WO2001056568A1 - Substances therapeutiques ou preventives pour maladies digestives, contenant des derives de diaminotrifluoromethylpyridine - Google Patents

Claims

ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体を含有する消ィ匕器疾患治療剤又は予防剤 技術分野 本発明は、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含 有し、 炎症' 暴疾患、 胃炎、 消化性潰瘍等の消化 患に有効な治療剤、 予防剤に関する 背景技術 日本特許第 2762323号、 米国特許第 5， 229， 403号には、 ジァミノ トリフルォロメチルピリ ジン誘導体又はその塩がホスホリパーゼ A2阻害作用を有し、 抗炎症剤又は抗脾炎剤の有効 成分として有用であることが己載されている。 また、 同公報には、 （1 ) 血小板や炎症細 胞中でホスホリパーゼ 2が 激により分泌或いは活性化され、 血小板活性化因子 （P A F ) やァラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、 （2 ) ァラキドン酸の代謝産物が種 々の病態、 例えばリューマチ様関節炎、 変形性関節炎、 腱炎、 滑液包炎、 乾癬及び関連す る皮膚炎症のような炎症症状；ァレルギ一鼻炎、 7レルギ一気管支喘息のような鼻 ·気管 支気道障害症状；了レルギ一結膜炎のような即時過敏性反応などに密接に関連しているこ と、 （3 ) —方、 脾臓から分泌されるホスホリパ一ゼ A2が腸内で活性化されて消ィ匕作用を 発揮するが、 一旦脾内で活性化されると脖炎を発症する要因の一つと考えられること、 （ 4 ) そして前記ジァミノ トリフルォロメチルピリジン誘導体がホスホリパーゼ A2を阻害す ることにより、 炎症症状、 鼻'気管支気道障害症状、 即時過敏性反応、 脖炎などのホスホ リパーゼ A2に関連する病態の治療に有効であり、 抗炎症剤、 気管支喘息治療剤、 抗アレル ギー剤、 抗脖炎剤、 抗腎炎剤、 抗多臓器障害剤などとして使用可能であること、 力 己載さ れている。 また、 米国特許 5， 492， 908にはそれらの化合物がリゥマチ様関節炎に対する治療剤として 使用可能であること、 さらに、 特開平 10-298076号公報には、 それらのうちの幾つかの化合 物が発癌抑制効果を有する抗癌剤として有効であること、 力記載されている。 消化! ^患の中で特に新たな治療薬が求められる疾患としては、 炎症性腸疾患、 胃炎、 消化性潰瘍力，げられる。 炎症倒昜疾患は、 小腸 (十二指腸、 空腸、 回腸を含む）または大 2 腸 (盲腸、 結腸、 直腸を含む）に発生する腸炎を意味し、 原因が明らかな感染性腸炎、 虚血 性腸炎、 放射線腸炎、 薬剤性腸炎、 過敏性腸症候群等の腸炎のほかに、 未だ発症の原因が 定かでない潰瘍性大腸炎 (非特異性突 ¾1 '生大腸炎)、 クローン病 (限局性腸炎)、 大腸クロー ン病 (肉芽腫性大腸炎または限局性大腸炎)、 腸管型べ一チヱット病等の難治性炎症性腸疾 患、 さらには原因が不明であるばかりでなく、 未だ疾患そのものが特定されていない腸炎 が含まれる。 ヒト潰瘍性大腸炎は、 直腸から盲腸にかけた大腸粘膜の粘膜層あるいは粘膜下層にびら んゃ潰瘍を形成する非特異的突 生炎症性腸疾患であり、 従来比較的まれな疾患であった が、 近年患者数は急増している。 臨床症状としては下痢、 血便、 腹痛および体重減少等の 特徴的所見があげられ、 再発 ·緩解を繰り返す難治性疾患である。 その詳細な病因 '病態 については現在なお不明な点が多いが、 免疫病理学的機序や心理学的要因の関与が考えら れている。 一方、 クローン病は、 炎症カ 膜のみならず、 腸管壁全層に波及し、 非びまん 性 -非連続性の病変が口腔から肛門までの全ての消化管において発生する疾患で、 その詳 細な病因は未だ不明である。 経過中に栄養障害の他、 種々の消ィヒ器および腸管外症状、 例 えば腸管狭窄、 腸穿孔、 腹部膿瘍、 大出血等の重篤な症状を併発する場合が多く、 また、 術後の再発率が レ疾患でもある。 潰瘍性大腸炎の内科的治療法としては、 ステロイ ドホルモンやサラゾスルファピリジン（ SASP) [サラゾピリン (商標登録)]、 メトロニダゾ一ル [フラジール (商標登録) ]が主体となつ ている [New England Journal of Medicine, 25卷、 1499頁（1980)、 メルクマニュアル第 17 版、 309頁 (1999) ]。 特に輊症から中等症の活動期潰瘍性大腸炎に対しての第一選択薬とし て用いられる SASPは 5 _アミノサリチル酸 (5-ASA)とスルファピリジンのァゾ化合物である が、 大腸に病巣のある場合にし力効果がなく、 また、 重症例での効果が比較的弱く、 軽症 例においてもステロイド剤等の他剤との併用治療が行われる場合が多い。 さらに、 炎症の 急性期における効果カ环十分である点も指摘されている。 その作用機序としてはプロス夕 グランジン合成抑制作用、 ロイコ トリェン合成抑制作用、 白血球化走性抑制作用、 活性酸 素産生抑制 '消去作用、 免疫抑制作用および抗炎症作用等、 種々報告されているにも拘ら ず詳細は不明な点が多い。 また、 冋剤を服用することにより、 肝機能障害、 悪心 '嘔吐、 頭痛、 発熱、 溶血性貧血、 男子不妊症、 腹部不快感、 皮疹、 リンパ節腫脹、 顆粒球減少、 3 葉酸欠乏症等の副作用が発現し、 その頻度は 10〜20°/。にも達している [Gastrointestinal Ph armacology, 21巻、 643- 658頁 (1992)]。 こうした副作用を軽減する目的で、 腸内の pHで 5 - A SAを生成するようコーティングされた徐放製剤であるメサラジンが開発され、 臨床的に用 いられているが、 上述の SASPの場合と同様の問題点力報告されていおり、 その効果は SASP を上回るものではない [薬理と治療、 22卷、 93-121頁 (1994) ]。 一方、 ステロイド剤として はプレドニンゃリンデロン等の副腎皮質ホルモンが一般的に用いられる力 治療効果の反 面、 ウイルス ·細菌感染や下垂体 ·副腎皮質系機能の抑制に伴うその他の副作用の発現が 問題となり [総合臨床、 43巻、 1725-1729頁 (1994) ]、 その処方が非常に難しいことから、 原 則として入院管理下での慎重な投薬力 ?求められる。 クローン病に有効な治療剤としては、 例えは" SASP、 5 - ASA、 メルカプトプリン、 副腎皮質ホルモン、 メトロニダゾール等が挙げら れるが、 何れも臨床的な効果は不十分といわれる。 近年、 これら炎症倒昜疾患に対し、 リポキシゲナーゼ阻害剤、 トロンボキサン A2受容体 拮抗剤、 トロンボキサン A2合成酵素阻害剤、 活性酸素除去剤、 インターロイキン 1 (1レ1) 拮抗剤 (特開平 9- 157182)、 腫瘍壊死因子 (TNF- a )に対する中和抗体等の新たな治療薬や、 白血球除去療法の開発が進められているが、 更に有効かつ安全な治療剤の開発力 s '所望され ている。 一方、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍は、 潰瘍の部位と患者の年齢により様々な 症状を呈するが、 その病因としては、 古典的には胃酸の分泌過多が中心に考えられてきた 。 胃酸の過剰分泌抑制剤としては、 H2受容体拮抗作用を有する H2ブロッカー（シメチジン 、 ラニチジン、 ファモチジン、 ロキサジンアセテート、 ニザチジン等）やプロトンポンプ阻 害剤 (PPI：オメブラゾール、 ランゾプラゾール）が臨床応用されている。 これらの薬剤の登 場により胃潰瘍、 十二指腸潰瘍の治癒率は飛躍的に向上したことに異論はなく、 現在の消 ィ匕性潰瘍に対する治療の主体を成している。 