JP5328071B2

JP5328071B2 - 時限パルス放出組成物

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Publication number: JP5328071B2
Application number: JP2002578926A
Authority: JP
Inventors: ディリップ・シャンティラル・シャングビ; ニティン・バラチャンドラ・ダルマディカリ; ヤショラジ・ルプシン・ザラ; ザティッシュ・ツェー・カンナ
Original assignee: サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド
Priority date: 2001-04-10
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2022-04-09
Also published as: CA2443632A1; CA2443632C; WO2002080887A3; US20040156900A1; DK1377276T3; ATE526951T1; RU2003132699A; EP1377276A2; ZA200307551B; EP1377276B1; PT1377276E; JP2004525162A; RU2324475C2; WO2002080887A2; MXPA03008997A; ES2373873T3

Description

本発明は、治療活性物質をおよそ既定時間に確実に放出する時限パルス放出組成物に関する。

多くの先行技術が遅れて薬物を放出する医薬組成物に関する。既定時間後の薬物の放出に関するいくつかの先行技術には、United States Patent No 3,247,066; Irish Patent Application No. IE 902533; United States Patent No. 4,871,549; United States Patent No. 5,229,131; PCT Publication No. WO 9918938 および PCT Publication No. WO 074655 が含まれる。これらはすべて、その周囲から液体を吸収して膨張するコアと、膨張するコアによりそれに加えられる圧力のせいで破裂するコートを含む系に関する。United States Patent No. 3,247,066、European Patent Application 1123700、United States Patent No. 5,260,069およびUnited States Patent No. 4,871,549のような先行技術は、それらが放出制御製剤に関する点において本発明とは区別される。ここでは、薬物の一回分は複数のユニットに分けられ、ユニットが確実に既定時間に破裂する保証は、具体的かつ特には必要でない。統計的には、異なるユニットは異なる時間に破裂し、それにより一定期間にわたり平均して活性成分が制御放出される。本発明においては、活性成分の全量が単一のユニットに含まれており、既定時間にパルスとして放出されることが目的とされている。多くの患者においてこのような系を使用するにあたり大切な必要条件は、系が投与された多くの患者に対し、その系が確実におよそ既定時間にパルスとして薬物を供給しなければならないことである。従ってコート破裂は確実に起こらなければならず、コアは即座に分解しなければならず、そして結果的にその薬物が確実にパルスとして放出されなければならない。例えば、各種の攪拌条件および水組成にわたって攪拌により試験した場合に、100回のうち5回から10回はそのコーティングがおよそ既定時間に開かずまたは破裂せず、かなり長引いて破裂するならば、既定時間における所望の放出は確実には達成されない。また、破裂または破裂時間以前の放出が、ｐH変化、周囲液体の組成および攪拌条件に大きく影響をうける場合、既定時間における所望の放出は確実には達成されない。また、コートは破裂するが治療活性物質がすべてまたはいくつかのユニットにおいてパルスとして放出されない場合、既定時間における所望の放出は確実には達成されない。WO 99/18938、WO 074655およびIE 902533のような先行技術は、破裂もしくは多数の錠剤からの放出の確実性、または多数の錠剤にわたり破裂の確実性または放出の確実性を得るために組成物を最適化することについては言及していない。United States Patent No. 5,229,131は、表12から18において、30分および60分で分割する錠剤率、およびそれらの内容物を60分および120分で放出する錠剤率を示す大量のデータを提示する。その錠剤は本発明の組成物のように（ここでは36錠剤中36がそのコーティング破裂時間の±50％以内で破裂する）確実には破裂しない。多くの先行技術にもかかわらず、
a. 治療活性物質、膨張物質、および、任意で浸透作用を誘導する水溶性化合物を含むことがあるコア組成物、および
b. 一つまたはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含み、周囲から液体を吸収するとコアが膨張し、組成物の経口投与後、治療活性物質をパルスで放出するようコートがおよそ既定時間に確実に破裂する、商業的に成功した時限パルス放出組成物の系は存在しない。さらに、錠剤がヒト被験者に投与されるインビボ状況下での破裂の確実性を備えたこのような組成物を開示する先行技術はない。本発明の時限パルス放出組成物は、その組成物の経口投与後コートが破裂し、治療活性物質をおよそ既定時間に確実にパルスとして放出するというこれらの望ましい特質を有する。

