TW202339789A - 用於治療代謝及肝臟病症之醫藥調配物及方法 - Google Patents

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莫琳 巴恩斯
開達 亞厄茲
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Abstract

本文揭示小分子GIP/GLP-1雙重受體促效劑之調配物及其用途。

Description

用於治療代謝及肝臟病症之醫藥調配物及方法
本揭示內容大體上係關於治療代謝病症及脂肪肝病的領域。更具體言之，本揭示內容係關於用於治療疾病(包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD))之小分子藥物之調配物的領域。
腸泌素肽葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及升糖素樣肽-1 (GLP-1)係代謝激素。GIP及GLP-1均在營養物攝入後幾分鐘內分泌且有助於快速處置所攝入營養物。此兩種肽對胰島β細胞具有共同作用，透過結構上不同但相關之受體起作用。腸泌素受體活化導致葡萄糖依賴性胰島素分泌、誘導β細胞增殖，及增強抗凋亡性。GIP亦經由於脂肪組織之直接作用來促進能量儲存。相比之下，GLP-1經由減慢胃排空及葡萄糖依賴性抑制升糖素分泌來發揮葡萄糖調節作用。在臨床前及臨床研究中，GLP-1亦促進飽食且持續式GLP-1受體活化與重量損失相關。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係代謝症候群之肝臟表現且係慢性肝病之最常見原因。NAFLD可進展至肝臟發炎、纖維化、肝硬化且甚至肝細胞癌。已開發出用於治療NAFLD、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、糖尿病、肥胖及其他疾病之GIP/GLP-1雙重受體促效劑。然而，GIP/GLP-1雙重受體促效劑的使用引起噁心、嘔吐及/或腹瀉。例如，GIP/GLP1雙重受體促效劑化合物之臨床試驗發現在高劑量下之耐受性受到胃腸道不良事件的限制。與胃腸道不良事件相關之劑量限制可阻止給予所需有效劑量、可損及患者對治療之順服性，及可限制治療方案之有效性。因此，需要可用於治療脂肪肝病及其他疾病及病症之新穎GIP/GLP1雙重促效劑化合物之調配物。
本文所揭示的一些實施例包括用於向有需要個體投與之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含：醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之稀釋劑，及前述之任何組合；及治療有效劑量之具有式I結構之化合物： I或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係選自由–C(=O)(OZ 1)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； R 2係選自由–C(=O)(OZ 2)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； 各R 7可獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基組成之群； X及Y可各獨立地選自由–OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵C 1-6烷基組成之群； 各R 4可獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群； 各R 5可獨立地係氫或C 1-6烷基； 各R 6可獨立地係氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2可各獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基組成之群， 限制條件為Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
本文所揭示的其他實施例包括包含至少10重量%之丙二醇之醫藥上可接受之載劑。
本文所揭示的其他實施例包括為pH緩衝液之醫藥上可接受之稀釋劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑係以等於或大於約20%之重量百分比存在於調配物中。
本文所揭示的其他實施例包括一種藉由向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物來預防、治療或改善個體中之一或多種脂肪肝病之方法。該等脂肪肝病包括(但不限於)脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
本文所揭示的其他實施例包括一種藉由向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物來預防、治療或改善個體中之一或多種疾病或病症之方法。在一些實施例中，該疾病或病症係肝纖維化、腎纖維化、膽汁性纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化。在一些實施例中，該疾病或病症係代謝病症或代謝症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係動脈粥樣硬化、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型糖尿病、異常血脂症、高膽固醇血症、高血脂症、高血壓、低血糖症、肥胖或普瑞德-威利症候群(prader-willi syndrome)。
在一些實施例中，提供向有需要個體投與之醫藥調配物。此等醫藥調配物之各種實施例包括醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、醫藥上可接受之稀釋劑及前述之任何組合。如本文別處所述，醫藥調配物之一些實施例包括治療有效劑量之化合物或其醫藥上可接受之鹽。醫藥調配物之一些實施例經投與以預防、治療或改善個體中之一或多種脂肪肝病。該等脂肪肝病包括(但不限於)脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
在一些實施例中，該等醫藥調配物包括為用作GIP/GLP-1雙重受體促效劑之非大環官能化肽之化合物。此等化合物之各種實施例包括如上所述的具有式I結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽。該式I結構涵蓋所有立體異構體及外消旋混合物，包括以下結構及其混合物： I
在式I化合物之一些實施例中： R 1係選自由–C(=O)(OZ 1)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； R 2係選自由–C(=O)(OZ 2)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； 各R 7可獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基組成之群； X及Y可各獨立地選自由–OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵C 1-6烷基組成之群； 各R 4可獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群； 各R 5可獨立地係氫或C 1-6烷基； 各R 6可獨立地係氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2可各獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基組成之群， 限制條件為Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
式I化合物之一些實施例包括具有式I-a結構之化合物： I-a或其醫藥上可接受之鹽。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 1係選自氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各係–OR 4。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 1係選自氫、鹵C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 1係氫且各R 4可獨立地係氫或C 6-10芳基烷氧基。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；各R 4係氫。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 1係氫且各R 4係氫。
式I化合物之一些實施例包括具有式I-b結構之化合物： I-b或其醫藥上可接受之鹽。
在式I-b化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 2係選自氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各係–OR 4。
在式I-b化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 2係選自氫、鹵C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。
在式I-b化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 2係氫且各R 4可獨立地係氫或C 6-10芳基烷氧基。
在式I-b化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；各R 4係氫。
在式I-b化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；Z 2係氫且各R 4係氫。