しかし、 これらの薬剤によって一時的に潰瘍 を治療しても、 後述の如く、 ヘリコノ クタ一' ピロリ（Hel icobacter pylori)菌が消ィ匕管内 に存在する限り潰瘍が¾率で再発するという臨床症例が多数報告されている [New England Journal of Medicene, 32S巻、 308頁 (1993)]。 また、 H2ブロッカーや PPI長期投与適応者 では、 非ステロイド性抗炎症剤の処方によつて消化性潰瘍の形成率が くなることが問題 とされている。 4 近年、 へリコパクター . ピロリ菌が胃炎、 胃濱蕩、 十二指腸潰瘍および胃癌の発症にお ける重要な病原因子であることが明らかにされ [American Journal of Gastroenterology. 82卷、 2283頁 (1987)]、 ヘリコノ クタ一' ピロリ陽性の消ィ匕性潰瘍症例に対しては、 初発. 再発を問わず胃酸分泌抑制剤に加えて抗菌剤による治療が施されるようになった。 へリコ パクター · ピロリ菌の作用については諸説存在する力^ 一説として、 酸性条件下において へリコパクター · ピロリ菌から産生されたゥレアーゼが胃内部に存在する尿素を分解して アンモニアを産生し、 生じたアンモニアが胃粘膜に直接障害を及ぼすことが原因との報告 が成されている [Journal of Dairy Scienceヽ 67卷、 481頁 (1984)]。 へリコパクター■ ピロ リ菌に対する除菌治療としては、 ビスマス製剤、 抗菌剤、 抗原虫剤を中心としたネ泰々な'治 療法が考案されているが、 それらの薬剤の単独使用では十分な除菌効果が得られず、 主と して多剤併用療法が行われている。 例えば欧米では、 ビスマス、 メトロニダゾール、 テト ラサイクリンの古典的 3剤併用療法が行われ、 90%以上の除菌率が得られるものの、 高頻度 の副作用発現と煩雑な服用方法のため、 コンプライアンスが悪く、 日本では普及していな い。 また、 PPIとァモォキシシリンやクラリスロマイシン等の抗菌剤の 2剤併用療法、 オメ プラゾール、 クラリスロマイシンおよびニトロイミダゾールの常用量を 1週間併用する失 1¾ 3剤併用療法が開発された。 し力、し、 安定した除菌率力得られないケースや、 耐性菌の出現 により再発が起こるケースが散見され、 また、 抗菌剤の投与量が大量であるため、 患者の 服薬の負担が大きく、 しばしば 痢、 吐気、 悪心等の副作用を伴うことが知られており、 解決すべき問題として一般に認識されている。 胃粘膜の傷害により引き起こされる胃炎は、 急性びらん性胃炎、 lit生びらん性胃炎、 お よび非びらん性胃炎、 胃切除後胃炎およびその他の胃炎症候群に大別される。 その病因は 様々である力、 上述の消化性潰瘍の場合と共通する部分も多く、 現行の治療法も H2ブロッ カー、 プロトンポンプ阻害剤、 へリコパクター ' ピロリ除菌剤を単剤または併用で使用す ることが主流となっている。 最近の研究から、 消化性潰瘍または胃炎に対する新規治療剤 として、 例えば抗菌物質と抗潰瘍性物質とを含有する消化管粘膜付着性抗ヘリコバクタ一 剤 (特開平 7- 126189公報、 特開平 10- 167985)、 コレシストキニン拮抗剤 (特開平 8- 259447公 報)、 ラクトフヱリンを有効成分とするムチン産生促進剤 (特開平 9-12473公報)、 H2受容体 拮抗作用と胃粘膜保護作用を併せ持つアミノアルキルピリジルォキシ誘導体 (特開平 11-923 5 73公報)等が有効であるとの報告がみられる。 この他、 特開平 11- 12171公報には、 選択的/? 3受容体作動性を有する 14-ベンゾジォキシ ン誘導体が、 また、 特開平 10- 330346公報には、 フリーラジカル補足作用を有する直鎖状二 トロン誘導体が、 さらに特開平 10-101576公報には、 グリセチンおよびグルタミン（または グルタミン誘導体)を有効成分として含有する薬剤力 s各種消化 患の治療に有効であるこ と力 s述べられているが、 より安全で、 優れた治療効果を有する薬剤の開発が求められてい る。 発明の開示 本発明者らは、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作 用について鋭意検討を行った結果、 これらの化合物が炎症性腸疾患、 胃炎、 消化性潰瘍等 の消化 患に対して優れた治療効果を有することを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 式 （I) ； F NHX .NT NHY (I) 〔式中、 Xは一 CW】 R】基、 一 COCOR2基、 一 CW】NHCOR2基、 —C (二 Wリ W2 R3基又は一 CW'N (R4 ) R5基である； Yはアルキル基、 一 CW3R6基、 一 COCOR 7基、 — NHCOR7基、 一 C (=W3) W4 R8基、 ― （NH) m S02R9基、 ― (NH) m S 02ORi0基又は— （NE ^ SOzN (R ) R12基である； R R6及び R9は各々独立 して、 置換されてもよい鎖式炭化水素基、 置換されてもよい単環式炭ィ kz素基、 置換され てもよい多環式炭化水素基、 置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環 式複素環基である； R2及び R7は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいフエノキシ基 である； R3 R8及び R10は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいべンジル基である； R4 R5 Rn 6 及び R 1 2は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基であり ； W 、 W3及び は 各々独、立して、 酸素原子又は硫黄原子である ； mは 0又は 1である。 但し、 X及び Yの一 方が— C O C Fz X1基 （X1は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基で ある） であり、 他方が— C O C F2 X2基 （X2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハ 口アルキル基又はアルキルカルボニル基である） 又は一 C O O X3基 （X3は置換されても よいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である） 又は _ C〇X4基 （X4はアルキ ル基、 ハロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換されてもよいフエニル基、 フ ラニル基又はナフチル基である） である組合せの場合を除く〕 で表されるジアミノ トリフ ルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する消ィ匕器疾患の治療剤又 は予防剤を提供することにある。 式 （I ) 中、 R R6及び R9に含まれる前記鎖式炭化水素基としては、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基などが挙げられる。 前記単環式炭ィ toK素基としてはシクロアル キル基、 シクロアルケ二ル基、 フエニル基などが挙げられる。 