JPH08259447A - コレシストキニン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】コレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗剤の提供す
る。 【構成】式（Ｉ） 〔式中、環Ａは置換されていてよいベンゼン環または置
換されていてもよい芳香族複素環を、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ
₃は水素または置換されていてよい炭化水素基を、Ｘは
結合手または２価の原子鎖を、環Ｂは置換されていても
よいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素
環基を、ＺはＯまたはＳ(Ｏ)q（ｑは０，１または２を
示す）を示す〕で表される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩を含有してなるコレシストキニン拮抗剤。 【効果】式（Ｉ）の化合物を含有して成るコレシストキ
ニン拮抗剤は、不安，精神病，食欲調節障害，腸管平滑
筋機能障害，膵炎，胆のう障害，胃潰瘍，十二指腸潰
瘍，胃炎，逆流性食道炎，ゾリンガーエリソン（Ｚｏｌ
ｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群，痛み，ガスト
リン誘発に伴う諸症状などの予防および治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ）拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、コレシストキニン拮抗作用を有す
る化合物としては、次のようなベンゾジアゼピン化合物
が知られている。

【化３】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、不安，精神
病，食欲調節障害，腸管平滑筋機能障害，膵炎，胆のう
障害，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃炎，逆流性食道炎，Zo
llinger-Ellison 症候群，痛み，ガストリン誘発に伴う
諸症状などの予防および治療に有用な、優れたコレシス
トキニン拮抗剤を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ベンズオキサゼピン化合
物およびベンゾチアゼピン化合物が優れたコレシストキ
ニン拮抗作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、（１）式（I）

【化４】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または
置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｒ₁は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は
同一または異なって水素または置換されていてもよい炭
化水素基を、Ｘは結合手または２価の原子鎖を、環Ｂは
置換されていてもよいフェニル基または置換されていて
もよい芳香族複素環基を、ＺはＯまたはＳ(Ｏ)q（ｑは
０，１または２を示す）を示す〕で表される化合物また
はその薬学的に許容し得る塩を含有してなるコレシスト
キニン拮抗剤、および（２）式（I'）

【化５】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または
置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｒ₁は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は
同一または異なって水素または置換されていてもよい炭
化水素基を、Ｘは結合手または２価の原子鎖を、環Ｂ'
は置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表される
化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関する。

【０００５】式（I）および（I'）において、環Ａで示
される芳香族複素環基としては、Ｒ₁で示される「置換
されていてもよい炭化水素基」における置換基として詳
述される芳香族複素環基と同様なものが挙げられるが、
なかでも、

【化６】 で示されるものが好ましい。環Ａで示される「置換され
ていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよ
い芳香族複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換さ
れていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個
の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノな
どが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好
ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置
換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該
置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されてい
てもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げら
れ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａ
としては無置換またはメトキシあるいは塩素原子で置換
されたものが好ましく、特に無置換または塩素原子で置
換されたものが好ましい。

【０００６】式（I）および（I'）において、Ｒ₁で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基
としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基お
よびアリール基などが挙げられるが、脂肪族鎖式炭化水
素基が好ましい。該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基
としては、直鎖状または分子鎖状の脂肪族炭化水素基、
例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基など
が挙げられる。なかでもアルキル基が好ましい。該アル
キルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，
イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチ
ル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオ
ペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘ
キシル，１,１−ジメチルブチル，２,２−ジメチルブチ
ル，３,３−ジメチルブチル，３,３−ジメチルプロピ
ル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ_1-7アル
キルが挙げられ、なかでも、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどの
Ｃ_1-5アルキルが好ましく、特にメチル，エチルなどが
好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２
−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテ
ニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニル等のＣ_2-6アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該ア
ルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニル等のＣ_2-6アルキニルが挙げられ、中でもエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好まし
い。

【０００７】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル
基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、
３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−
１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロ
ブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が
挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例え
ば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シ
クロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジ
エン−１−イルなどが挙げられる。該炭化水素基のアリ
ール基としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げら
れ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等
が特に好ましい。

【０００８】Ｒ₁で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよい複素環基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよいチオール基、アシル基、ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げ
られるが、好ましくは、アシル基が挙げられる。該炭化
水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜
５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該
置換されていてもよいアリール基のアリール基として
は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。該置換さ
れていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜
３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれ
らの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該
置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環
系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素
のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環
基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複
素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基で
ある。該芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環
基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,
４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル等）及び芳香族縮合複素環基
（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−
カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、
アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、
フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、
フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,
５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、
イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−
ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニ
ル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙
げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、
イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル
などが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例え
ば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。
該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭
素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロ
ピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されてい
てもよいチオール基における置換基としては、例えば低
級（Ｃ_1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル
等）等が挙げられる。該アシル基としては、低級アルカ
ノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルケノイル基
（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、
イソクロトノイルなど）、シクロアルカンカルボニル基
（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカル
ボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサ
ンカルボニル基など）、低級アルカンスルホニル基
（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル
など）、アロイル基（例、ベンゾイル、ｏ−トルオイ
ル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル
など）、アリール低級アルカノイル基（例、フェニルア
セチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、
フェニルブチリルなど）、アリール低級アルケノイル基
（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、アレーンス
ルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニル基など）などが挙げられるが、好ましくは、ア
ロイル基である。

