TWI283578B - Therapeutic agent for alimentary disease comprising diaminotrifluoromethylpyridine derivative - Google Patents

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1283578 • A7 B7 五、發明説明（]) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關含有以二胺基三氟甲基吡啶衍生物或其 鹽做爲有效成份之有效治療炎症性腸疾病，胃炎，消化性 潰瘍等消化器疾病之治療劑，預防劑者。 先行技術中，於日本專利第2 7 6 2 3 2 3號，美國 專利第5，2 2 9 , 4 0 3號記載二胺基三氟甲基毗啶衍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物或其鹽具有磷脂酶阻礙作用，可有效做爲抗炎劑，或 抗胰炎劑者。又，同公報中記載有（1 )血小板，炎症細 胞中其磷酯酶A 2藉由剌激後被分泌或活化，附與血小板活 化因子（PAF),花生烯酸之代謝產物之產生，（2) 花生烯酸之代謝產物與各種病狀，如：類風濕性關節炎， 變形性關節炎，肌腱炎，滑液泡炎，乾癬相關皮膚炎症類 之炎症症狀；過敏性鼻炎，過敏性支氣管氣喘類之鼻，氣 管，支氣管障礙症狀；過敏性結膜炎類之即時過敏性反應 等密切相關者，（3 )另外，由胰臟所分泌之磷酯酶A 2於 腸內被活化後發揮消化作用，惟，一旦於胰臟內被活化後 ，將造成胰炎之主因，（4 )該二胺基三氟甲基吡啶衍生 物藉由阻礙磷酯酶A 2後，可有效治療炎症症狀，鼻，支氣 管氣管障礙症狀，即時過敏性反應，胰臟炎等之磷酯酶A 2 相關之病症，可做爲抗炎劑，支氣管氣喘治療劑，抗過敏 劑，抗胰臟炎劑，抗腎炎劑，抗多臟器障礙劑等使用之。 又，美國專利5，4 9 2，9 0 8記載其此等化合物 可做爲對於類風濕性關節炎治療劑使用，更於特開平 1 ◦- 2 9 8 0 7 6號公報中記載此等中幾種化合物可做 爲具有抑制長癌效果之有效抗癌劑者。 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1283578 A7 ___B7 _ 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 消化器疾病中特別被期待之新穎治療藥者如：炎症性 腸疾病，胃炎，消化性潰瘍之例。炎症性腸疾病係指於小 腸（含十二指腸，空腸，迴腸）或大腸（含盲腸，結腸， 直腸）所造成之腸炎，原因明顯之感染性腸炎，缺血性腸 炎，放射線腸炎，過敏性腸症候群等腸炎除外，原因不明 之潰瘍性大腸炎（非特異性突發性大腸炎），局部性腸炎 ，大腸局部性腸炎（肉芽腫性大腸炎或局部性大腸炎）， 腸管型貝切氏症等難治性炎症性腸疾病，不僅原因不明， 更含無特定疾病之腸炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人類潰瘍性大腸炎係由直腸至肓腸形成大腸粘膜之粘 膜層或粘膜下層之糜爛，潰瘍的非特異性突發性炎症性腸 疾病，先行較爲少具之疾病，惟，近年病患數劇增。特徵 之臨床症狀有下痢，血便，腹痛及體重減輕等例，重覆再 發，舒緩之難治性疾病者。關於其詳細病因，病狀目前不 明點仍多，而可考量者與免疫病理學性機序，心理學性相 關爲主因者。另外，局部性腸炎其炎症不僅粘膜更波及腸 管壁全層，非糜爛性，非連續性病態係發生於口腔至肛門 之所有消化管之疾病，而其詳細病因不明。過程中除營養 障礙之外，多半倂發各種消化器及腸管外症狀，如：腸管 狹窄，腸穿孔，腹部膿瘍，大出血管重症，且，術後再發 率極高之疾病者。 做爲潰瘍性大腸炎之內科治療法者如：以類固醇激素 ，Salazosulfapyridine ( S A S P ) 〔 Salazopyrin (註冊商 標）〕，Metronidazole〔 Flagyl (註冊商標）〕爲主體之〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) -5- 1283578 A7 B7 五、發明説明（3)

New England Journal of Medicine, 25 卷，1499 頁（ 1980) —導覽第 17 版，309 頁（1999)〕。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別是針對由輕症至中症之活動期潰瘍性大腸炎之首選藥 所使用之SASP爲5 —胺基水楊酸（5 - ASA)與磺 胺吡啶之偶氮化合物者，而僅於大腸中有病巢時有效，且 ，重症效果則較差，輕症亦多伴倂用類固醇以外之製劑進 行治療之。更且，炎症急性期中亦被批評效果不足者。其 作用機序儘管有抑制前列腺素合成作用，抑制白三烯羥合 成作用，抑制白血球化走性作用，抑制活性氧之產生，消 去作用，抑制免疫作用及抗炎作用等各種報告，而其詳細 卻多半不明者。且，服用同劑後，出現肝機能障礙，噁心 ，嘔吐，頭痛，發燒，溶血性貧血，男性不孕症，腹部不 快感，皮疹，啉巴節腫脹，顆粒球減少，葉酸缺乏症等副 作用，其機率達1 0〜2 0 %者〔Gastrointestinal Pharmacology, 2 1 卷，643 — 658 頁（19 9 2)〕 。