KR20050098285A

KR20050098285A - 항당뇨병 약물의 병용

Info

Publication number: KR20050098285A
Application number: KR1020057014078A
Authority: KR
Inventors: 폼페오 페소토; 파비오 잔네시
Original assignee: 씨그마-토 인더스트리에 파마슈티체 리유니테 에스. 피. 에이.
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-01-23
Publication date: 2005-10-11
Also published as: AR043129A1; MXPA05008336A; AU2004210246A1; DE602004005966T2; CN1741799B; TWI322687B; JP2006517223A; EP1592417A1; WO2004069239A1; ITRM20030053A1; CA2512618C; ITRM20030053A0; ATE359776T1; SI1592417T1; US20060058385A1; PT1592417E; PL378419A1; ES2286595T3; DE602004005966D1; HK1087623A1

Abstract

R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라-데실카르바모일)-아미노부티레이트 및 메트포르민의 병용이 개시된다. 항-당뇨병 약물의 상기 병용은 시너지 작용을 발휘하고, 부작용의 발생률을 피하거나 또는 감소시키기 위한 투여량에서 두 약물의 투여를 가능하게 한다. 상기 병용은 또한 식사 시간이 아닌, 후흡수 및 단식 기간에서 치료적 회복을 향상시키는 데 유용하다.

Description

항당뇨병 약물의 병용 {COMBINATION OF ANTIDIABETIC DRUGS}

여기에 개시된 본 발명은 특히 당뇨병의 치료를 위한 약물의 제조, 및 더욱 특히 상기 질환에서 시너지 효과를 가진 활성 성분의 병용에 관한 것이다.

당뇨병은 WHO 에 따르면 널리 분포된 질환이며, 일부 경우 역학적 비율에 도달하였다.

상기는 현재 산업화된 국가에서의 4 번째로 가장 흔한 사망 원인이고, 개발도상국에서 재빠르게 증가하고 있다.

전세계 당뇨병의 개산 발생률 1985 년의 3 천만 환자에서 1995 년에 1 억 3 천 5 백만 환자로 증가하였으며, 2001 년에는 2 억 4 천만 및 2025 년에는 3 억에 달할 것으로 예상한다.

다양한 임상 형태의 당뇨병이 알려져 있으며, 가장 흔한 것은 제 1 및 제 2 당뇨병이다.

제 1 당뇨병은 췌장 도의 자가면역 파괴에 의해, 불충분한 인슐린 분비를 초래함으로써 야기된다. 유럽 및 북아메리카에서, 제 1 당뇨병은 아동 환자에서 3 번째로 가장 흔한 만성 질환이다.

제 2 당뇨병은 서부 국가에서 널리 분포되어 있으며, 상기는 더 늙고 비만 인구에서 더 흔하다. 제 2 당뇨병의 발생률은 일부 국가에서 10 - 20% 의 피크를 가지면서, 인구의 약 5% 가량으로 추정된다. 제 2 당뇨병의 가장 높은 증가율은 개발도상국 또는 그 사회에서 발견되며, 표준 삶에서의 증가는 서부 라이프-스타일의 채택 및 사회-경제적 현대화와 연관되어 있다. 극도의 조건에서, 상기 질환은 인구의 30% 초과에 영향을 미칠 수 있다.

제 2 당뇨병은 당뇨병의 85% 에 달한다. 상기는 유전 및 환경 성분으로인한 다중요소적 장애이다.

상기 질환의 유전적 요인의 이해에서의 진보는 그의 이종적 성질 및 환경 요소와의 상호작용으로 인해 느리다. 그럼에도 불구하고, 상기 질환을 야기하는 후보인 유전자의 분석은 광범위하게 채택되는 접근을 구축하고, 상기 분야에서의 연구에 대한 지침을 제공한다.

연령을 불문하고, 상기 질환의 발병은 식이 유형, 신체 운동의 결핍, 특히, 90% 의 경우에 있어 비만이 관련되어 촉진된다.

미국과 같이 인구의 30% 가 비만 또는 과체중인 국가에서, 제 2 당뇨병의 발생률은 7% 인 반면, 일본에서는 비만이 드물며, 발생률이 1% 가량이다. 상기 발생률은 수명의 연장 및 인구의 부의 성장에 비례하여 성장하게 되어 있다.

제 2 당뇨병은 고혈압이 특징이며, 인슐린 결핍 및 인슐린 저항에 의해 야기된다. 상기 질환의 발병의 시작 단계가 인슐린 결핍 또는 인슐린 저항으로 이루어져 있는가는 연구자들 사이에서는 여전히 논쟁의 여지가 있는 이슈이다. 일반적으로 말해서, 인슐린 저항은 제 2 당뇨병에서의 1 차 결함으로 간주되며, 상기 질환 및 비만 사이에서의 연결을 구축하는 것으로 간주된다. 지난 수 년 동안에 주로 발전된 가정에 따라서, 그리고 클램프 기술을 기반으로, 인슐린 저항은 지방산 방출의 증가 및 조직의 후자로의 과다노출로 인해 야기되는 베타 세포의 결함이다.

당뇨병은 주요 임상적 합병증, 대혈관 손상 (동맥경화증 (arteriosclerosis), 심근 경색 (myocardial infarct), 말초 동맥 손상 (peripheral arterial damage)) 및 모세혈관 손상 (망막증 (retinopathy), 신증 (nephropathy) 및 신경병증 (neuropathy)) 과 연관되어 있다. 당뇨병의 후기 합병증은 상기 질환의 불가피한 특성이고, 개인의 안녕 (well-being) 및 정상적인 삶의 질에 심각한 위협을 준다.