式I化合物之一些實施例包括具有式I-c結構之化合物： I-c或其醫藥上可接受之鹽。
在式I-c化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；X及Y各係–OR 4。
在式I-c化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。
在式I-c化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中；各R 4係氫。
一些實施例包括一種具有選自由以下組成之群之結構之化合物： 及其醫藥上可接受之鹽。
一些實施例包括一種化合物，其中「*」指示具有「S」構型之掌性碳。
一些實施例包括一種化合物，其中「*」指示具有「R」構型之掌性碳。
在本文所揭示的化合物具有至少一個掌性中心之情況下，其可以個別對映異構體及非對映異構體或以此類異構體之混合物(包括外消旋物)存在。個別異構體之分離或個別異構體之選擇性合成係藉由應用此項技術中的從業人員熟知的各種方法來達成。除非另有指示，否則所有此類異構體及其混合物包括在本文所揭示的化合物之範疇內。此外，本文所揭示的化合物可以一或多種結晶或非晶型形式存在。除非另有指示，否則所有此類形式包括在本文所揭示的化合物(包括任何多晶型形式)之範疇內。此外，本文所揭示的一些化合物可與水(亦即水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物。除非另有指示，否則此類溶劑合物包括在本文所揭示的化合物之範疇內。
熟練技術者將認識到，本文所述的一些結構可為化合物之共振形式或互變異構體，其即使在動力學上亦可以其他化學結構公平地表示；技術人員認識到，此類結構可僅表示此類化合物之樣品之極小一部分。此類化合物視為在所描繪結構之範疇內，儘管此類共振形式或互變異構體在本文中並未表示。
該等醫藥調配物包括至少一種醫藥上可接受之載劑。術語「醫藥上可接受之載劑」如本文所用給予熟習此項技術者所知之其尋常含義。在一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑包括丙二醇。在一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑係以等於或大於約：1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或包括及/或跨越前述值之範圍之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑係以約10重量%至90重量%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該醫藥上可接受之載劑係以約30%至50%之重量百分比存在於調配物中。
該等醫藥調配物可包含至少一種醫藥上可接受之稀釋劑。術語「醫藥上可接受之稀釋劑」如本文所用給予熟習此項技術者所知之其尋常含義。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑包含鹽水或經滅菌之水。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑包含pH緩衝液。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑係選自酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸(PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲基胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲基胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽、及前述之任何組合在適宜溶劑(例如水)中之pH緩衝液。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑具有約：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或包括及/或跨越前述值之範圍之pH。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑具有約3至7之pH。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑具有約4至6.8之pH。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑之濃度係約：0.01 mM、0.05 mM、0.1 mM、0.5 mM、1 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、35 mM、40 mM、45 mM、50 mM、70 mM、100 mM、200 mM、500 mM、1000 mM、或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑之濃度係約1至50 mM。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑之濃度係約8至12 mM。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑係以等於或大於約：1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、53%、55%、57%、59%、60%、61%、63%、65%、67%、70%、75%、80%、90%、95%、或包括及/或跨越前述值之範圍之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑係以約20重量%至95重量%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該醫藥上可接受之稀釋劑係以約50%至70%之重量百分比存在於調配物中。
在一些實施例中，該等醫藥調配物包含丙二醇及pH緩衝液。在一些實施例中，該pH緩衝液包含含在適宜溶劑(例如水)中之酒石酸鹽。在一些實施例中，該pH緩衝液包含含在適宜溶劑(例如水)中之檸檬酸鹽。在一些實施例中，該pH緩衝液包含含在適宜溶劑(例如水)中之乙酸鹽。在一些實施例中，該pH緩衝液包含含在適宜溶劑(例如水)中之2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)。在一些實施例中，該pH緩衝液包含含在適宜溶劑(例如水)中之哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸(PIPES)。在一些實施例中，該pH緩衝液具有約：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或包括及/或跨越前述值之範圍之pH。在一些實施例中，該pH緩衝液具有約3至7之pH。在一些實施例中，該pH緩衝液具有約4至6.8之pH。在一些實施例中，該pH緩衝液具有約5至6.8之pH。在一些實施例中，該pH緩衝液之濃度係約：0.01 mM、0.05 mM、0.1 mM、0.5 mM、1 mM、5 mM、6 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、20 mM、25 mM、30 mM、40 mM、50 mM、70 mM、100 mM、200 mM、500 mM、1000 mM、或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，該pH緩衝液之濃度係約1至50 mM。在一些實施例中，該pH緩衝液之濃度係約8至12 mM。在一些實施例中，丙二醇係以等於或大於約10%之重量百分比存在於調配物中及該pH緩衝液係以等於或大於約20%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該丙二醇係以約10%至90%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該丙二醇係以約20%至70%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該丙二醇係以約30%至50%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該pH緩衝液係以約20%至95%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該pH緩衝液係以約30%至80%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，pH緩衝液係以約50%至70%之重量百分比存在於調配物中。在一些實施例中，該調配物之pH係約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，該調配物具有約3至7之pH。在一些實施例中，該調配物具有約4至6.8之pH。在一些實施例中，該調配物具有約5至6.8之pH。
該等醫藥調配物包括治療有效劑量。術語「治療有效劑量」如本文所用係取決於個體及所治療的疾病狀態、病痛嚴重度、投與之方式及時間表及開立處方醫師之判斷。在一些實施例中，該治療有效劑量可為約0.0125 mg/kg至約120 mg/kg或更多體重、約0.025 mg/kg或更少至約70 mg/kg、約0.05 mg/kg至約50 mg/kg體重、或約0.075 mg/kg至約10 mg/kg體重之每日劑量。因此，對於投與至70 kg人而言，該劑量範圍將係約0.88 mg/天至約8000 mg/天、約1.8 mg/天或更少至約7000 mg/天或更多、約3.6 mg/天至約6000 mg/天、約5.3 mg/天至約5000 mg/天、或約11 mg至約3000 mg/天。在一些實施例中，該治療有效劑量係約0.001 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.12 mg/kg、0.14 mg/kg、0.15 mg/kg、0.16 mg/kg、0.18 mg/kg、0.19 mg/kg、0.2 mg/kg、0.21 mg/kg、0.22 mg/kg、0.24 mg/kg、0.25 mg/kg、0.26 mg/kg、0.28 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg、500 mg/kg、或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，該治療有效劑量係約0.01 mg/kg至約5 mg/kg。在一些實施例中，該治療有效劑量係約0.05 mg/kg至約1 mg/kg。在一些實施例中，該治療有效劑量係約0.15 mg/kg至約0.25 mg/kg。