【０００９】式（I）および（I'）において、Ｒ₂および
Ｒ₃で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の
炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭
化水素基およびアリール基などが挙げられる。該炭化水
素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分
子鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでもア
ルキル基が好ましい。該アルキル基，アルケニル基，ア
ルキニル基としては、前記Ｒ₁で示された「置換されて
いてもよい炭化水素基」の炭化水素基として詳述された
アルキル基，アルケニル基，アルキニル基と同様なもの
が挙げられる。

【００１０】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、前記Ｒ₁で示された「置換されていてもよい炭化水
素基」の炭化水素基として詳述された脂環式炭化水素基
と同様なものが挙げられる。該炭化水素基のアリール基
としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が
挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なか
でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好
ましい。

【００１１】Ｒ₂およびＲ₃で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていて
もよいアリール基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
ール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、ニトロ，シアノ等が挙げられ、該炭化水素基はこ
れらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ま
しくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されて
いてもよいアリール基のアリール基としては、フェニ
ル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルが好ましい。該置換されていてもよい
アリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数
１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換
基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていて
もよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置
換されていてもよいチオール基における置換基として
は、例えば低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチルな
ど），Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど），
アリール（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチル
など），アラルキル（例、ベンジル，フェネチルなど）
等が挙げられる。またＲ₂およびＲ₃で示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」における炭化水素基が脂環
式炭化水素基またはアリール基である場合、置換基とし
ては、置換されていてもよい低級アルキルであってもよ
い。該低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，se
c−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ_1-4アルキルなどが挙げ
られる。該低級アルキルは、置換基を置換可能な任意の
位置に有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）などが挙
げられる。

【００１２】式（I）および（I'）において、Ｒ₂および
Ｒ₃としては、一方が置換されていてもよいフェニル基
であり、他方が水素であることが好ましい。該置換され
ていてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されて
いてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコ
キシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノな
どが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３
個（好ましくは１〜２個）でフェニル基は置換されてい
てもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜
４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが
好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エト
キシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等
の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメ
トキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい
低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキ
シ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜
５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水
酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基
（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等）、アリール基（例、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等）、アラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これら
の置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していても
よく、例えば、

【化７】 で示されるものが挙げられ、さらに該環は低級
（Ｃ_1-3）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等）などで置換されていてもよい。

【００１３】式（I）および（I'）において、Ｘで示さ
れる「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分
を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４
個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有し
ていてもよい。例えば、

【化８】 で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して
０，１，２又は３を示し、Ｅは結合手または酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ₅)−、
−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ₆)−あるいは−ＮＨＣＯＮ
Ｈ−を示す。ここでＲ₄及びＲ₆は水素、置換されていて
もよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキ
ル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、
Ｒ₅は水素、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル
基を示す。Ｒ₄及びＲ₆で示される「置換されていてもよ
い低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜
６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換さ
れていてもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香
族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソ
インドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミ
ダゾリルなど）、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオー
ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが
挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオ
ール基における置換基としては、低級（Ｃ_1-3）アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げら
れる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１
−ナフトキシカルボニルなどが挙げられるが、好ましく
はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルである。

【００１４】Ｒ₄及びＲ₆で示される「置換されていても
よいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、
ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等
が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基の
置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられ
る。Ｒ₄及びＲ₆で示される「置換されていてもよいフェ
ニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_1-3アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ_1-3アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ₄はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ₅で示される「低級アルキル基」及び「アラル
キル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル、ナフチルメチル等）が挙げられる。

【００１５】Ｒ₅で示される「アシル基」としては、低
級アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルケノイ
ル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル、イソクロトノイルなど）、シクロアルカンカルボニ
ル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタン
カルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘ
キサンカルボニル基など）、低級アルカンスルホニル基
（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル
など）、アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、アリール
低級アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリル
など）、アリール低級アルケノイル基（例、シンナモイ
ル、アトロポイルなど）、アレーンスルホニル基（例、
ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）
などが挙げられる。上記した中でも、Ｘとしては、好ま
しくは、式

【化９】 〔式中、ｍ'は０，１または２を、Ｅ'は−ＮＨＣＯ−，
−ＣＯＮＨ，−ＮＨＣＯＮＨ−を示す〕で表される基が
挙げられる。上記ｍ'としては、０，１が好ましく、特
に０が好ましい。Ｘとしては、特に好ましくは、−ＮＨ
ＣＯ−，−ＮＨＣＯＮＨ−が挙げられる。

