング剤によってコー
ティングすることが好ましい。 このように胃において
直接的に胃粘膜に作用させる場合を除き、腸溶性のコー
ティングが施された本発明の消化管疾患治療剤は、腸管
内において初めて有効成分が放出され、腸粘膜に作用す
ることになる。

【００１４】この腸溶性剤を製造するためのコーティン
グ剤としては、この技術分野で普通に知られたものが利
用可能であって、合成高分子化合物、例えばポリアクリ
レートを主成分とするオイドラギット、半合成高分子化
合物例えばセルロースアセテートフタレート、天然物例
えはシェラックなどを用いることができる。しかしなが
ら、非経口投与による投与手段が、変性または分解をう
けることなくグリセンチンを人体に投与する手段として
好ましい。この非経口投与には、皮下注射、静脈注射、
筋肉注射、腹腔内注射または輸液と共に投与する方法、
および経管、経腸投与による方法がある。

【００１５】本発明において用いるグリセンチンは次の
アミノ酸配列で示される。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala

【００１６】またＮ−末端にメチオニンの付加したグリ
センチンも同様に本発明において用いることができる。
このＮ−末端メチオニン付加グリセンチンはつぎのアミ
ノ酸配列で示される。 Met-Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Se
r-Phe-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-
Asp-Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Th
r-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-
Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly
s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala

【００１７】これらのグリセンチンまたはＮ−末端メチ
オニン付加グリセンチンはその対応するＤＮＡ配列の遺
伝子を用いて遺伝子工学的手法によって、または合成法
によって製造することができる。この遺伝子工学的手法
の一例としては、本発明者らの発明に係る特開平４−３
６４１９９号公報において開示され方法が挙げられる。

【００１８】以下に実施例および製剤例によって本発明
をさらに詳細に説明するが、これらはすべて本発明を説
明するためのものであって、本発明を限定するものでは
ない。

【００１９】

【実施例】

実施例１ この実施例は、グリセンチン、グルタミンをそれぞれ単
独投与した場合、およびグリセンチンとグルタミンの両
者を投与した場合に、非投与の場合と比較して、損傷を
うけた実験動物の腸管が如何なる回復を示すかを明らか
にするためのものである。この実施例では、ＳＤ系雄性
ラット（体重２００ｇ）４１頭を５群に分け、第一群
（８頭）はＭＴＸ非投与対照群、第二群（９頭）はＭＴ
Ｘ投与対照群、第三群はグリセンチン単独投与群、第四
群（８頭）はグリセンチンおよびグルタミン投与群、第
五群（８頭）はグルタミン単独投与群とした。これらの
ラットを個別ケージで飼育し、水に溶解したエレンター
ル^(R)（森下ルセル(株)の成分栄養剤）を一日あたり一
頭につき１５ｇ給餌した。なお、ＭＴＸはメソトレキセ
ート（Ｎ−〔４−〔〔（２,４−ジアミノ−６−プテリ
ジニル）メチル〕メチルアミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸）の略号である。第二群については給餌開始
の８日後から一日当たり１０mg／kgのＭＴＸを一日１回
３日間腹腔内に投与した。第三群については給餌開始と
同時に１頭につき一日当たり２００μｇのグリセンチン
を２回に分けて毎日皮下に投与し、さらに給餌開始の８
日後からはグリセンチンとともに１０mg／kgのＭＴＸを
一日１回３日間腹腔内に投与した。第四群については給
餌開始と同時に１頭につき一日当たり２００μｇのグリ
センチンを２回に分けて毎日皮下に投与し、また一日当
たり１.２ｇのグルタミンを２回に分けて毎日経口投与
し、さらに給餌開始の８日後からはグリセンチンおよび
グルタミンとともに１０mg／kgのＭＴＸを一日１回３日
間腹腔内に投与した。第五群については給餌開始と同時
に１頭につき一日当たり１.２ｇのグルタミンを２回に
分けて毎日経口投与し、さらに給餌開始の８日後からは
グルタミンとともに１０mg／kgのＭＴＸを一日１回３日
間腹腔内に投与した。上記第一〜第五群の試験動物につ
いてＭＴＸ投与終了の翌日、放血死させ、トライツ靭帯
から回盲部までを摘出し、管腔内を生理食塩水で洗浄し
た。腸管に１０ｇの錘を負荷した状態で全長を２等分し
て上部を空腸、下部を回腸とし、粘膜をスライドガラス
で擦過して重量を測定した。回腸粘膜の重量についての
第一〜第五群の試験動物のデータは表１に、また空腸粘
膜の重量についての第一〜第五群の試験動物のデータは
表２に示す。