該等醫藥調配物在其投與時在個體之血液中具有半衰期。在一些實施例中，該半衰期係等於或大於約：5小時、10小時、20小時、40小時、60小時、80小時、90小時、100小時、110小時、115小時、118小時、120小時、122小時、125小時、128小時、130小時、150小時、180小時、200小時、250小時、300小時、500小時、或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，該半衰期係約40小時至300小時。在一些實施例中，該半衰期係約60小時至150小時。
該等醫藥調配物可利用投與途徑(包括(但不限於)腸內、靜脈內、口服、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、鼻內、局部、肺內、陰道、直腸、經皮及經黏膜)投與。在一些實施例中，該投與途徑選自由腸內、靜脈內、口服、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、經皮及經黏膜組成之群。在一些實施例中，該等醫藥調配物係經皮下投與。在一些實施例中，該等醫藥調配物係經靜脈內投與。在一些實施例中，該等醫藥調配物係經口投與。
該等醫藥調配物可以劑型提供。在一些實施例中，該劑型係選自固體形式及液體形式。該等固體劑型包括錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。該等液體劑型包括溶液、乳液及懸浮液。在一些實施例中，該劑型係固體形式。在一些實施例中，該劑型係液體形式。
在一些實施例中，該等醫藥調配物包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。術語「醫藥上可接受之賦形劑」如本文所用包括(但不限於)溶劑、分散劑、包衣、抗微生物(細菌)劑、佐劑、等滲劑及吸收延遲劑及類似者。在一些實施例中，該等醫藥上可接受之賦形劑包括糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑及表面活性劑，諸如TWEENS；潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑，諸如氯化苯二甲烴銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞及硝酸苯汞；張力調節劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油；媒劑，諸如聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamers)、羧甲基纖維素、及羥乙基纖維素；及無熱源水。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係基於投與途徑來選擇且可包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助溶劑(hydrotropies)、表面活性劑及囊封物質。例如，在靜脈內投與之情況下，賦形劑可包括明膠；碳水化合物，諸如右旋糖、甘露醇及聚葡萄糖；及抗氧化劑，諸如亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲及EDTA。在一些實施例中，該(等)醫藥上可接受之賦形劑包括抗微生物劑，諸如硝酸苯汞、硫柳汞、氯苯索寧(benzethonium chloride)、氯化苯二甲烴銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。適宜之醫藥上可接受之賦形劑之另外實例描述於Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations， PDA J Pharm Sci and Tech 1998， 52238-311及Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions， PDA J Pharm Sci and Tech 2011， 65287-332中，各案之全文係以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，該等醫藥調配物係向哺乳動物個體投與。
在一些實施例中，該等醫藥調配物係向人類個體投與。 定義
除非另有定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。所有專利、申請案、經公開申請案及其他公開案係以其全文引用之方式併入。若本文中存在術語之複數種定義，則以本節中的定義為優先，除非另有說明。
「溶劑合物」係指藉由溶劑及本文所述的化合物或其鹽之相互作用而形成之化合物。適宜溶劑合物係醫藥上可接受之溶劑合物，包括水合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效度及性質之鹽，其不為生物上或其他方面不期望用於醫藥學中。在許多情況下，本文中的化合物由於胺基及/或羧基或類似於其的基團之存在而能夠形成酸及/或鹼鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽的無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。可衍生鹽的有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽的無機鹼包括(例如)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似者；特佳係銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生鹽的有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環胺、鹼性離子交換樹脂及類似者，尤其諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多此類鹽係此項技術中已知的，如WO 87/05297，Johnston等人，在1987年9月11日公開(以其全文引用之方式併入本文中)中所述。
如本文所用，「C a至C b」或「C a-b」(其中「a」及「b」係整數)係指指定基團中的碳原子數。亦即，該基團可含有「a」至「b」(含)個碳原子。因此，例如，「C 1至C 4烷基」或「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳之全部烷基，亦即，CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。
術語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」如本文所用意指元素週期表的第7欄的輻射穩定原子中之任何一者，例如氟、氯、溴或碘，以氟及氯為較佳。
如本文所用，「烷基」係指完全飽和(亦即不含雙鍵或三鍵)的直鏈或分支鏈烴鏈。該烷基可具有1至20個碳原子(本文中每當其出現時，數值範圍諸如「1至20」係指在給定範圍內之每個整數；例如，「1至20個碳原子」意指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、多至且包括20個碳原子組成，然而本定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「烷基」之出現)。該烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小的烷基。該烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數烷基。該等化合物之烷基可指定為「C 1-4烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 1-4烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，該烷基鏈係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成之群。典型烷基包括(但絕不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及類似者。
如本文所用，「鹵烷基」係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其一或多個氫經鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於) -CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CF 2CF 3及根據此項技術中之一般技術及本文所提供的教示視為等效於前述實例中之任何一者之其他基團。
如本文所用，「烷氧基」係指式–OR，其中R係如上所定義的烷基，諸如「C 1-9烷氧基」，包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基及類似者。