【００１６】式（I）において、環Ｂで示される芳香族
複素環基としては、Ｒ₁で示される「置換されていても
よい炭化水素基」における置換基として詳述された芳香
族複素環基と同様なものが挙げられるが、なかでも、イ
ンドリル，イソインドリル，キノリル（好ましくはイン
ドリル）等が好ましい。環Ｂで示される「置換されてい
てもよいフェニル基」および「置換されていてもよい芳
香族複素環基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換され
ていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の
置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノな
どが挙げられる。環Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好
ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置
換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該
置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されてい
てもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げら
れ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ｂ
としては低級アルキルで置換されたものが好ましく、と
りわけメチル基，エチル基などで置換されたものが好ま
しい。式（I）において、Ｚとしては、Ｏ、Ｓが好まし
い。

【００１７】式（I'）において、環Ｂ'で示される「置
換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハ
ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１
〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、
炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ
基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ
基、シアノなどが挙げられる。環Ｂ'はこれらの置換基
を置換可能な任意の位置に有していてもよいが、好まし
くは、メタ位が挙げられる。該置換されていてもよい低
級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ
基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３
個置換されていてもよい。環Ｂ'としては低級アルキル
で置換されたものが好ましく、とりわけメチル基，エチ
ル基で置換されたものが好ましい。

【００１８】一般式（I）で表される化合物としては、
（ｉ）Ｒ₂およびＲ₃の一方が置換されていてもよいフェ
ニル基であり、他方が水素であって、環Ｂが置換されて
いてもよいフェニル基である組み合わせ、（ii）環Ａが
置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｒ₂およびＲ₃
の一方が置換されていてもよいフェニル基であり、他方
が水素であって、環Ｂが置換されていてもよいフェニル
基である組み合わせ、（iii）環Ａが置換されていても
よいベンゼン環であり、Ｒ₁が置換されていてもよい脂
肪族鎖式炭化水素基であり、Ｒ₂およびＲ₃の一方が置換
されていてもよいフェニル基であり、他方が水素であっ
て、環Ｂが置換されていてもよいフェニル基である組み
合わせが挙げられる。一般式（I'）で表される化合物と
しては、（ｉ）Ｒ₂およびＲ₃の一方が置換されていても
よいフェニル基であり、他方が水素であるもの、（ii）
環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｒ₂お
よびＲ₃の一方が置換されていてもよいフェニル基であ
り、他方が水素である組み合わせ、（iii）環Ａが置換
されていてもよいベンゼン環であり、Ｒ₁が置換されて
いてもよい脂肪族鎖式炭化水素基であり、Ｒ₂およびＲ₃
の一方が置換されていてもよいフェニル基であり、他方
が水素であるが挙げられる。

【００１９】一般式（I）および（I'）で表される化合
物としては、例えば、７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイ
ド〕−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾチアゼピン−２−オン、１−メチル
−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−
フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−２−オン、３，５−トランス−１−メ
チル−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−
５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾチアゼピン−２−オン Ｓ−オキシド、３，５
−シス−１−メチル−３−〔３−（３−メチルフェニ
ル）ウレイド〕−５−フェニル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−２−オン Ｓ−
オキシド、３，５−トランス−１−メチル−３−〔３−
（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−２−オン Ｓ−ジオキシド、３，５−シス−１−
メチル−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕
−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾチアゼピン−２−オン Ｓ−ジオキシド、３
−（１Ｈ−インドール−２−カルボニルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾチアゼピン−２−オン、１−〔２−
（２−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−３−
〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニ
ル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチ
アゼピン−２−オンなど。

【００２０】一般式（I）および（I'）で表される化合
物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ
塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容され
うる塩が挙げられる。

【００２１】一般式（I）および（I'）で表される化合
物は、ＥＰ５６７０２６号、特開平６−２３９８４３号
に記載の方法により製造することができる。また、特願
平６−２２９１６０号記載の中間体を用いて製造するこ
とができる。例えば、式（Ia）

【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物は、式（II）

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物と、式（III）

【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物とを縮合させることにより製造することができる。

【００２２】また式（Ib）

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物は、式（IV）

【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物と、式（V）

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物とを縮合させることにより製造することができる。

【００２３】式（II）で示される化合物と式（III）で
示される化合物とを溶媒中、または式（IV）で示される
化合物と式（V）で示される化合物とを溶媒中、必要で
あれば塩基存在下、縮合剤を用いることにより製造する
ことができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が
用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられ
る縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げら
れる。式（II）又は式（IV）で示される化合物１モルに
対し、式（III）又は式（V）で示される化合物は０.５
〜２モル当量、好ましくは１〜１.２モル当量用い、縮
合剤は０.５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量
用いる。反応時間は０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃、反応時間は０.５〜２４時間、好ましくは１〜５
時間程度である。

