ES2241305T3 - Combinaciones contra la diabetes que contienen gliburide, troglitazona (y una biguanida). - Google Patents
Combinaciones contra la diabetes que contienen gliburide, troglitazona (y una biguanida).Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un antidiabético de glitazona y un antidiabético de sulfonil urea y un excipiente o vehículo farmacéutico común, caracterizado porque el antidiabético de glitazona es Troglitazona y el antidiabético de sulfonil urea es Gliburide.
Description
Combinaciones contra la diabetes que contienen
gliburide, troglitazona(y una biguanida).
Esta invención se refiere a combinaciones de
compuestos antidiabéticos y al uso de dichas combinaciones para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar la
diabetes.
La diabetes mellitus es un transtorno metabólico
caracterizado por hiperglucemia, resistencia a la insulina, y se
asocia a menudo con otros transtornos tales como obesidad,
hipertensión, hiperlipidemia, así como a complicaciones tales como
enfermedad cardiovascular, retinopatía, neuropatía, y nefropatía. La
enfermedad es progresiva por naturaleza, y a menudo se puede
controlar inicialmente sólo por medio de la dieta, pero generalmente
requiere tratamiento con fármacos tales como sulfonil ureas e
inyecciones de insulina exógena. Una nueva clase de compuestos
conocidos como glitazonas ha recibido recientemente un mayor grado
de atención por su capacidad para tratar la diabetes. Estos
compuestos operan aumentando la sensibilidad de los receptores de
insulina repartidos por todo el cuerpo, disminuyendo o eliminando de
esta manera la necesidad de insulina exógena: Se usa también otro
agente conocido como biguanida para disminuir la producción de
glucosa hepática así como la absorción intestinal de la glucosa.
Se ha descubierto en la actualidad que la terapia
de combinación con una biguanida y una glitazona da como resultado
una mejora drástica en el control glucémico, y que incluso se puede
conseguir un mejor control usando una combinación que comprende una
biguanida, una glitazona, y una sulfonil urea. De acuerdo con esto,
dichas combinaciones son especialmente útiles en el tratamiento de
la diabetes y complicaciones asociadas.
Kappel y col., en Comprehensive Therapy, vol 24
1988, páginas 319-326 relacionan la monoterapia
disponible actual y la terapia de combinación para tratar la
diabetes mellitus tipo 2. Los agentes farmacológicos aprobados para
el tratamiento son sulfonil ureas, insulina, metformina, acarbosa,
troglitazona, y repaglinida.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un antidiabético de glitazona y un
antidiabético de sulfonil urea y un excipiente o vehículo
farmacéutico común, una composición farmacéutica que comprende un
antidiabético de glitazona y un antidiabético de biguanida y un
excipiente o vehículo farmacéutico común, el uso de una combinación
de una glitazona y una sulfonil urea para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes, y el
uso de una composición que comprende una glitazona y una biguanida
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes, en la que la glitazona es troglitazona y
la sulfonil urea es gliburide. Los datos clínicos presentados en el
presente documento establecen los beneficios biológicos inesperados
que se pueden conseguir mediante estas combinaciones.
De acuerdo con esta invención, se usa la anterior
sulfonil urea en combinación con una glitazona para tratar la
diabetes y mejorar el control glucémico.
La glitazona usada es troglitazona que tiene la
fórmula
Una biguanida típica es metformina. Se usa
típicamente de manera clínica como una sal farmacéuticamente
aceptable, de manera preferible sal de clorhidrato. Está disponible
una forma comercial de clorhidrato de metformina, y su nombre
químico es clorhidrato de N,N-dimetil
imidodicarbonimídica diamida. El clorhidrato de metformina tiene la
fórmula estructural
Tal como se usa en el presente documento,
"metformina" significa tanto el compuesto base como sus sales
farmacéuticamente aceptables. La metformina se usa clínicamente para
administrar el NIDDM, de manera particular en pacientes que no se
tratan de manera efectiva con sulfonil urea. Aunque no está
químicamente relacionado con las sulfonil ureas, se utiliza de
manera rutinaria en combinación con una sulfonil urea, y se ha
demostrado su sinergia en algunos casos. Se pueden usar también
otras biguanidas.
Figura 1 - Respuesta a la dosis de
CS-045 (troglitazona), pioglitazona, y
BRL-49653 (rosiglitazona) que da como resultado la
reducción de los conteos de glóbulos rojos en hembras de ratas.
Figura 2 - Respuesta a la dosis de troglitazona,
pioglitazona, y rosiglitazona en aumentos del tejido adiposo marrón
en ratas.
Figura 3 - Respuesta a la dosis de troglitazona,
pioglitazona, y rosiglitazona en el aumento del peso (masa) del
corazón en ratas.
Figura 4 - Respuesta a la dosis (ED25) de
troglitazona, pioglitazona, y rosiglitazona que da como resultado
una disminución en la glucosa en plasma en ratones KK.
Figura 5 - Respuesta a la dosis (ED25) de
troglitazona, pioglitazona, y rosiglitazona en la disminución de la
glucosa en plasma (%) en ratas ZDF.
Figura 6 - Respuesta a la dosis de troglitazona,
pioglitazona, y rosiglitazona en la disminución de la glucosa en
plasma (%) en ratas GK.