【００２０】

【表１】 第四群の平均重量は第二群に対して有意水準５％で有意
である。

【００２１】

【表２】 第四群の平均重量は第二群に対して有意水準０.５％で
有意である。

【００２２】上記した試験の結果ラットにＭＴＸを投与
することにより回腸では５３％、空腸では５７％までの
粘膜重量の減少が見られた。この実験から、グリセンチ
ン投与群は空腸および回腸で粘膜重量に回復傾向を示
し、グルタミン投与群では空腸で粘膜重量に回復傾向を
示すことが分かった。そしてグリセンチンとグルタミン
を併用すると空腸と回腸のいずれにおいても有意な回復
が見られ、両者の単独投与で得られる効果から予想され
る相加効果をはるかに越える相乗的効果が得られること
が分かる。

【００２３】実施例２ この実施例は、グリセンチン、グルタミンをそれぞれ単
独投与した場合、およびグリセンチンとグルタミンの両
者を投与した場合に、非投与の場合と比較して、損傷を
うけた実験動物の腸管がその粘膜中に如何なる量のＤＮ
Ａを保持するかを測定することにより腸管の損傷からの
回復傾向を明らかにするためのものである。この実施例
では、ＳＤ系雄性ラット（体重２００ｇ）３３頭を四群
に分け、第一群（９頭）は対照群、第二群（８頭）はグ
リセンチン単独投与群、第三群（８頭）はグリセンチン
およびグルタミン投与群、第四群（８頭）はグルタミン
単独投与群とした。これらのラットを個別ケージで飼育
し、水に溶解したエレンタール^(R)を一日あたり一頭に
つき１５ｇ給餌した。第一群については給餌開始の８日
後から一日当たり１０mg／kgのＭＴＸを一日１回３日間
腹腔内に投与した。第二群については給餌開始と同時に
１頭につき一日当たり２００μｇのグリセンチンを２回
に分けて毎日皮下に投与し、さらに給餌開始の８日後か
らはグリセンチンとともに１０mg／kgのＭＴＸを一日１
回３日間腹腔内に投与した。第三群については給餌開始
と同時に１頭につき一日当たり２００μｇのグリセンチ
ンを２回に分けて毎日皮下に投与しまた一日当たり１.
２ｇのグルタミンを２回に分けて毎日経口投与し、さら
に給餌開始の８日後からはグリセンチンおよびグルタミ
ンとともに１０mg／kgのＭＴＸを一日１回３日間腹腔内
に投与した。第四群については給餌開始と同時に１頭に
つき一日当たり１.２ｇのグルタミンをを２回に分けて
毎日経口投与し、さらに給餌開始の８日後からはグルタ
ミンとともに１０mg／kgのＭＴＸを一日１回３日間腹腔
内に投与した。上記第一〜第四群の試験動物についてＭ
ＴＸ投与終了の翌日、放血死させ、トライツ靭帯から回
盲部までを摘出し、管腔内を生理食塩水で洗浄した。腸
管に１０ｇの錘を負荷した状態で全長を２等分して上部
を空腸、下部を回腸とし、粘膜をスライドガラスで擦過
して取り出した。空腸および回腸部位の粘膜はそれぞれ
２０mlおよび１０mlのリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、
氷冷下超音波破砕機で３０秒間処理してホモジェナイズ
した。ホモジェネートは、同緩衝液で５倍希釈してＤＮ
Ａの定量に用いた。上記した操作によって得られた試料
０.１mlに、０.９mlの０.１Ｍトリス塩酸緩衝液ｐＨ８.
８を加え、予め同トリス緩衝液にて１０mg／mlの濃度に
調製したリボヌクレアーゼ タイプI−Ａ（ シグマ社）
を２０μｌ加えて５０℃で１時間反応させた。蒸留水に
て調製した２０μｇ／mlの臭化エチジウム溶液を１ml加
え、波長３６５nmの紫外線で励起したときの波長５９０
nmの蛍光を測定した。１０から１００μｇ／mlの既知濃
度ＤＮＡを用いて作成した検量線から、試料中のＤＮＡ
濃度を求め回腸および空腸粘膜のＤＮＡ量を算出した。
ＤＮＡ濃度はJ. Lab. Clin. Med., (1972) 80, 598-602
に記載された方法に準じて求めた。回腸粘膜のＤＮＡ量
についての第一〜第四群の試験動物のデータは表３に、
また空腸粘膜のＤＮＡ量についての第一〜第四群の試験
動物のデータは表４に示す。