【００２４】式（Ic）

【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物は、式（IV）で示される化合物と、式（VI）

【化１７】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物を反応させることにより製造することができる。本反
応において用いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。又必要によっては塩基が用いられる。塩基と
しては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等の有機塩基が挙げられる。式（IV）で示される化
合物１モルに対し、式（VI）で示される化合物は０.５
〜３モル当量、好ましくは１〜１.５モル当量用いられ
る。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００
℃程度、反応時間は０.５〜２４時間、好ましくは１〜
３時間程度である。

【００２５】さらに式（Ic）で示される化合物は、式
（II）で示される化合物を、溶媒中塩基の存在下、ジフ
ェニルホスホリルアジドを反応させた後、得られた生成
物を溶媒中、式（III）で示される化合物と反応させる
ことにより製造することができる。式（II）で示される
化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において
用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでも
よく、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にト
リエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙
げられる。式（II）で示される化合物１モルに対し、ジ
フェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量、好まし
くは１.５〜３モル当量程度用いる。反応温度は−２０
〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行ない、反応時間は
０.５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。ジ
フェニルホスホリルアジドを反応させて得られた生成物
と式（III）で示される化合物との反応は、式（IV）と
式（VI）との反応と同様にして行うことができる。

【００２６】式（IV）で示される化合物のうち、式（I
V′）

【化１８】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物は、式（VII）

【化１９】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物を、式（VIII）

【化２０】 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で示される化合
物を経て製造することもできる。

【００２７】式（VIII）で示される化合物は、式（VI
I）で示される化合物と塩化スルフリルとを反応させる
ことにより製造することができる。用いられる溶媒は、
反応を妨げない限りいずれでもよく、例えば、ジメチル
ホルムアミド，ジクロロメタン，クロロホルム，ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ベンゼ
ン，トルエン，ヘキサン等が挙げられる。反応温度は０
℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃。塩化スルフ
リルは、式（VII）で示される化合物１モルに対し、０.
５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。
式（IV′）で示される化合物は、式（VIII）で示される
化合物とアンモニアとを反応させることにより製造する
ことができる。用いられる溶媒は、反応を妨げない限り
いずれでもよく、例えば水、メタノール，エタノール，
プロパノール等のアルコール系溶媒、エチルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、
ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘ
キサン，トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルム
アミド，ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温
度は０℃〜３００℃、好ましくは１００℃〜２００℃で
ある。アンモニアは式（VIII）で示される化合物に対
し、大過剰用いるのが好ましい。

【００２８】本発明において、一般式（I）および
（I'）で表される化合物またはその塩は、低毒性であ
り、コレシストキニン拮抗作用を有するので、哺乳動物
（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚，ヒ
トなど）に対し、不安，精神病，食欲調節障害，腸管平
滑筋機能障害，膵炎，胆のう障害，胃潰瘍，十二指腸潰
瘍，胃炎，逆流性食道炎，Zollinger-Ellison 症候群，
痛み，ガストリン誘発に伴う諸症状などの予防および治
療に有用である。一般式（Ｉ）および（I'）で表わされ
る化合物またはその塩は、経口的に、非経口的に、吸入
法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることがで
き、医薬品組成物あるいは製剤（例えば、粉末、顆粒、
錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマ
ルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）とし
て用いることができ、それらは少なくとも一つの本発明
の化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体
（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤な
ど）と混合して用いることができる。

【００２９】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。本明細書において、非経口とは、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、
無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分
散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知
られた方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、ま
た、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することの
できる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液
または懸濁液であってよい。使用することのできるベー
ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、
リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通
常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用い
られうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸
も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性
油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成
のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められ
る。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の
補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコー
ル類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体
で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合し
て製造されることができる。

【００３０】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。

【００３１】ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。一般式（I）および（I'）で表
される化合物又はその塩は、低毒性で安全に使用するこ
とができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合
物の種類、投与経路等によって異なるが、成人１日当た
りの投与量は、経口投与の場合、約１〜５００mg、好ま
しくは約１０〜２０mgであり、この範囲では何ら毒性は
見られない。

【００３２】

【参考例】以下に、参考例、試験例、製剤例を示して、
本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものでないことはいうまでもない。 参考例１ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−〔３−
（３−メチルフェニル）ウレイド〕−１−ネオペンチル
−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピ
ン−２−オン