관상 동맥 손상의 위험은 연령이 40 초과인 환자의 30 - 40% 에서의 사망 원인으로, 정상적인 대상체에서보다 당뇨병을 가진 남성 및 여성에게서 3 배 더 크다 (UK Prospective diabetes Study, UKPDS 1976-1997).

기술의 설명

항당뇨병 치료법의 1 차 목적은 고혈압 레벨을 감소시키고, 혈압을 조절하는 것이다.

현재 있는 것으로서, 시판되는 약물은 메트포르민 (metformin) 및 술포닐우레아와 같은 구식 약물 및 최근에 도입된 α-글루코시다제 억제제 및 티아졸린디온과 같은 약물이다. 제 2 당뇨병에서의 글루코스 항상성을 조절하는 것을 목적으로 하는 전략은 상이하고, 당뇨병에 의해 존재되는 상이한 이상들에 상응하는 것으로 이해된다.

술포닐우레아는 베타 세포에 의한 인슐린 분비를 촉진하고, 제 2 당뇨병에서 결핍인 인슐린의 급성 방출을 증가시킬 수 있으며, 따라서 식후 글루코스의 조절을 향상시킬 수 있다.

저혈압은 술포닐우레아의 가장 흔한 부작용이며, 심각하고 장기적일 수 있다. 술포닐우레아는, 더욱이 허혈증의 경우 심장의 혈관확장을 방해할 수 있으며, 때로는 부정맥을 야기할 수 있다.

비구아니드 (biguanide) 는 50 년대에 시판되었으며, 상기 약물 중에서 가장 잘 알려진 것은 메트포르민으로, 본 발명에 의해 해결된 기술적 문제점의 내용에서 하기에 여기에서 상세히 토의될 것이다.

아카보스 (acarbose) 및 보글리보스 (voglibose) 와 같은 α-글루코시다제 억제제는 창자에서의 탄수화물의 흡수를 늦춤으로써 식후 고혈압의 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다. 상기 성분은 전분 및 수크로스를 모노사카라이드로 분해하는 효소인 위장관 α-글루코시다제의 경쟁적인 억제제이다. 메트포르민처럼 그리고 술포닐우레아와는 달리, 상기는 저혈압 및 체중 증가를 야기하지 않는다. α-글루코시다제 억제제는 각각의 환자에 대한 투여량 조정을 필요로 하고, 투여량은 소장에서의 소화를 늦출 정도로 충분히 높아야 하나, 또한 탄수화물이 대장으로 들어가기 전에 소화가 완전히 이루어질 정도로 충분히 낮아야 한다 (장의 부작용을 피하기 위해). 보고된 주요 부작용은 고창 (19%), 다음으로 설사 (3.8%) 이다. α-글루코시다제 억제제는 식사 시간이 아닐 때, 후흡수 및 단식 상태에서 활성인 글루코스의 간 생성을 완화시키지는 않는다.

티아졸리딘디온 (트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존) 은 매우 상당한 성공을 이루면서 최근 시판되고 있는 경구 혈청-글루코스-저하제이다. 1998 년에, 미국에서의 트로글리타존 (레줄린, Rezulin) 의 거래액은 7 억 4 천 8 백만 달러였고, 이는 미국 시장에서 탑-랭킹인 경구 항당뇨병제인 메트포르민 (글루코파지) 의 8 억 6 천 1 백만 달러보다 단지 약간 더 낮을 뿐이었다. 티아졸리딘디온은 조직의 인슐린 민감도를 증가시킨다. 상기는 고혈압 및 부분적인 당뇨병성 고지질혈증 (hyperlipidaemia) 을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 인슐린 레벨을 감소시킬 수 있다. 상기 화합물은 지방 조직에서 상기 모두가 존재하는 핵 수용체인 PPAR_γ 의 아고니스트이며, 지방단백질 리파제 (LPL) 유전자와 같은 인슐린에 의해 조절되는 유전자의 전사를 유도하는 것이 관찰되었다. 그러나 화합물이 근육 조직에 직접 작용할 수 있는 가능성을 배제할 수 있지 않으면서, 상기 화합물의 혈청-글루코스-저하 효과는 아마도 두번째로는 혈류로부터 재순환하는 지방산 및 트리글리세리드 내에서의 그의 활성 및 아디포사이토카인 (adipocytokine) 의 생성이다. 사실상, 상기 화합물은 생체 내 및 시험관 내에서 근육에서 글루코스의 섭취 (uptake) 및 수송을 향상시킬 수 있다. 상기 화합물의 가장 두려운 부작용은 간부전 (liver failure) 의 범위까지로 되는 간 손상이다. 상기 화합물의 용도는 또한 혈장 부피의 희석으로 인한 체중, 체액 저류, 빈혈의 증가 및 다양한 다른 부작용을 야기한다.

따라서, 술포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제 및 티아졸리딘디온은 제 2 당뇨병에서 글루코스의 조절을 위해 오늘날 시판되는 약물의 분류이다.