Figura 7 - respuesta a la dosis de troglitazona,
pioglitazona, y rosiglitazona en la disminución de la glucosa en
plasma (%) en ratones db/db.
Figura 8 - Cambio de la glucosa en plasma en
ayunas (FPG) (\pm SEM) durante la monoterapia con metformina y
troglitazona y durante la terapia de combinación con metformina y
troglitazona.
Figura 9 - cambios en la glucosa FPG y post
prandial (PPG \pm SEM) a los 3 meses de la monoterapia de
metformina y de troglitazona.
Figura 10 - (A) Cambio en el porcentaje medio en
la producción de glucosa endógena (EGP) después de 3 meses de
monoterapia de metformina y de troglitazona. (B) Cambio en el
porcentaje medio en las velocidades de eliminación (GDR) bajo
condiciones de restricción hipoerinsulinémica después de 3 meses de
monoterapia de metformina y de troglitazona.
Figura 11 - Cambios en FPG y PPG después de 3
meses de monoterapia de metformina y de troglitazona, y después de 3
meses más de terapia de combinación (metformina y troglitazona).
Figura 12 - Cambio en la hemoglobina alc
(HbA_{lc}) (\pm SEM) durante 3 meses de monoterapia con
metformina y troglitazona y tras 3 meses más de terapia de
combinación (metformina y troglitazona).
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un antidiabético de glitazona y un
antidiabético de sulfonil urea y un excipiente o vehículo
farmacéutico común, caracterizado porque el antidiabético de
glitazona es Troglitazona y el antidiabético de sulfonil urea es
Gliburide, una composición farmacéutica que comprende un
antidiabético de glitazona y un antidiabético de biguanida y un
excipiente o vehículo farmacéutico común, caracterizado porque el
antidiabético de glitazona es Troglitazona, el uso de una
combinación de una glitazona y una sulfonil urea para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes y
para mejorar el control glucémico en pacientes que necesitan el
tratamiento, caracterizado porque la glitazona es Troglitazona y la
sulfonil urea es Gliburide, y el uso de una composición que
comprende una glitazona y una biguanida para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes y para
mejorar el control glucémico en pacientes que necesitan del
tratamiento, caracterizado porque la glitazona es Troglitazona.
Los compuestos se pueden emplear de manera
individual, o se pueden combinar en una formulación única, por
ejemplo como un comprimido, cápsula, jarabe, solución, así como
formulaciones de liberación controlada. En una forma de realización
preferida, la sulfonil urea, biguanida, y glitazona se formulan de
manera individual y se administran de la misma manera en la que cada
una se usa normalmente clínicamente.
La dosificación de cada agente variará
dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la frecuencia de
administración y los agentes y combinaciones particulares utilizados
y otros factores considerados rutinariamente por un médico a cargo
del paciente. La sulfonil urea se administrará normalmente en una
dosificación diaria de entre aproximadamente 0,25 mg a
aproximadamente 500 mg, típicamente aproximadamente 3 mg a
aproximadamente 250 mg. Una dosificación típica parra el gliburide,
por ejemplo, será aproximadamente de 10 a aproximadamente 20 mg por
día. Las glitazonas se administrarán normalmente a dosis entre
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg por día y de forma
más típica entre aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg por
día. Una glitazona preferida es troglitazona, y se empleará a dosis
de entre aproximadamente 100 mg y aprtoximadamente 1000 mg por día.
Una glitazona preferida adicional es rosiglitazona (BRL 49653), y se
empleará a dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg por
día. Otra glitazona preferida adicional es pioglitazona, y se
empleará a dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg
por día. El clorhidrato de metformina se administrará a dosis de
aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg por día. Está
comercialmente disponible en comprimidos que contienen 500 mg y 850
mg de agente activo. Estas se pueden administrar dos veces al día
o
más.
más.
Las combinaciones típicas que se van a emplear de
acuerdo con esta invención incluyen de esta manera troglitazona más
metformina, y troglitazona más metformina más gliburide.
Estas combinaciones dan como resultado un control
del NIDDM mejor que el esperado.
Cuando se formulan conjuntamente gliburide y
troglitazona, las composiciones contendrán de aproximadamente una a
aproximadamente 1000 partes en peso de sulfonil urea, y de
aproximadamente 1000 a aproximadamente una parte en peso de
glitazona. Por ejemplo, una composición típica de gliburide y
troglitazona contendrá aproximadamente 12 mg de gliburide y
aproximadamente 500 mg de troglitazona. Dicha combinación se
administrará a un paciente adulto aproximadamente una vez cada día
para conseguir un control glucémico deseado. La metformina se puede
combinar directamente con troglitazona. Las dosis típicas serán de
aproximadamente 500 mg de metformina y de aproximadamente 300 a 600
mg de troglitazona. Una composición típica de tres vías incluye 12
mg de gliburide, 400 mg de troglitazona, y 500 mg de metformina.
Las composiciones pueden contener excipientes y
vehículos comunes tales como almidón, sacarosa, talco, gelatina,
metilcelulosa, y estearato de magnesio. Las composiciones se
fabricarán normalmente para administración oral, por ejemplo en
forma de comprimidos o cápsulas, pero también pueden estar en forma
de suspensiones o soluciones acuosas, supositorios, formas de
liberación lenta, por ejemplo, empleando una bomba osmótica, parche
en la piel, o similares.
