JP2023517766A

JP2023517766A - 経口ｇｌｐ受容体アゴニスト

Info

Publication number: JP2023517766A
Application number: JP2022556031A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ジャイルズ・アルバート; コングリーヴ，マイルズ・スチュアート; スカリー，コナー; ポール，レベッカ; 進武藤; 博喜和田; 斉治貫井
Original assignee: Heptares Therapeutics Ltd
Current assignee: Nxera Pharma UK Ltd
Priority date: 2020-03-16
Filing date: 2021-03-16
Publication date: 2023-04-26
Also published as: CN115666623A; AU2021236951A1; BR112022018534A2; CA3175430A1; IL296464A; WO2021186169A1; KR20220154691A; EP4121094A1; MX2022011560A; US20240270809A1

Abstract

本明細書における開示は、式（１ａ）又は式（１ｂ）：TIFF2023517766000079.tif46154［式中、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｚ、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、ＡＡ９、ＡＡ１０、ＡＡ１１、ＡＡ１２、ＡＡ１３、ＡＡ１４、ＡＡ１５、ＡＡ１６、ＡＡ１７、ＡＡ１８、ＡＡ１９、ＡＡ２０、ＡＡ２１、ＡＡ２２、Ｓａ、Ｔａ、Ｗａ、Ｘａ、Ｙａ、Ｚａ、ＡＡ１ａ、ＡＡ２ａ、ＡＡ３ａ、ＡＡ４ａ、ＡＡ５ａ、ＡＡ６ａ、ＡＡ７ａ、ＡＡ８ａ、ＡＡ９ａ、ＡＡ１０ａ、ＡＡ１１ａ、ＡＡ１２ａ、ＡＡ１３ａ、ＡＡ１４ａ、ＡＡ１５ａ、Ａ１６ａ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は本明細書中に定義の通り］の新規化合物及びそれらの塩、ならびにグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）受容体に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規経口送達ペプチド化合物のクラス、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）受容体のアゴニストである化合物のクラスに向けられる。さらに詳しくは、本発明は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）受容体のアゴニストである化合物に向けられる。さらに詳しくは、本発明は、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）受容体の選択的アゴニストである化合物に向けられる。本開示は、そのような化合物を経口送達経路によって投与することによる胃腸疾患の治療法を提供する。本発明の化合物は、胃腸関連液の中で増強された安定性を有する。本発明はまた、ＧＬＰ受容体が関与するそのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の製造及び使用にも関する。

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）は、同じ前駆体タンパク質に由来する高度に保存されたアミノ酸ペプチドである。これらの生物活性ペプチドは、膵臓（アルファ細胞）、腸（Ｌ細胞）及び中枢神経系（ＣＮＳ）において、組織特異的翻訳後プロセシングを受けるプログルカゴン遺伝子によってコードされている。消化管では、プロホルモン転換酵素１／３がプログルカゴンの切断を担い、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＩＰ２、オキシントモジュリン及びグリセンチンを含むいくつかの生物活性ペプチドを生成する。ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２とも、遠位回腸及び結腸に局在する腸Ｌ細胞による栄養摂取に応答して分泌されるので、これらの消化管ペプチドの血漿中濃度はヒトが食物を摂取した後に上昇することが報告されている。

ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２の作用は、クラスＢのＧタンパク質共役型受容体であるＧＬＰ－１Ｒ及びＧＬＰ－２Ｒの活性化を通じて媒介される。これらの受容体は、Ｇｓタンパク質に結合し、アデニル酸シクラーゼの活性化を通じてｃＡＭＰ産生を刺激する。ＧＬＰ－１Ｒは、脳、膵島細胞、心臓、腎臓及び消化管の筋層間神経叢ニューロンに発現していることが見出されている。他方、ＧＬＰ－２Ｒの発現は、より限定的で、該受容体は主にＣＮＳ及び消化管に局在している。消化管でＧＬＰ－２Ｒを発現するいくつかの細胞タイプが報告されている。例えば、腸ニューロン、上皮下筋線維芽細胞及び腸内分泌細胞などであるが、正確な細胞分布はまだ明らかにされていない。

ＧＬＰ－２は、腸バリア機能、腸間膜の血流、胃運動性及び胃酸分泌を含む広範な生理学的機能に関与していることが報告されている。ＧＬＰ－２を外から投与すると、腺窩細胞増殖が刺激され、腸絨毛の長さが増大し、小腸粘膜の増殖及び修復が促進される。ＧＬＰ－２の強力な腸管栄養活性(intestinotrophic activity)は、ラット、ブタ及びヒトを含む種間で報告されている。ＧＬＰ－２はさらに、腸管刷子縁酵素(intestinal brush border enzymes)及び溶質輸送体の調節を通じて腸の吸収能を高め、エネルギー恒常性の制御におけるこの消化管ホルモンの潜在的役割を顕示している。消化管での強力な腸管栄養作用促進能力を基に、ＧＬＰ－２アナログであるＴｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ（テデュグルチド）がＰＮ依存性ＳＢＳ患者のための薬物療法として承認されており、ＰＮの必要性を低減するとともに腸の自律を促進することが示されている。Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅのほか、いくつかのＧＬＰ－２ペプチドアゴニストが臨床開発中であるが（例えば、アプラグルチド(apraglutide)、グレパグルチド(glepaglutide)）、現行薬剤はどれも皮下注射による非経口送達に向けられている。経口送達経路を通じて投与できるＧＬＰペプチドは、投与の利便性を通じてより患者に受け入れられやすく、より早期の治療開始を可能にし、長期にわたるコンプライアンス（服薬順守）を改良する。このことは、小児患者のためのペプチド療法の開発を検討する場合に特に有益でありうる。しかしながら、ペプチドの経口送達には数多くの困難がある。なぜならば、分子は一般的にペプチド安定性に乏しいだけでなく（広範なタンパク質分解のため）、膜透過性も低いからである。胃では、経口送達されたペプチドは、酸性の低ｐＨ環境での安定性と胃プロテアーゼに対する抵抗性が求められる。腸では、ペプチドはさらに、一連の腸又は膵臓分泌酵素ならびに刷子縁膜結合酵素による分解も受ける。これらの障壁の一部を克服するために、様々なバイオ医薬品、製剤及び送達戦略が現在研究中である。経口送達に適した、ＧＬＰ－２及びＧＬＰ－１受容体を標的とする新規の強力で安定なペプチドの開発は、今なお魅力ある戦略であり、非常に望ましい。

ＧＬＰ－１は、腸管栄養（炭水化物、脂肪、タンパク質）に応答してＧＬＰ－２と共放出される３１アミノ酸ペプチドで、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）と協調して作用する消化管インクレチンホルモンとして働く。ＧＬＰ－１は、膵島β細胞機能において重要な生理学的役割を演じ、β細胞の増殖ならびに食後のインスリン合成／放出を調節している。さらに研究によれば、ＧＬＰ－１は、ソマトスタチン及びグルカゴンなどの他の消化管ペプチドの放出を制御していることも示されている。その放出後、ソマトスタチンはＧＬＰ－１及びＧＩＰ分泌を抑制するように作用することによって、腸内分泌細胞におけるフィードバック系を確立している。ＧＬＰ－１は、満腹及び食欲制御の調節に関与する重要な食欲抑制ペプチドで、胃内容排出及び腸運動性に対する作用を通じてＧＩ機能に影響を及ぼしている。いくつかのＧＬＰ－１剤が現在２型糖尿病の治療用として市販されており、糖尿病患者の血糖コントロールの改善に成功している。ＧＬＰ－１ペプチドの一つの経口製剤が現在２型糖尿病の治療用として臨床開発中（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ、第III相）である。経口セマグルチドの１日１回の製剤は、実薬対照(active comparators)に優る有効性を示し、注射用ＧＬＰ－１受容体アゴニストに匹敵する安全性と忍容性プロフィールを示している。

腸不全（ＩＦ）は、消化管が生存に必要な水分、電解質、主要栄養素及び微量栄養素を吸収できない重篤な機能障害状態を指す。ＩＦの原因は様々で、閉塞、運動障害、外科的切除、先天的欠陥又は疾患関連の吸収喪失から起こりうる。

短腸症候群は腸不全の最も一般的な原因で、腸部分の物理的又は機能的喪失から生じ、栄養不良、体重減少、脱水、下痢、脂肪便、疲労及び腹痛をもたらすことが多い。ＳＢＳの管理は、大量の体液喪失を補い、栄養バランス及び電解質バランスを回復するために、集学的なケアと経静脈栄養（ＰＮ）管理を必要とする。生存のために不可欠とは言え、経静脈栄養への長期依存は、患者の生活の質に悪影響を及ぼしうるほか、カテーテル関連敗血症、静脈血栓症及び肝障害（例えば、脂肪症、胆汁鬱滞）などの命に関わる合併症のリスクも増大しかねない。

ＳＢＳの症状及び重症度は、残存している腸の位置及び長さに応じて様々でありうる。腸運動性は、典型的には回腸及び近位結腸のＬ細胞によって産生されるＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２及びＰＹＹを含む多数の消化管ホルモンの影響を受けることが知られている。ＧＬＰ－１などのホルモンは、効率的な栄養の消化吸収のためにＧＩ通過速度を制御するための重要なフィードバック機構を提供する役割を果たしている。空腸瘻造設術を受けて回腸ブレーキを失った患者は、空腹時の血漿中ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２濃度が低く、一般的に急速な胃内容排出とＧＩ通過及び高ストーマ排液(high stoma output)に苦しむ。小規模パイロット研究で、エキセナチド又はリラグルチド（ＧＬＰ－１アゴニスト）がＳＢＳ患者の下痢の症状を改善し、ＰＮの必要性をさらに低減することが示されている。

複雑な臨床像に加えて、腸切除を受けた患者においては、経口グルコース投与に応答するインスリン反応の障害をもたらす腸管膵島軸調節異常に関するエビデンスも存在する。さらに、高血糖は、経静脈栄養を受けている入院患者によく起こる合併症であり、死亡及び感染性合併症のリスクを増大させうる。特殊な栄養管理を受けている患者における高血糖の有病率は、経腸栄養を受けている患者で最大３０％、経静脈栄養患者で５０％と推定されている。高血糖の継続的な管理不良は、膵臓ベータ細胞の機能低下を招きうることや微小血管疾患、心血管イベント及び高血圧などの合併症の増悪に寄与しうることが認識されている。ＴＰＮ中の高血糖患者は、高血糖のない患者と比べて、ＩＣＵに入院するリスクが高く、入院期間も長く、死亡率も高い。

