TW202328172A - 用於治療代謝及肝臟病症之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示小分子GIP/GLP-1雙重受體促效劑組合物、其醫藥組合物、用途及製備。

Description

用於治療代謝及肝臟病症之組合物及方法
本發明大體上係關於代謝障礙及脂肪肝疾病治療之領域。更特定言之，本發明係關於用於治療諸如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之疾病的小分子藥物之領域。
包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及升糖素樣肽-1 (GLP-1)之腸促胰液素(Incretin)肽為代謝激素。GIP及GLP-1在養分攝取數分鐘內分泌，且促進攝入養分之快速處置。兩種肽對胰島β細胞具有共同作用，通過結構不同但相關的受體發揮作用。腸促胰液素受體活化引起葡萄糖依賴性胰島素分泌、β細胞增殖誘導及對細胞凋亡之抗性增強。GIP亦經由對脂肪組織之直接作用促進能量儲存。相比之下，GLP-G1經由減緩胃排空及升糖素分泌之葡萄糖依賴性抑制而發揮葡萄糖調節動作。GLP-1亦促進飽腹感，且持續GLP-1受體活化與臨床前及臨床研究兩者中之體重減輕相關。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)為代謝症候群之肝表現，且為慢性肝病之最常見病因。NAFLD可進展至肝炎、纖維化、肝硬化及甚至肝細胞癌。已研發出用於治療NAFLD、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、糖尿病、肥胖症及其他疾病之GIP/GLP-1雙重受體促效劑。然而，GIP/GLP-1雙重受體促效劑之使用與噁心、嘔吐及/或腹瀉相關。舉例而言，GIP/GLP1雙重受體促效劑化合物之臨床試驗發現在高劑量下耐受性受胃腸不良事件限制。與胃腸不良事件相關的劑量限制可能阻礙所需有效劑量之給藥，可能損害患者對治療的順應性，且可能限制治療方案之有效性。因此，需要新穎的GIP/GLP1雙重促效劑化合物，其可用於治療脂肪肝疾病及其他疾病及病症，而無劑量限制副作用。
本文中揭示具有式I結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸之胺基酸； U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11之各實例獨立地為天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8中之各者獨立地為0或1，其限制條件為n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8之總和為4； R 1選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； R 2選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物不包括： 。
一些實施例包括一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例包括一種預防、治療或改善個體之一或多種脂肪肝疾病的方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例包括預防、治療或改善個體中之一或多種疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化及特發性纖維化。
序列表之引用
本申請案與序列表一起以電子格式提交。提供於2022年9月7日創建，檔案名為SeqListing_VIKNG.017WO.xml的序列表，其大小為60,684位元組。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。 定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他出版物以全文引用之方式併入本文中。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
「溶劑合物」係指藉由溶劑與本文所描述之化合物或其鹽之相互作用形成的化合物。適合的溶劑合物為包括水合物的醫藥學上可接受的溶劑合物。
術語「醫藥學上可接受的鹽」係指保留化合物的生物有效性及特性的鹽，其在生物學或其他方面會適用於醫藥學。在多數情況下，本文的化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或類似至其中的基團的存在形成酸鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如由以下元素形成之鹼：鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物；尤佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹼鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多此類鹽在此項技術中已知，如1987年9月11日公開之WO 87/05297, Johnston等人(以全文引用之方式併入本文中)中所描述。
如本文所用，「C a至C b」或「C a-b」中之「a」及「b」為整數，係指規定基團中的碳原子數。亦即，該基團可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，例如，「C 1至C 4烷基」或「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之所有烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂元素週期表之第7行的放射穩定原子中之任一者，例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟及氯。