前記多環式炭化水素基とし ては、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 ィンダニル基のような縮合型多環式炭化水 素基又はァダマンチル基、 ノルァダマンチル基、 ノルボルナニル基、 ノルボルナノニル基 のような架橋型多環式炭ィ 素基力挙げられ、 前記単環式複素環基としては、 ピロリル基 、 フラニル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロ リジニル基、 ジヒドロフラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ジヒドロチェニル基、 テト ラヒドロチェニル基、 ビラゾリニル基、 ヒダントイニル基、 ォキサゾリニル基、 イソォキ サゾリニル基、 イソォキサゾリジニル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニル基、 ジォキソ ラニル基、 ジチオラニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル 基、 ジヒドロピリジル基、 テトラヒドロピリジル基、 ピぺリジニル基、 ジヒドロォキソピ リダジニル基、 テトラヒドロォキソピリダジニル基、 ジヒドロォキソピリミジニル基、 テ トラヒドロォキソピリミジニル基、 ピペラジニル基、 ジヒドロビラ二ル基， テトラヒドロ ビラ二ル基、 ジォキサニル基、 ジヒドロジチイニル基、 ジチア二ル基、 モルホリニル基な どが挙げられる。 前記多環式複素環基としては、 チエノチェ二ル基、 ジヒドロシクロペン タチェ二ル基、 ィンドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェニル基、 ベンズォキサゾリ 7 ル基、 ベンズィソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 テトラ ヒドロべンゾチェニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 テトラヒドロべンズィソォキサゾ リル基、 ベンゾジォキソリル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 ベンゾジォキサニル 基、 キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基のような架橋 型多環式複素環基力 s挙げられる。 R]、 R6及び R9に含まれる置換されてもよい鎖式炭ィ b_K素基、 R2及び R7に含まれる置 換されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、 R3、 R8及ぴ IT 0に含ま れる置換されてもよいァルキル基、 置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよい アルキニル基並びに R4、 R5、 R1 1及び R] 2に含まれる置換されてもよいアルキル基並び に X3に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルコキ シ基、 ハロアルコキシ基、 アルキルチオ基、 シクロアルキル基、 シクロアルコキシ基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルケニルォキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルカル ボニル基、 アルキルカルボニルォキシ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァリ一ルチオ 基、 アミノ基、 アルキル基で置換されたァミノ基などが挙げられる。 それらの置換基又は それらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであっても 2ケ以上であってもよく、 2ケ以 上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。 また、 R R6 及び R9 に含まれる置換されてもよい単 il^炭ィ _K素基、 置換されても よい多環式炭化水素基、 置換されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多環式複 素環基、 R 2及び R 7に含まれる置換されてもよいフエ二ル基及び置換されてもよいフヱノ キシ基、 R3、 R8 及び R1 Qに含まれる置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいフェニル基及び置換されてもよいベンジル基並びに X3に含まれる置換されてもよぃフ ェニル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基 、 ハロアルコキシ基、 アルキルチオ基、 シクロアルキル基、 シクロアルコキシ基、 シクロ アルケニル基、 シクロアルケニルォキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルカルボ二 ル基、 アルキルカルボニルォキシ基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 アミノ基、 アルキル基で置換されたァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基などが挙げられる。 そ れら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであっても 2ケ以上であって もよく、 2ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。 8 式 （I ) 中、 X及び Yに含まれるアルキル基並びにアルキルき [5分としては、 炭素数 1〜 1 8のもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル 基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 デシル基、 ノナデシル基などが挙げられ、 それらは直鎖又 は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Υに含まれるアルケニル基ならびにアル ケニル部分としては、 炭素数が 2〜 1 8のもの、 例えばビニル基、 プロぺニル基、 ブテニ ル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 デセニル基、 ノナデセニル基などが挙げられ、 また それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Υに含まれるアルキニル 基並びにアルキニル部分としては、 炭素数が 2〜 1 8のもの、 例えばェチニル基、 プロピ ニル基、 ブチニル基、 ペンチニル基、 へキシェル基、 デシニル基、 ノナデシニル基などが 挙げられ、 またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Υに含ま れるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、 炭素数 3〜 8のもの、 例えば 、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロォ クチル基などが挙げられる。 X及び Υに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケ ニル部分としては、 炭素数 5〜 8のもの、 例えば、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニ ル基、 シクロォクテニル基などが挙げられる。 更に X及び Υに含まれるハロゲン原子とし ては弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子が挙げられる。 X及び Υに含まれるァリー ル基並びにァリール部分としては、 フエニル基、 チェニル基、 フラニル基、 ピリジル基、 ナフチル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフラニル基、 キノリニル基など力 s挙げられる。 