ＧＬＰ－１アゴニストの知られたインスリン分泌刺激活性を基にすると、この機序の活性化は、それ故、術後にインスリン感受性の低下を発症した患者及び経静脈栄養を受けている患者に更なる利益を提供できる可能性がある。従って、これらの知見は、ＳＢＳを含む腸不全状態の管理にＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１を組み合わせた薬理学的アプローチが有望であることを強く示している。

ＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アゴニストが利益を提供しうる他の腸不全状態は、空腹時に持続する早発性重症難治性下痢を呈するＴｕｆｔｉｎｇ腸症（タフティング腸症、房性腸症）などの稀な先天性下痢症などである。経静脈栄養、水分及び電解質補給による乳幼児の急性治療は、脱水、電解質不均衡、重度の栄養不良による成長障害を防止するために、決定的に必要である。

上皮細胞接着分子ＥｐＣＡＭをコードする遺伝子は、Ｔｕｆｔｉｎｇ腸症との関連を示しており、今日までに２５を超えるＥｐＣＡＭの変異が文献に記載されている。ＥｐＣＡＭ遺伝子に変異があると、細胞表面発現の喪失を招き、腸上皮に腸細胞の局所的密集及び‘房(tufts)’の形成といった著明な組織学的特徴を生ずる。ＥｐＣＡＭ遺伝子のエクソン４欠失を有するマウスは、Ｔｕｆｔｉｎｇ患者と類似した形態学的欠陥を示し、著しく高い有病率及び死亡率を有する。ＥｐＣＡＭは、密着結合（タイトジャンクション）分子であるクローディン７に直接関連しており、この遺伝子の破壊は、おそらくは密着結合分子のダウンレギュレーションにより腸細胞の接着不良と腸バリア機能の障害をもたらす。

Ｔｕｆｔｉｎｇ腸症の乳幼児はＩＧＦ－１レベルが低く、減退した栄養吸収能力を補うために経静脈栄養に依存している。現在、この消耗性疾患に対する薬物治療はないため、腸機能を改善して非経口栄養法からの独立を促進できる薬剤が緊急に求められている。Ｔｕｆｔｉｎｇ患者の長期転帰に関する最近の分析によれば、腸の自律は、専門家のケア環境で効果的に管理されれば、大部分の患者でうまく達成できることが明らかになった。早期離脱を促進する療法は、これらの患者においてより良好な長期転帰をもたらし、生活の質を改善することが期待される。ＧＬＰ－２及びＧＬＰ－１受容体に作用する薬剤は、この先天性下痢症において、バリア機能を修復し、腸機能の回復を補助することが期待できる。

本発明は、ＧＬＰ－２及びＧＬＰ－１受容体でアゴニスト活性を有する新規化合物、これらを含む医薬組成物、及び疾患の治療用医薬の製造のための該化合物の使用に関する。本開示は、そのような化合物を経口送達経路によって投与することによる胃腸疾患の治療法を提供する。本発明の化合物は、一つ又は複数のラクタム架橋を有することにより、胃腸関連液の中で増強された安定性を有する。

そこで、一態様において、本発明は、式（１ａ）の化合物：

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓ^ａは、配列－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－であり；
Ｔ^ａは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｗ^ａは、配列－Ａｌａ－Ａｌａ－であり；
Ｘ^ａは、配列－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｙ^ａは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり
Ｚ^ａは、存在しないか又は配列－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２ａは、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３ａは、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^４ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２ａもしくはＡＡ^６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^５ａは、－ＤＰｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^８ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６ａは、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａもしくはＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７ａは、－Ｉｌｅ－又は式：

のα－メチルロイシン残基であり；
ＡＡ^８ａは、－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^９ａは、－Ｌｅｕ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１０ａは、－Ｌｙｓ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１１ａは、－Ａｉｂ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａもしくはＡＡ^１０ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－であり；
ＡＡ^１２ａは、－Ａｓｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１３ａは、－Ｇｌｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１４ａは、－Ｔｈｒ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６ａは、存在しないか又は－Ａｓｐ－、－Ｐｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａもしくはＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａのＣ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は１又は２個のラクタム架橋を含有する］、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオンを提供する。

従って、一態様において、本発明は、式（１ｂ）の化合物：

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｔは、配列－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｗは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり；
Ｚは、存在しないか又は－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２は、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ又は－Ｓｅｒ－２－Ｆ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－であり；
ＡＡ^４は、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^２もしくはＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６は、－Ｄ－Ｐｈｅ－、－Ｄ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^８は、－Ｉｌｅ又は－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－であり；
ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－又は－Ｌｅｕ－ＡＣＰＣ－であり；
ＡＡ^１０は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１１は、－ＬｙｓＲ－（ここで、ＬｙｓＲはＮ－置換リシン残基である）、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１２は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１３は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１４は、－ＡＩＢ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０もしくはＡＡ^１１に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６は、－Ａｓｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１７は、－Ｇｌｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１８は、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１９は、－Ｐｒｏ－、－ＰＩＰＡＬＡ－、－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^２０は、存在しないか又は－Ｉｌｅ－、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－もしくは－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^２１は、存在しないか又は－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^２２は、存在しないか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８もしくはＡＡ^１９に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、Ｃ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は３、４又は５個のラクタム架橋を含有する］、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオンを提供する。

本発明のＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１誘導体は、下記のような様々な疾患の治療に使用できる。

一側面において、本発明は、小腸組織の増殖を、それを必要とする患者において促進するための方法を提供し、該方法は、腸管栄養量の本発明のＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログを患者に送達する手順を含む。

更なる側面において、本発明は、腸不全又は栄養吸収不良及び腸機能不全をもたらすその他の状態を含む胃腸疾患を治療するための医薬の製造法に関する。そのような疾患の例は、小腸症候群、下痢症、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、放射線誘発性腸損傷、セリアック病（グルテン過敏性腸疾患）、ＮＳＡＩＤ起因性胃腸損傷、がん治療誘発性組織損傷（例えば化学療法誘発性腸炎）、パーキンソン病、経静脈栄養誘発性粘膜萎縮、胎児の腸不全、壊死性腸炎、新生児の哺乳不耐(feeding intolerance)、先天性下痢症、先天性又は後天性の消化吸収障害、血管閉塞、外傷又は虚血によって誘発される組織損傷などでありうる。

本発明の更なる側面は、治療上有効な量の本発明のＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログを送達することにより、稀な先天性下痢症の症状又は該疾患そのものを、それを必要とする患者において治療するための方法である。制御されない下痢の持続は、重度の脱水、電解質不均衡、栄養不良及び発育障害を引き起こしかねず、治療されないまま放置されると、死を含む命に関わる状態を招きうる。

更なる側面において、本発明は、上に概要を示した化合物を、腸不全に至ることが多い早発性重症難治性下痢を特徴とする稀な先天性下痢症であるＴｕｆｔｉｎｇ腸症の治療のための医薬の製造に使用することを提供する。

本発明の更なる側面は、治療上有効な量の本発明のＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログを送達することにより、代謝性疾患及びメタボリックシンドロームを、それを必要とする患者において治療するための方法である。一態様において、代謝性疾患及びメタボリックシンドロームは、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン耐性、高血糖、インスリン耐性、耐糖能異常などである。ＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログによる治療は、血糖コントロール及びインスリン感受性を回復できると想定される。このことは、腸不全、腸機能不全又は吸収不良障害の患者の経腸及び経静脈栄養療法中の高血糖の管理にも有益でありうる。

本発明は新規化合物に関する。本発明はまた、ＧＬＰ受容体のアゴニストとしての新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、新規化合物をＧＬＰ受容体アゴニストとして使用するため又は胃腸障害及び代謝障害を治療するための医薬の製造に使用することにも関する。本発明はさらに、選択的ＧＬＰ－２受容体アゴニストである化合物、組成物及び医薬にも関する。本開示は、そのような化合物を経口送達経路によって投与することにより、胃腸疾患を治療するための治療法を提供する。本発明の化合物は、胃腸関連液の中で増強された安定性を有する。

本発明の化合物は１個又は複数個のラクタム架橋を含有する。

従って、一態様において、本発明は、式（１ａ）の化合物：

［式中、
Ｒは、

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｔは、配列－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｗは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり；
Ｚは、存在しないか又は－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２は、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ又は－Ｓｅｒ－２－Ｆ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－であり；
ＡＡ^４は、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^２もしくはＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６は、－Ｄ－Ｐｈｅ－、Ｄ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^８は、－Ｉｌｅ又は－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－であり；
ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－又は－Ｌｅｕ－ＡＣＰＣ－であり；
ＡＡ^１０は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１１は、－ＬｙｓＲ－（ここで、ＬｙｓＲはＮ－置換リシン残基である）、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１２は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１３は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１４は、－ＡＩＢ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０もしくはＡＡ^１１に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６は、－Ａｓｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１７は、－Ｇｌｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１８は、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１９は、－Ｐｒｏ－、－ＰＩＰＡＬＡ－、－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^２０は、存在しないか又は－Ｉｌｅ－、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－もしくは－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^２１は、存在しないか又は－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^２２は、存在しないか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８もしくはＡＡ^１９に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、Ｃ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は３、４又は５個のラクタム架橋を含有する］、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオンを提供する。

本明細書中に記載のすべての化合物は、ペプチド配列を内的に環化するために少なくとも一つのラクタム架橋を含有しうる。本明細書中に記載のすべての化合物は、ペプチド配列を内的に環化するために、１、２、３、４又は５個のラクタム架橋を含有しうる。ラクタム架橋は、リシン部分の側鎖アミノ基とアスパラギン酸又はグルタミン酸の側鎖カルボン酸基との間にありうる。具体的には、リシンは、ＡＡ^２ａ、ＡＡ^４ａ、ＡＡ^５ａ、ＡＡ^６ａ、ＡＡ^８ａ、ＡＡ^９ａ、ＡＡ^１１ａ、ＡＡ^１２ａ、ＡＡ^１３ａ、ＡＡ^１４ａ、ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａの位置にありうる。アスパラギン酸又はグルタミン酸は、ＡＡ^２ａ、ＡＡ^３ａ、ＡＡ^４ａ、ＡＡ^５ａ、ＡＡ^６ａ、ＡＡ^９ａ、ＡＡ^１０ａ、ＡＡ^１１ａ、ＡＡ^１２ａ、ＡＡ^１３ａ、ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａの位置にありうる。