爲減輕此副作用爲目的下，被開發於腸內p Η產生5 — 八8八之塗層徐放製劑之1^以1^丨1^者，被用於臨床上，惟 ，報告指出與上述S A S Ρ產生相同問題點，其效果並未 高於S A S P〔藥理與治療，2 2卷，9 3 - 1 2 1頁（ 1 9 9 4 )。另外，做爲類固醇劑者一般使用Predonine, Rinderon (臨得隆）等之副腎皮質激素，惟，治療效果之反 面卻發現伴隨病毒，細菌感染，抑制下垂體，副腎皮質系 機能之其他副作用問題點〔綜合臨床，4 3卷，1 7 2 5 一 1 7 29頁（1994)〕，由於其處方極爲不易，爲 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' "一 -6 - 1283578 A7 B7 五、發明説明（4 ) 慎重起見，原則上於入院管理下投藥。做爲局部性腸炎之 有效治療劑者如：S A S P , 5 — A S A，氬硫基嘌呤， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 副腎皮質激素，metronidazole (滅滴靈）等例，惟，任一個 之臨床效果均不足。 近來，針對此等炎症性腸疾病被積極開發對於脂氧合 酶阻礙劑，thromboxane A2受容體括抗劑，thromboxane A2合 成酵素阻礙劑，活性氧去除劑，免疫強化劑1 ( I L 一 1 )拮抗劑（特開平9 — 1 5 7 1 8 2 ),腫瘤壞死因子（ 丁 N F - α )之中和抗體等新穎治療藥，白血球去除療法 ，惟，更被期待開發即有效且安全之治療劑。 另外，胃潰瘍，十二指腸潰瘍等消化性潰瘍依不同潰 瘍部份與病患年齢而呈現各種不同症狀，做爲其病因者於 古典中以胃酸分泌過剩爲考量中心。做爲抑制胃酸過剩分 泌製劑者其臨床上以具有Η 2受容體拮抗作用之Η 2阻斷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cimetidine, ranitidine, famotidine, roxatidine醋酸酯， nizatidine等），質子泵阻斷劑（P P I : omeprazole, lansoprazole)被使用之。此等藥劑登場後，其胃潰瘍，十 二指腸潰瘍之治癒率除飛躍性之提昇外，目前亦針對消化 性潰瘍爲治療主體者。惟，藉由此藥劑即使暫時性潰瘍之 治療，如後述之Helicobacter pylori (幽門螺旋桿菌）菌限 存於消化管內之潰瘍仍出現高機率之再發臨床症例極多例 數被報告指出〔New England Journal of Medicene，328 卷，3 0 8頁（1 9 9 3 )〕。又，Η 2阻斷，P P I長期 投用適應者中，藉由非固醇類抗炎劑之處方後，出現極高 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 1283578 A7 B7 五、發明説明（5) 之消化性潰瘍形成率之問題點。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 近年來，証實幽門螺旋桿菌爲胃炎，胃潰瘍，十二指 腸潰瘍及胃癌發症之重要病因者〔American Journal of Gastroenterology, 82 卷，228 3 頁（1987)〕， 針對幽門螺旋桿菌陽性之消化性潰瘍症例，不論初患，再 發均加入胃酸分泌抑制劑後，藉由抗菌劑進行治療者。有 關幽門螺旋桿菌作用有極多論說，其一報告係於酸性條件 下，由幽門螺旋桿菌所產生之脲酶使存在於胃內部之尿素 進行分解後產生氨，所產生之氨直接影響阻礙胃粘膜爲其 原因者〔Journal of Dairy Science, 67 卷，481 頁（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 8 4 )〕。做爲針對幽門螺旋桿菌之除菌治療者如： 以鉍製劑，抗菌劑，抗原虫劑爲中心之各種治療法被考量 者，惟，此等藥劑單獨使用時，並無法取得充份效果，主 要以多劑倂用療法進行之。例如，歐美方面以鉍，滅滴靈 ，四環素之典型的3劑倂用療法進行之，雖可取得9 0 % 以上之除菌效果，惟，出現高比率之副作用與煩雜之服用 方法，因此，順從性差，於日本不易被接納。又，P P I 與羥胺苄青黴素，clarithromycin等抗菌劑2劑倂用療法， omeprazole , clarithromycin及硝基咪唑之常用量以進行倂用 1週之短期間3劑倂用療法被開發之。惟，偶而出現無法 取得安定之除菌率例，耐性菌之出現造成再發之例，且， 由於抗菌劑投用量極大，造成病患服藥之一大負擔，公知 者有伴隨下痢，吐氣，噁心等副作用，一般公認爲務必解 決之問題點者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -8- 1283578 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由胃粘膜損傷所引起之胃炎有急性糜爛性胃炎，慢 性糜爛性胃炎，以及非糜爛性胃炎，胃切除後胃炎及其他 胃炎症候群之分。