本発明ィ匕合物の望ましい態様について下記する。 式 （I ) において、 Xが— CW1 !? 1基 又は一 C (=W] ) ^ R3基であり、 Yが— S 02 R9基である場合が ましい。 R1及び R6 は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、 置換されてもよいインダニル基、 置換されて もよぃフラニル基又は置換されてもよいチェ二ル基カ ましく ；アルキル基、 ハロアルキ ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルケニル基、 ハロアルケニル基、 シクロアル キル基、 ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換 されたフエニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基、 アルコ キシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ィ 9 ンダニル基、 フラニル基又はチェニル基がさらに望ましい。 R2及び R7は、 置換されても よいアルコキシ基又は置換されてもよいフエ二ル基カ ましく ；アルコキシ基、 ハロアル コキシ基、 フエニル基又はハロゲン原子で置換されたフエニル基がさらに望ましい。 R3、 R S及び R i oは、 置換されてもよいアルキル基が ましく ；アルキル基又はハロアルキル基 がさらに望ましい。 R4、 R5、 R1 1及び R 1 2は、 アルキル基が ましい。 R9は、 置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいシクロアルキル 基、 置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフエ二ル基カ ?望ましく ； アルキル基、 ハロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基、 アル キル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエ二ル基又はアルコキシ基若しくはハロア ルコキシ基で置換されたフヱニル基がさらに望ましい。 本発明ィ匕合物の中で望ましレ、化合物としては、 前記式 ( I ) において、 Xがアルコキシ カルボニルアルキルカルボニル基、 アルケニルカルボニル基、 チェニル基で置換されたァ ルケニルカルボニル基、 シクロアルキルカルボニル基、 インダニルカルボニル基、 フラン カルボニル基、 チォフェンカルボニル基、 テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲ ン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいベンゾィル基であり、 Yがアルキルス ルホニル基である化合物力 s挙げられる。 具体的には、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ —5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） -4-フルォロベンズアミド、 N— （2—イソプ 口ピルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） 一 3—フルォロベン ズアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3 _ピリジル ) - 2-フランカルボキサミド、 N— ( 2—イソプロピルスルホニルアミノー 5—トリフルォ ロメチル一 3—ピリジル） シクロペンタンカルボキサミ ド、 N— ( 2—ェチルスルホニル アミノー 5 _トリフルォロメチルー 3—ピリジル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 N _ ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） 一 5—インダ ンカルボキサミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチルー 3— ピリジル） ァセトキシァセタミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォ ロメチル一 3—ピリジル） クロトンアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—ト リフルォロメチル一 3—ピリジル） 一 2—チォフェンカルボキサミ ド、 N— （2—メチル スルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） _ 3—トリフルォロメチル 10 ベンズアミ ド、 N— ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3 _ピリ ジル） 一 3 _フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフル ォロメチル一 3—ピリジル） 一 6— ( 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフタレン） カルボ キサミ ド、 N— （2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル ) クロトンアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ _ 5—トリフルォロメチルー 3— ピリジル） 一 3 _ ( 2—チェニル） アクリルアミ ド又はこれらの塩が'挙げられる。 さらに望ましレ、化合物としては、 前記式 ( I ) において、 Xがシクロアルキルカルボ二 ル基、 フランカルボニル基又はハロゲンで置換されてもよいベンゾィル基であり、 Yがァ ルキルスルホニル基である化合物力 s挙げられる。 具体的には N— ( 2—ェチルスルホニル ァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 N—( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） -4 -フルォ口べ ンズアミ ド、 N— （2—イソプロピルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3 _ ピリジル） 一 3—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリ フル才ロメチルー 3—ピリジル） -2-フランカルボキサミ ド又は N— （2—イソプロピルス ルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） シクロペンタンカルボキサミ ド又はこれらの塩が挙げられる。 式 （I ) で表わされる化合物は、 Y力—S 02 R9基 （R9は前述の通りである） の場合、 塩を形成してもよく、 それらの塩としては、 医薬上許容されるものであればよく、 例えば 、 カリウム塩、 ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩のようなアルカリ土 類金属塩、 トリエタノールアミン塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のよう な有機ァミン塩など力 ?挙げられる。 又、 これらの塩の中で結晶水をもつものもある。 式 （I ) で表わされる化合物は例えば日本特許第 2 7 6 2 3 2 3号に記載の方法により 製造することができる。 