当該化合物は、以下に示すアミノ酸対の間に１又は２個のラクタム架橋を含まねばならない。ＡＡ^２ａ－ＡＡ^４ａ；ＡＡ^３ａ－ＡＡ^５ａ；ＡＡ^４ａ－ＡＡ^６ａ；ＡＡ^５ａ－ＡＡ^８ａ；ＡＡ^６ａ－ＡＡ^９ａ；ＡＡ^９ａ－ＡＡ^１１ａ；ＡＡ^１０ａ－ＡＡ^１１ａ；ＡＡ^１２ａ－ＡＡ^１３ａ；ＡＡ^１４ａ－ＡＡ^１６ａ；ＡＡ^１５ａ－ＡＡ^１６ａ。

化合物が少なくとも一つのラクタム架橋を含むことを条件に、アミノ酸は以下に示す群のそれぞれから独立に選ぶことができる。

ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルであり、ｙは１である］。

ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルであり、ｙは２である］。

ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨであり、ｙは１である］。

ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨであり、ｙは２である］。

Ｒ^３は－ＣＨ_２ＣＯＯＨでありうる。

ＡＡ^１ａは、

でありうる。

ＡＡ^１ａは、－Ａｓｐ－でありうる。ＡＡ^１ａは、アスパラギン酸残基でありうる。ＡＡ^１ａは、

でありうる。

Ｑはイミダゾール環でありうる。Ｑは、

でありうる。

ｎは１でありうる。ｎは２でありうる。ｎは３でありうる。

Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ぶことができる。Ｒ^１は、水素又はＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１及びＲ^２はどちらもメチルでありうる。Ｒ^１はメチルでありうる。Ｒ^２はメチルでありうる。

Ｒ^３は－ＣＨ_２テトラゾリルでありうる。Ｒ^３は－ＣＨ_２ＣＯＯＨでありうる。

ＡＡ^２ａは、－Ｇｌｙ－でありうる。ＡＡ^２ａは、－ＤＡｌａ－でありうる。ＡＡ^２ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい。ＡＡ^２ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい。

ＡＡ^３ａは、－Ｓｅｒ－でありうる。ＡＡ^３ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい。

ＡＡ^４ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２ａに結合していてもよい。ＡＡ^４ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２ａ又はＡＡ^６ａに結合していてもよい。

ＡＡ^５ａは、－ＤＰｈｅ－でありうる。ＡＡ^５ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^８ａに結合していてもよい。ＡＡ^５ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^３ａに結合していてもよい。

ＡＡ^６ａは、－Ｔｈｒ－でありうる。ＡＡ^６ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。ＡＡ^６ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。ＡＡ^６ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。

ＡＡ^７ａは、－Ｉｌｅ－でありうる。ＡＡ^７ａは、式：

のα－メチルロイシン残基でありうる。

ＡＡ^８ａは、－Ａｓｐ－でありうる。ＡＡ^８ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい。

ＡＡ^９ａは、－Ｌｅｕ－でありうる。ＡＡ^９ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａに結合していてもよい。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい。ＡＡ^９ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａに結合していてもよい。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい。ＡＡ^９ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１０ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。ＡＡ^１０ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１１ａは、－Ａｉｂ－でありうる。ＡＡ^１１ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０ａに結合していてもよい。ＡＡ^１１ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。ＡＡ^１１ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１２ａは、－Ａｓｎ－でありうる。ＡＡ^１２ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい。ＡＡ^１２ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１３ａは、－Ｇｌｎ－でありうる。ＡＡ^１３ａは、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい。ＡＡ^１３ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１４ａは、－Ｔｈｒ－でありうる。ＡＡ^１４ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１５ａは、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい。ＡＡ^１５ａは、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい。

ＡＡ^１６ａは存在しなくてもよい。ＡＡ^１６ａが存在する場合、ＡＡ^１６ａは－Ａｓｐ－でありうる。ＡＡ^１６ａが存在する場合、ＡＡ^１６ａは－Ｐｈｅ－でありうる。ＡＡ^１６ａが存在する場合、ＡＡ^１６ａは－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１５ａに結合していてもよい。ＡＡ^１６ａが存在する場合、ＡＡ^１６ａは－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａ又はＡＡ^１５ａに結合していてもよい。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａ又はＡＡ^１５ａに結合していてもよい。

Ｚ^ａは存在しなくてもよい。Ｚ^ａは配列－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－でありうる。

ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａのＣ末端は、カルボキシル基でありうる。ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａのＣ末端はカルボキサミド基でありうる。ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａのＣ末端は、任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しうる。

当該化合物は、表１ａに示されている実施例８２～１１７のいずれか一つから選ばれうる。

本明細書中に記載の化合物は、ペプチド配列を内的に環化するために、３、４又は５個のラクタム架橋を含有しうる。ラクタム架橋は、リシン部分の側鎖アミノ基とアスパラギン酸又はグルタミン酸の側鎖カルボン酸基との間にありうる。具体的には、リシンは、ＡＡ^２、ＡＡ^５、ＡＡ^６、ＡＡ^７、ＡＡ^１０、ＡＡ^１１、ＡＡ^１４、ＡＡ^１６、ＡＡ^１７、ＡＡ^１８又はＡＡ^２２の位置にありうる。アスパラギン酸又はグルタミン酸は、ＡＡ^２、ＡＡ^５、ＡＡ^７、ＡＡ^１０、ＡＡ^１１、ＡＡ^１５、ＡＡ^１６、ＡＡ^１７、ＡＡ^１８、ＡＡ^１９又はＡＡ^２２の位置にありうる。

当該化合物は、以下に示すアミノ酸対の間に３、４又は５個のラクタム架橋を含みうる。

ＡＡ^２－ＡＡ^５；ＡＡ^４－ＡＡ^６；ＡＡ^５－ＡＡ^７；ＡＡ^６－ＡＡ^１０；ＡＡ^７－ＡＡ^１０；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４；ＡＡ^１１－ＡＡ^１４；ＡＡ^１１－ＡＡ^１５；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７；ＡＡ^１８－ＡＡ^２２又はＡＡ^１９－ＡＡ^２２。

３個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^５－ＡＡ^７の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；及びＡＡ^１９－ＡＡ^２２の位置に第三の架橋を有する化合物を含む。

３個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；及びＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋を有する化合物を含む。

３個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^５－ＡＡ^７の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第三の架橋を有する化合物を含む。

３個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第三の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^５－ＡＡ^７の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１９－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１９－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^５－ＡＡ^７の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第一の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第一の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１５の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

４個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^１０－ＡＡ^１４の位置に第二の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第三の架橋；及びＡＡ^１９－ＡＡ^２２の位置に第四の架橋を有する化合物を含む。

５個の架橋を有する例示的化合物は、位置ＡＡ^２－ＡＡ^５又は位置ＡＡ^４－ＡＡ^６のいずれかに第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１４又はＡＡ^１１－ＡＡ^１５のいずれかの位置に第三の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第四の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第五の架橋を有する化合物を含む。

５個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１４の位置に第三の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第四の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第五の架橋を有する化合物を含む。

５個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^２－ＡＡ^５の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１５の位置に第三の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第四の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第五の架橋を有する化合物を含む。

５個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^４－ＡＡ^６の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１４の位置に第三の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第四の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第五の架橋を有する化合物を含む。

５個の架橋を有する例示的化合物は、ＡＡ^４－ＡＡ^６の位置に第一の架橋；ＡＡ^７－ＡＡ^１０の位置に第二の架橋；ＡＡ^１１－ＡＡ^１５の位置に第三の架橋；ＡＡ^１６－ＡＡ^１７の位置に第四の架橋；及びＡＡ^１８－ＡＡ^２２の位置に第五の架橋を有する化合物を含む。

化合物が３個、４個又は５個のラクタム架橋を含有することを条件に、アミノ酸は以下に示す群のそれぞれから独立に選ぶことができる。

ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルであり、ｙは１である］。

ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルであり、ｙは２である］。

ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨであり、ｙは１である］。

ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－でありうる［式中、Ｒ^３は－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨであり、ｙは２である］。

Ｒ^３は－ＣＨ_２ＣＯＯＨでありうる。

ＡＡ^１は、

でありうる。

ＡＡ^１は、－Ａｓｐ－でありうる。ＡＡ^１は、アスパラギン酸残基でありうる。ＡＡ^１は、

でありうる。

Ｑはイミダゾール環でありうる。Ｑは、

でありうる。

ＡＡ^２は、－Ｇｌｙ－でありうる。ＡＡ^２は、－ＤＡｌａ－でありうる。ＡＡ^２は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい。ＡＡ^２は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい。

ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－でありうる。ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－２－フルオロ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－でありうる。

ＡＡ^４は、－Ｓｅｒ－でありうる。ＡＡ^４は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^６に結合していてもよい。

ＡＡ^５は、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２に結合していてもよい。ＡＡ^５は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２又はＡＡ^７に結合していてもよい。

ＡＡ^６は、－Ｄ－Ｐｈｅ－でありうる。ＡＡ^６は、－Ｄ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅでありうる。ＡＡ^６は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい。

ＡＡ^７は、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい。ＡＡ^７は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい。ＡＡ^７は又は－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい。

ＡＡ^８は、－Ｉｌｅ－でありうる。ＡＡ^８は、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－でありうる。

ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－でありうる。ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－ＡＣＰＣ－でありうる。

ＡＡ^１０は、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい。ＡＡ^１０は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい。ＡＡ^１０は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい。

ＡＡ^１１は、－ＬｙｓＲ－でありうる（ここでＬｙｓＲはＮ－置換リシン残基である）。ＡＡ^１１は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい。ＡＡ^１１は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１５に結合していてもよい。