発明の目的

本発明の目的は、膨張可能なコアおよびコートを含み、周囲から液体を吸収するとコアが膨張し、確実に治療活性物質をおよそ既定時間にパルスで放出するようコートが破裂する時限パルス放出組成物を提供することである。
ヒト患者において確実に機能する時限パルス放出組成物を提供することもさらに目的としている。従って、ヒト被験者への組成物の経口投与に際して、組成物の経口投与後およそ既定時間に確実にコートが破裂する時限パルス放出組成物を提供することは、本発明の目的である。

発明の詳しい説明

本発明は、
a. 治療活性物質、膨張物質、および、任意で浸透作用を誘導する水溶性化合物を含むことがあるコア組成物、および
b. 一つまたはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物を含む時限パルス放出組成物であって、周囲から液体を吸収するとコアが膨張し、治療活性物質をパルスで放出するようコートがおよそ既定時間に確実に破裂し、その破裂の確実さが、USP Type IまたはType II装置で約50 rpmから約100 rpmの範囲から選択されたrpmにおいて水性媒体を使用し37±0.5℃で錠剤をUSP溶出試験にかけて調べたとき、全36錠剤中36錠剤がおよそ既定時間に破裂することを意味する、時限パルス放出組成物を提供する。さらに、既定時間が約1時間から約4時間の範囲の場合、36錠剤中36が既定時間の±約50％以内で破裂し、また既定時間が約4時間を超え約12時間までの範囲の場合、36錠剤中36が既定時間の±約25％以内で破裂する。

本発明に従い、時限パルス放出組成物は、使用環境から液体を吸収し、コア中の膨張物質の膨張を引き起こす。治療活性物質はその後、コアに存在する膨張物質が膨張することにより発揮される機械的圧力の影響で時限パルス放出コートが破裂した後、パルスとして放出される。コートの崩壊時間は、(a)コアの膨張程度および速度、(b)時限パルス放出コート組成（異なる構成成分およびこれら構成成分の比率を用いることによる）、および(c)コートの厚さを変化させることにより調節できる。

治療活性物質は、薬効分類、すなわち抗アルコール中毒調製物、アルツハイマー病に用いられる薬物、麻酔薬、末端肥大症物質、鎮痛薬、抗喘息薬、抗癌物質、抗凝固薬、抗血栓物質、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗緑内障物質、抗ヒスタミン薬、抗感染物質、抗パーキンソン物質、抗血小板物質、抗リウマチ物質、鎮痙薬、抗コリン物質、鎮咳薬、脱炭酸酵素阻害薬、心血管物質、コリンエステラーゼ阻害薬、CNS疾患処置のための物質、CNS刺激薬、嚢胞性線維症管理物質、ドパミン受容体アゴニスト、子宮内膜症管理のための物質、勃起不全治療、排卵誘発物質、胃腸物質、免疫調節薬、免疫抑制薬、記憶賦活薬、片頭痛調製物、筋弛緩薬、ヌクレオシオドアナログ、骨粗鬆症管理物質、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、精神治療薬、鎮静薬、催眠薬、精神安定物質、皮膚疾患に使用する薬物、ステロイドおよびホルモンから選択することができる。