其病因不勝枚舉，而多半與上述消化性 潰瘍共通者，現行治療法亦以Η 2阻斷劑，質子泵阻礙劑， 幽門螺旋桿菌除菌劑之單獨或倂用使用爲主流者。由最近 之硏究被揭示做爲消化性潰瘍或胃炎之新穎治療劑者以含 有抗菌物質與抗潰瘍性物質之消化管粘膜附著性抗螺旋桿 菌劑（特開平7 — 1 2 6 1 8 9公報，特開平 1 0 - 1 6 7 9 8 5 )，縮膽囊肽腸促胰酶肽（特開平 8 - 2 5 9 4 4 7公報），乳吩啉做爲有效成份之促進粘 蛋白生成劑（特開平9 — 1 2473公報），兼具Η2受容 體拮抗作用與胃粘膜保護作用之胺烷基吡啶氧基衍生物（ 特開平1 1 一 9 2 3 7 3公報）等爲有效者。 此外，於特開平1 1 — 1 2 1 7 1公報中記載具有選 擇性Θ 3受容體作用之1 , 4 —苯並二噁二烯衍生物，特 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 開平1 0 - 3 3 0 3 4 6公報中記載具有游離基補助作用 之直鏈狀硝酸靈衍生物，更如特開平1 〇 - 1 〇 1 5 7 6 公報中載有含有以甘草素及谷醯胺（或谷醯胺衍生物）做 爲有效成份之藥劑可有效治療各種消化器疾病之報告，惟 仍被期待開發一種更安全且具有良好治療效果之藥劑。 本發明者針對二胺基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽所具 有之藥理作用進行精密硏討後發現此等化合物對於炎症性 腸疾病，胃炎，消化性潰瘍等消化器疾病具有良好治療效 果，進而完成本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) -9- 1283578 A7 B7五、發明説明（7) 本發明係提供一種如式（I )所示之含有以二胺基三 氟甲基吡啶衍生物或其鹽做爲有效成份之消化器疾病治療 劑或預防劑者。

F3C

NHX (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔式中，X 爲一CW/R1 基，一 COCOR2 基， —CV^NHCOR2 基，一C (sWMW2!^3 基或 —CW1!^ (R4) R5 基者；Y 爲烷基，一 CW3R6 基， —COCOR7 基，一NHCOR7 基， —C (=W3)W4R8 基，一（NH)mS〇2R9 基， —(NH)mS〇2〇R10 基或， —(N M ) m S 0 2 N ( R 1 1 ) R12 基者；R1，R6 及 R 9分別爲獨立之被取代亦可之鏈式烴基，被取代亦可之單 環式烴基，被取代亦可之多環式烴基，被取代亦可之單環 式複環基或被取代亦可之多環式複環基者；R 2及R 7分別 爲獨立之被取代亦可之烷基，被取代亦可之烷氧基，被取 代亦可之苯基或被取代亦可之苯氧基；R3, R 8及R1()分 別爲獨立之被取代亦可之烷基，被取代亦可之脂儲基，被 取代亦可之炔基，被取代亦可之環烷基，被取代亦可之苯 基或被取代亦可之苄基者；R 4 , R 5，R 1 1及R 1 2分別

爲獨立之被取代亦可之烷基；W 1 , W

W 及W 4分別 爲獨立之氧原子或硫黃原子；m爲0或1者。惟，X及γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 1283578 A7 B7 五、發明説明（8) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之一方爲一 C0CF2X1基（X1爲氫原子，鹵原子，烷 基或鹵烷基者），另一爲—C〇CF2X2基（X2爲氫原 子，鹵原子，烷基，鹵烷基或烷羰基者）或一 COOX3基 (X 3爲被取代亦可之烷基或被取代亦可之苯基者）或 一 C〇X 4基（X 4爲烷基，鹵烷基，脂烯基，炔基，被取 代亦可之苯基，呋喃基，或萘基）之組合時除外〕。 式（I )中，做爲含於R1，R6及R9之該鏈式烴基 者如：烷基，脂烯基，環脂締基等例。做爲該單環式烴基 者如：環烷基，環脂烯基，苯基等例。該多環式烴基之例 如：萘基，四氫萘基，茚滿基類之縮合型多環式烴基或金 鋼烷基，正金鋼烷基，原菠烷基，原菠烷基類之交聯型多 環式烴基例，該單環式複環基之例如：吡咯基，呋喃基， 噻嗯基，吡咪基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異噻唑基，噻二唑基，吡咯啉基，吡咯二烯基，二氫呋喃 基，四氫呋喃基，二氫噻嗯基，四氫噻嗯基，吡唑啉基， 海因基，噁唑啉基，異噁唑啉基，異噁唑啉二烯基，噻唑 啉基，噻唑啉二烯基，二氧雜環戊烷基，二硫雜環戊烷基 ，吡啶基，噠嗪基，哌啶基，吡嗪基，二氫吡啶基，四氫 吡啶基，六氫吡啶基，二氫氧噠嗪基，四氫氧噠嗪基，二 氫氧嘧聢基，四氫氧嘧啶基，哌嗪基，二氫吡喃基，四氫 吼喃基，二苯胺羰基，二氫二噻嗯基，二噻烷基，嗎啉基 等例。做爲該多環式被環基之例者如：噻吩噻嗯基，二氫 環戊噻嗯基，吲哚基，苯並呋喃基，苯並噻嗯基，苯並噁 唑基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並咪唑基，四氫苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11- 1283578 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9) 並噻嗯基，二氫苯並呋喃基，四氫苯並異噁唑基，苯並二 噁唑基，喹啉基，異D奎啉基，哌氧環烯基，喹噁啉基類之 縮合型多環式複環基或_核鹼基類之交聯型多環式複環基 例。 