更にこれらのィ匕合物には、 その置換基の ¾SBによって幾何異性体 か"^在する力、 本発明には各異性体 （シス体、 トランス体） 及び異性体混合物力 ?含まれる o 前記式 ( I ) で表わされる本発明化合物は、 消ィ匕器疾患の治療剤又は予防剤の有効成分 として有用である。 中でも、 潰瘍性大腸炎 (非特異性突 ¾ '生 昜炎)、 クローン病 (限局倒 炎)、 大腸クローン病 (肉芽腫性 昜炎または限局性 炎)、 腸管型ペーチエツト病、 感染 11 性腸炎、 虚血性腸炎、 放射線腸炎、 薬剤性腸炎、 過敏性腸症候群等の炎症性腸疾患、 胃潰 瘍、 十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍及び胃炎の治療剤又は予防剤の有効成分として有用であ る。 特に、 前記潰瘍性大腸炎、 クローン病、 大腸クローン病又は腸管型ペーチエツト病の 治療剤又は予防剤の有効成分として有用であり、 とりわけ潰瘍性大腸炎、 クローン病の治 療剤又は予防剤の有効成分として使用されるの力 ましい。 また漢方薬等の他の薬剤と併 用することでより有効となることが期待できる。 本発明化合物を潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎等の消化 患治療剤の有効成分として投与する場合は、 単独あるいは薬理的に許容される担体などと 混合して、 経口的又は非経口的な使用に適した製剤組成物、 例えば、 錠剤、 粉末包装剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 注射剤、 軟膏、 P及入剤、 注腸剤、 坐剤等の形態で投与される。 また、 最近では胃粘膜や腸管粘膜に対する付着性を利用し、 消化管内での滞留時間を延長させ 、 胃、 十二指腸、 大腸、 小腸、 直腸潰瘍薬等の有効成分を長時間に亘り高濃度で力ゝっ効率 的に作用させ得る経口投与用の消化管粘膜付着性マトリックスを坐剤基剤に含有させた製 剤も報告されており（特開平 5-132416号公報、 特開平 7- 330582号公報)、 これらを用いた投 与も可能である。 経口的使用に適した製剤としては例えば錠剤、 力プセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 トローチ のような固型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げられる。 錠剤、 力プセ ル剤、 分末剤、 顆粒剤、 トローチのような固型組成物は、 微結晶セルロース、 アラビアゴ ム、 トラガントゴム、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドンのようなノ ィンダー； ί殿粉、 し糖 、 カルボキシメチルセルロースのような,賦形剤； アルギン酸、 コーンスターチ、 カルポキ シメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水珪酸、 コロイ ドニ酸ィ匕ケィ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペパーミント、 サリチル酸 メチルのようなフレーバー剤；などを含有できる。 シロップ、 懸濁液のような液状 #滅物 は、 ソルビトール、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 落花生 油のような植物油、 レシチンのような乳化剤、 その他必要があれば、 甘味剤、 保存剤、 着 色剤およびフレーバー剤などを含有でき、 これらは、 乾燥製剤としても提供できる。 これ らの製剤は、 有効成分化合物を 1〜 9 5重量％含むことが ましい。 非経口的使用に適した製剤としては、 例えば、 注射剤等が挙げられる。 注射剤としては 12 、 たとえば塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、 懸濁液又ェマルジヨン （医 学上許容しうる油又は液体の混合物中） の注射しうる形にすることができる。 この場合、 抗菌剤のベンジルアルコールなど、 抗酸化剤のァスコルビン酸など、 医学上許される緩衝 液又は浸透圧調節のための Ϊ錢を含有してもよレ。 この注射剤は有効成分化合物を 0 . 1 〜 8重量0 /0含むことが ましい。 局所的又は経直腸的使用に適した製剤としては例えば圾入剤、 軟膏、 ¾昜剤、 坐剤等が 挙げられる。 吸入剤としては、 本発明化合物自体又は医学上許容される不活性担体ととも にエアゾル又はネブライザ一用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、 呼吸器管 へ投与できる。 吸入用微粉末の場合、 粒子は 5 0ミクロン以下、 好ましくは 1 0ミクロン 以下である。 又これら吸入剤として使用する場合、 必要があれば他の抗喘息剤又は気管支 拡張剤と併用することも可能である。 軟膏は通常使用される基剤等を添加し、 慣用の方法により調製される。 軟膏は有効成分 化合物を 0 . ；!〜 3 0重量0 /0含むことが ましい。 坐剤は、 当業界において周知の製剤用担体、 例えばポリエチレングリコール、 ラノリン 、 カカオ月旨、 月旨肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。 坐剤は、 有効成分化合物を 0 . 1〜9 5重量0 /0含むことが ましい。 前記経口的、 非経口的、 局所的又は経直腸的な使用に適した製剤組成物は、 公知の方法 により、 患者に投与後、 活性成分が急速に放出されるように、 徐放的に放出されるように 、 あるいは遅れて放出されるように製剤化することができる。 本発明ィヒ合物の投与量は化合物の種類、 投与方法、 患者又は被処理動物の状況などに応 じて変わることは勿論であり、 一定の条件の下における適量と投与回数は専門医の判断に よつて決定されなければならない力、 成人 1日当たり、 約 0 . 1 m g〜約 1 0 g、 好まし くは約 1 m g〜約 1 gを投与するのが、通常である。 又、 前記吸入法における 1回当たりの 本発明化合物の投与量は、 約 0 . 0 l m g〜約 1 2が ましい。 次に本発明の治療剤又は予防剤の具体的製剤例を挙げるが、 本発明の製剤はこれらに限 定されるものではない。 製剤例 1 (錠剤） ( 1 ) 有効成分 2 O m g 13 (2) 乳糖 15 Omg (3) デンプン 3 Omg (4) ステアリン酸マグネシウム 6mg 以上 （1) 〜 （4) の成分を 1錠として、 錠剤に成型する。 製剤例 2 (散剤 ·細粒剤 .顆粒剤） ( 1 ) 有効成分 20 m g (2) シュガーエステル （第一工業製薬社製、 商品名 ： DKエステル F— 160) 18 Omg (3) 界面活性剤 （日光ケミカルズ社製、 商品名 ：デカグリーン 1— L) 15m ( 4 ) 軽質無雄酸 25mg 上記 (1) 〜 （4) を混合し、 散剤、 更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。 又、 これらをカプセルに封入し、 カプセル剤とすることも可能である。 製剤例 3 (硬ゼラチン力プセル剤） ( 1 ) 有効成分 25 m g (2) デンプン 20 Omg (3) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg 以上 （1) 〜 （3) の成分を、 1錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、 硬ゼラチンカブ セル剤とする。 製剤例 4 (注射剤） (1) 有効成分 lmg (2) ブドウ糖 1 Omg (3) トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 2. 16mg 以上 （1) 〜 （3) の成分を含むトリス緩衝液を凍結乾燥して注射剤とする。 製剤例 5 (皮膚用外用軟膏剤）