「パルスとして放出」なる用語は、治療活性物質の徐放、持続放出、制御放出、または遅延放出をもたらす設計特性を伴わない常套的錠剤およびカプセルの放出特性を意味する。例えば、パルス放出の既定時間が約７０分である具体例においては、「治療活性物質のパルスとしての放出」は、その錠剤をUSPタイプII装置、75rpmで、pH 6.8緩衝液中37±0.5℃でUSP溶出試験にかけて試験した場合に、45分で活性成分の10％以下、2時間で活性成分の少なくとも70％を放出することを含む。

時限パルス放出組成物に使用される膨張物質は、一つまたはそれ以上の膨張可能親水性ポリマーを含む。ポリマーの量および相対的割合は相当変化に富む。しかしながら、水分の吸収後その錠剤またはコアを包むコーティングの皮膜引張強を超える膨張圧を与えるのに十分量の原料がコアに存在する。好ましくは、ポリマーは乾燥状態または水分摂取に十分な容量を有する形態で用いられる。本発明の時限パルス放出組成物に膨張物質として用いられる膨張可能親水性ポリマーの例には、ポビドンのようなビニルピロリドンポリマー、またはクロスポビドンのような架橋ポリビニルピロリドン; 微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースまたは架橋カルボキシアルキルセルロースおよびそれらのアルカリ塩、のようなセルロース誘導体;グリコール酸スターチナトリウム、スターチおよびスターチ誘導体、イオン交換樹脂、およびそれらの混合物が含まれる。好ましくは使用される膨張物質は相当膨張するが強固なゲルを形成しない膨張物質を含み、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびグリコール酸スターチナトリウムを含む群から選択できる。

架橋カルボキシアルキルセルロースのアルカリ塩、すなわち架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、それはクロスカルメロースナトリウムまたはAc-Di-Solとしてもまた知られているが、Nymcel（登録商標）ZSX、Pharmacel（登録商標）XL、Primellose（登録商標）またはSolutab（登録商標）として市販されている。使用可能な膨張物質の量は、コートの組成および厚さと並んで、時限パルス放出コートの所望の破裂時間、コア中の他の構成成分の性質および量に依存する。一般に、クロスカルメロースナトリウムは、コア重量の約0.5%から約50%、好ましくはコア重量の約2%から約40%、より好ましくは約5%から約20%の範囲の量で、ポリマー型膨張物質として使用することができる。好ましい具体的態様においては、クロスカルメロースナトリウムは、コア重量の約6%から約10%、より好ましくはコア重量の約7%から約9%の範囲の量で使用される。

ビニルピロリドンポリマーまたはポリビニルピロリドン（PVP）は、それらはまたPovidonとも言われるが、基本的に直鎖1-ビニル-2-ピロリジノン群より成る合成ポリマーであり、その重合化の程度により、結果として分子量範囲が2500と3,000,000 Daltonsの間の様々な分子量のポリマーをもたらす。PVPは、Kollidon（登録商標）(BASF)、Plasdone（登録商標）およびPeristone（登録商標）(General Aniline)として市販されている。PVPは、その水溶液中での粘性に基づき異なる階級に分類される。利用可能な異なる階級のPVPは、PVP K-12、PVP K-15、PVP K-17、PVP K-25、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90およびPVP K-120である。上記命名において示されるK値は、水溶液中におけるそのPVPの粘性から水と比較して計算される。クロスポビドンまたはクロスPVP、N-ビニル-2-ピロリジノンの合成架橋ホモポリマー、がまた膨張可能親水性ポリマーとして使用できる。それは、Kollidon CLおよびPolyplasdone XLとして市販されており、1,000,000 Daltonsを超える分子量を有する。クロスポビドンは、本発明においてはコア重量の約2％から約5％の範囲の量で使用される。膨張可能親水性ポリマーとしての使用に好ましいビニルピロリドンポリマーはPVP K-30であり、それはおよそ50,000 Daltonsの分子量を有する。それは、コア重量の約0.5%から約5%、より好ましくはコア重量の約1%から約2%の範囲の量で使用可能である。