做爲含於R 1 , R 6及R 9之被取代亦可之鏈式烴基， 含於R 2及R 7之被取代亦可之烷基及被取代亦可之烷氧基 ，含於R 3 , R 8及R 1 ^之被取代亦可之烷基，被取代亦可 之脂烯基及被取代亦可之炔基及含於R4, R5，R11及 R 1 2之被取代亦可之烷基及含於X 3之被取代亦可之烷基 取代基者如：鹵原子，烷氧基，鹵烷氧基，烷硫基，環烷 基，環烷氧基，環脂烯基，環脂烯氧基，烷氧羰基，烷羰 基，烷羰氧基，芳基，芳氧基，芳硫基，胺基，烷基所取 代之胺基等例。此等取代基或附隨於此等取代基之取代基 數爲1個或2個以上均可，當2個以上時此等取代基可爲 相同亦可爲不同者。 又，做爲含於R1，R6及R9之被取代亦可之單環式 烴基，被取代亦可之多環式烴基，被取代亦可之單環式複 環基及被取代亦可之多環式複環基，含於R2，R 7之被取 代亦可之苯基及被取代亦可之苯氧基，含於r 3，r 8及 R 1 ^之被取代亦可之環烷基，被取代亦可之苯基及被取代 亦可之苄基及含於X 3之被取代亦可之苯基取代基者如：鹵 原子，烷基，鹵烷基，烷氧基，鹵烷氧基，烷硫基，環烷 基，環烷氧基，環脂烯基，環脂烯氧基，烷氧基羰基，烷 羰基，烷羰氧基，芳基，芳氧基，芳硫基，胺基，烷基所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

-12- 1283578 A7 B7 五、發明説明（id) 取代之胺基，氰基，硝基等例。此等取代基或附隨於此等 取代基之取代基數爲1個或2個以上均可，當2個以上時 之此等取代基可爲相问亦可爲不同者。 式（I )中做爲含於X及Y之烷基及烷基部份者，其 碳數1〜18者，例如：甲基，乙基，丙基，丁基，戊基 ，己基，庚基，辛基，癸基，壬癸基等例，此亦含直鏈或 分枝脂肪鏈之結構異構性者。做爲含於X及Y之脂烯基及 脂烯基部份者其碳數爲2〜1 8者，如：乙烯基，丙烯基 ，丁烯基，戊烯基，己烯基，癸烯基，壬癸烯基等例，又 ，此亦含直鏈或分枝脂肪鏈之結構異構性者。做爲含於X 及Y之炔基及炔基部份者其碳數爲2〜1 8者，如：乙炔 基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，癸炔基，壬癸炔 基等例，又，此等亦含直鏈或分枝脂肪鏈之結構異構性者 。做爲含於X及Y之環烷基及環烷基部份者其碳數爲3〜 8者，如：環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環辛基等 例。做爲含於X及Y之環脂烯基及環脂烯基部份者，其碳 數爲5〜8者如··環戊烯基，環己烯基’環辛烯基等例。 更做爲含於X及γ之鹵原子者如：氟原子，氯原子，溴原 子，碘原子之例者。做爲含於X及Y之芳基及芳基部份者 如：苯基，噻嗯基，咲喃基，吼陡基，萘基，苯並噻嗯基 ，苯並呋喃基，喹啉基等例。 有關本發明化合物之理想形態如下述。式（1 )中， X 爲一 CW1!^1 基或—C (二 WyW2!^3 基者，Y 爲 一 S 0 2 R 9基者宜。R 1及R 6爲被取代亦可之烷基，被取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--.---^---#-辦衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟，部智慧財產局員工消費合作社印製 1283578 A7 __ B7 _ 五、發明説明（11) 代亦可之脂烯基，被取代亦可之環烷基，被取代亦可之環 脂烯基，被取代亦可之苯基，被取代亦可之四氫萘基，被 取代亦可之節滿基，被取代亦可之咲喃基或被取代亦可之 噻嗯基者宜；烷基，鹵烷基，烷氧基羰基烷基，s旨烯基， 鹵脂烯基，環烷基，鹵原子所取代之環烷基，苯基，鹵原 子所取代之苯基，烷基或鹵烷基所取代之苯基，院氧基， 或鹵烷氧基所取代之苯基，四氫萘基，茚滿基，呋喃基或 噻嗯基等例更爲理想。R 2及R 7爲被取代亦可之烷氧基或 被取代亦可之苯基者宜；烷氧基，鹵烷氧基，苯基或鹵原 子所取代之苯基爲更理想。R 3 , R 8及R 1 ^爲被取代亦可 之烷基者宜；烷基或鹵烷基更爲理想。R 4 , R 5 , R 1 1及 R 1 2爲烷基者宜。R 9爲被取代亦可之烷基，被取代亦可 之脂烯基，被取代亦可之環烷基，被取代亦可之環脂烯基 或被取代亦可之苯基者宜，院基，鹵院基，苯基，鹵原子 所取代之苯基，烷基，或鹵烷基所取代之苯基或烷氧基或 鹵烷氧基所取代亦可之苯基爲更理想者。 做爲本發明化合物中理想化合物者如：該式（I )中 ，X爲烷氧基羰基烷羰基，脂烯基羰基，噻嗯基所取代之 脂烯基羰基，環烷羰基，茚滿羰基，呋喃羰基，噻吩羰基 ，四氫萘羰基或鹵原子或鹵烷基所取代亦可之苯甲醯基者 ，Y爲烷硫醯基之化合物例者。