ＬｙｓＲは、Ｎ－置換リシン残基であり得、その場合のＮ－置換基は、－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨ_３；－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈ；－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨＣＨ_２；－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨ_３；－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈ及び－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨＣＨ_２から選ばれ、ｑは１～２２である。

ＬｙｓＲは、Ｎ－置換リシン残基であり得、その場合のＮ－置換基は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨＣＨ_２であり、ｑは１～２２である。ＬｙｓＲは、Ｎ－置換リシン残基であり得、その場合のＮ－置換基は、－ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｑＣＨＣＨ_２であり、ｑは１である。ＬｙｓＲは、Ｎ－置換リシン残基であり得、その場合のＮ－置換基は、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨＣＨ_２である。

ＬｙｓＲは、

でありうる。

ＬｙｓＲは、Ｎ－置換リシン残基であり得、その場合のＮ－置換基は、基－Ｌ－Ｇであり、Ｌは、

からなる群から選ばれ、そしてＧは、

からなる群から選ばれる。

上記式中、
ｍは１～２３であり；
ｐは１～３であり；
ｒは１～２０であり；
ｓは０～３であり；
ｔは０～４であり；
そしてｗは０～４である。

ＬｙｓＲは、

でありうる。

ＬｙｓＲは、

でありうる。

ＡＡ^１２は、－Ａｌａ－でありうる。ＡＡ^１２は、－ＡＩＢ－でありうる。

ＡＡ^１３は、－Ａｌａ－でありうる。ＡＡ^１３は、－ＡＩＢ－でありうる。

ＡＡ^１４は、－ＡＩＢ－でありうる。ＡＡ^１４は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい。

ＡＡ^１５は、－Ａｓｐ－でありうる。アスパラギン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい。ＡＡ^１５は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい。

ＡＡ^１６は、－Ａｓｎ－でありうる。ＡＡ^１６は、－ＡＣＰＣ－でありうる。ＡＡ^１６は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい。ＡＡ^１６は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい。

ＡＡ^１７は、－Ｇｌｎ－でありうる。ＡＡ^１７は、－ＡＣＰＣ－でありうる。ＡＡ^１７は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい。ＡＡ^１７は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい。

ＡＡ^１８は、－Ｔｈｒ－でありうる。ＡＡ^１８は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい。ＡＡ^１８は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい。

ＡＡ^１９は、－Ｐｒｏ－でありうる。ＡＡ^１９は、－ＰＩＰＡＬＡ－でありうる。ＡＡ^１９は、－Ｌｙｓ－でありうる。ＡＡ^１９は、又は－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい。

ＡＡ^２０は、ＡＡ^１９がＣ末端となるように存在しなくてもよい。ＡＡ^２０は、－Ｉｌｅ－でありうる。ＡＡ^２０は、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－でありうる。ＡＡ^２０は、－Ｐｒｏ－でありうる。

ＡＡ^２１は、ＡＡ^１９又はＡＡ^２０がＣ末端となるように存在しなくてもよい。ＡＡ^２１は、－Ｔｈｒ－でありうる。

ＡＡ^２２は、ＡＡ^１９、ＡＡ^２０又はＡＡ^２１がＣ末端となるように存在しなくてもよい。ＡＡ^２２は、－Ｌｙｓ－でありうる。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい。リシンは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１９に結合していてもよい。ＡＡ^２２は、－Ｇｌｕ－でありうる。グルタミン酸は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい。

Ｃ末端はカルボキシル基でありうる。Ｃ末端はカルボキサミド基でありうる。Ｃ末端は、任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しうる。

当該化合物は、表１に示されている実施例１～８１のいずれか一つから選ばれうる。

当該化合物は、表１及び表１ａに示されている実施例１～１１７のいずれか一つから選ばれうる。

化合物の具体例は、ＧＬＰ受容体アゴニスト活性を有する化合物を含む。

化合物の具体例は、ＧＬＰ－１及び／又はＧＬＰ－２受容体アゴニスト活性を有する化合物を含む。

化合物の具体例は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性と比べて高いＧＬＰ－２受容体アゴニスト活性を有する化合物を含む。

本発明の化合物は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に使用することができる。

本発明の化合物は医薬に使用できる。

本発明の化合物は、ＧＬＰ受容体と関連する障害の治療に使用することができる。

本発明の化合物は、ＧＬＰ－１及び／又はＧＬＰ－２受容体と関連する障害の治療に使用することができる。

本発明は、胃腸疾患及び代謝性疾患の治療用医薬の製造のためのＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログ化合物の使用を提供する。本明細書中に定義されているようなＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログは、吸収不良障害、腸不全、腸機能不全、下痢症及び慢性炎症性腸疾患を有する患者の腸回復及び栄養状態を促進するために有用でありうる。さらに、ＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログによる治療は、粘膜バリア機能を改良し、消化管の炎症を改善し、そして腸透過性を低減できるので、炎症性障害、セリアック病、先天性及び後天性の消化吸収不良症候群、慢性下痢症、粘膜損傷（例えばがん治療）によって引き起こされる状態を有する患者の症状を改善できる。本発明のＧＬＰ－２／ＧＬＰ－１アナログは、血糖コントロール及びインスリン感受性を回復することが期待される。このことは、腸不全、腸機能不全又は吸収不良障害の患者の経腸及び経静脈栄養療法中の高血糖の管理にも有益でありうる。

更なる側面において、本発明は、胃腸傷害、下痢症、腸機能不全、腸不全、酸誘導性腸管傷害、アルギニン欠乏症、肥満、セリアック病、化学療法誘発性腸炎、糖尿病、肥満、脂肪吸収不全症、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、消化管バリア障害、パーキンソン病、敗血症、細菌性腹膜炎、炎症性腸疾患、化学療法関連組織損傷、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児の哺乳不耐、ＮＳＡＩＤ起因性胃腸損傷、栄養不足、完全経静脈栄養による消化管への損傷、新生児栄養不足、放射線誘発性腸炎、腸に対する放射線誘発性傷害、粘膜炎、回腸嚢炎、虚血、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン耐性、高血糖、インスリン耐性、耐糖能異常からなる群の一つを治療する方法を提供する。

具体的には、重度の下痢、体液及び電解質の喪失、吸収不良及び栄養輸送障害を特徴とする先天性下痢症は、本発明のＧＬＰ－２／及びＧＬＰ－１アナログによる治療によって改善できるであろうことが示唆される。特に、Ｔｕｆｔｉｎｇ腸症は、絨毛の形態学的構造の破壊と関連する状態であるため、栄養吸収障害と腸透過性の亢進をもたらす。水分及び栄養の吸収を改良できるだけでなく、腸バリア障害も補正できる薬剤は、経静脈栄養からの早期離脱を促進するのに価値を提供できるであろう。

本発明のペプチドで治療できる先天性下痢症のその他の例は、刷子縁酵素欠乏症（先天性ラクターゼ欠乏症、先天性スクラーゼ－イソマルターゼ欠乏症、先天性マルターゼ－グルコアミラーゼ欠乏症）、膜担体の障害（グルコース－ガラクトース吸収不良、フルクトース吸収不良、腸性肢端皮膚炎(Acrodermatitis enteropathica)、先天性塩化物／ナトリウム下痢、原発性胆汁吸収不良、嚢胞性線維症）、脂質／リポタンパク質代謝障害（カイロミクロン停滞病、無ベータリポタンパク血症）、腸細胞分化又は細胞分極の障害（微絨毛萎縮症、Ｔｕｆｔｉｎｇ腸症、毛髪肝腸症候群）、及び腸内分泌細胞の障害（先天性吸収不良性下痢、無内分泌症(anendocrinosis)、タンパク質転換酵素１／３欠乏症）などである。

本発明の化合物はＴｕｆｔｉｎｇ腸症の治療に使用できる。

定義
本願においては、別段の指示がない限り、下記の定義が適用される。

用語“アルキル”、“アリール”、“ハロゲン”、“アルコキシ”、“シクロアルキル”、“ヘテロサイクリル”及び“ヘテロアリール”は、別段の指示がない限り、それらの従来の意味で使用される(例えば、ＩＵＰＡＣＧｏｌｄＢｏｏｋに定義のような）。

式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物を含む本明細書中に記載の化合物のいずれかの使用に関連する用語“治療”は、問題の疾患又は障害に罹患している、又は罹患するリスクがある、又は潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物を投与する何らかの形態の介入を記載するために使用される。従って、用語“治療”は予防的(preventative,prophylactic)治療と、疾患又は障害の測定可能な又は検出可能な症状が呈示されている場合の治療の両方をカバーする。

本明細書中で使用されている用語“有効治療量”(例えば、障害、疾患又は状態の治療法との関連で）は、所望の治療効果を生ずるために有効な化合物の量のことを言う。例えば、状態が疼痛の場合、有効治療量は、所望レベルの疼痛緩和を提供するのに足る量である。所望レベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全除去又は疼痛の重症度の軽減でありうる。

記載されている任意の化合物がキラル中心を有する限り、本発明は、そのような化合物のすべての光学異性体（ラセミ化合物の形態であるか又は分割されたエナンチオマーの形態であるかに関わらず）にまで及ぶ。本明細書中に記載されている発明は、任意の開示化合物のすべての結晶形、溶媒和物及び水和物（製造法を問わず）に関する。本明細書中に開示された任意の化合物がカルボン酸又はアミノ基などの酸又は塩基中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形は本発明に包含される。製薬学的用途の場合、その塩は薬学的に許容可能な塩と見なされるべきである。

言及されうる塩又は薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は従来手段によって形成できる。例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基形を、１当量又は複数当量の適当な酸又は塩基と、任意に溶媒中、又は塩が不溶性の媒体中で反応させた後、前記溶媒又は前記媒体を標準技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により、又はろ過により）除去することによる。塩は、塩の形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによって製造することもできる。

薬学的に許容可能な塩の例は、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、及びナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩を含む。

酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えばＤ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）－Ｌ－乳酸及び（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸と形成される酸付加塩を含む。

化合物の任意の溶媒和物及びそれらの塩も包含される。好適な溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容可能な溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドなどである。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の温合物で再結晶化することによって製造できる。溶媒和物が任意の所与の場合に形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析などの周知の標準的な技術を用いて分析に付すことによって決定できる。