グリコール酸スターチナトリウム、スターチのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩、もまたポリマー型膨張物質として使用できる。それは500,000と1,000,000 Daltonsの間の分子量を有し、ExplotabおよびPrimojelとして市販されている。グリコール酸スターチナトリウムは、本発明において、コア重量の約0.5%から約40%、好ましくはコア重量の約2%から約40%、より好ましくはコア重量の約2%から約10%の範囲の量で使用することができる。

好ましくは、本発明の時限パルス放出組成物はウィッキング物質を含む。本明細書で用いられるウィッキング物質なる用語は、常套的ウィッキング物質より広い定義を意味し、適した機構、好ましくは常套的ウィッキング物質に典型的な毛細管現象で、コアに水分を流入させるいずれの医薬賦形剤をも含む。時限パルス放出組成物におけるウィッキング物質としての使用に適した原料は、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、低分子量ポリビニルピロリドン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム等であるが、ただしこれらに限られない。本発明の時限パルス放出組成物は、ウィッキング物質を使用せず確実に破裂するように最適化可能である。しかしながら、確実に破裂するように最適化するという課題が容易になる点で、ウィッキング物質を使用することは有用であることが明らかになっている。

微結晶性セルロース（MCC）は、好ましい態様においてウィッキング物質として使用される。それは、約250糖分子の鎖で構成されて微結晶の形態をとり、主として純粋セルロース原材料の無定形領域を無機酸を使用した加水分解により除去することで得られた微結晶凝集体より成る。MMCは約36,000 Daltonsの平均分子量を有し、かさ密度、粒子径および含水量の異なる様々な等級において利用可能である。それは、Vivapur（登録商標）、Avicel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Emcocel（登録商標）、Fibrocel（登録商標）およびTabulose（登録商標）として市販されている。 Avicel（登録商標） PH 102は、100μ mの平均粒子径を有し、すなわち8%またはそれ以下の粒子が#60篩上に保持され（ASTMで測定したとき、American Society for Testing and Materials）かつ45%またはそれ以上の粒子が#200篩上に保持され（ASTMで測定したとき）、さらに含水量5%以下であるが、時限パルス放出組成物のより好ましい態様においては、コア重量の約2%から約5%、より好ましくはコア重量の約2%から約3%の範囲の量で使用される。

周囲から液体を吸収するのに十分な浸透圧を薬物自体が発揮しないとき、浸透作用を誘導するのに適した水溶性化合物、すなわち浸透圧性薬剤またはオスモジェントが一般に時限パルス放出組成物のコア中に用いられる。時限パルス放出組成物のコア中に存在できるオスモジェントには、United States Pharmacopoeiaのような薬局方およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, edition 20, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2000)に記載される、製薬的に許容され、かつ製薬的に不活性なすべての水溶性化合物が含まれる。製薬的に許容される無機または有機酸の水溶性塩、または高い水溶性を示す非イオン有機化合物、例えば糖のような炭水化物またはアミノ酸、が一般的に好ましい。浸透を誘導するのに使用される薬剤の例には、無機塩、例えば塩化マグネシウムまたは硫化マグネシウム、塩化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、リン酸二水素リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、有機酸塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム; 炭水化物、例えばマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、果糖、マンノース、ガラクトース、ショ糖、麦芽糖、乳糖; 水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、またはメチオニン; 尿素等、およびそれらの混合物が含まれる。使用可能なオスモジェントの量は、使用される特定のオスモジェントに依存し、コア重量の約1％から約60％の範囲であることができる。