당뇨병에 효과적인 치료법을 제안하려는 매우 실질적인 연구 노력에도 불구하고, 아직까지는 상기 질환의 장기적인 진화를 예방할 수 있는 이용가능한 어떠한 활성 성분도 없다는 것이 당업자에게 분명하다. 따라서, 현 지식의 상태에서, 임의의 단독 치료법은 실패하도록 예정되어 있으며, 병용 치료법을 필요로 하도록 되어 있다. 병용은 때때로 단독 치료법에 대한 적절한 반응이 없이, 착수할 것을 필요로 한다.

메트포르민에 관해서, 상기는 50 년대에 유럽 및 1994 년에 미국에 도입되었으며, 제 2 당뇨병의 치료에 널리 이용되고, 비만과 연관된 제 2 당뇨병의 치료법에 선택되는 약물이다. 메트포르민은 인슐린에 의해 자극을 받을 때, 글루코스의 장 흡수, 간에 의한 상기의 생성을 감소시키고 (Cusi 및 De Fronzo, Diabetes Rev., 6 : 89-131, 1998 ; Hundal 등, Diabetes, 49 : 2063-2069, 2000), 조직에서 상기의 수송 및 용도를 증가시키고, 근육에서 상기의 섭취를 촉진한다 (Galuska 등, Diabetologia, 37 :, 826-832, 1994 ; Bailey 등, Mew England J. Med., 334 : 574-579, 1996). 상기의 작용은 또한 혈액에서 지방산 및 트리글리세리드의 레벨을 감소시키는 것을 통한 지질 대사와 관련되어 있다 (Cusi 등, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 : 4059-4067, 1996 ; Kim 등, Diabetes, 51 : 443-448, 2002). 더욱이, 메트포르민은 지방산 및 높은 레벨의 글루코스에 만성적으로 노출됨으로써 변경되는 정상적인 인슐린 분비를 회복할 수 있고 (Patane 등, Diabetes, 49 : 735-740, 2000), 카테콜라민 (catecholamine) 에 의해 자극받은 아디포스 조직 리파제를 억제할 수 있는 것으로 생각된다 (Flechtner-Mors 등, Diabetes Med., 16 : 1000-1006, 1999). 상기의 혈청 글루코스-저하 작용의 메카니즘에 대한 만족할 만한 설명은 아직까지 존재하지 않고 있으며, 메트포르민의 분자 작용 위치도 여전히 대개 불분명하다 (Wiernsperger and Bailey, Drug, 58 : 31-39, 1999 ; Hundal 등, Diabetes, 49 : 2063-2069, 2000 ; Musi 등, Diabetes, 51 : 2074-2081, 2002 ; Hawley 등, Diabetes, 51 : 2420- 2425, 2002). 메트포르민에 의한 글루코스의 간 생성의 감소는 글루코스-6-포스파타제, 포스포에놀피루베이트 카르복시-키나제 (PEPCK) 및 프룩토스-1,6-비포스파타제와 같은 글루코스생성에서의 키 효소의 레벨의 감소와 연관되고 (Fulgencio 등, Biochem. Pharmacol., 62 : 439-446, 2001 ; Song 등, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 281 : E275-E282, 2001), 지방산 산화의 억제에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 보인다 (Perriello 등, Diabetes, 43 : 920-928, 1994). 그러나, 상기의 메카니즘 및 과정에 관한 지식의 차이는 제쳐두고, 메트포르민이 글루코스 및 지질 프로파일의 용도를 향상시켜서, 인슐린 저항을 감소시킬 수 있다는 것이 판명되었다 (Bailey, Diabetes Care, 15 : 755-742, 1992 ; Cusi 및 De Fronzo, Diabetes Rev., 6 : 89-131, 1998). 상기는 또한 메트포르민 및 현대의 티아졸리딘디온 사이의 최근의 비교를 드러내는 것이다 (Kim 등, Diabetes, 51 : 443-448, 2002 ; Ciaraldi 등, 51 : 30-36, Diabetes, 2002). UKPDS 에 의해 메트포르민을 술포닐우레아 및 인슐린과 비교함으로써 언급된 바와 같이, 지질 프로파일을 향상시킴으로써, 메트포르민은 이어서 심혈관 위험, 특히 심근경색의 발생률을 감소시키고 (UKPS Group, Lancet 352 : 837-853, 1998), 또한 비만 당뇨병 환자에서 전체적인 사망률을 감소시킨다 (O'Connor 등, J. Fam. Pract. 47 Suppl5 : S13-S22, 1998). 지질 프로파일에서의 향상과 관련된 상기 측면은, 당뇨병에서 이상지혈증 (dysliplidaemia) 이 50% 초과의 당뇨병 환자에 영향을 미치는 심혈관 손상의 위험을 증가시킨다는 것을 고려하면 필수적이다 (Wilson 등, Drug Aging, 58 : 248-251, 2001). 메트포르민은 다이어트 및 신체 운동의 실패 후 단독 치료법으로서 이용된 경우, 고혈압을 20% (범위 : 13-37%) 감소시키고 (UKPDS II, Diabetes, 34 : 793-798, 1985 ; De Fronzo 등, J. Clin. Endocrinol. Metab., 73 : 1294-1301, 1991 ; Ciaraldi 등, Diabetes, 51 : 30-36, 2002), 술포닐우레아와 병용하면 25% 감소시킨다 (Reaven 등, J. Clin. Endocrinol. Metab., 74 : 1020-1026, 1992).