【００２４】

【表３】 第三群のＤＮＡ量は第一群に対して有意水準５％で有意
である。

【００２５】

【表４】 第三群のＤＮＡ量は第一群に対して有意水準０.５％で
有意である。

【００２６】この実験からグリセンチン投与群およびグ
ルタミン投与群では空腸および回腸粘膜におけるＤＡＮ
量はＭＴＸ投与群のそれに比較してわずかに高い値を示
すが、グリセンチンとグルタミンの併用投与群では、空
腸および回腸粘膜におけるＤＡＮ量は著しく高い値であ
ることが分かる。

【００２７】つぎに本発明の消化器疾患治療剤の製剤例
を示す。 製剤例 １ グリセンチン５ｇ、アセチルグルタミン１kg、乳糖２k
g、ステアリン酸マグネシウム２０ｇ、およびコーンス
ターチ１００ｇを混合し、この混合物を圧縮し、圧縮し
た混合物を粉砕し、混合物顆粒を調製した。えられた顆
粒を打錠機にかけ、１錠当たりグリセンチン２.５μ
ｇ、アセチルグルタミン０.５ｇを含有する錠剤を得
た。この錠剤を腸溶性にするために、錠剤に酢酸セルロ
ースフタレートで腸溶コーティングを施した。

【００２８】製剤例 ２ グリセンチン１ｇ、グルタミン５００ｇ、および乳糖１
００ｇを混合し、注射用蒸留水１リットルに溶解し、こ
の溶液を無菌の０.２２μｍメンブランフィルターで濾
過し、無菌的に１mlずつバイアル瓶に分注し、内容物を
凍結乾燥して注射用製剤を調製した。

【００２９】製剤例 ３ グリセンチン１ｇ、グルタミンのジペプチド（Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−グルタミンおよびＬ−グルタミル−Ｌ−アラ
ニンからなるもの）１kgを注射用蒸留水１リットルに溶
解し安定剤として亜硫酸水素ナトリウム３ｇを加え、酢
酸でｐＨを７.０に調節した。ついでこの溶液を無菌の
０.２２μｍメンブランフィルターで濾過し、無菌的に
バイアル瓶に分注し、窒素ガスで置換してグリセンチン
とグルタミンジペプチドを含む輸液を調製した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）グリセンチンおよび（ｂ）グルタ
   ミンまたはグルタミン誘導体を有効成分として含有する
   消化器疾患治療剤。
2. 【請求項２】 グルタミン誘導体が、アシルグルタミ
   ン、グルタミン含有ジ−もしくはトリ−ペプチド、また
   はグルタミン含有オリゴペプチドである、請求項１の消
   化器疾患治療剤。
3. 【請求項３】 アシルグルタミンがアセチルグルタミン
   である請求項２記載の消化器疾患治療剤。
4. 【請求項４】 グルタミン含有ジ−ペプチドがＬ−アラ
   ニル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニ
   ン、グリシル−Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−
   グリシン、Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミンである請求
   項２記載の消化器疾患治療剤。
5. 【請求項５】 グルタミン含有オリゴぺプチドが、小麦
   蛋白質を酵素的に加水分解して得られたものである請求
   項２記載の消化器疾患治療剤。
6. 【請求項６】 消化器疾患が、潰瘍性もしくは炎症性消
   化器疾患、および先天的もしくは後天的消化吸収障害、
   または粘膜透過性の異常に起因する消化器疾患である、
   請求項２記載の消化器疾患治療剤。
7. 【請求項７】 後天的消化吸収障害が、消化管切除、放
   射線障害、薬剤障害に基づく消化管の損傷によるもので
   あるか、または経静脈栄養法もしくは経管栄養法に伴う
   ものである、請求項６記載の消化器疾患治療剤。