上記成分に加え、時限パルス放出組成物のコアは、製薬的に許容される賦形剤、例えば結合剤、,分解剤、潤滑剤等、を任意で含むことができる。一般に使用される結合剤の例には、スターチ、ゼラチン、スクロース、グルコース、D形グルコース、モラセスおよび乳糖のような糖、アカシア、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体; ポリビニルピロリドン、Veegum、ポリエチレングリコールのようなポリマー、ワックス等、が含まれる。時限パルス放出組成物において使用可能な潤滑剤の例には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、硬化植物油、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、カルボキシアルキルセルロースおよびそのアルカリ塩のようなセルロース誘導体、またはそれらの混合物、が含まれる。疎水性または不水溶性潤滑剤はコアの吸水性を減少させることがあるが、親水性または水溶性潤滑剤はそのようなことがなく好ましい。より好ましい潤滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムの混合物が、好ましい潤滑剤として使用できる。より好ましい態様では、微結晶セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の組み合わせがウィッキング物質として用いられ、コロイド状二酸化ケイ素が潤滑剤としてもまた機能する。コロイド状二酸化ケイ素はDegussa-Huls, NipponおよびFischer GmbHからAerosil（登録商標）として市販されている。好ましいコロイド状二酸化ケイ素潤滑剤は、外部表面積約200m²/gであるAerosil（登録商標）200である。コロイド状シリカはコア重量の約0.5％から5％の範囲の量で使用可能である。

時限パルス放出組成物を製造する工程のある好ましい態様においては、治療活性物質と膨張物質を結合剤とともに急速混合造粒器中で混合し、その混合物を造粒することでコアが得られる。本発明のより好ましい態様においては、全膨張物質のうち一部だけがその組成中に含まれ、残りは乾燥粒子との潤滑段階に混合される。適した顆粒化溶媒を用いて得られた顆粒はふるいを通して湿式粉砕され、その後流動層乾燥機を用いて40-50℃で、含水量2-3%まで乾燥される。乾燥顆粒はその後2mmふるいを通して粉砕され、一つまたはそれ以上の潤滑剤およびウィッキング物質と混合される。上記のより好ましい態様においては、膨張物質の残りの部分がこの段階で混合される。潤滑化顆粒は、硬ゼラチンカプセルに充填可能であり、または圧縮錠または圧縮コアを得るため圧縮可能でもある。

時限パルス放出組成物を提供するため、圧縮コア/カプセルを含む治療活性物質は一つまたはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物により覆われる。この時限パルス放出組成物の形成に使用可能なフィルム形成ポリマーは、不水溶性ポリマー、pH依存性ポリマー、水溶性および不水溶性ポリマーの混合物およびそれらの混合物より成る群から選択される。使用可能なフィルム形成ポリマーの例には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、Eudragit（登録商標）として市販されるメタクリル酸とメタクリル酸エステルのpH-非依存的コポリマーのようなセルロースエステル誘導体、またはそれらの混合物が含まれる。初めの組成物の治療活性物質の放出時間は、コート形成に使用される構成成分を変えることにより、および/またはこれらの構成成分の使用される割合を変えることにより、変更可能である。適した構成成分を選択し、それらを適した割合で使用することにより、その剤形の経口投与後およそ既定時間に放出を得ることができる。本発明のある好ましい態様においては、遅延放出コートを形成するため不水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合物が使用される。好ましい具体例では、エチルセルロースが不水溶性ポリマーとして使用され、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）が水溶性ポリマーとして使用される。この混合物は、エチルセルロース：HPMCが0：20から20：0の好ましい重量比で用いられ、より好ましくは6：3から9：3である。

コーティング剤は、溶媒または溶媒系に分散され、そのようにして得られた溶液または分散が、時限パルス放出組成物を形成するため治療活性物質を含むコアをコートするのに用いられる。様々な溶媒および溶媒の混合物が、コーティング剤溶液または分散を提供するのに使用できる。好ましい溶媒のいくつかには、水、トリクロロエチレン、塩化メチレン (ジクロロメタン)、四塩化炭素、およびクロロホルムのようなハロゲン炭化水素;無水アルコール、イソプロパノールおよびメタノールのようなアルコール;酢酸エチルおよび酢酸アミルのような低分子量エステル;およびアセトン、2-ブタノンのようなケトンなどが含まれる。本発明のある好ましい態様においては、ジクロロメタンとメタノールの混合物が、ジクロロメタン：メタノールが1：10から10：１の好ましい比率で、より好ましくは約3：1から約6：1の比率で使用される。