如本文所用，「聚乙二醇」係指式 ，其中n係大於1之整數且R係氫或烷基。重複單元「n」之數量可藉由參考成員數來指示。因此，例如，「2-至5員聚乙二醇」係指n係選自2至5之整數。在一些實施例中，R係選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用，「雜烷基」係指鏈骨架中含有一或多個雜原子(亦即，除碳之外的元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之直鏈或分支鏈烴鏈。該雜烷基可具有1至20個碳原子，然而本定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「雜烷基」之出現。該雜烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小的雜烷基。該雜烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數雜烷基。在各種實施例中，該雜烷基可具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子，或1個雜原子。該等化合物之雜烷基可表示為「C 1-4雜烷基」或類似名稱。該雜烷基可含有一或多個雜原子。僅舉例而言，「C 1-4雜烷基」指示雜烷基鏈中存在1至4個碳原子及鏈骨架中另外存在一或多個雜原子。
術語「芳族」係指具有共軛pi電子系統之環或環系統且包括碳環芳族(例如苯基)及雜環芳族基團(例如吡啶)。該術語包括單環或稠合環聚環(亦即，共有相鄰原子對之環)基團，限制條件為整個環系統係芳族。
如本文所用，「芳基」係指環骨架中僅含碳之芳族環或環系統(亦即，共有兩個相鄰碳原子之兩個或更多個稠合環)。當該芳基係環系統時，該系統中之每個環係芳族。該芳基可具有6至18個碳原子，然而本定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「芳基」之出現。在一些實施例中，該芳基具有6至10個碳原子。該芳基可表示為「C 6-10芳基」、「C 6或C 10芳基」或類似名稱。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、薁基及蒽基。
如本文所用，「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-，其中R係如上文所定義的芳基，諸如「C 6-10芳氧基」或「C 6-10芳硫基」及類似者，包括(但不限於)苯氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」係作為取代基經伸烷基連接之芳基諸如「C 7-14芳烷基」及類似者，包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情況下，該伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C 1-4伸烷基)。
如本文所用，「雜芳基」係指環骨架中含有一或多個雜原子(亦即，除碳之外的元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)之芳族環或環系統(亦即，共有兩個相鄰原子之兩個或更多個稠合環)。當該雜芳基係環系統時，該系統中之每個環係芳族。該雜芳基可具有5至18個環成員(亦即構成環骨架的原子(包括碳原子及雜原子)之數量)，然而本定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「雜芳基」之出現。在一些實施例中，該雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。該雜芳基可表示為「5至7員雜芳基」、「5至10員雜芳基」或類似名稱。在各種實施例中，雜芳基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。例如，在各種實施例中，雜芳基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子、或1個硫或氧原子。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係作為取代基經伸烷基連接之雜芳基。實例包括(但不限於) 2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情況下，該伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C 1-4伸烷基)。
如本文所用，「碳環基」意指環系統骨架中僅含碳原子之非芳族環狀環或環系統。當碳環基係環系統時，兩個或更多個環可以稠合、橋接或螺旋連接方式接合在一起。碳環基可具有任何程度之飽和，限制條件為環系統中之至少一個環不為芳族。因此，碳環基包括環烷基、環烯基及環炔基。該碳環基可具有3至20個碳原子，然而本定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「碳環基」之出現。該碳環基亦可為具有3至10個碳原子之中等大小的碳環基。該碳環基亦可為具有3至6個碳原子之碳環基。該碳環基可表示為「C 3-6碳環基」或類似名稱。碳環基環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫茚、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基及螺[4.4]壬烷基。
「(碳環基)烷基」係作為取代基經伸烷基連接之碳環基諸如「C 4-10(碳環基)烷基」及類似者，包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基及類似者。在一些情況下，該伸烷基係低碳數伸烷基。
如本文所用，「環烷基」意指完全飽和碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，「環烯基」意指具有至少一個雙鍵之碳環基環或環系統，其中該環系統中沒有環係芳族。一個實例係環己烯基。
如本文所用，「雜環基」意指環骨架中含有至少一個雜原子之非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺旋連接方式接合在一起。雜環基可具有任何程度之飽和，限制條件為環系統中之至少一個環不為芳族。該(等)雜原子可以非芳族或芳族環存在於環系統中。雜環基可具有3至20個環成員(亦即，構成環主鏈之原子(包括碳原子及雜原子)的數量)，然而本發明定義亦涵蓋其中未指明數值範圍之術語「雜環基」之出現。該雜環基亦可為具有3至10個環成員之中等大小的雜環基。該雜環基亦可為具有3至6個環成員之雜環基。該雜環基可表示為「3至6員雜環基」或類似名稱。
在各種實施例中，雜環基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子、或1個雜原子。例如，在各種實施例中，雜環基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子、或1個硫或氧原子。在較佳六員單環雜環基中，該(等)雜原子係選自O、N或S中之一者多至三者，且在較佳五員單環雜環基中，該(等)雜原子係選自一個或兩個選自O、N或S之雜原子。雜環基環之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、咔唑基、㖕啉基、二氧雜環戊烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二側氧基哌嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-氧硫雜環己烷基、2 H-1,2-噁嗪基、三噁烷基(trioxanyl)、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基(dithiolyl)、1,3-二硫雜環戊烷基(dithiolanyl)、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫環戊烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
「(雜環基)烷基」係作為取代基經伸烷基連接之雜環基。實例包括(但不限於)咪唑啉基甲基及吲哚啉基乙基。
如本文所用，「醯基」係指–C(=O)R，其中R係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯酸基。
「O-羧基」係指「-OC(=O)R」基，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。一個非限制性實例包括羧基(亦即-C(=O)OH)。
「氰基」係指「-CN」基。
「氰氧基」係指「-OCN」基。
「異氰酸基」係指「-NCO」基。
「氰硫基」係指「-SCN」基。
「異硫氰基」係指「-NCS」基。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「磺醯基」係指「-SO 2R」基，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指「-SO 2NR AR B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-磺醯胺基」係指「-N(R A)SO 2R B」基，其中R A及R b各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)NR AR B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-胺甲醯基」係指「-N(R A)OC(=O)R B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)NR AR B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-硫胺甲醯基」係指「-N(R A)OC(=S)R B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR AR B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-醯胺基」係指「-N(R A)C(=O)R B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「胺基」係指「-NR AR B」基，其中R A及R B各獨立地係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「胺基烷基」係指經伸烷基連接之胺基。