【化２１】 （１）２−〔〔２−クロロフェニル−（５'−クロロ−
２'−ネオペンチルアミノ）フェニル〕メチルフルファ
ニル〕酢酸 Ｎ−ネオペンチル−４−クロロ−２−〔α−ヒドロキシ
−（２−クロロフェニル）メチル〕アニリン（８ｇ）の
酢酸（８０ml）溶液に、チオグリコール酸（２.２ｇ）
を加え、１００℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をジクロロメタン−石油エーテル混合溶媒より
再結晶し、融点１３０−１３３℃の無色結晶１０.１ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｃl₂ＮＯ₂Ｓとして 計算値 Ｃ ５８.２５ Ｈ ５.６２ Ｎ ３.４
０ 実験値 Ｃ ５７.９９ Ｈ ５.６０ Ｎ ３.１
８

【００３３】（２）７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒド
ロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン （１）で得た化合物（１０.１ｇ）のキシレン（２００m
l）溶液を２４時間、加熱還流した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ジクロロメタン：メタノール＝（２０：１ v/v）で分離
精製し、融点１８０−１８３℃の無色結晶２.４ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｃl₂ＮＯＳとして 計算値 Ｃ ６０.９１ Ｈ ５.３７ Ｎ ３.５
５ 実験値 Ｃ ６０.５９ Ｈ ５.１７ Ｎ ３.３
６ （３）５−（２−クロロフェニル）−３,７−ジクロロ
−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾチアゼピン−２−オン （２）で得た化合物（１ｇ）のトルエン（１５ml）溶液
に、塩化スルフリル（０.４２ｇ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。溶媒を除き、残渣をジクロロメタン−石
油エーテルより再結晶し、融点１９３−１９６℃の無色
結晶１.１ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｃl₃ＮＯＳ・０.１Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ５５.７８ Ｈ ４.７３ Ｎ ３.２
５ Ｓ ７.４５ 実験値 Ｃ ５５.５５ Ｈ ４.６７ Ｎ ３.１
３ Ｓ ７.４２

【００３４】（４）３−アミノ−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン （３）で得た化合物（１ｇ）を濃アンモニア水（１０m
l），ジクロロメタン（７ml），ジオキサン（７ml）の
混合物に加え、封管中、１５０℃で３日間加熱した。混
合物に、飽和食塩水（１００ml）を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ v/v）で分
離精製し、融点２２０−２２２℃の無色結晶０.３６ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃl₂Ｎ₂ＯＳとして 計算値 Ｃ ５８.６８ Ｈ ５.４２ Ｎ ６.８
４ 実験値 Ｃ ５８.７４ Ｈ ５.５５ Ｎ ６.７
８ （５）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−
〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−１−ネオペ
ンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチ
アゼピン−２−オン （４）で得た化合物（０.４ｇ）のジクロロメタン（１
０ml）溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（１３３mg）
を加え、３０分間室温で撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン：酢酸エチルエステル＝３：１ v/v）で分離精製
し、融点２４２−２４５℃の無色結晶０.２７ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ ６１.９９ Ｈ ５.３９ Ｎ ７.７
５ 実験値 Ｃ ６１.６８ Ｈ ５.５３ Ｎ ７.５
０

【００３５】参考例２ １−メチル−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイ
ド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾチアゼピン−２−オン

【化２２】 （１）５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾチアゼピン−２−オン ２−アミノフェニルフェニルメタノール（５０ｇ）とチ
オグリコール酸（２３.１ｇ）の酢酸（５０ml）溶液を
１００℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をジク
ロロメタンで洗浄し、融点２６０−２６８℃の無色固体
３７.８ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯＳ・０.１Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ７０.０７ Ｈ ５.１７ Ｎ ５.４
５ Ｓ １２.４７ 実験値 Ｃ ７０.１２ Ｈ ５.１７ Ｎ ５.５
１ Ｓ １２.５３

【００３６】（２）１−メチル−５−フェニル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−
オン （１）で得た化合物（５ｇ）のジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に炭酸カリウム（４,１ｇ）と、ヨウ化
メタン（３.３ｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。ジク
ロロメタン（１００ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エ
チルエステル＝２：１ v/v）で分離精製し、融点１４１
−１４４℃の無色結晶３.４ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯＳとして 計算値 Ｃ ７１.３４ Ｈ ５.６１ Ｎ ５.２
０ 実験値 Ｃ ７１.０８ Ｈ ５.５１ Ｎ ５.２
１ 以下、参考例１と同様の操作により合成した。 （３）３−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−
オン 融点 ２１１−２１３℃ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣlＮＯＳとして 計算値 Ｃ ６３.２５ Ｈ ４.６４ Ｎ ４.６
１ 実験値 Ｃ ６３.１８ Ｈ ４.４９ Ｎ ４.６
１ （４）３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−
オン 融点 １５２−１８６℃ 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳとして 計算値 Ｃ ６７.５８ Ｈ ５.６７ Ｎ ９.８
５ 実験値 Ｃ ６７.６０ Ｈ ５.６６ Ｎ ９.７
２