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物でありうる。特別な溶媒和物は水和物であり得、水和物の例は、半水和物、一水和物及び二水和物を含む。溶媒和物ならびにその製造及び特徴付けに使用される方法のより詳細な解説については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－ＳｔａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＤｒｕｇｓ、第２版、出版ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ，米国ウェストラファイエット、１９９９、ＩＳＢＮ０－９６７－０６７１０－３参照。

本発明の文脈において、用語“医薬組成物”は、活性薬を含み、追加的に一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体も含む組成物を意味する。前記組成物はさらに、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選ばれる成分も含有しうる。前記組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、トローチ、エマルション、溶液、カシェ、顆粒剤、カプセル及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとりうる。

本発明の化合物は一つ又は複数の同位体置換を含有していてもよく、特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃならびに^１６Ｏ及び^１８Ｏをそれらの範囲内に含む。似たように、特定の官能基への言及も、文脈上別の指示がない限り、同位体変化をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基又はメトキシ基などのアルコキシ基への言及も、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）又は全３個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、基内の１個又は複数個の水素原子がジュウテリウム又はトリチウム同位体の形態である変化をカバーする。同位体は放射性でも又は非放射性でもよい。

治療用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。特定の状況に対する適正な用量は当該技術分野の技能の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、状況下での最適効果に到達するまで少しずつ増量される。便宜上、総日用量は、所望であれば、その一日の中で分割し、分割量を投与してもよい。

化合物の有効量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質、ならびに特定の化合物及びその投与経路に応じて変動する。適切な投与量の選択は、過度の負担なく当業者の能力の範囲内である。一般に、日用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。

医薬製剤
活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。

そこで、本発明の別の態様において、上記定義の式（１ａ）及び（１ｂ）の少なくとも一つの化合物と共に、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

当該組成物は錠剤組成物でありうる。

当該組成物はカプセル組成物でありうる。

当該組成物は注射に適切な組成物でありうる。注射は静脈内（ＩＶ）又は皮下でありうる。当該組成物は、無菌緩衝液中に入れて又は注射用の無菌緩衝液中に懸濁又は溶解できる固体として供給されてもよい。

薬学的に許容可能な賦形剤（一つ又は複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤；溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、バインダ、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延(retarding又はdelaying)ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、フレーバー剤、甘味剤、色素、可塑剤、味マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用される任意のその他の賦形剤から選ぶことができる。

本明細書中で使用されている用語“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症なしに対象（例えばヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤は、製剤のその他の成分とも適合性があるという意味においても“許容可能”でなければならない。

式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物を含有する医薬組成物は公知技術に従って製剤化できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ（米国ペンシルベニア州イーストン）参照。

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内、又は経皮投与に適切な任意の形態でありうる。

経口投与に適切な医薬剤形は、錠剤（コーティング錠又は非コーティング錠）、カプセル（硬質又は軟質シェル）、カプレット、ピル、トローチ、シロップ、溶液、散剤、顆粒剤、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、ウェハース又はバッカル（口内）パッチのようなパッチなどである。

錠剤組成物は、単位用量の活性化合物と共に、糖又は糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールなどの不活性希釈剤又は担体；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びコーンスターチなどのデンプンを含有できる。錠剤は、結合剤及び顆粒化剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えばクエン酸塩／炭酸水素塩混合物のような標準成分も含有しうる。そのような賦形剤は周知であるので、本明細書で詳細に解説する必要はない。

錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出するか（即時放出錠）又は長時間にわたってもしくはＧＩ管の特定領域で制御された様式で放出する（制御放出錠）ように設計することができる。

医薬組成物は、典型的にはおよそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば上記定義のような）又はそのような賦形剤の組合せとを含む。好ましくは、該組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤又は賦形剤の組合せとを含む。医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくはおよそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤又はカプセルの形態などの単位剤形でありうる。

錠剤及びカプセルは、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／又は増量剤（投薬量に応じて）を含有しうる。それらは、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダ、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の色素も含有しうる。徐放性錠剤はさらに、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー（投薬量に応じて）を含有するであろう。錠剤又はカプセルのフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／又は０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）。筋肉内デポ製剤は０～９９％（ｗ／ｗ）のオイルも含有しうる。

医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスターパックに治療の全コースを含有する“患者パック(patient packs)”にして患者に提供されてもよい。

式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物は、一般的に単一剤形中に提供され、従って典型的には所望の生物活性レベルを提供するのに足る化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内で化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、又は１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は１ミリグラム～２グラム、さらに典型的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有しうる。

活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒト又は動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに足る量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医師が決定できる。

生物活性
表１に示されている化合物についてのインビトロＧＬＰ－２アッセイの結果は、約０．００１ｎＭ～約１ｎＭの範囲であった。本発明のＧＬＰ－２アナログはＧＬＰ－２及びＧＬＰ－１受容体の両方で活性を示すが、ＧＬＰ－２受容体の方でより高い活性を示した。

次に、本発明を、以下の実施例に記載された特定の態様を参照することにより、非限定的に説明する。

実施例１～８１
以下の表１及び表１ａに示されている実施例１～１１７の化合物を調製した。それらのＬＣＭＳ特性及びそれらの調製に使用された方法は表２及び２ａに示す。各実施例の出発物質は、別段の指示がない限り市販品である。

適切な場合、表１及び表１ａには標準的なアミノ酸記号が使用されている。標準記号が利用できない場合、下記の表現が使用される。

例えば、ＣｙｃｌｏＬＹＳは、ラクタム架橋を介して別の残基に結合しているリシン残基を指す。

特定の実施例の例示的構造を以下に示す。

実施例３０

実施例３１

実施例４６

実施例４８

実施例５２

実施例５５

実施例６０

実施例７４

実施例７６

実施例９３

実施例９６

実施例１１３

実施例１１７

又はそれらの互変異性体、塩もしくは双性イオン。

一般的手順
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販品である。市販試薬は更なる精製をせずに利用した。室温（ｒｔ）はおよそ２０～２７℃を指す。^１ＨＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ機器を用い、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度に対し、以下の略語が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚで測定されたＪ値として記載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正された。クロマトグラフィーは、６０～１２０メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施されたカラムクロマトグラフィーを指す。

分析法
化合物のＬＣＭＳ分析はエレクトロスプレー条件下で実施した。

ＬＣＭＳ法Ａ
機器：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ３１００ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ－Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。

ＬＣＭＳ法Ｂ
ＬＣＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ＆６４１０ＢＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ、カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８３．５μｍ２．１＊３０ｍｍ．グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：０．０／１０、０．９／８０、１．５／９０、８．５／５、１．５１／１０。（溶媒Ａ＝１０００ｍＬの水中１ｍＬのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００ｍＬのＭｅＣＮ中１ｍＬのＴＦＡ）；注入量５μＬ；ＵＶ検出２２０ｎｍ２５４ｎｍ２１０ｎｍ；カラム温度２５℃；１．０ｍＬ／分。

分析法Ｃ
ＭＳイオンは、エレクトロスプレー条件下で下記のＬＣＭＳ法を用いて決定し、ＨＰＬＣのリテンションタイム（Ｒ_Ｔ）は、下記のＨＰＬＣ法を用いて決定し、純度は、特に明記されない限りＨＰＬＣにより＞９５％。

ＬＣＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ＆６４１０ＢＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ、カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８３．５ｕｍ２．１＊３０ｍｍ。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：０．０／１０、０．９／８０、１．５／９０、８．５／５、１．５１／１０。（溶媒Ａ＝１０００ｍＬの水中１ｍＬのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００ｍＬのＭｅＣＮ中１ｍＬのＴＦＡ）；注入量５μＬ（変動あり）；ＵＶ検出２２０ｎｍ２５４ｎｍ２１０ｎｍ；カラム温度２５℃；１．０ｍＬ／分。

ＨＰＬＣ：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８５ｕｍ１１０Ａ１５０＊４．６ｍｍ。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：０．０／３０、２０／６０、２０．１／９０、２３／９０。（溶媒Ａ＝１０００ｍＬの水中１ｍＬのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００ｍＬのＭｅＣＮ中１ｍＬのＴＦＡ）；注入量５μＬ（変動あり）；ＵＶ検出２２０ｎｍ２５４ｎｍ；カラム温度２５℃；１．０ｍＬ／分。

分析法Ｄ
機器：ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＯｒｂｉｔｒａｐＦｕｓｉｏｎ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＯｍｅｇａＣ１８１００Å、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．００／１０、０．３０／１０、０．４０／６０、１．１０／９０、１．７０／９０、１．７５／１０、１．９９／１０、２．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；注入量５μＬ；カラム温度２５℃；流速０．８ｍＬ／分。

中間体及び化合物の合成
下記実施例は、本発明の好適な側面を例示するために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

中間体の合成
中間体１、２及びＦｍｏｃ－環状ペプチドビルディングブロック（中間体３～２１）を除くすべてのＦｍｏｃ－アミノ酸は市販品である。

２，２－ジメチル－３－オキソ－３－（（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）プロパン酸（中間体１）の合成

工程１：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（２）の合成：
２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミンジヒドロクロリド（１、２５．０ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６７ｍＬ、４６４．４ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で加え、反応混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸エチル（２０ｍＬ、１６４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に３０分かけて０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＥｔ_３Ｎ（６０ｍＬ、４０９．８ｍｍｏｌ）で希釈し、反応混合物を０℃に冷却した。Ｔｒ－Ｃｌ（７６ｇ、２７３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチングし、水性層をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗残渣をｎ－ヘキサンで粉砕し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（２、５０．１０ｇ、８１％）を白色固体として得た。
MS (ESI +ve): 450
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.65 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 9H), 7.40 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H)。

工程２：２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミン（３）の合成：
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（２、５０．０ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中溶液に、水（１００ｍＬ）中ＮａＯＨ（２２．０ｇ、５５６．７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチングし、水性層をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮し、２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミン（３、３４．０ｇ、８６％）を帯黄色粘着固体として得た。粗残渣はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS (ESI +ve): 354
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ1.53 (bs, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 6H), 7.28 - 7.38 (m, 10H)。