Se ha establecido el uso de una combinación
proporcionada por esta invención para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar la diabetes en una evaluación
clínica controlada a largo plazo. Un estudio típico determino la
eficacia y seguridad de la troglitazona en solitario y en
combinación con la sulfonil urea gliburide para el tratamiento de la
diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM). Este estudio tuvo
como objetivo el segmento de población NIDDM en el que el estado de
enfermedad había progresado hasta un punto en el que las dosis
máximas de sulfonil ureas no producían ya un control glucémico
adecuado más prolongado. Estos pacientes están en un estado en el
que la secreción de insulina pancreática máximamente estimulada no
se corresponde con el incremento de la demanda. Debido a que la
capacidad secretora de insulina no estimulada (ausencia de sulfonil
urea) de las células beta es muy baja en esta población, la
reversión de la resistencia a la insulina sólo podría ser un
beneficio parcial. De esta forma, manteniendo un nivel de secreción
de insulina estimulada con una sulfonil urea añadiendo a la vez
troglitazona para mejorar la sensibilidad de la insulina se
proporcionaría un nivel del control glucémico no alcanzable por
medio de la medicación sola.
Un objetivo primario del estudio fue evaluar la
eficacia de la troglitazona sola o en combinación con gliburide
micronizado en pacientes con NIDDM comparando cambios en los
marcadores de la homeostasis glucémica y lípida durante 1 año de
tratamiento. Un objetivo de este estudio fue también la seguridad a
largo plazo, evaluada mediante episodios adversos y datos cínicos de
laboratorio.
Se determinó el efecto del tratamiento sobre el
modelo de tolerancia de la glucosa post prandial (ensayo estándar de
tolerancia a las 2 horas de la ingesta) en un subconjunto de
pacientes. De manera adicional, se monitorizó la masa y el
funcionamiento del corazón (procedimiento endocardiográfico) en un
subconjunto de pacientes.
Basándose en este estudio, la U. S. Food and Drug
Administration ha aprobado en la actualidad el uso de troglitazona
en combinación con sulfonil ureas para el tratamiento de la diabetes
de tipo II. La troglitazona se usa actualmente de manera rutinaria
clínicamente en combinación con sulfonil ureas, de manera especial
gliburide. Se presenta a continuación un breve resumen de los
resultados de un estudio clínico de 12 meses en 30 centros con 552
pacientes.
La monoterapia con troglitazona y la terapia de
combinación con troglitazona / gliburide fueron bien toleradas a lo
largo del estudio. De manera global, el 70% de los pacientes
tratados con monoterapia de troglitazona tuvo episodios adversos en
comparación con el 90% de pacientes tratados con terapia de
gliburide (control). Los pacientes tratados con terapia de
combinación tuvieron una incidencia de episodios adversos similar a
la de la terapia con gliburide, el 91%. Hasta qué extensión el
elevado índice de abandono en la monoterapia con troglitazona afectó
a la incidencia de episodios adversos es aún desconocida.
De manera general, la incidencia de episodios
adversos no estuvo influida por la edad o el estado de menopausia.
De manera global, los pacientes tratados con terapia de combinación
tuvieron una incidencia más alta de episodios adversos asociados
(26%) en comparación con aquellos tratados con gliburide (10%).
La incidencia de episodios adversos serios fue
similar a lo largo de todos los tratamientos; el porcentaje de
pacientes que abandonaron la terapia debido a efectos adversos fue
del 8% a lo largo de los tratamientos.
Se compararon los parámetros clínicos de
laboratorio de la línea base con los valores al término del estudio
(última visita) para identificar cualquier tendencia anormal. Se
calculó el porcentaje de pacientes que presentaron un aumento o
disminución de los valores en laboratorio en función del número de
pacientes en riesgo de cambios fuera del intervalo de referencia; es
decir, no se consideraron los pacientes en riesgo con valores bajos
o altos en la línea base respecto de una disminución o aumento,
respectivamente.
No se señalaron tendencias clínicamente adversas
en ningún parámetro de laboratorio. Sin embargo fue evidente una
mejora drástica (es decir, una disminución) de la glucosa en orina
para todos los grupos de la terapia de combinación.
Se usaron las Directrices para la Evaluación de
los Valores Clínicos de Laboratorio para identificar aquellos
pacientes que podían haber tenido un cambio clínicamente importante
en uno o más valores de laboratorio en cualquier punto durante el
estudio. Se revisaron a continuación los resultados de laboratorio
de estos pacientes concretos para determinar qué pacientes tuvieron
realmente cambios clínicamente importantes en un parámetro de
laboratorio dado. Se produjeron cambios mínimos en cualquier
parámetro de laboratorio a lo largo de todos los tratamientos.
Se describen a continuación los criterios que
debían cumplir los pacientes para determinar cambios clínicamente
importantes. Un mayor número de pacientes tratados con terapia de
combinación con troglitazona que con monoterapia con troglitazona
tuvieron cambios de valores de laboratorio que cumplían los
criterios de cambio clínicamente significativo. Un paciente presentó
una ALT y AST significativamente elevada, que se consideró que se
podría atribuir al fármaco en estudio por el investigador y que
casualmente no podía ser eliminada con certidumbre: el paciente 4
del centro 16 experimentó niveles significativamente elevados de ALT
(1155 U/L) y de AST (458 U/L) después de 57 días de terapia de
combinación con 600 mg de troglitazona y que recibió una vacuna
contra la gripe. Los niveles de ALT y AST volvieron a la los de la
línea base 49 días después de la suspensión de la terapia.