如本文所用，「烷基」係指完全飽和(亦即不含有雙鍵或參鍵)之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指在給定範圍內之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括20個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」的出現)。烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C 1-4烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 1-4烷基」指示烷基鏈中存在一個至四個碳原子，亦即烷基鏈是由下述各項所組成的族群中選出：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基以及三級丁基。典型烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基以及類似者。
如本文所用，「鹵烷基」係指用鹵素取代一或多個氫的在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CF 2CF 3及鑒於一般技術及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者的其他基團。
如本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係如上文所定義之烷基，諸如「C 1-9烷氧基」，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基，及類似基團。
如本文所用，「聚乙二醇」係指式 ，其中n為大於一之整數且R為氫或烷基。重複單元「n」之數目可藉由參照成員數目指定。因此，舉例而言，「2至5員聚乙二醇」係指n為選自二至五之整數。在一些實施例中，R選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。
如本文中所使用，「雜烷基」指主鏈中含有一或多個雜原子的直鏈或分支鏈烴鏈，該雜原子亦即除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧以及硫。雜烷基可具有1至20個碳原子，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「雜烷基」的存在。雜烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小雜烷基。雜烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低碳數雜烷基。在各種實施例中，雜烷基可具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。化合物之雜烷基可命名為「C 1-4雜烷基」或類似名稱。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅舉例而言，「C 1-4雜烷基」指示雜烷基鏈中存在一個至四個碳原子且鏈的主鏈中另外存在一或多個雜原子。
術語「芳族基」係指具有結合π電子系統之環或環系統且包括碳環芳族基(例如苯基)及雜環芳族基(例如吡啶)。該術語包括單環或稠環多環(亦即，共用相鄰原子對之環)基團，其限制條件為整個環系統為芳族的。
如本文所用，「芳基」係指在環主鏈中僅含有碳的芳環或環系統(亦即，共用兩個相鄰碳原子的兩個或更多個稠合環)。當芳基為環系統時，該系統中之各環為芳族環。芳基可具有6個至18個碳原子，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「芳基」的存在。在一些實施例中，芳基具有6個至10個碳原子。芳基可命名為「C 6-10芳基」、「C 6或C 10芳基」或類似名稱。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、薁基以及蒽基。
如本文所用，「芳氧基」及「芳基硫基」係指RO-及RS-，其中R為如上文所定義之芳基，諸如「C 6-10芳氧基」或「C 6-10芳基硫基」及其類似基團，包括但不限於苯氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」為作為取代基經伸烷基連接之芳基，如「C 7-14芳烷基」及其類似基團，包括但不限於苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情況下，伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C 1-4伸烷基)。
如本文所用，「雜芳基(heteroaryl)」係指在環主鏈中含有一或多個雜原子之芳族環或環系統(亦即共用兩個相鄰原子之兩個或更多個稠合環)，該雜原子為除碳外之元素，包括但不限於氮、氧及硫。當雜芳基為環系統時，該系統中之各環為芳族環。雜芳基可具有5-18個環成員(亦即，構成環主鏈之原子，包括碳原子及雜原子之數目)，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「雜芳基」的存在。在一些實施例中，雜芳基具有5個至10個環成員或5個至7個環成員。雜芳基可命名為「5至7員雜芳基」、「5至10員雜芳基」或類似名稱。在各種實施例中，雜芳基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。舉例而言，在各種實施例中，雜芳基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子或1個硫或氧原子。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、呔𠯤基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」係作為取代基經由伸烷基連接之雜芳基。實例包括但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異㗁唑基烷基以及咪唑基烷基。在一些情況下，伸烷基係低碳數伸烷基(亦即C 1-4伸烷基)。
如本文所用，「碳環基」意謂在環系統主鏈中僅含有碳原子之非芳族環狀環或環系統。當碳環基為環系統時，兩個或更多個環可以稠合、橋連或螺連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中的至少一個環不為芳族。因此，碳環基包括環烷基、環烯基以及環炔基。碳環基可具有3個至20個碳原子，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「碳環基」的存在。碳環基亦可為具有3個至10個碳原子的中等大小碳環基。碳環基亦可為具有3個至6個碳原子的碳環基。碳環基可命名為「C 3-6碳環基」或類似名稱。碳環基環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基以及螺[4.4]壬烷基。