【００３７】（５）１−メチル−３−〔３−（３−メチ
ルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン （４）で得た化合物（１.６３ｇ）のジクロロメタン
（２０ml）溶液にｍ−トリルイソシアネート（０.７６
ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝２：１ v/v）で分
離精製し、第１フラクションから３,５−シス体の融点
２３３−２３４℃の無色結晶０.６６ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ ６９.０４ Ｈ ５.５５ Ｎ １０.
０６ 実験値 Ｃ ６８.８４ Ｈ ５.５３ Ｎ １０.
２４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.27(3H,s), 2.39(3H,s),
5.12(1H,s), 5.70(1H,d,J=9.2Hz), 6.79-7.65(13H,m) 第２フラクションから３,５−トランス体の融点２３５
−２３８℃の無色結晶０.９３ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ ６９.０４ Ｈ ５.５５ Ｎ １０.
０６ 実験値 Ｃ ６８.９７ Ｈ ５.４６ Ｎ ９.
９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.29(3H,s), 3.53(3H,s),
5.58(1H,brd,J=8.4Hz),5.64(1H,s), 6.84-7.55(13H,m)

【００３８】参考例３ ３−（１Ｈ−インドール−２−カルボニルアミノ）−１
−メチル−５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ
−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン

【化２３】 参考例２の（４）で得た化合物（１.５７ｇ）と１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸（０.８９ｇ）のジメチル
ホルムアミド（２０ml）溶液に、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１.１
ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン
（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサン
より再結晶し、融点２６０−２８２℃の無色結晶１.０
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.31(1/2×3H,s),
3.47(1/2×3H,s), 5.55-5.63(1H,m), 5.75(1/2×1H,s),
5.84(1/2×1H,s), 6.84-7.67(13H,m), 8.82-8.92(1H,
m)

【００３９】参考例４ １−〔２−（２−メチルフェニル）−２−オキソエチ
ル〕−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−
５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−２−オン

【化２４】 （１）５−フェニル−１，２,３,５−テトラヒドロ−
４,１−ベンゾチアゼピン−２−オンのジメチルホルム
アミド（５０ml）溶液に、水素化ナトリウム（０.９４
ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その溶液に２−
メチル−α−ブロモアセトフェノン（５.８ｇ）を加
え、１時間室温で撹拌した後、氷水にあけ、酢酸エチル
エステルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−
ヘキサンより再結晶し、融点１７５−１７８℃の淡黄色
結晶４.２ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｓ・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ７３.３７ Ｈ ５.５４ Ｎ ３.５
６ 実験値 Ｃ ７３.３６ Ｈ ５.４８ Ｎ ３.４
０ 以下参考例１と同様に処理し、合成した。

【００４０】（２）３−クロロ−１−〔２−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソエチル〕−５−フェニル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
−２−オン 油状化合物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.53(2/3×3H,s), 2.54(1
/3×3H,s), 4.90(2/3×1H,d,J=17.4Hz), 4.94(1/3×1H,
d,J=17.2Hz), 5.15(1/3×1H,s), 5.22(1/3×1H,s), 5.6
0(2/3×1H,d,J=17.4Hz), 5.65(1/3×1H,d,J=17.4Hz),
5.73(2/3×1H,s),6.98(2/3×1H,s), 7.15-7.77(13H,m) （３）３−アミノ−１−〔２−（２−メチルフェニル）
−２−オキソエチル〕−５−フェニル−１,２,３,５−
テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン 油状化合物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.45(1/3×3H,s), 2.52(2
/3×3H,s), 3.09(1/3×1H,d,J=17.6Hz), 4.14(1/3×1H,
d,J=17.6Hz), 4.60(2/3×1H,s), 4.61(1/3×1H,s), 4.9
7(2/3×1H,d,J=17.4Hz), 5.06(1/3×1H,s), 5.47(2/3×
1H,d,J=17.4Hz),6.63(2/3×1H,s), 6.89-7.77(13H,m) （４）１−〔２−（２−メチルフェニル）−２−オキソ
エチル〕−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレイ
ド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,
１−ベンゾチアゼピン−２−オン 非結晶性固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.22(4/5×3H,s), 2.26(1
/5×3H,s), 2.40(1/5×3H,s), 2.45(4/5×3H,s), 3.14
(1/5×1H,d,J=18.0Hz), 4.06(1/5×1H,d,J=18.0Hz), 4.
92(4/5×1H,d,J=17.6Hz), 5.11(1/5×1H,s), 5.51(4/5
×1H,d,J=17.6Hz),5.65(1H,d,J=8.8Hz), 6.44-7.65(17H
＋4/5×1H,m)

【００４１】参考例５ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキ
シフェニル）−３−〔３−（３−メチルフェニル）ウレ
イド〕メチル−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テト
ラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン

【化２５】 （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,
３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３
−酢酸（０.２３ｇ）のトルエン（１０ml）溶液に、ジ
フェニルホスホリルアジド（０.１１ml）とトリエチル
アミン（０.０８４ml）を加え、１.５時間加熱還流させ
た。反応溶液にｍ−トルイジン（０.０６４ml）を加
え、さらに５時間加熱還流後、反応溶液を水にあけ、酢
酸エチルエステルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン）で分離精製
し、得られた固体を酢酸エチルエステル−ヘキサンより
再結晶し、融点１７０−１７２℃の無色結晶２０９mgを
得た。 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₆ＣlＮ₃Ｏ₅として 計算値 Ｃ ６５.７７ Ｈ ６.４１ Ｎ ７.４
２ 実験値 Ｃ ６５.５０ Ｈ ６.７０ Ｎ ７.３
３

【００４２】参考例６ ３,５−トランス−１−メチル−３−〔３−（３−メチ
ルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
Ｓ−オキシド

【化２６】 参考例２で得た３,５−トランス−１−メチル−３−
〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニ
ル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼ
ピン−２−オン（０.１ｇ）とメタクロロ過安息香酸５
９mgのテトラヒドロフラン（５ml）溶液を室温で１０分
間撹拌した。酢酸エチルエステル（３０ml）を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をテ
トラヒドロフラン−ヘキサン溶液で再結晶し、融点２５
１−２５３℃の無色結晶７４mgを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６５.６７ Ｈ ５.４２ Ｎ ９.５
７ 実験値 Ｃ ６５.６６ Ｈ ５.３５ Ｎ ９.５
５

【００４３】参考例７ ３,５−シス−１−メチル−３−〔３−（３−メチルフ
ェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン Ｓ
−オキシド

【化２７】 参考例２で得た３,５−シス−１−メチル−３−〔３−
（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
−２−オン（０.１ｇ）を用い参考例６と同様の操作に
より融点２２３−２２４℃の無色結晶６９mgを得た。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６５.６７ Ｈ ５.４２ Ｎ ９.５
７ 実験値 Ｃ ６５.７３ Ｈ ５.３５ Ｎ ９.４
０

【００４４】参考例８ ３,５−トランス−１−メチル−３−〔３−（３−メチ
ルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５
−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン
Ｓ−オキシド

【化２８】 参考例２で得た３,５−トランス−１−メチル−３−
〔３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニ
ル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼ
ピン−２−オン（０.１ｇ）とメタクロロ過安息香酸１
１８mgのテトラヒドロフラン（５ml）溶液を室温で１時
間撹拌した。以後参考例５と同様の操作により、融点２
３５−２３９℃の無色結晶８９mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.26(3H,s), 3.53(3H,s),
5.51(1H,s), 6.06(1H,d,J=9.4Hz), 6.65-7.81(15H,m)

【００４５】参考例９ ３,５−シス−１−メチル−３−〔３−（３−メチルフ
ェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テ
トラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン Ｓ
−ジオキシド

【化２９】 参考例２で得た３,５−シス−１−メチル−３−〔３−
（３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−
１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン
−２−オン（０.１ｇ）より、参考例５、９と同様の操
作により融点２０７−２２５℃の無色結晶１０７mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.27(3H,s), 2.83(1/2×3
H,s), 3.57(1/2×3H,s),5.43(1/2×1H,s), 5.76(1/2×1
H,s), 6.07(1/2×1H,d,J=9.6Hz), 6.09(1/2×1H,d,J=9.
4Hz), 6.78(1H,br), 7.05-7.79(13H,m), 8.65(1H,br)