工程３：２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５）の合成：
２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４、２０．０ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９６ｇ、６９４．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２６ｍＬ、４１６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０時間還流した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５、２１ｇ、８８％）を黄色固体として得た。粗残渣はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ1.63 (s, 6H), 1.73 (s, 6H)。

工程４：２，２－ジメチル－３－オキソ－３－（（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）プロパン酸（中間体１）の合成：
２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミン（３、８．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１６．０ｍＬ、１１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を、６０分かけて、２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５、５．８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に７５℃で滴加した。反応混合物を同じ温度でさらに３時間撹拌した。終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％クエン酸水溶液（ｐＨ～６－６．５）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。得られた粗残渣を熱クロロホルム（１５０ｍＬ）とｎ－ヘキサン（７５ｍＬ）で粉砕し、該懸濁液を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過し、クロロホルム：ｎ－ヘキサン（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２－ジメチル－３－オキソ－３－（（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）プロパン酸（中間体１、６．８ｇ、６４％）を白色固体として得た。
LCMS (方法Ａ): m/z 468 [M+H]⁺(ES⁺), 5.38分時, 99.31%
¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆): δ1.21 (s, 6H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 8H), 7.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H)。

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（中間体２）の合成

工程１：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シアノプロパン酸（７）の合成：
（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アスパラギン（７、５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）中懸濁液に、ＤＣＣ（３４．０ｇ、４６６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をｐＨが酸性になるまで２ＮＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチングし、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シアノプロパン酸（７、９６ｇ、６８％）を白色固体として得た。
MS (ESI -ve): 335。
¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆): δ2.85 - 3.05 (m, 2H), 4.22 - 4.39 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。

工程２：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（８）の合成：
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シアノプロパン酸（７、４８．０ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に、ジブチルスズオキシド（２１．０ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。この反応混合物に、トリメチルシリルアジド（６１ｍＬ、４２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却後、形成された得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍＬ）で粉砕し、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（８、３２．５ｇ、６０％）をオフホワイト色固体として得た。
MS (ESI +ve): 380
¹H-NMR (400 MHz; DMSO-d₆): δ3.22-3.41 (m, 2H), 4.18 - 4.28 (m, 3H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。

工程３：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（中間体２）の合成：
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（８、１２×５ｇ、１２×１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２×４５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２×５．６ｍＬ、１２×３９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌後、トリチルクロリド（１２×４．０ｇ、１２×１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した（１２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し［順相、シリカゲル（１００－２００メッシュ）、ＤＣＭ中１％～５％メタノールのグラジエント］、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸（中間体２、４１ｇ、４１％）を白色固体として得た。
LCMS (方法Ａ): m/z 620 [M-H]⁺(ES^-), 5.99分時, 86.85%
¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃): δ3.44 - 3.62 (m, 2H), 4.12 - 4.20 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.82 - 4.88 (m, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 6H), 7.24 - 7.32 (m, 11 H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
更なる精製をせずに固相ペプチド合成に使用
Ｆｍｏｃ－環状ペプチドビルディングブロックの合成法を中間体８、Ｆｍｏｃ－［Ａｓｐ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ］の合成により例示
１）ＣＴＣ樹脂（３ｍｍｏｌ、３ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）及びＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨ（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）入り容器にＤＣＭを加え、Ｎ_２通気しながら撹拌。

２）ＤＩＥＡ（４．０当量）を滴加し、Ｎ_２通気しながら２時間撹拌。

３）ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、Ｎ_２通気しながら３０分間撹拌。

４）排水し、樹脂をＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

５）ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を加え、樹脂をＮ_２通気しながら３０分間撹拌。

６）排水し、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

７）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液（ＤＭＦ中３．０当量）を加え、Ｎ_２通気しながら３０秒間撹拌した後、活性化緩衝液(activation buffer)（ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（２．８５当量）及びＤＩＥＡ（６当量））を加え、Ｎ_２通気しながら１時間撹拌。

８）カップリング反応はニンヒドリン試験によってモニターした。

９）効率の悪いカップリングが発生した場合、必要であれば、同じアミノ酸カップリングについて工程６～８を繰り返す。

１０）次のアミノ酸カップリングについて工程３～８を繰り返す。

注：以下の表中の酸については異なる保護基及び／又はカップリング剤が使用された。

ペプチド側鎖脱保護環化：
１）ＤＣＭを樹脂に加え、Ｎ_２通気しながら撹拌した後、ＰｈＳｉＨ_３（１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２当量）を加え、Ｎ_２と共に１５分間３回撹拌。

２）樹脂をＤＣＭで３回洗浄した後、ＤＭＦで３回洗浄した。

３）樹脂を０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物ＤＭＦ及びＤＭＦ中０．５％ＤＩＥＡで１０回洗浄した。

４）ＨＡＴＵ（２当量）及びＤＩＥＡ（４当量）をＤＭＦ中の樹脂に加え、Ｎ_２通気しながら１時間撹拌。

３）樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

４）樹脂を２０％ＨＦＩＰ／８０％ＤＣＭの溶液に加え、３０分間撹拌し、ろ過し、それを繰り返した。

５）有機層を合わせ、溶媒を真空下で除去した。

６）ペプチドをＨ_２Ｏで２回洗浄した。

７）ペプチドを再溶解及び凍結乾燥して中間体８（１．５ｇ、収率５５．６％）を固体として得た。

中間体３～２１は上記手順を用いて合成した。分析データを以下に示す。

実施例１～８１の合成
標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いてペプチドを合成した後、それらを樹脂から切断し、精製した。

一般的なペプチド合成法：
ペプチドは標準的なＦｍｏｃ化学を用いて合成された。

方法ａ－実施例１の合成により例示
ペプチド合成
１）ＤＣＭをＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（ｓｕｂ：０．３５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）入り容器に加え、２時間膨潤。

２）排水後、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

３）ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を加え、Ｎ_２通気しながら３０分間撹拌。

４）排水し、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

５）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液（ＤＭＦ中３．０当量）を加え、３０秒間混合後、活性化緩衝液（ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（２．８５当量）及びＤＩＥＡ（６当量））を加え、Ｎ_２通気しながら１時間撹拌。

６）カップリング反応はニンヒドリン試験によってモニターした。

７）効率の悪いカップリングが発生した場合、必要であれば、同じアミノ酸カップリングについて工程４～６を繰り返す。

８）次のアミノ酸カップリングについて工程２～６を繰り返す。

９）樹脂をＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

ペプチドの切断と精製：
１）切断緩衝液（９２．５％ＴＦＡ／２．５％ＥＤＴ／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ_２Ｏ）を、樹脂上の側鎖保護ペプチド入りフラスコに室温で加え、３時間撹拌。

２）ペプチド溶液をろ過し、回収。

３）ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分間）。

４）残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄（２回）。

５）粗ペプチドを真空下で２時間乾燥。

６）粗ペプチドを分取ＨＰＬＣで精製した。分取ＨＰＬＣ条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１。溶媒：Ａ－Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－アセトニトリル、カラム：ＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０μｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５μｍ）を直列配置。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：２０ｍＬ／分で、０．０／２５、６０．０／５５、６０．１／９０、７０／９０、７０．１／１０、ＵＶ検出（波長＝２１５／２５４ｎｍ）。残渣は分取ＨＰＬＣにより再精製した。分取ＨＰＬＣ条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１。溶媒：Ａ－Ｈ_２Ｏ中０．０８％ＮＨ_４ＨＣＯ_３、Ｂ－アセトニトリル、カラム：ＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０μｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５μｍ）を直列配置。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：２０ｍＬ／分で、０．０／２０、６０．０／５５、６０．１／９０、７０／９０、７０．１／１０、ＵＶ検出（波長＝２１５／２５４ｎｍ）、次いで凍結乾燥し、実施例１（６５．７ｍｇ、収率１１．６％）を得た。

実施例８２～１１７の合成
標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いてペプチドを合成した後、それらを樹脂から切断し、精製した。

方法ａ－実施例８２の合成により例示
ペプチド合成
１）ＤＣＭをＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（ｓｕｂ：０．３５ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．５７ｇ）入り容器に加え、２時間膨潤。

２）排水後、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

４）排水し、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

５）樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

２）ペプチド溶液をろ過し、回収。

５）粗ペプチドを真空下で２時間乾燥。

６）粗ペプチドを分取ＨＰＬＣで精製した。分取ＨＰＬＣ条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１。溶媒：Ａ－Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－アセトニトリル、カラム：ＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０μｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５μｍ）を直列配置。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：２０ｍＬ／分で、０．０／２５、６０．０／５５、６０．１／９０、７０／９０、７０．１／１０、ＵＶ検出（波長＝２１５／２５４ｎｍ）後、凍結乾燥し、実施例１（１０．３ｍｇ、収率１．３４％）を得た。

方法ｂ－実施例１０５の合成により例示
ペプチド合成
９）ＤＣＭをＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（ｓｕｂ：０．３５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）入り容器に加え、２時間膨潤。

１０）排水後、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

１１）ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を加え、Ｎ_２通気しながら３０分間撹拌。

１２）排水し、ＤＭＦで洗浄（５回、洗浄ごとに排水）。

１３）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液（ＤＭＦ中３．０当量）を加え、３０秒間混合後、活性化緩衝液（ＤＭＦ中ＨＢＴＵ（２．８５当量）及びＤＩＥＡ（６当量））を加え、Ｎ_２通気しながら１時間撹拌。

１４）カップリング反応はニンヒドリン試験によってモニターした。

１５）効率の悪いカップリングが発生した場合、必要であれば、同じアミノ酸カップリングについて工程４～６を繰り返す。

１６）次のアミノ酸カップリングについて工程２～６を繰り返す。

１０）樹脂をＤＭＦで５回、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

ペプチドの切断と精製：
７）切断緩衝液（９２．５％ＴＦＡ／２．５％ＥＤＴ／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ_２Ｏ）を、樹脂上の側鎖保護ペプチド入りフラスコに室温で加え、３時間撹拌。