「烷氧基烷基」係指經伸烷基連接之烷氧基，諸如「C 2-8烷氧基烷基」及類似者。
如本文所用，「天然胺基酸側鏈」係指天然存在之胺基酸之側鏈取代基。天然存在之胺基酸具有連接至α-碳之取代基。天然存在之胺基酸包括精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、色胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸、脯胺酸及甘胺酸。
如本文所用，「非天然胺基酸側鏈」係指非天然存在之胺基酸之側鏈取代基。非天然胺基酸包括β-胺基酸(β 3及β 2)、高胺基酸、脯胺酸及丙酮酸衍生物、3-取代之丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、環取代之苯丙胺酸及酪胺酸衍生物、線性核心胺基酸及N-甲基胺基酸。示例性非天然胺基酸係可從Sigma-Aldridge獲得，列於「非天然胺基酸及衍生物」下。亦參見，Travis S. Young及Peter G. Schultz，「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」，J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044，其係以其全文引用之方式併入。
如本文所用，經取代之基團係衍生自未經取代之母基團，其中一或多個氫原子經交換為另一原子或基團。除非另有指示，否則當基團視為「經取代」時，意指該基團係經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7碳環基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、C 3-C 7-碳環基-C 1-C 6-烷基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜環基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜環基-C 1-C 6-烷基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(視需要經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵(C 1-C 6)烷基(例如–CF 3)、鹵(C 1-C 6)烷氧基(例如–OCF 3)、C 1-C 6烷硫基、芳硫基、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。在基團描述為「視需要經取代」之處，該基團可經上述取代基取代。
在一些實施例中，經取代之基團係經一或多個個別地且獨立地選自C 1-C 4烷基、胺基、羥基及鹵素之取代基取代。
應理解，根據上下文，某些基團命名規約可包括單基或二基。例如，在取代基需要對分子之其餘部分的兩個連接點之情況下，應理解，該取代基係二基。例如，識別為需要兩個連接點之烷基之取代基包括二基，諸如–CH 2–、–CH 2CH 2–、–CH 2CH(CH 3)CH 2–及類似者。其他基團命名規約清楚地指明該基團係二基，諸如「伸烷基」或「伸烯基」。
當兩個R基據稱「與其所連接的原子共同」形成環(例如碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意指該原子及該等兩個R基之集體單位係所列舉的環。當個別地採用時，該環不另外受各R基之定義的限制。例如，當存在以下子結構時： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接的氮共同形成雜環基，意指R 1及R 2可選自氫或烷基、或替代地，該子結構具有結構： 其中環A為含有所描繪之氮之雜環基環。
類似地，當兩個「相鄰」R基據稱「與其所連接的原子共同」形成環時，意指該等原子、介入鍵及該等兩個R基之集體單位係所列舉的環。例如，當存在以下結構時： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接的原子共同形成芳基或碳環基，意指R 1及R 2可選自氫或烷基，或替代地，該子結構具有結構： 其中A係芳基環或含有所描繪的雙鍵之碳環基。
每當取代基描繪作二基(亦即，具有對分子之其餘部分之兩個連接點)時，應理解，除非另有指示，否則取代基可以任何方向構型連接。因此，例如，描繪為–AE–或 之取代基包括定向成使得A係在分子之最左連接點連接以及其中A係在分子的最右連接點連接之情況之取代基。
術語「哺乳動物」係以其尋常生物意義使用。因此，其特別包括(但不限於)靈長類動物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠及小鼠但亦包括許多其他物種。
「個體」如本文所用意指人類或非人類哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或鳥類(例如雞)、以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。
「有效量」或「治療有效量」如本文所用係指治療劑在一定程度上有效緩解或降低疾病或病情之症狀中之一或多者發作的可能性，且包括治癒疾病或病情之量。「治癒」意指消除疾病或病情之症狀；然而，即使在獲得治癒後亦可能存在某些長期或永久性效應(諸如廣泛的組織損傷)。
「治療(treat/treatment/treating)」如本文所用係指投與用於預防性及/或治療性目的之醫藥組合物。術語「預防性治療」係指治療尚未展示疾病或病情之症狀但易感特定疾病或病情或另外處在特定疾病或病情風險之個體，藉此該治療降低患者發展疾病或病情的可能性。術語「治療性治療」係指投與治療至已經罹患疾病或病情的個體。 製備方法
本文所揭示的化合物可藉由下文所述的方法或藉由修改此等方法來合成。修改方法之方式尤其包括熟習此項技術者已知的溫度、溶劑、試劑等。一般而言，在製備本文所揭示的化合物之任何製程期間，可能需要及/或期望保護任何相關分子上的敏感或反應性基團。此可藉助於習知保護基，諸如彼等描述於 Protective Groups in Organic Chemistry(編輯J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973)；及P.G.M. Green、T.W. Wutts， Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版) Wiley，New York (1999)中之保護基來達成，該兩案皆以其全文引用的方式併入本文中。該等保護基可在習知後續階段使用此項技術已知的方法來移除。適用於合成適用化合物之合成化學轉化係此項技術中已知的且包括例如彼等描述於R. Larock， Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989、或L. Paquette編， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons， 1995中者，該兩案係以其全文引用之方式併入本文中。顯示及描述於本文中之途徑僅係例示性且無意亦不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠認識到所揭示的合成物之修飾且基於本文的揭示內容而設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑係在申請專利範圍之範疇內。
在以下方案中，選擇保護基係因為其與所需合成步驟之相容性以及引入及脫除保護基步驟與整體合成方案之相容性(P.G.M. Green、T.W. Wutts，Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley，New York (1999))。
若本技術之化合物含有一或多個掌性中心，則此類化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即，製備或分離為個別對映異構體或d(l)立體異構體，或製備或分離為富含立體異構體之混合物。除非另有指明，否則所有此類立體異構體(及富集混合物)均包括在本技術之範疇內。純立體異構體(或富集混合物)可使用例如此項技術中熟知的光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用例如掌性管柱層析、掌性解析劑及類似者來分離。
用於以下反應之起始物質係一般已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改來製備。例如，許多起始物質可從商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem (Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis，Missouri，USA))獲得。其他可藉由描述於標準參考文獻文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1至15卷(John Wiley及Sons，1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷；及Supplementals (Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley及Sons，1991)；March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley及Sons，第5版，2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.，1989)中之程序或其明顯的修改來製備。