Hematology: Se produjeron cambios mínimos
en cualquiera de los parámetros hematológicos. Los cambios que
cumplieron los criterios para una posible importancia clínica fueron
los incrementos o disminuciones en el intervalo normal, o bien
cambios no estacionarios que se resolvían posteriormente. Se
comentan a continuación los pacientes que experimentan cambios
clínicos importantes en los parámetros hematológicos. Treinta y
cuatro pacientes experimentaron cambios en la hemoglobina o
hematocrito o en ambos, cumpliendo los criterios de cambio
clínicamente significativo. Siete pacientes tuvieron disminuciones
transitorias suaves que volvieron a los niveles de línea base
continuando el tratamiento con troglitazona (3 pacientes; dos con
400 mg, uno con 600 mg), o combinación con troglitazona (4
pacientes; tres con 400 mg/12 mg, uno con 600 mg/12 mg). Ocho
pacientes tuvieron ligeras disminuciones dentro del intervalo normal
o permanecieron cerca del límite normal inferior de la línea base y
cayeron por debajo de los límites normales durante el estudio, y los
niveles de hemoglobina o hematocrito permanecieron normales a lo
largo del estudio, a ninguno de estos se les retiró la medicación
por esta razón. Catorce pacientes tuvieron disminuciones de
hemoglobina y hematocrito secundarias a la pérdida de sangre por
diversas razones, por ejemplo, sangrado agudo debido a accidente de
automóvil, sangrado rectal debido a hemorroides, donación de sangre,
úlcera sangrante (2 pacientes), cirugía CABG (4 pacientes). Dos de
estos pacientes estuvieron consumiendo hasta 50 medicamentos
concurrentes y dos pacientes más tuvieron infecciones graves
asociadas temporalmente con disminución de la hemoglobina y
hematocrito. Después de una revisión en profundidad de los datos de
laboratorio de los pacientes, ningún paciente experimentó
disminuciones clínicamente importantes en cualquiera de los
parámetros hematológicos que se pudiera atribuir de forma directa a
la troglitazona.
Enzimas del hígado: treinta pacientes
tuvieron elevaciones clínicamente significativas en la ALT, AST, o
ambas. Se suprimió la medicación a tres de estos pacientes debido a
las elevaciones de los enzimas; todos tuvieron seguimiento y los
enzimas volvieron a su línea base o dentro de los límites normales.
Cuatro pacientes más tuvieron elevaciones transitorias que se
resolvieron permaneciendo en tratamiento con troglitazona o
combinación con troglitazona. Dos pacientes con combinación con 600
mg de troglitazona, tres con combinación con 300 mg de troglitazona,
y un paciente con monoterapia con 200 mg de troglitazona tuvieron
niveles suavemente elevados (< 3 x límite normal superior) al
término del estudio. Tres de estos pacientes estuvieron usando
concomitantemente varios medicamentos adicionales para enfermedades
concurrentes que no podían eliminarse como causa o contribución a
estos niveles elevados de enzimas.
Aunque la troglitazona mejora la acción de la
insulina al nivel celular, no estimula la liberación de la insulina
ni mimetiza su acción. Los beneficios terapéuticos del tratamiento
con troglitazona dependen de la disponibilidad de cantidades
adecuadas de insulina. La adición de troglitazona al tratamiento
concurrente con sulfonil urea proporciona un equilibrio entre la
liberación estimulada de insulina a la vez que se mejora la
resistencia a la insulina. Los resultados obtenidos en este estudio
soportan esta hipótesis y proporcionan evidencia de mejora
significativa en el control glucémico de los pacientes a los que les
quedan muy pocas opciones terapéuticas.
El cambio medio de la línea base en FSG para
600T/12G en grupo fue de -56 mg/dL, representando una diferencia de
-79 mg/dL respecto del grupo de control. La mejora en el FSG se
confirmó por un cambio medio de la línea base en HbA_{lc} de
-1,75% en el mismo grupo de tratamiento, una diferencia de -2,65%
desde el grupo activo de control. De manera aproximada, el 60% de
los paciente con 600T/12G en grupo alcanzó un nivel HbA_{lc}
\leq 8%. La magnitud de estos cambios representa una mejora
impresionante en el control glucémico sin el uso de insulina
exógena. Aunque las mejoras glucémicas observadas con 400T/12G y
200T/12G en grupo fueron menos pronunciadas, estos datos
proporcionan la base racional para la valoración basada en el nivel
del control glucémico.