그러나, 메트포르민의 작용은 일부 제한을 나타내고, 따라서 향상의 여지를 남긴다. 메트포르민 치료법은 그의 효능의 기간에서의 감소에 의해 제한된다 (Guay, Pharmacotherapy, 18 : 1095-1204, 1998 ; Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a : S15-S22, 2000 ; Charpentier, Diab. Metab. Res. Rev., 18 Suppl. 3 : S70-S76, 2002).

상기 문제점은 또한 가장 중요한 부작용을 구성하는 락트산증이 수반된다. 또한, 환자는 높은 발생률 (대략 20%) 을 가지고 약물의 환자 허용을 감소시키는 설사, 구역 및 위장관 장애를 발달시킬 수 있다.

신기능 곤란, 간기능 부전 및 심기능 저하의 조건은 신체에서 메트포르민 레벨이 과도하게 증가할 위험으로 인해 (Jennings, Drug Aging, 10 : 323-331, 1997) 락트산증의 위험을 증가시킨다 (Krentz, Drug Saf., 11 : 228-241, 1994).

그러나, 메트포르민 치료법은 단독 치료법 섭생에서의 그의 진행성 실패 및 그의 부작용의 의문점이 여전히 해결되어야 함에도 불구하고, 근본적으로 중요하다.

R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노-부티레이트 (이후, ST1326 이라고도 함) 는 지방산 산화가 글루코스신생합성에 가지는 효과를 감소시킬 수 있는, 간의 CPT1 의 가역성의 선택적인 억제제이다. 지방산 산화는 아세틸Coa 레벨을 증가시켜 피루빅 카르복실라제를 자극하고, 풍부한 ATP 및 높은 NADH/NAD+ 비율로 글루코스 합성의 세포질 과정을 유용하게 함으로써, 글루코스신생합성의 과정을 선호한다. WO 99/59957 에 개시되고, 본 출원인의 명칭으로 공개된 상기 화합물은 심비대증을 야기하는 것으로 밝혀진 엑토목시르 (etomoxir) 와 같은 비가역성의 비-선택적인 억제제와는 다르다 (Lesniak 등, Mol. Cell. Biochem., 142 : 25-34, 1995; Vetter 등, Eur. Heart. J., 16 Suppl C : 15-19, 1995). 지방산의 산화와 관련된 상기 화합물의 항당뇨 활성은 특히 후흡수 및 단식 기간과 관련되어 있다.

당뇨병의 발병의 시작부터 바로 비정상적인, 간의 글루코스 생성은 (Osei, Diabetes, 39 : 597-601, 1990) 상기 질환의 진행 동안에 실질적으로 증가하며, 임상적으로 확실한 당뇨병 환자의 고혈압을 자극한다 (De Fronzo 등, Diabetes Care, 15 : 318-368, 1992). 즉, 고혈압은 지방산의 증가된 산화에 의해 유지되고 (Golay 등, Metabolism, 36 : 692-696, 1987), 인슐린 레벨의 저하 및 간의 인슐린 저항에 의해 촉진된다 (De Frontzo 등, Metabolism, 338 : 387-395, 1989).

상기에서 기술된 바와 같이, 당뇨병 치료법에서 약물 병용을 채택하는 이유는, 우선 다양한 과정 및 기관과 연관된 질환의 복합성인데 ; 아마도, 상기는 정확히는 환자의 일부 % 에서는 질환의 만족스런 조절이 현재 이용가능한 약물로 달성될 수 없기 때문이다 (Rutten, Ned. Tijdschr. Geneeskd., 145 : 1547-1550, 2001). 당뇨병 환자에서, 더욱이, 처음에 효과적으로 보이는 경구 단독 치료법은 불행히도 높은 두번째 실패율과 연관되어 있다 (Brown 등, Clin. Ther., 21 : 1678-1687, 1999 ; Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a : S15-S22, 2000). 또한, 1 차적인 실패는 단독 치료법의 시작에서, 높은 혈액 글루코스 레벨을 가진 환자에서는 결코 보기 드문 일이 아니다 (Charpentier, Diabetes. Metab. Res. Rev., 18 Suppl3 : S70-S76, 2002). 따라서, 약리학적인 치료의 시작부터 바로 약물의 병용을 이용하는 아이디어는 꾸준히 진보한다 (Charpentier, Diab. Metab. Res. Rev., 18 Suppl3 : S70-S76, 2002).

그러나, 오늘날에조차도, 식이요법 및 신체 운동의 실패 후, 당뇨병의 치료는 거의 변함없이 단독 치료법으로 시작하고, 단지 더 후기 단계에서 혈압 조절이 불량하고, 단독 치료법이 부적절한 경우에, 예를 들어 메트포르민 및 술포닐우레아 (Riddle, Am. J. Med., 108 Suppl. 6a : S15-S22, 2000), 메글리티니드 및/또는 티아졸리딘디온 및 메트포르민과 같은 두번째 및 때때로 세번째 약물의 추가로 약물 병용 및 다른 형태의 병용에 의존된다.

상기 병용의 용도는 상기 질환의 복합성 및 단독 치료법의 실패뿐만 아니라, 더 큰 효능 (부가적 및/또는 시너지 효과) 에 대한 탐구 및 더 낮은 투여량을 이용한 결과로서 부작용을 감소시킬 가능성에 의해 자극된다.

당업자는 시너지 효과가 연역적으로 예측가능하지 않다는 사실을 알고 있다.