治療活性物質を含む圧縮コアはコーティング溶液でコートされて規定通り増量されるが、そのコートの厚さは活性物質放出の既定時間に依存する。コーティング原料は、原則として均一な厚さの連続的フィルムを与えるいずれの手法によっても加えることができる。コーティングのある方法には、非コートコアのベッドを常套的錠剤コーティングパン中で回転し、適した溶媒中のコーティング剤の溶液または分散を注いで加えるか、または動いているコアにその溶液を噴霧することが含まれる。流動層コーティング、垂直噴霧コーティングなどのような他のコーティング手法もまた用いることができる。コート化コアは温かい乾燥した空気にさらされ乾燥し、要すれば、空気乾燥、加熱乾燥または風乾により保存可能となる。本発明のある態様においては、圧縮コアはエチルセルロース：HPMC溶液でコートされ、圧縮コアの重量の約2％から約20％までの範囲で増量される。コアは自動穿孔コーティングパン中でコートされた後、トレイ乾燥機中、40-50℃で24時間乾燥し保存用に加工される。

以下の例は本発明の範囲を限定するものでなく、実例として示される。

以下の表１記載の処方に従い、本発明の時限パルス放出組成物を調製した。
表１

時限パルス放出コアの調製方法には、塩酸メトホルミンおよびクロスカルメロースナトリウムを適した篩にかけ、それらを急速混合造粒機で混合することを含まれた。その後乾燥粉末混合物を10％スターチペーストを使用して造粒した後、Fitz製粉機でその塊を湿式粉砕した。そのようにして得られた顆粒を含水量3-4％まで乾燥した。その後乾燥顆粒を1.5mmふるいを通してFitz製粉機で粉砕した後、その顆粒を（American Society for Testing and Materials, ASTMに記載されるように）#16篩にかけた。これらの塩酸メトホルミン顆粒をその後MCC、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムと混合し、このようにして得られた潤滑化混合物を長楕円径穿孔機を用いた回転圧縮機で圧縮した。その後、メタノールおよびジクロロエタン混合物中のエチルセルロースおよびHPMCの溶液を使用して、常套的コーティングパン中で錠剤をコートした。

USP Type II 装置(rpm = 75)で、37±0.5℃においてpH 6.8緩衝液を使用し、錠剤を溶出試験にかけた。メトホルミンの放出特性は以下の表２に記録される。コア上の時限パルス放出コーティングの破裂時間を、溶出試験にかけた30錠剤について観察した。溶出試験開始後約1時間から約1.3時間で、すべての錠剤が確実に開いたことがわかった。
表2

既定時間にコートが破裂した後、錠剤がメトホルミンをパルスとして放出することが明らかになった。

異なる媒体中、pHおよび装置の異なる条件で、錠剤を試験し、開口時間を記録した。観察結果は以下の表３に記録される。

表３

試験した48錠剤中48で、70分の既定時間の±50％以内にコートが破裂したことがわかった。従ってコートは確実に破裂した。

以下の表４記載の処方に従い、本発明の時限パルス放出組成物を調製した。
表４

上記実施例１記載の方法に従い、時限パルス放出錠を調製した。USP Type II 装置(rpm = 75)で、37±0.5℃においてpH 6.8緩衝液を使用し、時限パルス放出錠を溶出試験にかけた。メトホルミンの放出特性は以下の表５に記録される。
表５

既定時間にコートが破裂した後、錠剤がメトホルミンをパルスとして放出することが明らかになった。pHおよび装置の異なる条件で水中で錠剤を試験して、開口時間は以下の表６に記録される。
表６