Por otra parte, los resultados de los grupos de
tratamiento de monoterapia con troglitazona deberán interpretarse
cuidadosamente. Considerando las lentas propiedades de actuación de
la troglitazona, un cambio inmediato de sulfonil urea a troglitazona
podría causar un deterioro del control glucémico antes de que se
observare cualquier mejora. Más aún, el cambio inmediato en
pacientes que tienen ya un control malo podría agravar el grado de
toxicidad de la glucosa y hacer incluso más difícil de alcanzar un
control glucémico adecuado. Esta situación se observó en grupos con
monoterapia. Dichos pacientes cambiaron desde la dosis máxima de
gliburide a la monoterapia con troglitazona, en el momento de la
distribución aleatoria. En consecuencia, el control glucémico en la
mayoría de pacientes empeoró, y se retiró a los pacientes con
hiperglucemia excesiva por razones de seguridad. Debido a la
naturaleza del análisis ITT con LOCF, el cambio medio en FSG y
HbA_{lc} refleja valores glucémicos altos de los pacientes que lo
interrumpieron pronto. En otras palabras, cuanto mayor es la tasa de
abandono temprano podrían aparecer resultados peores al término del
estudio. Esto es especialmente en el caso de T200 en grupo ya que la
tasa de abandono debida a la falta de eficacia alcanza al menos el
60%. Por tanto, los resultados del análisis ITT en este caso no son
un buen reflejo de la respuesta verdadera de todos los pacientes.
Por otra parte, los resultados de los análisis más completos
representan un sesgo a favor de troglitazona. Los análisis más
completos podrían seleccionar con efectividad la subpoblación que es
más probable que responda a la medicación en estudio. La respuesta
verdadera de estos grupos de tratamiento es más probable que esté en
algún punto entre los resultados del ITT y de las poblaciones más
completas. Sin embargo, la interpretación clínica de estos datos
indica que cambiar pacientes del uso de la sulfonil urea,
particularmente aquellos con altas dosis, a la monoterapia con
troglitazona no es una solución terapéutica apropiada.
La troglitazona debería añadirse a los regímenes
de tratamiento actuales comenzando con 200 mg y aumentando hasta 600
mg según sea necesario para optimizar el control glucémico. A medida
que los pacientes alcanzan el objetivo marcado de control glucémico,
se puede reducir la dosis de sulfonil urea o incluso eliminarse en
función del nivel de control glucémico. Por tanto, en estos
pacientes (sin la sulfonil urea), se consigue la monoterapia con
troglitazona únicamente si se garantiza en función de los parámetros
de control glucémico. Enfrentados con la alternativa de reducir la
dosificación de uno de los agentes se debe tener en cuenta la
patofisiología de la enfermedad. El tratamiento del defecto básico
de la diabetes de tipo II, es decir, la resistencia a la insulina,
debe temer en cuenta el agotamiento de la secreción de insulina
pancreática debido a la estimulación mediante sulfonil urea. Por
tanto, a medida que mejora el control glucémico debe pensarse en la
reducción de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento. La
troglitazona en solitario puede ser efectiva en pacientes naive que
no están bien controlados mediante dieta y ejercicio, pero que no se
controlan mediante agentes orales. El déficit en la capacidad de
secreción de la insulina en pacientes naive es generalmente
relativo, y la mejora en la sensibilidad a la insulina puede ser
suficiente para restaurar la
normoglucemia.
normoglucemia.
La reducción en la insulina observada en los
grupos con tratamiento de combinación refleja una mejora en la
sensibilidad a la insulina ya que el menor nivel de insulina está
asociado con disminuciones significativas en FSG y HbA_{lc} en
lugar que con incrementos. La dirección del cambio en los niveles de
la insulina y glucosa del suero en ayunas se reflejan mediante
cambios similares en la AUC de la insulina y glucosa del suero
durante el ensayo de tolerancia al alimento para los grupos de
combinación. La mejora en la sensibilidad a la insulina induce una
menor demanda sobre la secreción de insulina pancreática, un
resultado deseable dada la progresión natural de la enfermedad.
La magnitud en la reducción de insulina en los
grupos de monoterapia es mayor que la observada en los diversos
grupos de combinación. Aunque sería de esperar una reducción similar
entre los grupos con la monoterapia y los de tratamiento de
combinación, en función de la actividad mejorada de la insulina, la
disminución adicional en los niveles de insulina se puede atribuir a
la eliminación de la secreción de insulina estimulada por la
sulfonil urea. Finalmente, la reducción observada en el grupo de
control (gliburide micronizado) se puede atribuir a la degradación
gradual de la función secretoria pancreática o al fracaso secundario
típicamente observado con el tratamiento con sulfonil urea durante
el tiempo. Este cambio no se puede atribuir a mejoras en la
sensibilidad a la insulina, ya que los niveles de FSG aumentan y no
disminuyen. Los cambios observados en los niveles de insulina se
confirmaron por cambios similares en dirección y magnitud en los
niveles del péptido-C para todos los grupos de
tratamiento.
Las manifestaciones clásicas de resistencia a la
insulina en una población diabética son triglicéridos elevados y
niveles bajos de HDL. Por tanto debería esperarse la inversión de la
resistencia a la insulina para obtener cambios favorables en estos
parámetros de lípidos, tal como se observa en este estudio. Aunque
se alcanzó significación estadística en algunos grupos de
tratamiento (pero no en todos), la tendencia general de los cambios
es consistente con la inversión de la resistencia a la insulina, es
decir, una reducción de los triglicéridos y un incremento del HDL.
La reducción de los niveles de insulina y el incremento resultante
de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) podría ser
responsable de los cambios en el triglicérido y el HDL. Se
observaron incrementos pequeños de significación clínica mínima en
el colesterol total y el LDL en los grupos con monoterapia. De
manera similar, se observaron cambios, pero menos pronunciados en
los grupos de combinación. Es importante señalar que se midieron los
niveles de LDL directamente y no se calcularon de manera indirecta a
partir de los niveles de triglicéridos y colesterol usando la
fórmula de Freidwald. Tanto el LDL como el colesterol son parámetros
relativamente constantes y no se ven afectados por el estado de
ayuno del paciente. Los triglicéridos, sin embargo, son muy
variables, y se ven afectados por el estado de ayuno del paciente.