발명의 개요

R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노-부티레이트 (ST1326) 및 메트포르민의 병용이 24 시간 후, 특히 식사 시간이 아닌, 후흡수 조건 및 단식 상태에서 혈압 조절을 향상시키는 데 효과적으로 성공한다는 것이 현재 놀랍게도 발견되었다.

따라서, 본 발명의 한 목적은 R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 하나의 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메트포르민 또는 하나의 그의 약학적으로 허용가능한 염의 병용뿐만 아니라, 항당뇨병 약물로서의 상기 병용의 용도, 특히 제 2 당뇨병의 치료를 위한 항당뇨병 약물의 제조를 위한 용도이다. 상기 약물은 24 시간 후, 특히 식사 시간이 아닌 기간에, 특히 밤 동안에, 후흡수 기간 및 단식 상태에서 혈압 조절에 유용하다. 본 발명의 추가의 목적은 부작용이 없거나 또는 실질적으로 감소되고, 더욱이 예를 들어, 신장 손상, 심기능 저하, 만성 간 손상, 임상적 단백뇨, 말초혈관 손상 또는 폐 손상으로 이루어진 군에 속하는 하나 이상의 합병증의 위험으로 고통받는, 메트포르민이 금기되거나 또는 권해질 수 없는 환자에 이용될 수 있는 당뇨병 치료를 위한 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 병용을 함유하는 약학적 조성물이다.

본 발명에 따른 병용은, 부작용의 관점에서 병용의 부작용이 실질적으로 결여되거나 또는 감소된 형태에서만 존재하는, 환자에 대한 확실한 이점과 함께, 각각의 성분의 아약리학적 투여량을 이용해 효과적인 항당뇨병 치료법을 제공하는 것이 가능하게 하는 놀라운 시너지 효과를 나타낸다. 필요하다면, R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트의 약리학적인 투여량 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 메트포르민의 아약리학적 투여량 또는 하나의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 반대로, 또는 둘 다의 약리학적인 투여량을 함유하는 상기 병용의 용도는 임의의 경우에 본 발명에서 가능한 것으로 파악된다.

상기-언급된 WO 99/59957 은 화합물 ST1326 및 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 그의 제조 및 약리학적 활성을 개시한다. 상기 참조에서, ST1326 및 메트포르민을 포함한 다른 항당뇨병 약물과의 병용이 일반적으로 언급되나, 본 발명에서 언급되고 해결되는 기술적 문제점에 관해서는 가장 근소한 참조가 없고, 특히, 당뇨병 환자에서 메트포르민의 부작용의 감소 또는 소멸, 또는 병용의 시너지 효과 또는 심지어 전체적인 치료적 회복의 향상에 대한 언급도 없다.

본 발명은 또한 실시예로써 이제 상세하게 개시될 것이다.

상기 기술된 고려의 측면에서, 병용은 단독 치료법이 비성공적인 것으로 판명될 때, 두번째 약물의 이용에 의존해야 할 필요를 제공한다.

ST1326 및 메트포르민의 병용의 이용은 여기에서 하기에 주어진 실시예에서 설명되는 바와 같이, 시너지 메카니즘에 따라 발휘되는 증가된 활성에 의해 지지된다. 사실상 화합물 둘 다 상이한 과정 및 효소 활성 : 메트포르민의 경우, 목표는 글루코스신생합성의 효소인 것으로 보이는 반면, ST1326 의 경우, 목표는 지방산 산화 및 수송계의 CPT1 인 점에 관해서를 제외하고는, 글루코스신생합성에 연관되어 있다. 상기 상이한 작용은 본 발명에 따른 병용의 시너지 효과, 특히 투여량을 예측하기 불가능하게 만들었다.

본 발명의 발명자들은 임의의 특정한 이론에 의해 강요되지 않기를 바랄 수 있으나, 누군가가 결과의 분석으로부터 시너지가 아마도 인슐린 민감도와 관련된 메트포르민의 작용의 측면으로 인한 것이고, 그것은 지질 프로파일에서의 향상과 관련된 것이라고 귀납적으로 주장할 지도 모른다. 사실상, 지방산 산화를 감소시키고 상기 방법으로 간에 의한 글루코스의 생성을 감소시키려는 것을 목적으로 하는 ST1326 의 활성이, 지방분해 및 글루코스신생합성의 편에서 작동하는 역-조절 호르몬 (글루카곤, GH, 코르티코스테론) 에 의해 조절되고 중화되는 것이 가능하다 (Fery 등, Am. J. Plysiol., 270 : E822-E83O, 1996). 그러나, 역조절 활성은 즉 인슐린에 의해, 따라서 인슐린 민감도에 의해 조절된다 : 대체로, 이후, 메트포르민의 작용으로부터 유래하는 더 큰 인슐린 민감도는 ST1326 의 활성이 ST1326 단독보다 더 우수한 효과와 함께 그 자체를 발현"하게 한다". 그러나, 상기 가정은 당업자에게 이용가능한 지식을 기반으로 완성될 수 없었다. 다시 말해서, 본 발명의 발명자들은 더이상 경합적으로 중화되지 않기 때문에, 인슐린 민감도의 향상의 결과, 역조절 반응이 부분적으로 억제되고, ST1326 의 지방산 산화 및 글루코스신생합성에 대한 억제 작용이 강화된다는 것을 관찰하였다.

따라서, 시너지 효과는 더 낮은 투여량을 이용할 수 있게 하고, 결과적으로 각각의 성분의 부작용이 감소되거나 삭제될 수 있다.