在一個實施例中，本文所揭示的方法可包括使用固相肽合成技術建構39個胺基酸的肽骨架以提供中間物(II)。該肽骨架包括兩個PEG 2醯胺連接子。該方法包括中間物(II)之末端PEG 2醯胺之胺與適宜取代之羧酸(III)之間之醯胺偶聯反應以提供樹脂結合之中間物(IV)。在一個實施例中，該方法涉及使中間物(IV)在酸性條件下進行水解接著純化以得到最終產物(I)。(方案1)。 方案1：
上述實例方案係提供用於指導閱讀者，且集合地代表用於製造本文所涵蓋的化合物之實例方法。此外，鑑於以下反應方案及實例，一般技術者將容易明瞭用於製備本文所述化合物的其他方法。除非另有指明，否則所有變數均如上文所定義。
本文所揭示的醫藥調配物可使用標準醫藥調配物技術來製備，諸如彼等描述於以下者：Remington's The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins (2005)，Gilman等人(編)(1990)；Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press，各案係以其全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，該等醫藥調配物可製備為單位劑型。用於製備單位劑型之技術及組合物描述於：Modern Pharmaceutics，第4版，第9及10章(Banker & Rhodes編，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)；及Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)，各案係以其全文引用之方式併入本文中。 治療方法
本文所揭示的醫藥調配物包括化合物或其互變異構體及/或其醫藥上可接受之鹽，其可有效地充當GIP/GLP1雙重受體促效劑。該等醫藥調配物進一步包含一或多種醫藥上可接受之載劑及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體中之一或多種脂肪肝病之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎及非酒精性脂肪肝病之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者。
在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致纖維化、纖維變性病狀或纖維變性症狀之預防、治療或改善。
在一些實施例中，本文所述的醫藥調配物可用於治療宿主之由於纖維化或發炎引起之病狀，且特別包括彼等與肌纖維母細胞分化相關之病狀。示例性病狀包括(但不限於)進行性肝纖維化(酒精性、病毒性、自體免疫、代謝性及遺傳性慢性疾病)、腎纖維化(例如由於慢性發炎、感染或II型糖尿病所致)、肺纖維化(特發性或由於環境損害所致，包括毒性顆粒、類肉瘤病、石綿沈著病、過敏性肺炎、細菌感染，包括結核病、藥品等)、間質纖維化、全身性硬皮病(自體免疫疾病，其中許多器官變得纖維變性)、黃斑變性(眼睛之纖維變性疾病)、胰臟纖維化(由於例如酒精濫用及胰臟之慢性發炎疾病所致)、脾臟之纖維化(源自於鐮狀細胞貧血、其他血液病症)、心臟纖維化(由於感染、發炎及肥大所致)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、心肌內膜纖維化、腹膜後纖維變性、進行性大塊纖維化、腎性全身性纖維化、糖尿病性腎病、非酒精性脂肪肝炎、原發性硬化性膽管炎、角膜纖維化、肝硬化、手術之纖維變性併發症、移植器官中之慢性同種異體移植血管病變及/或慢性排斥、缺血性再灌流損傷相關纖維化、注射纖維化、肝硬化、瀰漫性實質性肺疾病、輸精管切除術後疼痛症候群及類風濕性關節炎疾病或病症。
在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致存在於該個體的一或多個組織中之胞外基質蛋白之量之減少。
在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致存在於該個體的一或多個組織中之膠原蛋白之量之減少。
在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致存在於該個體的一或多個組織中之I型、Ia型或III型膠原蛋白之量之減少。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體中之肝纖維化、腎纖維化、膽汁性纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化中之一者或多者之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體中之非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎或原發性膽汁性肝硬化中之一者或多者之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善一或多種代謝病症或代謝症候群之方法。在一些實施例中，該疾病或病症係動脈粥樣硬化、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型糖尿病、異常血脂症、高膽固醇血症、高血脂症、高血壓、低血糖症、肥胖或普瑞德-威利症候群。在一些實施例中，該方法包括向有需要個體投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者。
在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體之活化。在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體之活化。在一些實施例中，該投與本文所揭示的醫藥調配物中之一者或多者之方法導致GIP受體及GLP-1受體之活化。
一些實施例包括將本文所述的醫藥調配物及/或化合物或其醫藥上可接受之鹽與另外藥劑共同投與。「共同投與」意指兩種或更多種試劑可在相同時間在患者的血流中發現，無論何時或如何實際投與其。在一個實施例中，該等試劑係同時投與。在一個此類實施例中，以組合方式投與係藉由將該等試劑以單一劑型組合來達成。在另一個實施例中，該等試劑係依序投與。在一個實施例中，該等試劑係透過相同途徑(諸如口服)來投與。在另一個實施例中，該等試劑係透過不同途徑來投與，諸如一者係經皮下投與，另一者係經口服投與及另一者係經i.v.投與。
為進一步說明本發明，納入以下實例。當然，該等實例不應被解釋為具體限制本發明。在申請專利範圍之範疇內之此等實例之變動係在熟習此項技術者之範圍內且被認為落在如本文描述及主張之本揭示內容範疇內。閱讀者將認識到，掌握本發明及此項技術中之技藝之熟練技術者能夠在沒有詳盡實例下製備及使用本發明。以下實例將進一步描述本發明，且僅用於說明之目的，且不應被視為限制性。 實例 一般程序
熟練技術者當明白用於製備與本文所主張的化合物有關的前驅物及功能性之方法一般描述於文獻中。在此等反應中，亦可利用一般技術者本身已知但並未更詳細地提及的變體。熟練技術者給出文獻且本發明完全有能力製備任何化合物。
應認識到，有機化學技術中之熟練技術者可在無進一步指導下容易地進行操縱，亦即，進行此等操縱完全在熟練技術者之範疇及實踐內。此等包括將羰基化合物還原成其對應之醇、氧化、醯化、芳族取代(親電及親核)、醚化、酯化及皂化及類似者。此等操縱論述於標準文本諸如March Advanced Organic Chemistry (Wiley)，Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry (以其全文引用之方式併入本文中)及類似者中。除非另有指明，否則本發明之所有中間化合物無需進一步純化即可使用。
熟練技術者將容易明瞭，當分子中其他功能性受到掩蔽或保護時，最好進行某些反應，因此避免任何非所欲副反應及/或增加反應之產率。熟練技術者經常利用保護基以達成此類增加之產率或避免非所欲反應。此等反應見於文獻中且亦完全在熟練技術者之範疇內。許多此等操縱之實例可見於例如T. Greene及P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons (2007)，以其全文引用之方式併入本文中。
以下實例方案係提供用於指導閱讀者，且代表用於製備本文所列舉的化合物之較佳方法。該等方法不為限制性的，及顯然可採用其他途徑來製備該等化合物。該等方法具體包括基於固相之化學，包括組合化學。熟習此項技術者完全具備藉由文獻及本揭示內容給出的其等方法製備該等化合物。以下描述的合成方案中所使用的化合物編號僅用於其等特定方案，且不應解釋為本申請案之其他部分中的相同編號或係與本申請案之其他部分中的相同編號混淆。
本文所用的商標僅係實例且反映在揭示時使用的說明性材料。熟習此項技術者將認識到預期批次、製造製程及類似之變化。因此，實例及其中使用的商標係非限制性的，且其不旨在限制，而僅僅係熟習此項技術者如何選擇執行本揭示內容之實施例中之一或多者的說明。
以下縮寫具有指定的含義： Aib = 胺基異丁酸 Bn = 苄基 Boc = 第三丁氧基羰基 Bu = 丁基 DMF = 二甲基甲醯胺 EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 Et = 乙基 HATU = 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基鈾 HBTU = 六氟磷酸苯并三唑四甲基鈾 HMDS = 六甲基二矽氮烷 HPLC = 高效液相層析 Me = 甲基 NaHMDS = 六甲基二矽疊氮化鈉 NMR = 核磁共振 PCC = 氯鉻酸吡啶 PEG = 聚乙二醇 Ph = 苯基 tBu = 第三丁基 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 TMS = 三甲基矽基
以下實例方案係提供用於指導閱讀者，且集合地代表用於製造本文所提供的化合物之實例方法。此外，鑑於以下反應方案及實例，一般技術者將容易明瞭用於製備本文所述化合物的其他方法。除非另有說明，否則所有變量均如以上所定義。 實例1 中間物 1 (INT 1) 之合成