Esta variabilidad podría explicar el hecho de que una reducción
media clínicamente deseable por encima de 50 mg/dL observada en el
grupo T600/G12 no alcanzara significación estadística. En contraste,
la magnitud del cambio en el colesterol y el LDL tuvo una
significación clínica pequeña (sólo del 4% - 7% en los grupos del
tratamiento en combinación) pero resultó estadísticamente
significativa.
Los cambios en los lípidos observados en este
estudio son consistentes con los resultados de estudios previos. El
cambio favorable en los triglicéridos, HDL, y FFA se contrastan con
incrementos mínimos en el colesterol total, LDL, Lp(a), y sin
cambios en Apo (A1) y Apo (B). De manera colectiva, se puede
interpretar que estos cambios tienen un impacto potencial
beneficioso sobre el peligro aterogénico. Debería señalarse que los
pacientes con niveles elevados de triglicéridos podrían
potencialmente beneficiarse del tratamiento con troglitazona y
proporcionar sinergia a la gestión de su dislipidemia, ya que se
reconoce que los niveles elevados de triglicéridos son un factor de
riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular.
No se observaron cambios significativos
estadística o clínicamente en la presión sanguínea sistólica al
término del estudio. La presión sanguínea diastólica media, sin
embargo, disminuyó significativamente (p < 0,05) para los
pacientes tratados con la terapia de combinación de 600 mg/12 mg.
Una reducción en la PS diastólica es consistente con observaciones
similares en otros estudios con troglitazona. La dirección y
magnitud del cambio de la PSD ofrece un punto final clínicamente
deseable en esta población. Dado el hecho que se excluyeron de este
estudio los pacientes hipertensos, solo se podrían esperar cambios
menores. Ya que este estudio no se potenció para detectar cambios
pequeños en la presión sanguínea, la dirección del cambio observado
representa todavía un cambio deseable en esta población. La
reducción en la PS diastólica se corrobora por una disminución en la
resistencia periférica calculada en el subgrupo de pacientes que se
sometieron a medidas de resultado cardíaco en este estudio. Este
cambio en la PS podría darse como resultado indirecto de la
inversión de la resistencia a la insulina y a la mejora de la
hiperinsulinemia, o, de manera alternativa de una acción directa de
la troglitazona en la vasculatura periférica.
Se observó un incremento estadísticamente
significativo en el peso en los grupos de combinación en contraste
con los grupos de monoterapia con troglitazona, en los que vieron
pequeñas pérdidas de peso de 1 a 7 lbs (0,43 a 3,01 kg). Aunque la
magnitud del cambio es relativamente pequeña (aproximadamente el
6%), deberían monitorizarse cuidadosamente los menores incrementos
de peso en esta población. Se observó que el hecho que el peso
aumentó sólo en los grupos de terapia en combinación y no en los
grupos de la monoterapia, lo que sugiere que factores de la terapia
diferentes de la troglitazona son los responsables de los
incrementos de peso. Diversos factores pueden haber contribuido a la
ganancia de peso en este estudio. El hecho de que la ganancia de
peso fue observada principalmente en los grupos del tratamiento
asociado con la mejora del control glucémico sugiere que la
disminución de la glucosuria puede estar contribuyendo a la ganancia
de peso. Puede ser posible que el peso aumente como resultado de la
potenciación del conocido efecto de la terapia con sulfonil urea
sobre la ganancia de peso. De manera adicional, se instruyó a los
pacientes de este estudio acerca de una dieta para mantenimiento de
peso durante la duración del estudio. Las instrucciones sobre la
dieta diabética apropiada no tenían como objetivo que se alcanzara
durante este estudio el peso corporal ideal. Finalmente, mejorar la
hiperglucemia y conseguir el control glucémico objetivo en esta
población para no es un incentivo para mantener una ingesta
calórica y de azúcar estricta. En la práctica clínica, deberían
enfatizarse fuertemente la dieta y el ejercicio para evitar la
potencial ganancia de peso.
La troglitazona, tanto en monoterapia como en
combinación, fue bien tolerada durante el estudio. El perfil global
de episodios adversos de la terapia en combinación con troglitazona
/ gliburide fue similar al perfil de episodios adversos de la
monoterapia con gliburide. La mayor parte de episodios adversos se
produjeron con incidencia más baja en pacientes tratados con
monoterapia con troglitazona en comparación con los pacientes
tratados con monoterapia con gliburide. Esto se puede atribuir a un
mejor perfil de episodios adversos para la troglitazona y puede ser
debido en parte a la elevada tasa de abandono en pacientes tratados
con monoterapia con troglitazona. Fue también evidente la tolerancia
por la incidencia rara de niveles inaceptables de parámetros
clínicos de laboratorio; la mayor parte de estas incidencias se
resolvió a la vez que continuó el tratamiento en estudio.