８）ペプチド溶液をろ過し、回収。

９）ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分間）。

１０）残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄（２回）。

１１）粗ペプチドを真空下で２時間乾燥。

１２）粗ペプチドを分取ＨＰＬＣで精製した。分取ＨＰＬＣ条件：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１。溶媒：Ａ－Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－アセトニトリル、カラム：ＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０μｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５μｍ）を直列配置。グラジエント［時間（分）／溶媒Ｂ（％）］：２０ｍＬ／分で、０．０／２５、６０．０／５５、６０．１／９０、７０／９０、７０．１／１０、ＵＶ検出（波長＝２１５／２５４ｎｍ）後、凍結乾燥し、実施例２４（１０９．８ｍｇ、収率１９．３％）を得た。

生物活性
下記実施例は、本発明の好適な側面を例示するために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

実施例Ａ．ペプチドのインビトロ薬理学的特性評価－ヒトＧＬＰ２又はＧＬＰ１受容体の機能的アゴニズム、ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＧＬＰ２又はＧＬＰ１受容体のアゴニスト刺激によるｃＡＭＰ産生を、ＨｉＲａｎｇｅｃＡＭＰキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を利用して評価した。簡潔に述べると、ＨＥＫ細胞に、ヒトＧＬＰ２又はＧＬＰ１受容体ＢａｃＭａｍウイルスをそれぞれ２４時間感染させ、後でアッセイに使用するために凍結した。当日、様々な濃度の化合物を、ＥＣＨＯ－５５５（ＬａｂＣｙｔｅ）を用いて総容量１００ｎｌになるまで低容量３８４ウェルＰｒｏｘｉプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に分注した後、１０μｌの細胞懸濁液を添加して、ウェルあたり８００ｋ個の細胞を分配した。細胞はアッセイ緩衝液（０．５ｍＭのＩＢＭＸ（Ｔｏｃｒｉｓ）が補給されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ））中に用意されたものであった。３７℃で４５分間のインキュベーション後、キットに付いている溶解緩衝液中ＨＴＲＦ検出試薬を添加することにより反応を停止させた。室温で１時間のインキュベーション後、プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で読み取った。ＤｏｔｍａｔｉｃｓＳｔｕｄｉｅｓソフトウェアを用い、データを４パラメーター用量反応曲線にあてはめることによりｐＥＣ_５０値を計算した。

Ｅｘｅｎｄｉｎ－４及びリラグルチドをＧＬＰ－１受容体活性化の基準化合物として使用し、Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ及びＦＥ－２０３７９９をＧＬＰ－２受容体活性化の基準化合物として使用した。

実施例Ｂ．ペプチドのインビトロ薬理学的特性評価－マウスＧＬＰ２又はＧＬＰ１受容体の機能的アゴニズム、ｃＡＭＰ蓄積アッセイ：
マウスＧＬＰ２又はＧＬＰ１受容体のアゴニスト刺激によるｃＡＭＰ産生を、ＨｉＲａｎｇｅｃＡＭＰキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を利用して評価した。簡潔に述べると、ＨＥＫ細胞にｃＤＮＡを２４時間、ＧｅｎｅＪｕｉｃｅトランスフェクション試薬（ＥＭＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて一過性にトランスフェクトし、後でアッセイに使用するために－８０℃で凍結した。当日、様々な濃度の化合物を、ＥＣＨＯ－５５５（ＬａｂＣｙｔｅ）を用いて総容量１００ｎｌになるまで低容量３８４ウェルＰｒｏｘｉプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に分注した後、１０μｌの細胞懸濁液を添加して、ウェルあたり８０００個の細胞を分配した。細胞はアッセイ緩衝液（０．５ｍＭのＩＢＭＸ（Ｔｏｃｒｉｓ）が補給されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ））中に用意されたものであった。３７℃で４５分間のインキュベーション後、キットに付いている溶解緩衝液中ＨＴＲＦ検出試薬を添加することにより反応を停止させた。室温で１時間のインキュベーション後、プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で標準的なＨＴＲＦ設定を用いて読み取った。ＤｏｔｍａｔｉｃｓＳｔｕｄｉｅｓソフトウェアを用い、データを４パラメーター濃度反応曲線にあてはめることによりｐＥＣ_５０値を計算した。

リラグルチドをＧＬＰ－１受容体活性化の基準化合物として使用し、Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ及びＦＥ－２０３７９９をＧＬＰ－２受容体活性化の基準化合物として使用した。

実施例Ｃ．ペプチドのインビトロ薬理学的特性評価－空腹時模擬腸液中でのペプチドの安定性の評価：
ペプチドの安定性を、製造業者のプロトコルに従って調製した空腹時模擬腸液（Fasted-State Simulated Intestinal Fluid，ＦａＳＳＩＦ）（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、製品番号ＦＦＦ０１、ｐＨ６．５）中で試験した。ＦａＳＳＩＦの組成：３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭのレシチン、１０５．９ｍＭのＮａＣｌ、２８．４ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、８．７ｍＭのＮａＯＨ、及び１０ｍｇ／ｍｌのパンクレアチン（Ｓｉｇｍａ）。ＦａＳＳＩＦを３７℃で１５分間プレインキュベートし、試験品目及び基準品目の標準溶液(working solution)を添加(spike)した。実験は非連続的な方式で二重に（２回繰り返して）実施した。複製物（繰り返し）あたりの合計インキュベーション容量は１５０μｌであった。試験品目のサンプリング時点は、０、０．５、２、５、１０、１５及び３０分であった。全サンプル及び較正標準（ＦａＳＳＩＦ中に調製）は、内部標準（ＩＳＴＤ）を含有する３００μｌの沈殿剤（ＡＣＮ／２％酢酸／０．２％ＨＦＢＡ（沈殿試薬、ＰＲ））を１５０μｌのサンプルに添加することによって沈殿させた。室温で１時間インキュベーション後、全サンプルを２，２００×ｇで１０分間遠心分離した（室温）。ＬＣ－ＭＳに付す前に、サンプル中の有機溶媒含量を３３％に減らすために、サンプルをＰＢＳ緩衝液中で１：１に希釈した。

ｔ＝３０分時点で残存する化合物の％を以下にまとめた。ニューロテンシンを基準薬剤として含めた。

ｔ＝１５分時点で残存する化合物の％を以下にまとめた。ニューロテンシンを基準薬剤として含めた。

実施例Ｄ．ペプチドのインビトロ薬理学的特性評価－空腹時模擬胃液中でのペプチドの安定性の評価：
ペプチドの安定性を、製造業者のプロトコルに従って調製した空腹時模擬胃液（Fasted state Simulated Gastric fluid、ＦａＳＳＧＦ）（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ、製品番号ＦＦＦ０１）中で試験した。ＦａＳＳＧＦの組成：０．０８ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、０．０２ｍＭのレシチン、３４．２ｍＭのＮａＣｌ、２５．１ｍＭのＨＣＬ、及び０．１ｍｇ／ｍｌのペプシン（Ｓｉｇｍａ）。ｐＨは１．６に調整した。ＦａＳＳＧＦを３７℃で１５分間プレインキュベートし、試験品目及び基準品目の標準溶液を添加した。実験は非連続的な方式で二重に（２回繰り返して）実施した。複製物（繰り返し）あたりの合計インキュベーション容量は１５０μｌであった。試験品目及び基準品目ニューロテンシンのサンプリング時点は、０、０．５、２、５、１０、１５及び３０分であった。全サンプル及び較正標準（ＦａＳＳＧＦ中に調製）は、内部標準（ＩＳＴＤ）を含有する３００μｌの沈殿剤（ＡＣＮ／２％酢酸／０．２％ＨＦＢＡ（沈殿試薬、ＰＲ））を１５０μｌのサンプルに添加することによって沈殿させた。室温で１時間インキュベーション後、全サンプルを２，２００×ｇで１０分間遠心分離した（室温）。ＬＣＭＳに付す前に、サンプル中の有機溶媒含量を３３％に減らすために、サンプルをＰＢＳ緩衝液中で１：１に希釈した。

実施例Ｅ．ペプチドのインビトロ薬理学的特性評価－ラット腸液中でのペプチドの安定性の評価：
ラット小腸から得た天然腸液中でのペプチドのインビトロ安定性を試験した。ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットの小腸液（ラットＩＦ）（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ社製、製品番号ＲＳＤ－ＳＩＦ－ＭＩ－３０ＭＬ、非希釈）を３７℃で１５分間プレインキュベートし、試験品目及び基準品目の標準溶液を添加した。実験は非連続的な方式で二重に（２回繰り返して）実施した。複製物（繰り返し）あたりの合計インキュベーション容量は１５０μｌであった。試験品目及び基準品目ニューロテンシンのサンプリング時点は、０、０．５、２、５、１０、１５及び３０分であった。全サンプル及び較正標準（ｒａｔＩＦ中に調製）は、内部標準（ＩＳＴＤ）を含有する３００μｌの沈殿剤（ＡＣＮ／２％酢酸／０．２％ＨＦＢＡ（沈殿試薬、ＰＲ））を１５０μｌのサンプルに添加することによって沈殿させた。室温で１時間インキュベーション後、全サンプルを２，２００×ｇで１０分間遠心分離した（室温）。得られたサンプルをオートサンプラーバイアルに移し、その後ＬＣ－ＭＳ分析に付した。

Claims

式（１ａ）又は式（１ｂ）の配列を含む化合物：

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｔは、配列－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｗは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり；
Ｚは、存在しないか又は－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２は、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ又は－Ｓｅｒ－２－Ｆ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－であり；
ＡＡ^４は、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^２もしくはＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６は、－Ｄ－Ｐｈｅ－、－Ｄ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^８は、－Ｉｌｅ又は－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－であり；
ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－又は－Ｌｅｕ－ＡＣＰＣ－であり；
ＡＡ^１０は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１１は、－ＬｙｓＲ－（ここで、ＬｙｓＲはＮ－置換リシン残基である）、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１２は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１３は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１４は、－ＡＩＢ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０もしくはＡＡ^１１に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６は、－Ａｓｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１７は、－Ｇｌｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１８は、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１９は、－Ｐｒｏ－、－ＰＩＰＡＬＡ－、－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^２０は、存在しないか又は－Ｉｌｅ－、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－もしくは－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^２１は、存在しないか又は－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^２２は、存在しないか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８もしくはＡＡ^１９に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
Ｓ^ａは、配列－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－であり；
Ｔ^ａは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｗ^ａは、配列－Ａｌａ－Ａｌａ－であり；
Ｘ^ａは、配列－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｙ^ａは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり
Ｚ^ａは、存在しないか又は配列－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２ａは、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３ａは、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^４ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２ａもしくはＡＡ^６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^５ａは、－ＤＰｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^８ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６ａは、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａもしくはＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７ａは、－Ｉｌｅ－又は式：