インビボにおけるコート破裂時間を測定するため、本発明の時限パルス放出組成物を放射線学的に検討した。コア中に25mgの硫酸バリウムを加えた実施例２の組成を放射線学的検討に使用した。硫酸バリウム（コア中での均一な分散を保証するためスターチペーストと混合されている）を含む遅延放出メトホルミン錠コアを、実施例１記載の方法に従って調製した。
単一投与量、オープンラベル研究を、6人の健常男性ボランティアで行った。被験者は、投与前一晩と投与後4時間絶食した。投与前2時間と投与後2時間は飲水を禁じた。遅延放出メトホルミン錠コアを含む硫酸バリウム一つを、試験製品として240mlの飲料水とともに各ボランティアに投与した。投与4時間後に標準食を与えた。投与後-30、45、60、75および90分の時点でX線を測った。上記時間間隔での放射線追跡の結果は、以下の表７に示される。
表７

Vol.No.：ボランティア番号
上記表７に見られるように、番号2のボランティアでは錠剤が観察されなかったが、これはおそらくコア中の硫酸バリウムが不十分だったためであろう。残り5人のボランティア中4人では、錠剤は90分で完全に崩壊し、番号４のボランティアでは、90分から錠剤が崩壊し始めた。従って、ヒト被験者に経口投与した後の時限パルス放出組成物については、コートはその組成物の経口投与後およそ既定時間に確実に破裂した。
［参考例４］

以下の表８記載の処方に従い、本発明の時限パルス放出組成物を調製した。
表８

実施例１に記載されるようにコア錠剤を調製した。以下の表９に示されるコーティング組成でコアをコートした。
表９

13-14％重量が増加するよう錠剤をコートした場合、4時間のコート破裂時間を得ることができた；また20％重量が増加するよう錠剤をコートした場合、8時間のコート破裂時間を得ることができた。
［参考例５］

以下の表１０記載の処方に従い、本発明の時限パルス放出組成物を調製した。
表１０

実施例１に記載されるようにコア錠剤を調製した。以下の表１１に示されるコーティング組成でコアをコートした。
表１１

11％重量が増加するよう錠剤をコートした場合、4時間のコート破裂時間を得ることができた；また13％重量が増加するよう錠剤をコートした場合、7時間のコート破裂時間を得ることができた。

比較例１

この比較例は、およそ既定時間に確実にコートが破裂するよう組成物を最適化する必要があることを示す。
表１２に示される組成に従い錠剤コアを調製した。
表１２

塩化メチレン：メタノール（4：1）溶媒系に溶解したエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせで上記コアをコートした。コート破裂時間に対する効果を評価するためエチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比率を変更した。比率が9：2でコーティング後の重量増加がコア重量の4％だった場合、コート破裂時間は約2時間であった。コート破裂時間は、加えるコートの量を減らすことで短くすることが可能であった。しかしながら、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比率が9：2のとき、コート破裂時間はこの因子に左右されやすく、これによりバッチごとに加えられたコートの量のばらつきに従いコート崩壊時間が変化することがあった。コーティング後の重量増加を4％から3％にする小さな変化で、コート破裂時間は45-60分まで減少した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの割合を増やすとコート崩壊時間が減少した。エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比率を8：3から7：3の範囲で評価すると、驚いたことにこれらの比率ではコート崩壊時間が約1時間になり、またコート崩壊時間は加えられたコートの量に左右されないことが明らかになった。しかしながら、以下の表１３に示されるコート破裂時間についての溶出試験評価の結果から明らかなように、該コートは確実には破裂しなかった。この試験は、USP type II 装置、50 rpmで、pH6.8緩衝液中で行った。
表１３

平均してコート破裂時間は約1時間の目標破裂時間を満たしているが、いくつかの錠剤でコート破裂が極度に長くなっている点で、破裂の確実性は低いことがわかった。その後、コート破裂と薬物放出を確実にするため、例えば実施例１および２の組成にコート組成を固定し、コア組成を最適化した。