En resumen, a los pacientes con diabetes de tipo
II que reciben dosis máximas de sulfonil urea les quedan muy pocas
opciones terapéuticas orales. Aparte de la resistencia a la
insulina, el sello de la enfermedad en este estado es principalmente
una respuesta pancreática disminuida al estimulo de la glucosa. La
mejora de la resistencia a la insulina es un gran beneficio cuando
se añade a un régimen actual capaz de estimular la liberación de
insulina (por ejemplo, sulfonil urea). La terapia de combinación de
troglitazona y gliburide parece ser segura y bien tolerada y puede
dar como resultado una mejora significativa del control glucémico.
Debería señalarse que los pacientes con dosis máximas de sulfonil
urea no deberían cambiarse a la monoterapia con troglitazona. La
monoterapia debería sólo conseguirse disminuyendo de forma paulatina
la dosis de sulfonil urea. Finalmente, la aplicación de los
resultados de este estudio no debería estar limitada a pacientes que
fracasaron en las dosis máximas de la terapia con sulfonil urea sino
que se extenderá a los pacientes con dosis más bajas de sulfonil
urea.
La terapia de combinación con troglitazona /
gliburide es bien tolerada y mejora significativamente (p <
0,0001) el control glucémico durante un período de 52 semanas a
dosis de 200 mg/12 mg a 600 mg/12 mg en comparación con la
monoterapia con gliburide en pacientes con NIDDM que no se controla
adecuadamente con terapia con sulfonil urea.
En un ensayo clínico, se trataron los pacientes
con monoterapia de metformina o troglitazona durante 3 meses,
seguida por terapia en combinación durante 3 meses. Veintinueve
pacientes diagnosticados de NIDDM fueron distribuidos de forma
aleatoria. Quince sujetos recibieron monoterapia de metformina, 1000
mg por vía oral dos veces al día durante 3 meses. Se dosificó por
vía oral un grupo de 14 sujetos con 400 mg de troglitazona una vez
al día durante 3 meses. Un paciente aleatorizado con troglitazona
terminó su participación tras 2 semanas. Un paciente de cada grupo
completó la fase de monoterapia de 3 meses, pero se retiró antes de
la iniciación de la terapia en combinación. Dos sujetos más,
inicialmente en el grupo de monoterapia con troglitazona, se
retiraron posteriormente de la fase de combinación antes de que se
completara. Se presentan en la Tabla 5 siguiente las características
de la línea base de todos los sujetos que continuaron la fase de
monoterapia de 3 meses.
Los pacientes se emparejaron uniformemente por
edad, índice de masa corporal (BMI), glucosa en plasma en ayunas
(FPG), HbA_{lc}, e insulina y péptido-C en ayunas.
El grupo de tratamiento fue en general obeso, moderadamente
diabético, y tenía un BMI medio de 33,5 kg/m^{2}, un HbA_{lc}
medio (antes de comenzar el estudio) de 9,6%, y un FPG medio de 280
mg/dL.
Tras el período inicial de 3 meses de
monoterapia, se dosificó a los sujetos restantes una combinación de
metformina y troglitazona (1000 mg de metformina BID, 400 mg de
troglitazona QD) durante un período adicional de 3 meses.
A los 3 meses de monoterapia, la metformina y la
troglitazona causaron una disminución del 20% de la línea base de
FPG; 58 mg/dL y 54 mg/dL, respectivamente (Figura 8). Los niveles de
HbA_{lc} no cambiaron significativamente con ambos fármacos. La
glucosa post prandial media disminuyó aproximadamente un 25% para
ambos grupos (metformina 87 mg/dL, troglitazona 83 mg/dL), tal como
se muestra en la Figura 9. Las disminuciones de la insulina
circulante post prandial y del péptido-C resultaron
insignificativamente distintas de la línea base para ambos grupos de
tratamiento. Tras un período de ayuno de 12 horas se proporcionó a
todos los sujetos un ensayo de supresión
hiperinsulinémico-englucémico. Tras 3 meses de
tratamiento de monoterapia, la EGP disminuyó desde 108 hasta 87
mg/m^{2}/min (18%) en el grupo tratado con metformina (Figura 10
A), a la vez que la troglitazona no tuvo efecto sobre el EGP (Figura
10 B). En cambio, la metformina produjo un incremento de menos del
27% en la velocidad de eliminación de glucosa (GPD) (240 a 272
mg/m^{2}/min) (Figura 10 B), en la que la troglitazona produjo un
incremento del 97% (172 a 265 mg/m^{2}/min) (Figura 10 B).
Cuando a los pacientes del estudio se les
suministró la combinación de metformina y troglitazona durante 3
meses, se observaron efectos drásticos e inesperados. Los niveles de
glucosa en plasma en ayuno disminuyeron un 18% más (41 mg/dL) tal
como se muestra en la Figura 8. Comparando los valores de la línea
base, la disminución media en el FPG en todos los sujetos durante
los 6 meses enteros de período de tratamiento fue de 98 mg/dL, o el
35%. Durante el ensayo de tolerancia al alimento, la terapia de
combinación produjo una disminución adicional del 21% en la glucosa
en plasma (PG), o 54 mg/dL (Figura 11). Durante el período de
tratamiento de 6 meses enteros, la PG acabó en 41% o 140 mg/dL.
Los niveles de HhbA_{lc} disminuyeron un 1,2% durante la terapia
de combinación (Figura 12).