( 1 ) 有効成分 0. 5 g

(2) 白色ヮセリン 25 g

(3) ステアリルアルコール 22 g 14

(4) プロピレングリコール 1 2 g

(5) ラウリン硫酸ナトリウム 1. 5 g

(6) ノ、 °ラオキシ安息香酸ェチル 0. 025 g

(7) パラォキシ安息香酸プロピル 0. 01 5 g

(8) 精製水 1 00 g

以上 （1) 〜 （8) の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、 皮膚用外用軟膏を得る。 製剤例 6 (注腸製剤）

( 1 ) 有効成分 50 m g

(2) マクロゴール 400 2 g

(3) リン酸ニカリウム 141 mg

(4) リン酸ニ水素力リウム 44 m g

(5) パラォキシ安息香酸メチル 20 m g

(6) 精製水 50 g

マクロゴール 400に有効成分およびパラォキシ安息香酸メチルを加え、 攪拌して混 合したものに、 精製水にリン酸ニ力リウムとリン酸ニ水素力リウムを加えたものを徐々に 加えて翻昜製剤を得る。

製剤例 7 (坐剤）

( 1 ) 有効成分 50 m g

( 2 ) 高級脂肪酸グリセリ ド 1 650 m g

(1) を （2) に分散または溶解させ、 坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテ ナ一に充填、 シールした後、 冷却固化させて坐剤を得る。

製剤例 8 (直腸滞留型坐剤 ·放出制御型坐剤）

( 1 ) 有効成分 1 g

(2) ウイテツプゾル W35 1 9 g

予め加熱溶解した （2) に （1) を混和させた後、 坐剤として適切なサイズのプラスチッ クコンテナーに充填、 シールした後、 冷却固化させて坐剤を得る。

実施例

く試験例 1〉潰瘍性^ i昜炎モデルとしては、 一般にトリニト口ベンゼンスルホン酸 (TO)を 15

用いられる力、 本発明を完成するにあたっての薬効評価系としては、 ラットのデキストラ ン硫酸ナトリウム (DSS)誘発潰瘍性:^ §炎モデルを用いた。 同モデルは、 体重の増加抑制、 血便の有無、 貧血等の症状並びに大腸におけるびらん形成、 さらに、 小腸において病変が 発現しない点等、 多くの観点からヒト潰瘍性大腸炎に類似した実験モデルと位置づけられ ていることは周知である [日本薬理学雑誌、 105卷、 145-152頁 (1995) ]。 同試, I 罕、に対する N— （2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキ サンカルボキサミド ·ーナトリゥム塩 .一水和物 (以下化合物 1と呼ぶ）の治 効果をみた。 化合物 1は製剤品として用いた。 製剤処方 (1バイアルあたりの含有量)は以下の通りとし た。