比較例２

以下の例は、IE 902533に相当するEuropean patent 408496の実施例１により生まれる。以下の表14記載の処方に従い、錠剤を作成した。
表１４

コア構成要素を回転式混合機で混合し、錠剤圧縮機で8mm凹形穿孔機を用いて圧縮した。コーティング組成物をメチレンクロライドとメタノールの混合物に溶解した。この溶液を流動層法によりコアをコートするのに使用した。重量増加4％および9.8％（コア重量で）でコアをコートして、三つの異なるバッチを得た。錠剤をその後48時間乾燥した。
この処方により得られた錠剤を、37℃で水900ml中で試験し、開口時間を以下の表15に記録する。
表１５

上記観察結果は、IE 902533に記載される処方により得られた錠剤は、該特許の主要な特許請求の範囲に請求されるように確実には特定の既定時間に開かないことを示唆する。

本発明は具体的態様に言及して記載されているが、これは単に説明の目的でなされており、本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。

Claims

a. 治療活性物質と、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、グリコール酸スターチナトリウムおよびこれらの組合せからなる群から選択され、水性環境と接触するとコート破裂をもたらす量にて存在する膨張物質とを含み、浸透作用を誘導する水溶性賦形剤を含まない、コア組成物、および
b. 一つまたはそれ以上のフィルム形成ポリマーを含むコート組成物であって、前記フィルム形成ポリマーはエチルセルロースである非水溶性ポリマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである水溶性ポリマーとの混合物を含む、前記コート組成物
からなる、錠剤型時限パルス放出組成物であって、
水性環境と接触するとコート破裂をもたらす量が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムについてコア重量の２％から４０％であり、架橋ポリビニルピロリドンについてコア重量の０．５％から５％であり、グリコール酸スターチナトリウムについてコア重量の０．５％から４０％であり、
非水溶性ポリマー：水溶性ポリマーが40.7:16.3〜78.6:20であり、
コア重量の２％から２０％の範囲のコートの重量増加に依存して１〜１２時間の範囲の既定時間に確実に破裂して治療活性物質をパルスで放出するようコーティングし、
周囲から液体を吸収するとコアが膨張し、前記膨張物質が相当膨張するが強固なゲルを形成せずコアに十分な量で存在し、水分の吸収後コアを包むコーティングの皮膜引張強を超える膨張圧を与え、
その破裂の確実さが、USP Type IまたはType II装置で50 rpmから100 rpmの範囲から選択されたrpmにおいて水性媒体を使用し37±0.5℃で錠剤をUSP溶出試験にかけて調べたとき、全36錠剤中36錠剤が前記既定時間に破裂することを意味する、時限パルス放出組成物。
コート破裂をもたらす量が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムについてコア重量の２％から４０％、架橋ポリビニルピロリドンについてコア重量の２％から５％、グリコール酸スターチナトリウムについてコア重量の０．５％から４０％である、請求項１記載の時限パルス放出組成物。
ヒト被験者への組成物の経口投与の際、コートが該組成物の経口投与後既定時間に確実に破裂する、請求項１記載の時限パルス放出組成物。
既定時間が1時間から4時間の範囲内であり、36錠剤中36が既定時間の±50％以内に破裂する、請求項１記載の時限パルス放出組成物。
既定時間が4時間を超え12時間までの範囲内であり、36錠剤中36が既定時間の±25％以内に破裂する、請求項１記載の時限パルス放出組成物。
コア組成物がさらにコロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、微結晶性セルロース、ベントナイトまたはケイ酸アルミニウム・マグネシウムから選択されるウィッキング物質を含む、請求項１記載の時限パルス放出組成物。
ウィッキング物質が、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素から選択される、請求項６記載の時限パルス放出組成物。
コア組成物がさらにスターチを含む、請求項６記載の時限パルス放出組成物。