El anterior estudio establece que la combinación
de metformina y troglitazona produce una disminución adicional
inesperada y clínicamente significativa de la glucosa en ayunas y
post prandial en comparación con cualquier agente usado en
solitario. La combinación proporcionada por esta invención
proporciona de esta manera la mejora en el control de la glucosa,
sin estimulación de la secreción de insulina.
Incluso más sorprendentes son los resultados
clínicos observados cuando se usa una combinación de tres vías de
biguanida, sulfonil urea, y glitazona. Se llevó a cabo un ensayo
clínico evaluando los efectos de la metformina, gliburide, y
troglitazona cuando se les compara con un régimen de tratamiento
típico de gliburide y metformina. Se enrolaron doscientos pacientes
NIDDM en un estudio multicentros placebo controlado, doble ciego,
aleatorizado. Todos los pacientes enrolados se comprometieron con el
control glucémico y se trataron actualmente con sulfonil urea
(comparable en dosificación a al menos 20 mg de gliburide) y al
menos 1500 mg de metformina diaria. De los 200 pacientes enrolados,
178 completaron el ensayo de 24 semanas. La población de estudio
consistió en 57% de varones, 43% de hembras, con edad media de 59.
Los pacientes tenían una duración media de NIDDM de 11,3 años. La
población tenía un peso medio de 85 kg (187 lbs), y un BMI de 30,1
kg/m^{2}. Al comienzo del ensayo, 101 pacientes recibieron
dosificación por vía oral de troglitazona (400 mg una vez al día),
una sulfonil urea (SU), y metformina. El grupo de control de 99
sujetos recibió una sulfonil urea y metformina. El parámetro de
eficacia primaria medido fue HbA_{lc}. Los parámetros de eficacia
secundarios fueron FSG, péptido-C, insulina total en
el suero, peso BMI, triglicéridos, colesterol total (TC),
lipoproteína de alta densidad (HDL), y lipoproteína de baja densidad
(LDL). Los niveles glucémicos de la línea base al comienzo del
ensayo fueron: HbA_{lc}: 9,7%; FPG: 234 mg/dL; nivel de insulina
circulante: 14,4 \muIN/mL; péptido-C: 3,4 ng/mL.
Se presentan en la Tabla 6 los resultados del estudio clínico tras
24 semanas de tratamiento.
En el estudio anterior, los niveles de glucosa en
plasma se redujeron en aproximadamente 42 mg/dL a la Semana 8 en el
grupo que recibió la combinación triple. Estos es una reducción
drásticamente rápida en la FPG, mostrando el inicio inesperadamente
rápido de la acción alcanzado con la combinación triple, y la
sinergia asociada con la metformina, sulfonil urea, y glitazona.
Esto representa un buen control glucémico en aproximadamente la
mitad del período de tiempo normalmente observado en los ajustes
clínicos usando agentes antidiabéticos en monoterapia, o usando
incluso una combinación de sulfonil urea y biguanida. Igualmente
sorprendente fue la reducción drástica en la insulina endógena (19%)
producida por la combinación triple. Más aún, aunque la combinación
de sulfonil urea / metformina no tenía efectos sobre los niveles de
péptido-C, la combinación triple de sulfonil urea /
biguanida / glitazona produjo una reducción del 7%. De manera
similar mientras que el grupo tratado con sulfonil urea / metformina
tuvo un incremento en triglicéridos de 43 mg/dL, la combinación de
sulfonil urea ( glitazona / biguanida produjo una reducción de 36
mg/dL.
El anterior ensayo clínico establece que las
combinaciones de tres vías de gliburide / biguanida / troglitazona
son sorprendentemente efectivas reduciendo la HbA_{lc}, y
produciendo una reducción muy rápida y significativa en los niveles
de glucosa en plasma. Dichas combinaciones son especialmente muy
apropiadas para llevar rápidamente bajo control un paciente que
sufra de NIDDM y que tenga niveles peligrosamente altos de glucosa
en plasma. Otro aspecto importante y significativo del anterior
ensayo clínico es el hecho de que los pacientes experimentaron muy
pocos episodios adversos, y que la tasa de abandono fue
extremadamente baja.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
antidiabético de glitazona y un antidiabético de sulfonil urea y un
excipiente o vehículo farmacéutico común, caracterizado
porque el antidiabético de glitazona es Troglitazona y el
antidiabético de sulfonil urea es Gliburide.
2. Una composición de la reivindicación 1 que
comprende Troglitazona y Gliburide en una dosificación de 200 mg/12
mg a 600 mg/12 mg p. d.
3. Una composición de las reivindicaciones 1 ó
2, que comprende adicionalmente metformina como un antidiabético de
biguanida.
4. Una composición farmacéutica que comprende
como único agente activo un antidiabético de glitazona y un
antidiabético de biguanida y un excipiente o vehículo farmacéutico
común, caracterizado porque el antidiabético de glitazona es
Troglitazona.
5. Una composición de la reivindicación 4 en la
que el antidiabético de biguanida es Metformina.
6. El uso de una combinación de una glitazona y
una sulfonil urea para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la diabetes,
caracterizada porque la glitazona es Troglitazona y la
sulfonil urea es Gliburide.
7. El uso de la reivindicación 6 que comprende de
manera adicional Metformina como una biguanida.
8. El uso de una composición que comprende como
único agente activo una glitazona y una biguanida para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
la diabetes caracterizada porque la glitazona es
Troglitazona.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que la
biguanida es Metformina.
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