具體例如：正一（2 —甲 磺醯胺—5 —三氟甲基—3 —吡啶基）一 4 —氟苯甲醯胺 ，正—（2 —異丙磺醯胺—5 —三氟甲基—3 —吡啶基） —3 —氟苯並釀胺一正—（2 —甲礦酸胺一5 —二氟<甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） "— -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283578 A7 B7 五、發明説明（12) 一 3 -吡啶基）-2 -呋喃羧醯胺，正一（2 —異丙基磺 醯胺一 5 —三氟甲基—3 -吡啶基）環戊烷羧醯胺，正— (2 -乙磺醯胺—5 —三氟甲基一 3 -吡啶基）環己羧醯 胺，正—（2 —甲磺醯胺—5 —三氟甲基—3 —吡啶基） 一 5 -茚滿基羧醯胺，正一（2 -甲磺醯胺一 5 —三氟甲 基- 3 -吡啶基）乙醯氧基乙醯胺，正一（2 —甲磺醯胺 一 5 —三氟甲基一 3 —吡啶基）巴豆醯胺，正一 （2 —甲 磺醯胺一 5 —三氟甲基—3 -吡啶基）一 2 -噻吩羧醯胺 ，正一（2 -甲磺醯胺-5-三氟甲基—3—吡陡基）一 3 —三氟甲基苯甲醯胺，正一（2 —乙磺醯胺一 5 —三氟 甲基一 3 —吡啶基）一3 —氟苯甲醯胺，正一（2 —甲磺 醯胺—5 —三氟甲基一 3 —吡啶基）一6 —（1， 2，3 ,4 一四氫萘）羧醯胺，正一（2 —乙磺醯胺一 5 —三氟 甲基—3 -吡啶基）巴豆醯胺，正-(2 -甲磺醯胺—5 —三氟甲基—3 —吡啶基）一 3 — ( 2 —噻嗯基）丙烯醯 胺或此等鹽之例者。 做爲更理想之化合物者如：該式（I)中，X爲環烷 羰基，呋喃羰基或鹵素所取代亦可之苯甲醯基者，Y爲烷 磺醯基之化合物例者。具體例如：正-（2 -乙磺醯胺-5 —三氟甲基一 3 —吡啶基）環己羧醯胺，正一（2 —甲 磺醯胺—5 —二氟甲基—3 — D比D定基）—4 —氣苯甲醯月女 ，正—（2 —異丙磺醯胺—5 —三氟甲基—3 —吡啶基） —3—氟苯甲醯胺，正一（2 —甲磺醯胺一5 —三氟甲基 一 3 -吡啶基）一 2 —呋喃羧醯胺，或正一（2 —異丙磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1283578 A7 B7 五、發明说明（13) 醯胺一 5 -二氟甲基—3 —哦B定基）環戊殘醯胺或其鹽之 例者。 式（I )所代表之化合物其Y爲一S〇2R9基（R9 如上述者）時，亦可形成鹽，做爲其鹽者只要爲醫藥學上 可容許鹽者即可，例如：鉀鹽，鈉鹽類之鹼金屬鹽，鈣鹽 類之鹼土類金屬鹽，三乙醇胺鹽，三（羥甲基）胺基甲烷 鹽類之有機胺鹽等例。又，此等鹽中亦具有結晶水者。 式（I )所代表之化合物可藉由如：日本專利第 2 7 6 2 3 2 3號所載方法進行製造之。此等化合物更可 藉由其取代基種類存在幾何異構物，惟，本發明中含各異 構物（cis體，trans體）及異構體混合物。 該式（I)所代表之本發明化合物可有效做爲消化器 疾病之治療劑或預防劑之有效成份。其中又以做爲潰瘍性 大腸炎（非特異性突發性大腸炎），局部性腸炎（限局性 腸炎），大腸局部性腸炎（肉芽腫性大腸炎或限局性大腸 炎）腸管型貝切氏症，感染性腸炎，缺血性腸炎，放射線 腸炎，藥劑性腸炎，過敏性腸症候群等炎症性腸疾病，胃 潰瘍，十二指腸潰瘍等消化性潰瘍及胃炎治療劑或預防劑 之有效成份更爲有用。特別是做爲該潰瘍性大腸炎，局部 性腸炎，大腸局部性腸炎，或腸管型貝切氏症之治療劑或 預防劑之有效成份爲有用者，特別以做爲潰瘍性大腸炎， 局部性腸炎之治療劑或預防劑之有效成份爲理想使用者。 且，倂用漢方藥等其他藥劑可期待更爲有效之成效者。 本發明化合物做爲潰瘍性大腸炎，局部性腸炎，胃潰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--.---：---φ-批衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16- 1283578 A7 B7 五、發明説明（14) 瘍，十二指腸潰瘍，胃炎等之消化器疾病治療劑有效成份 投用時，單獨或混合藥理學上可容許載體等後，適於口服 或非經口使用之製劑組成物，例如：錠劑，粉末包裝劑， 膠囊劑，顆粒劑，注射劑，軟膏，吸入劑，灌腸劑，栓劑 等形態下被投用之。又，最近，利用對於胃粘膜，腸管粘 膜之附著性，於消化管內延長滯留時間後，使胃，十二指 膠，大腸，小腸，直腸潰瘍藥等之有效成份維持長時間， 高濃度且有效率之作用下取得含有口服投與用之消化管粘 膜附著性增粘複合性於栓劑基劑之製劑亦被提出報告（特 開平5—132416號公報，特開平7—330582 號公報），亦可使用此等投用之。 做爲適於口服使用之製劑者如：錠劑，膠囊劑，粉末 劑，顆粒劑，含錠劑類之固型組成物；單糖懸浮液類之液 狀組成等例。錠劑，膠囊劑，粉末劑，顆粒劑，含錠劑類 之固型組成物可含有微結晶纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠 ，明膠，聚乙烯吡咯烷酮類之粘合劑；澱粉，乳糖，羧甲 基纖維素類之賦形劑；褐藻酸，玉米澱粉，羧甲基纖維素 類之崩散劑；硬脂酸鎂，輕質無水矽酸，膠質二氧化矽類 之潤滑劑；蔗糖類之甜味劑；薄荷，水楊酸甲酯類之風味 劑；等。單糖漿，懸浮液類之液狀組成物可含有山梨糖醇 ，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，花生油類之植物油 ，卵磷脂類之乳化劑，其他必要時亦可含甜味劑，保存劑 ，著色劑及風味劑等，此等亦可做爲乾燥製劑提供。