특히, 메트포르민의 투여량을 낮춤으로써, 신장 손상, 심기능 저하, 만성 간 손상, 임상적 단백뇨, 말초혈관 손상, 폐 손상 등과 같은 금기되거나 또는 그의 이용에 주의를 요하는 조건이 거의 중요하지 않게 될 수 있다.

상기 장애의 발생률은 드물지 않다. U.K. 에서 대학교 당뇨병 클리닉에서 환자 연구의 후향적 분석에 따르면, 메트포르민의 용도에 대한 금기 또는 위험 인자에 관한 조건의 발생률은 54% 정도일 수 있다 (Sulkin 등, Diabetes Care, 20 : 925-928, 1997).

또한, 스코틀랜드에서 1993 년 1 월부터 1995 년 6 월까지의 기간에 걸쳐 메트포르민을 이용한 환자의 후향적 연구는 상기 약물의 용도가 24.5% 에서 금기되었다 (Emslie-Smith 등, Diabet Med., 18 : 483-488, 2001).

최근, 독일에서 1995 년 1 월부터 1998 년 5 월까지의 기간에 걸쳐, 집에서 처음 그리고 다음에는 일반 병원에서, 메트포르민으로 치료받은 306 명의 환자의 분석에서, 치료의 급성 손상 또는 최적화의 결과로서, 허가된 환자의 73% 가 메트포르민의 중단을 필요로 금기, 위험 인자 또는 동시에 수반하는 질환을 나타내었다 (Holstein 등, Diabet. Med., 16 : 692-696, 1999).

결론적으로, 다음, 락트산증이 여전히 드문 경우라 하더라도 (Howlett 및Bailey, Drug. Saf., 20 : 489-503, 1999), 메트포르민과 ST1326 을 병용함으로써 치료 투여량을 낮추는 것은, 메트포르민의 이용이 금기되거나 또는 주의를 요하는 상기 조건의 중요성을 감소시키고, 이는 질환의 진행 동안에 고려가능할 것이다.

감소된 부작용의 측면에서 유사한 이점은 ST1326 단독으로의 단독 치료법을 이용한 경우와 비교했을 때 동일한 이유에서 성취될 수 있다.

현재 래트 및 마우스에서 상기 화합물의 효과를 바탕으로 자극될 수 있는 ST1326 단독의 잠재적인 역 효과는 혈액에서 지방산의 증가 및 간에서 지질 저장의 증가로 이루어질 수 있다.

그러나, 원숭이에서 수득된 데이타는 상기 효과가 설치류 대사 모델과 관련될 수 있고, 따라서 인간에게 더 가까운 다른 종에서 동일한 방식으로 재생될 수 없을 수도 있음을 제안한다.

산업상 이용가능성과 관련한 측면에서, 본 발명에 따른 병용은 약학적 조성물 내에서 통상 제형될 수 있다. 상기 조성물은 각각의 활성 성분의 공지된 약학적 형태의 간단한 병용일 수 있으며, 그의 투여량은 본 발명의 지침의 적용으로부터 유래하는 양상에 따라서 구축될, 즉 상호적인 시너지 및 필요하다면 특히 메트포르민의 부작용의 감소 또는 소멸을 확실하게 할 만큼으로 감소된 투여량이 될 것이다. 상기 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 또한 키트의 형태, 즉 활성 성분의 각각의 투여량 형태 및 그의 동시 또는 연속적인 투여를 위한 지침을 함유하는 팩에 있을 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 일회 투여량 형태에서 2 가지 활성 성분을 함유하는 신규의 약학적 조성물을 제공한다. 유익하게도, 상기 투여량 형태는 1 일 당 최소의 투여횟수와 함께 치료적 회복을 제공할 정도의 유효량의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 발명의 한 바람직한 구현에서, 약학적 조성물은 또한 하룻밤 동안 치료적 회복을 확실하게 하기 위해 투여량 단위를 함유할 것이다.

투여량 및 투여 양식은 예를 들어, 임상의 또는 1 차 의료 의사와 같은 당업자에 의해 일반 지식 및 경험을 기반으로 구축될 것이다. 파악된 투여량의 한 바람직한 예는 10 mg 내지 1 g 범위의 R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 당량하는 투여량의 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 및 50 mg 내지 2.5 g 범위 메트포르민 투여량 또는 당량하는 투여량의 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 전체적으로 통상적이고, 임의의 특별한 설명을 필요로 하지 않는다. 임의의 경우에, 약학적 조성물의 설명은 상기-언급된 WO 99/59957 에서, 더 상세하게는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing and Co.] 에서 발견된다.

하기 실시예는 추가로 본 발명을 설명한다.

고-지방식에 있는 ob/ob 마우스, db/db 마우스 및 C57BL/6 마우스에서 ST1326 및 메트포르민의 시너지한 혈청-글루코스-저하 활성

실험 동물에서의 돌연변이는 모델이 비만, 과지방지질혈증 (hyperliperlipidaemia) 및 인슐린 저항과 관련된 현재의 비-인슐린-의존 당뇨병이 발달되고, 테스트되는 신규 항당뇨병 화합물의 효능을 허용하도록 하였다 (Reed 및 Scribner, Diabetes, Obesity 및 Metabolism, 1 : 75 - 86, 1999).