用三苯基膦處理7-溴庚酸甲酯以形成對應之鏻鹽。用1當量之NaHMDS處理該鹽以製備偶極體(ylide)，其在威悌反應(Wittig reaction)中立即與來自於12-溴-1-十二醇之PCC氧化之醛反應。所得溴烯烴經氫化，且用含在弱鹼中之亞磷酸二苄酯處理以形成膦酸酯。羧酸甲酯之水解提供具有末端羧酸及膦酸二苄酯之期望INT 1。 中間物 2 (INT 2) 之合成
將二十二烷二酸偶聯至具有含在THF中之EDC·HCl及DMAP之苄醇以得到呈單苄酯之INT 2。 中間物 3 (INT 3) 之合成
4-羥基丁酸第三丁酯經歷斯文氧化(Swern oxidation)以得到醛。該醛經與(R)-1-胺基-2-甲氧基-1-苯基乙烷縮合以形成亞胺。將亞磷酸二乙酯之鋰鹽添加於THF中產生α-胺基膦酸酯，其經歷氫解以裂解N-烷基且提供具有游離一級胺、第三丁酯及膦酸二乙酯之INT 3。藉由1H NMR透過莫舍氏醯胺分析(Mosher’s amide analysis)證實INT 3之光學純度為至少96%。 中間物 4 (INT 4) 之合成
使INT 1與D-麩胺酸之1-第三丁酯在含於DMF中之HATU及三乙胺之存在下偶聯以提供INT 4。 中間物 5 (INT 5) 之合成
使INT 2與INT 3在含於DMF中之HATU及三乙胺之存在下偶聯以製備新的醯胺鍵聯。利用TMS-Br裂解膦酸乙酯得到游離膦酸。利用大量過量之N,N'-二異丙基甲醯亞胺醯酸之苄酯之再酯化提供對應之膦酸二苄酯。第三丁酯經TFA裂解以提供INT 5。 中間物 6 (INT 6) 之合成
使INT 1與INT 3在含於DMF中之HATU及三乙胺之存在下偶聯以提供新的醯胺鍵聯。利用TMS-Br裂解膦酸苄酯及膦酸乙酯得到游離膦酸。利用大量過量之N,N'-二異丙基甲醯亞胺醯酸之苄酯之再酯化提供對應之二膦酸四苄酯。第三丁酯經TFA裂解以得到INT 6。 實例2 常見肽骨架之合成
該39個胺基酸的肽骨架係在Rink樹脂上使用固相肽合成技術以二醯亞胺、HATU或HBTU活化合成醯胺鍵聯來建構。試劑選擇基於所連接的胺基酸之識別而改變。離胺酸-19之R基利用兩個PEG 2醯胺連接子延伸。整個骨架係在將INT 4、INT 5或INT 6偶聯至離胺酸結合之連接子的胺基端之前在樹脂上合成。 實例3 化合物4之合成
使該肽骨架偶聯至INT 4以得到樹脂結合之受保護之化合物4。用TFA裂解INT 4之樹脂、保護肽鏈上的基團及苄酯提供化合物4，其透過HPLC純化。 實例4 化合物8之合成
使該肽骨架偶聯至INT 5以得到樹脂結合之受保護之化合物8。用TFA裂解INT 5之樹脂、保護肽鏈上的基團及苄酯提供化合物 8，其透過HPLC純化。 實例5 化合物12之合成
使該肽骨架偶聯至INT 6以得到樹脂結合之受保護之化合物12。用TFA裂解INT 6之樹脂、保護肽鏈上的基團及苄酯提供化合物12，其透過HPLC純化。 實例 6調配物之藥物動力學研究
對雄性石蟹獼猴進行提派肽(tirzepatide)及化合物4以兩種不同調配物之皮下(SC)給藥。調配物1包括含在0.1%牛血清白蛋白含在磷酸鹽緩衝鹽水溶液中之媒劑中之化合物。調配物2包括含在40%丙二醇及60% 10 mM pH 6檸檬酸鹽緩衝溶液中之化合物。指派的劑量組在21天內投與提派肽(0.2 mg/kg)或化合物4 (0.2 mg/kg)。在投與單次劑量後1、4、8、12、24、48、72、96、120、168、192、240及336小時獲得樣本。
平均半衰期值顯示於表1中。該數據顯示以調配物1及調配物2投與化合物 4導致與以相同調配物投與提派肽相比血流中顯著更大之持續性。驚人地，與調配物1相比，在調配物2中，化合物 4之半衰期更長。甚至更驚人地，與調配物1相比，在調配物2中，化合物 4之半衰期相較於提派肽之相對增加係更大。調配物2導致化合物4之平均半衰期為提派肽的兩倍長。
表1
   化合物ID 半衰期(小時)
調配物1 提派肽 66.2
4 106
調配物2 提派肽 59.8
4 120
提派肽及化合物4之結合檢定係在存在或不存在2%人類血清白蛋白(HSA)下進行。具有2% HSA之化合物-受體結合與具有0% HSA之化合物-受體結合之比率列於表2中。對於GLP-1受體及GIP受體而言，提派肽具有分別為12.8及5.82之HSA比率。對於GLP-1受體及GIP受體而言，化合物4具有分別為6.42及1.25之HSA比率。提派肽相較於化合物4之較大HSA比率指示提派肽對白蛋白之結合親和力係大於化合物4。
表2
樣本ID GLP-1受體IC 50 (nM) GIP受體IC 50 (nM)
2% HSA 0% HSA HSA: 無HSA之比率 2% HSA 0% HSA HSA : 無HSA之比率
TRZ 3409 266 12.8 1840 316 5.82
4 988 154 6.42 331 264 1.25
在先前的研究中，觀察到白蛋白結合親和力與體內半衰期之間的直接相關性；具有更長半衰期之化合物展現更大白蛋白結合親和力。(Lau, J.等人，J. Med. Chem. 2015，58，7370−7380)。如上所述，提派肽對白蛋白之結合親和力係大於化合物 4之結合親和力。相比之下，描述於該實例中之藥物動力學實驗測定在調配物1中，提派肽及化合物4之半衰期分別為66.2小時及106小時。在調配物2中，提派肽及化合物4之半衰期經測定分別為59.8小時及120小時。鑑於先前的研究，當與提派肽相比時，調配物1及調配物2中之化合物4之更長半衰期係意外的結果。化合物4之較小HSA比率指示化合物 4將預期具有相對於提派肽更低之白蛋白結合親和力及更短之半衰期。調配物1及調配物2中之化合物4相對於提派肽更長之半衰期與預期結果相反。
雖然已說明及描述一些實施例，但一般技術者在閱讀前述說明書後可實現如本文所述的本技術化合物或其鹽、醫藥組合物、衍生物、前藥、代謝產物、互變異構體或外消旋混合物之變化、等效物之取代及其他類型之改變。上文所述的各態樣及實施例亦可已在其中包括或併入如就任何或所有其他態樣及實施例所揭示的此類變動或態樣。
本技術亦不限於本文所述的特定態樣，其意欲作為本技術之個別態樣之單一說明。本技術之許多修改及變動可在不脫離其精神及範疇下進行，如熟習此項技術者所明瞭的。除了彼等本文所列舉者之外，熟習此項技術者從前述描述當明瞭本技術範疇內的功能等效方法。此類修改及變動意欲落在隨附申請專利範圍之範疇內。應理解，本技術不限於特定方法、試劑、化合物、組合物、經標記之化合物或生物系統，其當然可改變。亦應理解，本文所使用的術語係出於僅描述特定態樣之目的，且不意欲具有限制性。因此，意欲僅就僅由隨附申請專利範圍、其中的定義及其任何等效物所指示的本技術之廣度、範疇及精神而言將本說明書視為示例性。
例示性地描述於本文中之實施例可在不存在本文中未明確揭示的任何一種或多種要素、一種或多種限制下適宜地實施。因此，例如，術語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應理解為廣泛地且無限制性。另外，本文所採用的術語及表述已用作描述術語而不是限制術語，且在使用此類術語及表述時無意排除所顯示及描述之特徵或其部分之任何等效物，但應認識到各種修改在所主張技術之範疇內係可行的。另外，片語「基本上由......組成」應理解為包括彼等具體列舉之要素及彼等實質上不影響所主張技術之基本及新穎特徵之另外要素。片語「由......組成」排除未指定的任何要素。
此外，在本揭示內容之特徵或態樣係根據馬庫西群組(Markush groups)來描述之處，熟習此項技術者將認識到，本揭示內容亦因此根據馬庫西群組之任何個別成員或成員子組來描述。落在一般揭示內容內之每個較窄種類及次群組亦構成本揭示之一部分。此包括本技術之一般描述，其具有從該屬移除任何標的之限制條件或不利限制，無論是否在本文中特別列舉刪除的材料。
本說明書中提及的所有公開案、專利申請案、已頒予的專利及其他文件(例如期刊、文章及/或教科書)均以引用之方式併入本文中，引用程度如同明確且個別地指明每個個別公開案、專利申請案、已頒予的專利或其他文件係以其全文引用之方式併入一般。包含在以引用方式併入的文本中的定義被排除在其與本揭示內容中的定義相矛盾之範圍之外。
其他實施例係連同此類申請專利範圍所享有的等效物之全部範疇一起陳述於以下申請專利範圍中。
雖然本揭示內容已特別參考較佳實施例及各種替代實施例顯示及描述，但熟習相關技術者應理解可在不脫離本發明之精神及範疇下在其中做出在形式及詳細內容上之各種變化。
引述於本說明書主體內的所有參考文獻、已頒予的專利及專利申請案係出於所有目的以其全文引用之方式併入本文中。
儘管本揭示內容已參考實施例及實例進行描述，但應理解，可在不脫離本揭示內容之精神下做出多次及各種修改。因此，本揭示內容僅受以下申請專利範圍的限制。

Claims (57)

  1. 一種用於向有需要個體投與之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含： 至少10重量%之丙二醇；及 治療有效量劑量之具有式I結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： I R 1係選自由–C(=O)(OZ 1)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； R 2係選自由–C(=O)(OZ 2)、–P(=O)(X)(Y)及視需要經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、–OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基之R 7取代之含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基組成之群； 各R 7係獨立地選自由鹵素、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基組成之群； X及Y各獨立地選自由–OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵C 1-6烷基組成之群； 各R 4係獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群； 各R 5獨立地係氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地係氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各係獨立地選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基組成之群， 其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該化合物具有式I-a之結構： I-a 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之醫藥調配物，其中Z 1係選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基組成之群；且X及Y各係–OR 4。