此等 製劑以含有效成份化合物爲1〜9 5重量％者宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^---：---^-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1283578 A 7 _ B7 _ 五、發明説明（15) 做爲適用於非經口製劑者如：注射劑等例。做爲注射 劑者如以鹽之形態下一般亦可溶於注射用水等，可做成懸 浮液或乳化劑（醫學上可容許油或液體之混合物中）之注 射形態者。此時，亦可含有抗菌劑之苄醇等，抗氧化劑之 抗壞血酸等，醫學上可容許之緩衝液或爲調整滲透壓之試 藥。此注射劑以含有0 · 1〜8重量％之有效成份化合物 者宜。 . 做爲局部性或經直腸性適於使用之製劑者如：吸入劑 ，軟膏，灌腸劑，栓劑等例。做爲吸入劑之例如：本發明 化合物本身或醫學上可容許之不活化載體同時可以溶於氣 膠，或噴霧用溶液，或做爲吸入用微粉末投入呼吸道者。 吸入用微粉末時，粒子爲5 0 // m以下者宜，較佳者爲1 〇μ m以下者。又，做爲此等吸入劑使用時，必要時亦可 倂用其他抗氣喘劑或支氣管擴張劑。 軟膏係添加一般使用之基劑後，藉由慣用方法被調製 者。軟膏以含有0 · 1〜3 0重量％之有效成份化合物者 宜。 栓劑於業界中亦可含公知之製劑用載體，如：聚乙二 醇，含水羊毛脂，可可脂，脂肪酸三甘油酯等。栓劑以含 有0 . 1〜9 5重量％之有效成份化合物者宜。 適於該口服，非經□，局部性或經直腸性使用之製劑 組成物可藉由公知方法投與患者後，做成活化成份急速釋 放，徐徐釋放，或遲緩釋放之製劑化者。 本發明化合物之投用量依化合物種類，投用方法，患 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1283578 A7 B7 五、發明説明（16) 者或被處理動物狀況而異，通常於一定條件下其適量與投 與次數依專科醫師之判斷而決定之，而，一般成人1日量 約爲0 · lmg〜l〇g者宜，能佳者爲lmg〜lg投 與之。又，該吸入法中1次之本發明化合物投用量以約 〇·0lmg〜1g者宜。 以下例舉本發明之治療劑或預防劑之具體製劑例者， 惟，本發明並非僅限於此。 製劑例1(錠劑） (1 )有效成分 (2 )乳糖 (3 )澱粉 (4 )硬脂酸鎂 2 0 m g 1 5 0 m g 3 0 m g 6 m g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上（1 ) (4 )成分做成1錠後，使錠劑成型之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例2 (散劑·細粒劑•顆粒劑） (1 )有效成分 (2 )蔗糖酯（第一工業製藥社製，商品名 :D K 酯-1 6 0 ) (3 )界面活性劑（日光chemicals公司製 ，商品名：Decagreenl-L) (4 )輕質無水矽酸 2 0 m g 1 8 0 m g 1 5 m g 2 5 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1283578 A7 B7 五、發明説明（17) 上記（1 )〜（4 )經混合後，散劑，更造粒做成細 粒劑或顆粒劑。又，將此等密封於膠囊劑中，亦可做爲膠 囊劑。 製劑例3 (硬明膠膠囊劑） (1 )有效成分 2 5 m g (2 )澱粉 2 0 0 m g (3 )硬脂酸鎂 1 〇 m g 以上（1)〜（3)成分做成1錠塡入硬明膠膠囊中 ，做成硬明膠膠囊劑。 製劑例4 (注射劑） 1 m g 1 0 m g 2 . 1 6 m g (1 )有效成分 (2)葡萄糖 (3 )三（羥甲基.）胺基甲烷 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有以上（1)〜（3)成分之三緩衝液經凍結乾燥 做成注射劑。 製劑例5 (皮膚用外用軟膏劑） (1 )有效成分 0 . 5 g (2 )白礦油 2 5 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1283578 A7 B7 五、發明説明（18) (3 )硬脂烯醇 (4 )丙二醇 (5 )月桂硫酸鈉 (6 )對羥基苯甲酸乙酯 C7 )對羥基苯甲酸丙酯 (8 )精製水 00 2 2 g 1 2 g 1 · 5 g Ο 2 5 g Ο 1 5 g 1 Ο Ο g 以上（i )〜（8)成分藉由軟膏一般之調製法進行 調製後，取得皮膚用外用軟膏。 製劑例6 (注腸製劑） (1 )有效成分 (2 ) macrogol 400 (3 )磷酸二鉀 (4 )磷酸二氫鉀 (5)對羥基苯甲酸甲酯 (6 )精製水 5 0 m g 2 g 4 1 m g 4 4 m g 2 〇 m g 5 0 g I 1 if I —Μ 1-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 macrogol 400中加入有效成分及對羥基苯甲酸甲酯後 ，攪拌混合後，慢慢加入含於精製水之磷酸二鉀與磷g麦二 氫鉀後取得灌腸製劑。 