(a) ィ匕合物 1 (無水物として） 100 mg

(b) マンニトール (協和発酵工業製） 100 mg

(c) トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン（純正化学製） 21.6 mg

(d) 塩酸 (三共化学製） 適量

(e) 水酸化ナトリウム（日本理ィ匕製） 適量

(f) 蒸留水 10 ml

pH 8.7±0.5

(1) 潰瘍'性大腸炎の誘発方法

デキストラン硫酸ナトリウム (DSS:和光純薬工業製)の 3 °/。水溶液を吸水瓶に入れ、 ラット [Crj : CD (SD)、 雄、 日本チヤ一ルスリバ一、試験供試時 7週齢]に 11日間自由 Ifo させ大 腸炎を惹起させた。 11日後選抜基準 (選抜日を含め 2日以上連続して血便が認められるもの のうち、 選抜当日の体重減少が、 前日の体重に比べて 20 g未満かつへモグロビン濃度が 12g /dl以上）を満たす動物を選別し、 各群間の平均体重に差力生じないように群分けした (10匹 /群)。

非治療群および化合物 1治療群では、 群分け日に 3 %から 1 6DSS水溶液に切り替え、 そ の後、 14日間自由飲冰させた。 また、 ィ匕合物 1治療群には、 群分け日から化合物 1を経口ゾ ンデを用いて 1日 1回、 14日間連日経口投与した （投与容量は 10 mlAg)。 非治療群および正 常群には注射用蒸留水 （大塚製薬製） のみを同様に経口投与した。 尚、 正常群には実験開 始から解剖日まで DSS水溶液の代わりに注射用蒸留水を自由 IfoKさせた。 16

注射用蒸留水 （大塚製薬製） を用いて化合物 1の 10mg/ml水溶液を調製し、 所望の投与量 となるようにラットに投与した。

(2) 評価方法

大腸の長さおよび大腸粘膜のびらん面積

採血後直ちに大腸 （結腸および直腸） を摘出し、 十分弛緩させた状態で定規を用いてそ の長さを測定した。

測定終了後直ちに固定液を腸内に注入して、 ほほ 等になるように管腔を拡張させた状 態で 1時間以上仮固定した。 その後、 腸間膜付着部に沿って腸管を切開し、 10%中性緩衝 ホルマリン水溶液中に伸展させた状態で 1週間以上本固定した。 流水中で約 5分間水洗し 、 さらに精製水で 3回水洗した後、 前処理として 3 %酢酉¾1溶液に約 5分間浸潰した。 その 後、 1%アルシアンブルー（ナカライテスク製） （3 %酢酉 ΙτΚ溶液に溶解） 液中に浸潰して約 20分間染色した後、 ァルシアンブル一の溶出が無くなるまで 3。/。酢酉 7 溶液で 4〜 5回洗浄 した。 本操作により、 大腸は濃淡のある青色に染色される力⁵'、 びらん部位は濃青色に染色 されることから、 その部位の面積を画像解析装置 （汎用画像処理 "Win ROOF, Version 3. 1 " 三谷商事製） を用いて解析し、 びらん面積とした。

非治療群のびらん面積を 1 0 0として、 化合物 1治療群のびらん抑制率を求めた。

ぴらん抑制率 （％) = [1- (化合物 1治療群のびらん面積の平均値 Z非治療群のびらん面積の 平均値) ] X 100

病理組織学的検査： 大腸、 脾臓、 腸間膜および腸間膜リンパ節、 骨骨髄を 10%中性 緩衝ホルマリン水溶液 [ホルマリン（キシダ化学製)、 リン酉妹素ニナトリゥム (和光純薬ェ 業製)およびリン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 (和光純薬工業製）を用いて自家調製した]で 固定した後、 常法に従ってへマトキシリン ·ェォジン（メルク製)重染色を施した病理繊哉 標本を作製し、 鏡検した（オリンパス光学工業 SffiX50使用）。

(3)結果

大腸のびらん面積：ィ匕合物 1を 100、 10および 1 mg kg dayの投与量で 2週間にわたり毎日 一回経口投与した結果、 大腸のびらん面積において非治療群に比して各々 62、 56および 45 o/oの抑制率を示し、 著明なびらん抑制効果力 忍められた （第 1表)。 なお正常群においては 大腸のびらんは認められなかつた。 17

(第 1表） びらん面積に対する効果

大腸の長さ： また、 ィ匕合物 1は、 大腸の長さの検討からびらんの随伴病変である腸壁月巴 厚を軽減することが示され、 さらに、 びらんによる下血力⁵原因の貧血も軽減した。

病理組織学的検討： 病理組織学的検討の結果、 ィ匕合物 1治療群では、 びらん発生域の粘 膜下織における炎症の顕著な軽減が認められた。 さらに、 粘膜の再生によって正常な糸 1戠 再構築が行われ、 粘膜組織としての強度および機能が回復する傾向力⁵ められた。

く試験例 2 >Trinitrobenzen sul fonic acid (TNBS)誘発ラットクローン病モデルに対す る治療効果： TNBS誘発ラットクロ一ン病モデルに対するィ匕合物 1の治療効果は以下の方法 で検討した。

( 1 ) SDラット、 雄、 12週齢をネンブタール麻酔下で開腹し、 回盲部から 10cm下部の結腸 内に TNBS溶液 （TNBS 160 mg/ml-エタノ-ル） を 1 nilAg投与し、 閉腹してモデルを作製し、 非治 療群および化合物 1治療群に 6匹ずつ分配した。 正常群の動物にはこれらの処置は行わなか つた。 モデル作製後、 ィヒ合物 1が無水物換算で 10 mgAg/dayの投与量になるように、 蒸留 水で希釈した試験例 1のィ匕合物 1製剤品を 7日間にわたり、 ィ匕合物 1治療群の動物に 1日 1回 糸圣ロ投与した。 投与期間終了後、 肉眼変化、 小腸重量、 小腸！！！戠内ミエ口ペルォキシダー ゼ （小腸 MP0) を観察または測定した。 肉眼変ィヒは種々の変ィ匕を数値ィ匕して集計した。小腸 重量と体重から小腸重量体重比も算出した。 その結果を第 2表に示した。 18