  4. 如請求項2或3之醫藥調配物，其中Z 1係選自由氫、鹵C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基組成之群；且各R 4獨立地係選自由氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥調配物，其中Z 1係氫且各R 4獨立地係氫或C 6-10芳基烷氧基。
  6. 如請求項2至5中任一項之醫藥調配物，其中各R 4係氫。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥調配物，其中Z 1係氫且各R 4係氫。
  8. 如請求項1之醫藥調配物，其中該化合物具有式I-b之結構： I-b 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之醫藥調配物，其中Z 2係選自由氫、C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、鹵C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基組成之群；且X及Y各係–OR 4。
  10. 如請求項8或9之醫藥調配物，其中Z 2係選自由氫、鹵C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基組成之群；且各R 4獨立地係選自由氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群。
  11. 如請求項8至10中任一項之醫藥調配物，其中Z 2係氫且各R 4係氫或C 6-10芳基烷氧基。
  12. 如請求項8至11中任一項之醫藥調配物，其中各R 4係氫。
  13. 如請求項8至12中任一項之醫藥調配物，其中Z 2係氫且各R 4係氫。
  14. 如請求項1之醫藥調配物，其中該化合物具有式I-c之結構： I-c 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之醫藥調配物，其中X及Y各係–OR 4。
  16. 如請求項14或15之醫藥調配物，其中各R 4係獨立地選自由氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群。
  17. 如請求項14至16中任一項之醫藥調配物，其中各R 4係氫。
  18. 如請求項1之醫藥調配物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之結構： 及其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥調配物，其中「*」指示具有「S」構型之掌性碳。
  20. 如請求項1至18中任一項之醫藥調配物，其中「*」指示具有「R」構型之掌性碳。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥調配物，其包含醫藥上可接受之水性載劑。
  22. 如請求項1至20中任一項之醫藥調配物，其中該水性載劑係水、水性緩衝液或鹽水。
  23. 如請求項1至22中任一項之醫藥調配物，其中該丙二醇係以等於或大於約15%之重量百分比存在於該調配物中。
  24. 如請求項1至23中任一項之醫藥調配物，其中該丙二醇係以約15%至90%之重量百分比存在於該調配物中。
  25. 如請求項1至24中任一項之醫藥調配物，其中該丙二醇係以約30%至50%之重量百分比存在於該調配物中。
  26. 如請求項1至25中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含緩衝液。
  27. 如請求項1至26中任一項之醫藥調配物，其中該緩衝液包含酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸(PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲基胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲基胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽或前述之任何組合。
  28. 如請求項1至27中任一項之醫藥調配物，其中該緩衝液係以等於或大於約20%之重量百分比存在於該調配物中。
  29. 如請求項1至28中任一項之醫藥調配物，其中該緩衝液係以約20%至95%之重量百分比存在於該調配物中。
  30. 如請求項1至29中任一項之醫藥調配物，其中該緩衝液係以約50%至70%之重量百分比存在於該調配物中。
  31. 如請求項26之醫藥調配物，其中該緩衝液包含檸檬酸鹽。
  32. 如請求項26之醫藥調配物，其中該緩衝液包含乙酸鹽。
  33. 如請求項26之醫藥調配物，其中緩衝液包含2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)。
  34. 如請求項26之醫藥調配物，其中該緩衝液包含哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸(PIPES)。
  35. 如請求項1至34中任一項之醫藥調配物，其中該調配物具有約2至12之pH。
  36. 如請求項1至35中任一項之醫藥調配物，其中該調配物具有約3至7之pH。
  37. 如請求項1至36中任一項之醫藥調配物，其中該調配物具有約4至6.8之pH。
  38. 如請求項26至37中任一項之醫藥調配物，其中該丙二醇係以等於或大於約15%之重量百分比存在於該調配物中且該緩衝液係以等於或大於約20%之重量百分比存在於該調配物中。
  39. 如請求項38之醫藥調配物，其中該丙二醇係以約30%至50%之重量百分比存在於該調配物中。
  40. 如請求項38或39之醫藥調配物，其中該緩衝液係以約20%至95%之重量百分比存在於該調配物中。
  41. 如請求項38或39之醫藥調配物，其中該緩衝液係以約30%至80%之重量百分比存在於該調配物中。
  42. 如請求項38或39之醫藥調配物，其中該緩衝液係以約50%至70%之重量百分比存在於該調配物中。
  43. 如請求項1至42中任一項之醫藥調配物，其中該治療有效劑量係約0.01 mg/kg至約5 mg/kg。
  44. 如請求項1至43中任一項之醫藥調配物，其中當投與時該醫藥調配物具有等於或大於約40小時之半衰期。
  45. 如請求項1至44中任一項之醫藥調配物，其中當投與時該醫藥調配物具有約40小時至300小時之半衰期。
  46. 如請求項1至45中任一項之醫藥調配物，其中當投與時該醫藥調配物具有約60小時至150小時之半衰期。
  47. 如請求項44至46中任一項之醫藥調配物，其中該投與係選自由腸內、靜脈內、口服、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、經皮及經黏膜組成之群之投與途徑。
  48. 如請求項1至47中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含選自固體形式及液體形式之劑型。
  49. 一種預防、治療或改善個體中之一或多種脂肪肝病之方法，其包括向有需要個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥調配物。
  50. 如請求項49之方法，其中該脂肪肝病係選自由脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎及非酒精性脂肪肝病組成之群。
  51. 如請求項49或50之方法，其中該醫藥調配物之該投與導致纖維化、纖維變性病狀或纖維變性症狀之預防、治療或改善。
  52. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該醫藥調配物之該投與導致存在於該個體的一或多個組織中之胞外基質蛋白之量之減少。
  53. 如請求項49至52中任一項之方法，其中該醫藥調配物之該投與導致存在於該個體的一或多個組織中之膠原蛋白之量之減少。
  54. 如請求項53之方法，其中該醫藥調配物之該投與導致存在於該個體的一或多個組織中之I型、Ia型或III型膠原蛋白之量之減少。
  55. 一種預防、治療或改善個體中之一或多種疾病或病症之方法，其包括向有需要個體投與如請求項1至48中任一項之醫藥調配物，其中該疾病或病症係肝纖維化、腎纖維化、膽汁性纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化。
  56. 如請求項55之方法，其中該疾病或病症係非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎或原發性膽汁性肝硬化。
  57. 如請求項55之方法，其中該投與途徑係選自由以下組成之群：腸內、靜脈內、口服、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、經皮及經黏膜。
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