製劑例7 (坐劑） (1 )有效成分 0 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 1283578 A7 B7 五、發明説明（19) (2 )高級脂肪酸甘油酯 1 6 5 0 rn g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使（1 )於（2 )進行分散或溶解後做成栓劑，塡入 適當尺寸之塑膠容器後，進行密封之後，冷卻固化後，取 得栓劑。 製劑例8 (直腸滯留型栓劑•抑制釋放型栓劑） (1 )有效成分 1 s (2 ) Witepsole W35 1 9 g 將（1 )混合於預先加熱溶解之（2 )後，塡入適當 尺寸之塑膠容器做成栓劑，密封後，冷卻固化取得栓劑。 〔實施例1〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <試驗例1 >做爲潰瘍性大腸炎模型者一般使用三硝 基苯磺酸（TNB),而，做爲完成本發明之藥效評定系 者則以實驗鼠之葡聚糖硫酸鈉（D S S )誘發潰瘍性大腸 炎模型使用之。同模型係於抑制體重之增加，血便之有無 ，貧血等症狀，以及大腸中形成糜爛，更於小腸未出現病 變等由諸多觀點類似人體潰瘍性大腸炎之實驗模型者如公 知之〔日本案理學雜誌，1 0 5卷，1 4 5〜1 5 2頁（ 1 9 9 5 )〕。顯示針對同試驗系之正一（2 —乙磺醯胺 —5 -三氟甲基一 3 —批D定基）環己垸竣醯胺，一^鈉鹽， 一水和物（以下稱化合物1 )之治療效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） — -22- 1283578 A7 B7 五、發明説明（2C) 化合物係做爲製劑品使用者。其製劑處方（1瓶管之 含量）如下。 (a )化合物1 (無水物） (b )甘露糖醇（協和發酵工業製） (c )三（羥甲基）胺基甲烷（純正化學製） (d)鹽酸（三共化學製） (e )氫氧化鈉（日本理化製） (f)蒸餾水 p Η 8 · 7 土 0 · 5 1 0 0 m g 1 Ο 0 m g ：1 · 6 適量 適量 10m g ----^---；---0^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)潰瘍性大腸炎之誘發方法 將葡聚糖硫酸鈉（D S S :和光純藥工業製）之3 % 水溶液置入吸水瓶中，於實驗鼠〔C r j : C D ( S U ) ，雄，日本charsliba ,試驗供試時7週締〕使自由飮水 1 1天後引起大腸炎。選取滿足1 1天後選拔基準（含選 拔曰連續2天以上出現血便中，選拔當天體重減少，而， 比起前日體重小於2 0 g且，血色素濃度爲1 2 g/d 1 以上）之動物後，使各群間平均體重未出現差異，進行分 群（1 .0隻/群）。 非治療群及化合物1治療群中，於分群日由3 %轉換 成1 % D S S水溶液，隨後，使自由飮水1 4天。且，化 合物1治療群中由分群日開始，利用經口探針以1日1次 ，連續口服投入（投與容量爲1 Om 1 /k g )化合物1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23· 1283578 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。非治療群及正常群中同樣經口投服注射用蒸餾水（大塚 製藥製）。又，正常群中由實驗開始至解剖日爲止，以注 射用蒸餾水取代D S S水溶液進行自由飮水。 利用注射用蒸餾水（大塚製藥製）調製化合物1之 1 0 m g /m 1水溶液後，將所期待之投用量投入實驗鼠 中〇 (2 )評定方法 大腸之長度及大腸粘膜之糜爛面積 採血後立刻摘出大腸（結腸及直腸），於充份鬆弛狀 態下利用定規測其長度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採定完畢立刻將固定液注入腸內，呈均等時使管腔於 擴張狀態下進行暫時固定1小時。隨後，沿著腸間膜附著 部切開腸管後，於1 0 %中性緩衝甲醛水溶液中以伸展狀 態下進行1週以上之固定。於水流中進行水洗約5分鐘， 更以精製水進行水洗3次後，於3 %醋酸水溶液中浸漬約 5分鐘做爲前處理。隨後，於1 %之Alcian blue (阿爾新 藍）（nakalaitesk製）（溶於3 %醋酸水溶液）液中浸漬 後，進行染色約爲2 0分鐘之後，截至未溶出Alcian blue (阿爾新藍）爲止以3 %醋酸水溶液進行4〜5次洗淨之 •藉由本操作，大腸被染成有濃，淡之青色，而，糜爛部 位被染成濃青色，因此，利用畫像解析裝置（泛用畫像處 理'' Win Roof , Version 3.1 〃三谷商事製）進行解析其部 位之面積後，做成糜爛面積。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1283578 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（22) 以非治療群之糜爛面積做爲1 〇 〇後，求取化合物1 治療群之糜爛抑制率。