(第 2表） 検査結果

統計学的評価

正常群と非治療群の比較 U,編 ： Pく 0.05， P<0.01， P<0.001

非治療群と治療群の比較 *， **， *** ： Pく 0.05， Pく 0.01， Pく 0.001

非治療群では、 小腸重量、 小腸重量体重比、 肉眼スコアおよび小腸 MP0で数値の上昇が 1忍 められ、 小腸における炎症反応および組織傷害が認められた。 ィ匕合物 1治療群ではこれら の検査値の上昇を抑制し、 小腸における炎症反応および組織傷害を軽減すること力示され た。

19

請求の範囲

〔式中、 Xは— CW'R¹基、 — COCOR²基、 — CW'NHCOR²基、 — C (=W) W² R³基又は一 CW'N (R⁴) R⁵基である； Yはアルキル基、 一 CW³R^fi基、 一 COCOR ⁷基、 — NHCOR⁷基、 一 C (=W³) W⁴R⁸基、 - (NH) _mS0₂R⁹基、 一 (NH) _m S 0₂OR'。基又は一 （NH) _mS0₂N (R ) R】²基である； R R⁶及び R⁹は各々独立 して、 置換されてもよい鎖式炭化水素基、 置換されてもよい単環式炭化水素基、 置換され てもよい多環式炭化水素基、 置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環 式複素環基である； 及び R⁷は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基 である； R³、 R⁸及び R¹⁰は各々独 して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基

、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいべンジル基である； R⁴、 R⁵、 R 及び R¹²は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基である； W¹ 、 W³及び は 各々独立して、 酸素原子又は硫黄原子である； mは 0又は 1である。 但し、 X及び Yの一 方が— COCFzX¹基 （X¹は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基で ある） であり、 他方が— COCF₂X²基 （X²は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハ 口アルキル基又はアルキルカルボニル基である） 又は— COOX³基 （X³は置換されても よいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である） 又は一 COX⁴基 （X はアルキ ル基、 ハロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換されてもよいフエニル基、 フ ラニル基又はナフチル基である） である組合せの場合を除く〕 で表されるジアミノトリフ ルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する消ィ匕器疾患の治療剤又 は予防剤。

2. 前記請求の範囲 1において、 Xがー CW) 基又は— C (二 W¹) W²R³基であり、 20

Yが— S 0₂ R⁹基である、 請求の範囲 1に記載の消ィヒ器疾患の治療剤又は予防剤。

3 . 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW¹ R¹基又は一 C (=W^] ) 基であり、 R¹が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、 置換されてもよいインダニル基、 置換されて もよいフラニル基又は置換されてもよいチェニル基であり、 R ³が置換されてもよいアルキ ル基であり、 Yが— S 0₂ R⁹基であり、 ； R⁹が置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケ ニル基又は置換されてもよいフヱニル基である、 請求の範囲 1に記載の消化器疾患の治療 剤又は予防剤。

4. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW¹ R¹基又は— C (=W^] ) W² R³基であり、 R¹がアルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルケニル基、 ノ、 ロアルケニル基、 チェニル基で置換されたアルケニル基、 シクロアルキル基、 ハロゲン原 子で置換されたシクロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基、 アルコキシ基若しくはハロ アルコキシ基で置換されたフエニル基、 テトラヒドロナフチル基、 インダニル基、 フラニ ル基又はチェニル基であり、 R³がアルキル基又はハロアルキル基であり、 カ— S 0₂ R⁹ 基であり、 R⁹がアルキル基、 ハロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフ ェニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基又はアルコキシ基 若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエニル基である、 請求の範囲 1に記載の消ィ匕器 疾患の治療剤又は予防剤。

5 . 前記請求の範囲 1において、 Xがアルコキシカルボニルアルキルカルボ二ル基、 ァ ルケニルカルボニル基、 チェニル基で置換されたアルケニルカルボニル基、 シクロアルキ ル力ルボニル基、 インダニルカルボニル基、 フランカルボニル基、 チォフェンカルボニル 基、 テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換 されてもよいべンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である請求の範囲 1の消化 器疾患の治療剤又は予防剤。

6 . 前記請求の範囲 1において、 Xがシクロアルキルカルボニル基、 フランカルボニル 21

基又はハロゲンで置換されてもよいベンゾィル基であり、 Yがァルキルスルホ二ル基であ る請求の範囲 1の消化器疾患の治療剤又は予防剤。

7 . 前記請求の範囲 1において、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N - ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） シクロへキサン カルボキサミ ド、 N— （2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピ リジル） 一 4一フルォロベンズアミ ド、 N— （2—イソプロピルスルホニルァミノ一 5 _ トリフルォロメチル _ 3—ピリジル） 一 3—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—メチルス ルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） 一 2—フランカルボキサミド 又は N— ( 2—イソプロピルスルホニルアミノー 5 _トリフルォロメチルー 3 _ピリジル） シクロペンタン力ルポキサミ ドである請求の範囲 1の消化器疾患の治療剤又は予防剤。 8 . 前記請求の範囲 1において、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N― ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） シクロへキサン カルボキサミ ドである請求の範囲 1の消化器疾患の治療剤又は予防剤。