【００４６】試験例 （Ａ）脂肪および結合組織を分離したラット膵臓を、５
０容量の５０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ７.４）に入れ
てホモゲナイズした。ホモゲナイズしたものを５分間４
℃で４８,０００×ｇ（２０,０００ rpm）で遠心分離
し、得られたペレットを再び５０mＭトリス塩酸緩衝液
（pＨ７.４）を用い同様にして洗浄した。最終のペレッ
トを０.２mg／mlバシトラシン、２mg／ml 牛血清アルブ
ミン，５mＭＭgＣl₂，５mＭジチオスレイトールを含ん
だ５０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ７.４）に、最終たん
ぱく質濃度が約１０μg／ml となるように懸濁した。こ
の膜懸濁液５００μlに試験化合物を入れるか又は入れ
ずに、最終アッセイ濃度が０.２nＭとなるように
〔³Ｈ〕Ｌ−３６４,７１８（Specific activity＝８７.
０Ｃi／mmol）のエタノール溶液２０μl を加え、２５
℃で３０分間インキュベーションした。反応混合物をワ
ットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターで濾過し、５０mＭ
トリス塩酸緩衝液で洗浄した後、フィルターの放射能を
カウントした。試験化合物の効果は、特異的な〔³Ｈ〕
Ｌ−３６４,７１８結合の阻害％として表わした。 （Ｂ）モルモット大脳皮質を、１２容量の５mＭ ＭgＣ
l₂，０.２％バシトラシンを含んだ５０mＭトリス塩酸緩
衝液（pＨ７.４）に入れてホモゲナイズした。ホモゲナ
イズしたものを５分間４℃で４８,０００×ｇ（２０,０
００ rpm）で遠心分離し、得られたペレットを再び５０
mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ７.４）を用い同様にして洗
浄した。最終のペレットを５mＭ ＭgＣl₂，０.２％バ
シトラシンを含んだ５０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ７.
４）に、湿重量として２０mg／mlとなるように懸濁し
た。この膜懸濁液５００μl に試験化合物を入れるか又
は入れずに、最終アッセイ濃度が０.７nＭとなるように
〔³Ｈ〕ＣＣＫ−８（Specific activity＝６６Ｃi／mmo
l）の５０mＭトリス塩酸緩衝液２０μl を加え、２５℃
で６０分間インキュベーションした。反応混合物をワッ
トマンＧＦ／Ｂガラスフィルターで濾過し、５０mＭト
リス塩酸緩衝液で洗浄した後、フィルターの放射能をカ
ウントした。試験化合物の効果は、特異的な〔³Ｈ〕Ｃ
ＣＫ−８結合の阻害％として表わした。

【００４７】

【表１】

【００４８】製剤例 一般式（I）および（I'）で表される化合物またはその
塩を有効成分として含有するコレシストキニン拮抗剤
は、たとえば、次の様な処方によって製造することがで
きる。 １．カプセル剤 （１）１−〔２−（２−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−３−〔３−（ ３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ −４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）１−〔２−（２−メチルフェニル）−２−オキソエチル〕−３−〔３−（ ３−メチルフェニル）ウレイド〕−５−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ −４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００４９】 ３．カプセル剤 （１）３−（１Ｈ−インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フ ェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ４．錠剤 （１）３−（１Ｈ−インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フ ェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾチアゼピン−２−オン １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００５０】

【発明の効果】本発明における一般式（Ｉ）および
（I'）で表わされる化合物またはその塩は、コレシスト
キニン拮抗作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、
ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）の予防又
は治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 267/14 Ｃ０７Ｄ 267/14 281/10 281/10 Ｚ 417/12 ２０９ 417/12 ２０９ 498/04 １１６ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 209:42 281:10）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または
   置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｒ₁は水素また
   は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は
   同一または異なって水素または置換されていてもよい炭
   化水素基を、Ｘは結合手または２価の原子鎖を、環Ｂは
   置換されていてもよいフェニル基または置換されていて
   もよい芳香族複素環基を、ＺはＯまたはＳ(Ｏ)q（ｑは
   ０，１または２を示す）を示す〕で表される化合物また
   はその薬学的に許容し得る塩を含有してなるコレシスト
   キニン拮抗剤。
2. 【請求項２】環Ａが置換されていてもよいベンゼン環で
   ある請求項１記載のコレシストキニン拮抗剤。
3. 【請求項３】Ｒ₁が置換されていてもよい脂肪族鎖式炭
   化水素基である請求項１記載のコレシストキニン拮抗
   剤。
4. 【請求項４】脂肪族鎖式炭化水素基がアルキル基である
   請求項３記載のコレシストキニン拮抗剤。
5. 【請求項５】Ｒ₂およびＲ₃の一方が置換されていてもよ
   いフェニル基であり、他方が水素である請求項１記載の
   コレシストキニン拮抗剤。
6. 【請求項６】環Ｂが置換されていてもよいフェニル基で
   ある請求項１記載のコレシストキニン拮抗剤。
7. 【請求項７】環Ｂがインドリル基である請求項１記載の
   コレシストキニン拮抗剤。
8. 【請求項８】ＺがＳである請求項１記載の拮抗剤。
9. 【請求項９】式 【化２】 〔式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または
   置換されていてもよい芳香族複素環を、Ｒ₁は水素また
   は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ₂およびＲ₃は
   同一または異なって水素または置換されていてもよい炭
   化水素基を、Ｘは結合手または２価の原子鎖を、環Ｂ'
   は置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表される
   化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
10. 【請求項１０】環Ａが置換されていてもよいベンゼン環
    である請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容し
    得る塩。
11. 【請求項１１】Ｒ₁が置換されていてもよい脂肪族鎖式
    炭化水素基である請求項９記載の化合物またはその薬学
    的に許容し得る塩。
12. 【請求項１２】脂肪族鎖式炭化水素基がアルキル基であ
    る請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容し得
    る塩。
13. 【請求項１３】Ｒ₂およびＲ₃の一方が置換されていても
    よいフェニル基であり、他方が水素である請求項９記載
    の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。