광범위하게 이용되는 유전적 당뇨병 마우스 모델은 ob/ob 마우스 및 db/db 마우스 모델이다. 상기 모델의 유전적 기초는 렙틴 유전자 (ob/ob 마우스) 또는 렙틴 수용체 유전자 (db/db 마우스) 에서의 결손으로, 렙틴 저항을 야기하고, 결과로서 고혈압과 함께 과식증, 비만, 과인슐린혈증 (hyperinsulinaemia) 및 인슐린 저항을 유발한다 (Hummel 등, Science 153 : 1127-1128, 1996 ; Coleman, Diabetologia 14 : 141-148, 1978 ; Kodama 등, Diabetologia 37 : 739 - 744, 1994 ; Zhang 등, Nature 372 : 425-432, 1994 ; Halaas 등, Science 269 : 543-546, 1995 ; Chen 등, Cell 84 : 491 - 495, 1996).

고혈압이 비만 및 인슐린 저항을 수반하기 때문에, ob/ob 및 db/db 마우스는 인간 대상체에서 제 2 당뇨병과 닮은 특성을 가지고 있다.

당뇨병의 유전적 모델 외에도, 다른 흔히 이용되는 모델은 당뇨병의 발병에 있어 그것들의 중요함으로 인해, 식이 형태와 같은 환경 요소를 포함하는 것들이다.

예는 C57BL/6 마우스로, 고-지방식에 노출된 결과, 인슐린 저항뿐만 아니라 온화한 고혈압을 발달시킨다 (Surwit 등, 37 : 1163-1167, 1988 ; Luo 등, Metabolism 47 : 663-668, 1998).

실험에 이용된 B6. V-Lep ob/ob, C57BL/KsJ db/db 및 C57BL/6 마우스는 Jackson Lab. (Charles River 를 통해) 에 의해 제공되었다.

ST1326-메트포르민 병용에 이용되는 ST1326 투여량은 이전의 실험으로부터 수득되었고, db/db 마우스에서 혈청 글루코스를 저하시키기에 효과적으로는 100 mg/kg/일의 투여량 및 비활성적으로는 40 mg/kg/일의 투여량을 지시하였다 (표 1).

이용되는 메트포르민 투여량은, 인슐린 억제 테스트 (IST) 에서 ob/ob 마우스에서 고혈압을 22% 감소시키기에 효과적으로는 600 mg/kg/일 투여량이라고 지시한 반면, 200 mg/kg/일의 투여량에서는 비효과적이라고 입증한 이전의 실험으로부터 뿐만 아니라 (표 2), db/db 및 ob/ob 마우스 모델과 유사한 유전적, 비만의, 과인슐린혈증 및 고혈압 당뇨병 모델인 KKAy 마우스에서 고혈압을 50% 감소시키기에 효과적으로는 900 mg/kg/일의 투여량인 반면 200 mg/kg/일의 투여량은 비효과적이라고 지시한 문헌으로부터 수득되었다 (Meglasson 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 266 : 1454-1462, 1993).

표준 환경 조건에서 3 개월 동안 정상적인 식이요법 (4 RF21, Mucedola) 을 하고 있는 ob/ob 및 db/db 마우스 및 고-지방식 (D-12331, Research Diets) 을 하고 있는 C57BL/6J 마우스로부터 Jelco 22G 카테터 (Johnson and Johnson) 를 이용하여 꼬리 정맥으로부터 후흡수 조건 (8.30 a.m. 부터 4.30 p.m. 까지 단식) 에서 혈액 샘플을 취하였다.

치료군에서 마우스의 잘-매치된 분포를 하기 위해 혈액을 글루코스 레벨 테스트를 하였다.

치료의 시작 시, 마우스의 체중을 측정하고, 물 및 동물 먹이의 소비의 모니터링을 계획하였다.

마우스를 30 mg/kg 의 투여량에서 ST1326 및 200 mg/kg 의 투여량에서 메트포르민을, 단독 또는 병용하여 일일 2 회 (8.30 a.m. 및 6.30 p.m. 에) 경구 치료하였다.

혈액 샘플을 생성물의 투여 후 다양하게 상이한 일자 및 혈청-글루코스 결정, OGTT (경구 글루코스 내성 테스트) 및 IST (인슐린 억제 테스트 : Fujita 등, Diabetes 32 : 804-810, 1983 ; Meglasson 등, J Pharm. Exp. Therap. 266 : 1454-1462, 1993 ; Luo 등, J. Pharm. Exp. Therap. 288 : 529-534, 1999) 를 위한 상이한 영양 조건에서 취하였다.

OGTT 에서, 혈액 샘플을 글루코스 로딩 (3 g/kg) 후 0, 30, 60 분 및 120 분째에 취하였다.

수득된 결과는 단일 성분은 이용된 실험 투여량에서 확실한 혈청-글루코스-저하 활성을 나타내지 않은 반면, 병용하여 상기를 이용하면 시너지 작용으로 고혈압을 확실하게 낮출 수 있음을 나타내었다 (표 3-8).

IST 에서, 혈액 샘플을 글루코스 (3 g/kg), 인슐린 (Humulin R., Lilly 2 U/kg) 및 소마토스타틴 (0.5 mg/kg) 의 피하 로딩 후 60 분째에 취하였다.

표 1

DB/DB 마우스

마지막 치료 후 후흡수 조건 (8.00 a.m. 부터 5.30 p.m. 까지 단식) 및 8 시간째에, 45 일 동안 일일 2 회씩 (8.30 a.m. 및 5.30 p.m.) 20 및 50 mg/kg 의 경구 투여량으로 ST1326 또는 비히클 (탈이온화된 H₂0) 로 치료된 수컷 db/db 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 8.