のα－メチルロイシン残基であり；
ＡＡ^８ａは、－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^９ａは、－Ｌｅｕ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１０ａは、－Ｌｙｓ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１１ａは、－Ａｉｂ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａもしくはＡＡ^１０ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－であり；
ＡＡ^１２ａは、－Ａｓｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１３ａは、－Ｇｌｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１４ａは、－Ｔｈｒ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６ａは、存在しないか又は－Ａｓｐ－、－Ｐｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａもしくはＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、Ｃ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は１、２、３、４又は５個のラクタム架橋を含有する］、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオン。
式（１ａ）：

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓ^ａは、配列－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ－であり；
Ｔ^ａは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｗ^ａは、配列－Ａｌａ－Ａｌａ－であり；
Ｘ^ａは、配列－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｙ^ａは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり
Ｚ^ａは、存在しないか又は配列－Ｉｌｅ－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^１ａは、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２ａは、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^４ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３ａは、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^４ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２ａもしくはＡＡ^６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^５ａは、－ＤＰｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^８ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６ａは、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^４ａもしくはＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７ａは、－Ｉｌｅ－又は式：

のα－メチルロイシン残基であり；
ＡＡ^８ａは、－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^９ａは、－Ｌｅｕ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^６ａもしくはＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１０ａは、－Ｌｙｓ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１１ａは、－Ａｉｂ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａもしくはＡＡ^１０ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－であり；
ＡＡ^１２ａは、－Ａｓｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１３ａは、－Ｇｌｎ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ａｓｐ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１４ａは、－Ｔｈｒ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５ａは、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６ａは、存在しないか又は－Ａｓｐ－、－Ｐｈｅ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａもしくはＡＡ^１５ａに結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、ＡＡ^１５ａ又はＡＡ^１６ａのＣ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は１又は２個のラクタム架橋を含有する］による請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオン。
式（１ｂ）：

［式中、
Ｒは、

から選ばれ；
Ｑは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環であって、そのそれぞれは一つ又は複数のＲ^ｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｑは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよいアルキル鎖を有するＣ_１－６アルキルから選ばれ；
ｎは１～３であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれるか、又はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ_３－８シクロアルキル又はヘテロサイクリル基を形成し；
Ｓは、配列－Ｇｌｕ－Ｎｌｅ－であり；
Ｔは、配列－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－であり；
Ｗは、配列－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－であり；
Ｚは、存在しないか又は－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^１は、－ＮＨＣＨＲ^３ＣＯ－であり；前記式中、Ｒ^３は、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨ又は－（ＣＨ_２）_ｙテトラゾリルから選ばれ；そしてｙは１又は２であり；
ＡＡ^２は、－Ｇｌｙ－、－ＤＡｌａ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^３は、－Ｓｅｒ－Ｐｈｅ又は－Ｓｅｒ－２－Ｆ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－であり；
ＡＡ^４は、－Ｓｅｒ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^２に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^２もしくはＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^６は、－Ｄ－Ｐｈｅ－、－Ｄ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^７は、ラクタム架橋を介してＡＡ^５に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^８は、－Ｉｌｅ又は－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－であり；
ＡＡ^９は、－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－又は－Ｌｅｕ－ＡＣＰＣ－であり；
ＡＡ^１０は、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ａｓｐ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^７もしくはＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１１は、－ＬｙｓＲ－（ここで、ＬｙｓＲはＮ－置換リシン残基である）、ラクタム架橋を介してＡＡ^１４に結合していてもよい－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１５に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１２は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１３は、－Ａｌａ－又は－ＡＩＢ－であり；
ＡＡ^１４は、－ＡＩＢ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１０もしくはＡＡ^１１に結合していてもよい－Ｌｙｓ－であり；
ＡＡ^１５は、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１に結合していてもよい－Ａｓｐ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１６は、－Ａｓｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１７に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１７は、－Ｇｌｎ－、－ＡＣＰＣ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１８は、－Ｔｈｒ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^１９は、－Ｐｒｏ－、－ＰＩＰＡＬＡ－、－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^２２に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ＡＡ^２０は、存在しないか又は－Ｉｌｅ－、－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－もしくは－Ｐｒｏ－であり；
ＡＡ^２１は、存在しないか又は－Ｔｈｒ－であり；
ＡＡ^２２は、存在しないか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８もしくはＡＡ^１９に結合していてもよい－Ｌｙｓ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１８に結合していてもよい－Ｇｌｕ－であり；
ここで、Ｃ末端は、カルボキシル基又はカルボキサミド基であるか、又は任意の天然もしくは非天然アミノ酸配列又は任意のその他の部分、官能基（一つ又は複数）に隣接しており、そして当該化合物は３、４又は５個のラクタム架橋を含有する］による請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは立体化学的異性体、又はそのプロドラッグ、塩もしくは双性イオン。
Ｑが、

である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが１又は２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、水素又はＣ_１－６アルキル基から独立に選ばれる、請求項１～５のいずれか１項に定義の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２がどちらもメチルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^３が、－ＣＨ_２テトラゾリル又はＣＨ_２ＣＯＯＨを表す、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^２がＡＡ^５に環化され、ＡＡ^１０が、ＡＡ^６、ＡＡ^７もしくはＡＡ^１４の一つに環化されているか又はＡＡ^１１がＡＡ^１４もしくはＡＡ^１５の一つに環化され、ＡＡ^１６がＡＡ^１７に環化されているか又はＡＡ^２２がＡＡ^１８もしくはＡＡ^１９のいずれかに環化されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１６がＡＡ^１７に環化され、ＡＡ^２２がＡＡ^１８又はＡＡ^１９のいずれかに環化されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^２ａが－Ｇｌｙ－又は－ＤＡｌａ－であり、ＡＡ^３ａが－Ｓｅｒ－であり、ＡＡ^４ａが－Ａｓｐ－であり、ＡＡ^５ａが－ＤＰｈｅ－であり、ＡＡ^６ａが－Ｔｈｒ－であり、ＡＡ^８ａが－Ａｓｐ－であり、ＡＡ^１０ａが－Ｌｙｓ－であり、そしてＡＡ^１５ａが－Ｌｙｓ－である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^９ａが、－Ｌｅｕ－、ラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合している－Ｇｌｕ－、又はラクタム架橋を介してＡＡ^１１ａに結合している－Ｌｙｓ－である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１１ａが、ラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合していてもよい－Ｌｙｓ－又はラクタム架橋を介してＡＡ^９ａに結合している－Ｇｌｕ－である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１２ａが－Ａｓｎ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１３ａに結合している－Ｇｌｕ－である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１３ａが－Ｇｌｎ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１２ａに結合している－Ｌｙｓ－である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１４ａが－Ｔｈｒ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１６ａに結合している－Ｌｙｓ－である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
ＡＡ^１６ａが－Ｐｈｅ－であるか又はラクタム架橋を介してＡＡ^１４ａに結合している－Ｇｌｕ－である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^ａ及びＡＡ^１６ａが存在しない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｃ末端がカルボキサミド基である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
実施例１～１１７のいずれか一つから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、塩もしくは双性イオン。
ＧＬＰ－１及び／又はＧＬＰ－２受容体アゴニスト活性を有する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性と比べて高いＧＬＰ－２受容体アゴニスト活性を有する、請求項２２に記載の化合物。
請求項１～２３のいずれか１項に定義の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
胃腸疾患及び代謝性疾患の治療に使用するための請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物であって、吸収不良障害、腸不全、腸機能不全、下痢症、慢性炎症性腸疾患を有する患者の腸回復及び栄養状態を促進し、粘膜バリア機能を改良し、腸炎症、炎症性障害、セリアック病、先天性及び後天性の消化吸収不良症候群、慢性下痢症、粘膜損傷（例えばがん治療）によって引き起こされる状態、腸不全、腸機能不全又は吸収不良障害の患者における経腸及び経静脈栄養療法中の高血糖、胃腸傷害、下痢症、腸機能不全、腸不全、酸誘導性腸管傷害、アルギニン欠乏症、肥満、セリアック病、化学療法誘発性腸炎、糖尿病、肥満、脂肪吸収不全症、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、消化管バリア障害、パーキンソン病、敗血症、細菌性腹膜炎、炎症性腸疾患、化学療法関連組織損傷、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児の哺乳不耐、ＮＳＡＩＤ起因性胃腸損傷、栄養不足、完全経静脈栄養による消化管への損傷、新生児栄養不足、放射線誘発性腸炎、腸に対する放射線誘発性傷害、粘膜炎、回腸嚢炎、虚血、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン耐性、高血糖、インスリン耐性、耐糖能異常、刷子縁酵素欠乏症（先天性ラクターゼ欠乏症、先天性スクラーゼ－イソマルターゼ欠乏症、先天性マルターゼ－グルコアミラーゼ欠乏症）、膜担体の障害（グルコース－ガラクトース吸収不良、フルクトース吸収不良、Ｆａｎｃｏｎｉ－Ｂｉｃｋｅｌ症候群、腸性肢端皮膚炎、先天性塩化物／ナトリウム下痢、リジン尿性タンパク不耐症、原発性胆汁吸収不良、嚢胞性線維症）、酵素欠乏症（遺伝性膵炎、先天性膵リパーゼ欠乏症）、脂質／リポタンパク質代謝障害（カイロミクロン停滞病、低ベータリポタンパク血症、無ベータリポタンパク血症）、腸細胞分化又は細胞分極の障害（微絨毛萎縮症、Ｔｕｆｔｉｎｇ腸症、毛髪肝腸症候群、家族性血球貪食性リンパ組織症５型）、腸内分泌細胞の障害（先天性吸収不良性下痢、無内分泌症、タンパク質転換酵素１／３欠乏症）、先天性下痢症を改善するための請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物の使用。
障害がＴｕｆｔｉｎｇ腸症である、請求項２５に記載の使用。