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 糜爛抑制率（％ ) =〔 1 一（化合物1治療群之糜爛 面積之平均値/非治療群之糜爛面積平均値）〕χ 1 〇 〇 病理組織學的檢查：將大腸，脾臟，腸間膜及腸間膜 淋巴節，大腿骨骨髓固定於1〇 %中性緩衝甲醛水溶液〔 利用甲醛水（xida化學製），磷酸氫二鈉（和光純藥工業 製）及磷酸二氫鈉二水和物（和光純藥工業製）進行自家 調製〕後，依常法製作施予蘇木精，曙紅（melcu製）重染 色之病理組織標本後，進行鏡檢（Olinpas光學工業製 B X 5 0 ) 〇 (3 )結果 大腸之糜爛面積：將化合物1以1 0 0 , 1 0及1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mg/k g/d a y之投與量進行每日1次連續2週經口 投用結果，於大腸糜爛面積比較非治療群後分別顯示6 2 ，5 6及4 5 %之抑制率，證明抑制糜爛效果極佳（第1 表）。又，正常群中未出現大腸之糜爛。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1283578 A7 _ B7 五、發明説明（23) (第1表）對於糜熘 1面積之效果 化合物1處置藥量 (mg/kg/day) 糜爛抑制率 (%) 有意差檢定 (非治療群V.S.治療群） 100 62 p<0.01 (Williams test) 10 56 p<0.01 (Williams test) 1 45 p<0.05 (Williams test) I ——,---；---II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 大腸之長度：化合物1由大腸長度之討論中，顯示減 輕糜爛伴隨病變之腸壁肥厚，同時亦減輕因糜爛而流血起 因之貧血。 病理組織學討論：討論病理組織學之結果，證明化合 物1治療群中，糜爛產生域之粘膜下織中明顯減輕炎症。 更且，藉由粘膜再生後，進行正常之組織再構築，做爲粘 膜組織之強度及機能出現恢復傾向。 <試驗例2 >三硝基苯磺酸（T N B S )誘發實驗鼠 局部性腸炎之治療效果：對於T N B S誘發實驗鼠局部性 膠炎模型化合物1之治療效果由以下方法進行討論。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 )於Nembutal麻醉下將S D實驗鼠，雄，1 2週 齢進行開腹後，由迴盲部1 0 c m下部結腸中投入1 m 1 / k g 之 T N B S 溶液（T N B S 1 6 0 m g /m 1 — 乙醇）後，閉腹後作成模型，於非治療群及化合物1治療 群各分配6隻。正常群動物中未進行處理。作成模型後， 其化合物1製劑品以無水物換算爲1 0 m g / k g / d a y之投服量，以蒸餾水稀釋之試驗劑1化合物1製品 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -26- 1283578 Α7 Β7 五、發明説明（24) 於化合物1治療群動物中1天1次口服投用7 7天。投服 結束後，進行目測變化，小腸重量，小腸組織內骨髓過氧 化酶（小腸Μ P 0 )之觀察或測定。目測變化以各種變化 進行數値化後合計之。由小腸重量與體重亦算出小腸重量 體重比。其結果如第2表所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -27- 1283578 A7 B7 五、發明説明（25) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 锎磐(嗽2派) 小腸MPO Mean SD 0.48 0.22 8.93 3.71 ## 0.89 0.05 ** * * ^-π Q OO 〇〇 寸 盛 C/0 o 〇 〇 α a wn 〇〇 csl <D r—H 〇· 寸 AJ ### -X- -X- _ cn 〇\ VO 蒯 ^pn Q 00 o o o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 111网 _ o 〇 1/-Ν 〇 ΓΝί 豳 a cn (3) 从） VO <3 V. 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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1283578 A7 B7 五、發明説明（26) 非治療群中，小腸重量，小腸重量體重比，目測數値 ，及小腸ΜP0出現數値提昇，小腸中出現炎症反應及組 織損傷。化合物1治療群中顯示抑制此等檢測値，於小腸 中，可減輕炎症反應，及組織損傷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） -29-

Claims (1)

1. 第90101811號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國96年4月4曰修正 1 . 一種含有二胺基三氟甲基吡啶衍生物的消化器疾 病治療劑，其特徵爲，該二胺基三氟甲基吡啶衍生物爲N —(2 —乙磺醯胺一5 —三氟甲基一 3 —吡啶基）環己羧 醯胺者。 -----------Λ_^ι1-----訂 (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1 -