스튜던츠 t-테스트 (Student's t-test) : Δ 는 P < 0.01 대 대조군을 지시함.

표 2

OB/OB 마우스

마지막 치료 후 후흡수 조건 (8.30 a.m. 부터 4.30 p.m. 까지 단식) 및 8 시간째에, IST 에서, 8 일 동안 일일 2 회씩 (8.30 a.m. 및 6.30 p.m.) 300 mg/kg 의 메트포르민 또는 비히클 (탈이온화된 H₂0) 로 경구 치료된 수컷 ob/ob 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

스튜던츠 t-테스트 (Student's t-test) : □ 는 P < 0.05 대 대조군을 지시함.

표 3

OB/OB 마우스

마지막 치료 후 피딩 (feeding) 조건 (8.30 a.m. 부터 4.30 p.m. 까지 단식) 및 15 시간째에, 11 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 수컷 ob/ob 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

스튜던츠 t-테스트 (Student's t-test) : ■ 는 P < 0.02 대 대조군을 지시함.

표 4

마지막 치료 후 후흡수 조건 (8.30 a.m. 부터 4.30 p.m. 까지 단식) 및 8 시간째에, IST 에서, 18 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 수컷 ob/ob 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

표 5

DB/DB 마우스

마지막 치료 후 후흡수 조건 (9.00 a.m. 부터 3.00 p.m. 까지 단식) 및 6 시간째에, 16 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 수컷 db/db 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

표 6

마지막 치료 후 단식 상태 (하룻밤 동안) 및 15 시간째에, 37 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 수컷 db/db 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

스튜던츠 t-테스트 (Student's t-test) : ■, Δ 및 ▲ 는 각각 P < 0.02, P < 0.01 및 P < 0.001 대 대조군을 지시함.

표 7

고-지방식을 하고 있는 C57BL/6J 마우스

마지막 치료 후 후흡수 조건 (9.00 a.m. 부터 3.00 p.m. 까지 단식) 및 6 시간째에, 15 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 고-지방식을 하고 있는 수컷 C57BL/6J 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

스튜던츠 t-테스트 (Students t-test) : □ 및 Δ 는 각각 P < 0.05 및 P < 0.01 대 대조군을 지시함.

표 8

마지막 치료 후 후흡수 조건 (9.00 a.m. 부터 3.00 p.m. 까지 단식) 및 6 시간째에, OGTT 에서, 35 일 동안 일일 2 회씩 ST1326 (30 mg/kg) 및 메트포르민 (200 mg/kg) 을 단독 또는 병용하여 치료된 고-지방식을 하고 있는 수컷 C57BL/6 마우스의 혈청 글루코스 레벨 (mg/dl) (평균값 ± s.e.)

각 군 당 경우의 수 : 6.

스튜던츠 t-테스트 (Student's t-test) : Δ 및 △ 는 각각 P < 0.01 및 P < 0.001 대 대조군을 지시함.

Claims

R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실-카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 및 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 병용.
제 1 항에 있어서, 약물로서의 병용의 용도.
제 1 항에 있어서, 제 2 당뇨병의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 병용의 용도.
제 3 항에 있어서, 24 시간 후에 혈압 조절을 위한 항당뇨병 활성을 가진 약물의 제조를 위한 용도.
제 4 항에 있어서, 약물이 식사 시간이 아닌, 후흡수 및 단식 상태에서, 혈압을 조절하기에 유용한 용도.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병 활성을 가진 약물의 제조를 위한 용도로, 상기 약물이 상기 병용의 각각의 성분의 전형적인 부작용을 피하고, 단지 실질적으로 감소된 상기 유형의 부작용을 가지고 있는 약물인 용도.
제 6 항에 있어서, 상기 약물이 메트포르민이 금기되거나 또는 권해지지 않는 당뇨병 환자의 치료를 위해 이용되는 용도.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 약물이 신장 손상, 심기능 저하, 만성 간 손상, 임상적 단백뇨, 말초혈관 손상 또는 폐 손상으로 이루어진 군에 속하는 하나 이상의 합병증으로부터 고통받는 환자에 지시되는 용도.
제 1 항에 따른 병용을 함유하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서, R-4-트리메틸-암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 및 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 아약리학적인 투여량을 각각 함유하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서, R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 약리학적인 투여량 및 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 아약학적인 투여량을 함유하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서, R-4-트리메틸-암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 아약리학적인 투여량 및 메트포르민 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 하나의 약리학적인 투여량을 각각 함유하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서, R-4-트리메틸-암모니오-3-(테트라데실카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 약리학적인 투여량 및 메트포르민 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 하나의 약리학적인 투여량을 각각 함유하는 약학적 조성물.
제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R-4-트리메틸암모니오-3-(테트라데실-카르바모일)-아미노부티레이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 및 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나를 단일 투여 형태 내에 함유하는 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 하나의 투여량 단위는 야간의 단식 기간의 치료적 회복에 적합한 약학적 조성물.
제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, ST 1326 은 10 mg 내지 1 g 의 범위의 투여량으로 존재하거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 당량하는 투여량으로 존재하고, 메트포르민은 50 mg 내지 2.5 g 범위의 투여량으로 존재하거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 당량하는 투여량으로 존재하는, 약학적 조성물.