「(碳環基)烷基」為作為取代基經由伸烷基連接的碳環基，諸如「C 4-10(碳環基)烷基」以及類似基團，包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基以及類似基團。在一些情況下，伸烷基為低碳數伸烷基。
如本文所用，「環烷基」意謂完全飽和碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文中所使用，「環烯基」意謂具有至少一個雙鍵的碳環基環或環系統，其中環系統中沒有環為芳族。實例為環己烯基。
如本文所用，「雜環基」意謂在環主鏈中含有至少一個雜原子之非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺連接方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中之至少一個環不為芳族環。雜原子可存在於環系統中的非芳族環或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員(亦即，構成環主鏈之原子，包括碳原子及雜原子之數目)，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「雜環基」的存在。雜環基亦可為具有3個至10個環成員的中等大小雜環基。雜環基亦可為具有3個至6個環成員的雜環基。雜環基可命名為「3至6員雜環基」或類似名稱。
在多個實施例中，雜環基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。舉例而言，在各種實施例中，雜環基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子或1個硫或氧原子。在較佳六員單環雜環基中，雜原子選自O、N或S中的一者至三者，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子選自由O、N或S中選出的一個或兩個雜原子。雜環基環之實例包括但不限於：氮雜卓基、吖啶基、咔唑基、㖕啉基、二氧戊環基、二氫咪唑基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基、哌𠯤基、二側氧基哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二㗁烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二㗁烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-㗁噻𠯤基、1,4-氧硫雜環己烷基、2H-1,2-㗁𠯤基、三㗁烷基、六氫-1,3,5-三𠯤基、1,3-間二氧雜環戊烯基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫㖦基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊烷基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、四氫-1,4-噻𠯤基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
「(雜環基)烷基」為作為取代基經由伸烷基連接之雜環基。實例包括但不限於咪唑啉基甲基及吲哚啉基乙基。
如本文所用，「醯基」係指-C(=O)R，其中R為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基以及丙烯醯基。
「O-羧基」基團係指「-OC(=O)R」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「C-羧基」基團係指「-C(=O)OR」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括羧基(亦即-C(=O)OH)。
「氰基」基團係指「-CN」基團。
「氰酸酯基」基團係指「-OCN」基團。
「異氰酸基」基團係指「-NCO」基團。
「硫氰基」基團係指「-SCN」基團。
「異硫氰基」基團係指「-NCS」基團。
「亞磺醯基」基團係指「-S(=O)R」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「磺醯基」基團係指「-SO 2R」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「S-磺醯胺基」基團係指「-SO 2NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-磺醯胺基」基團係指「-N(R A)SO 2R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「O-胺甲醯基」基團係指「-OC(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-胺甲醯基」基團係指「-N(R A)OC(=O)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「O-硫胺甲醯基」基團係指「-OC(=S)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-硫胺甲醯基」基團係指「-N(R A)OC(=S)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「C-醯胺基」基團係指「-C(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「N-醯胺基」基團係指「-N(R A)C(=O)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「胺基」基團係指「-NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，如本文所定義。
「胺基烷基」基團係指經由伸烷基連接之胺基。
「烷氧基烷基」基團係指經由伸烷基連接之烷氧基，諸如「C 2-8烷氧基烷基」及類似基團。
如本文中所用，「天然胺基酸側鏈」係指天然存在之胺基酸的側鏈取代基。天然存在之胺基酸具有附接至α-碳之取代基，且包括以下列出之20種常見胺基酸及其單字母縮寫：丙胺酸(A)；精胺酸(R)；天冬醯胺(N)；天冬胺酸(D)；天冬胺酸或天冬醯胺(B)；半胱胺酸(C)；麩胺酸(E)；麩醯胺酸(Q)；麩胺酸或麩醯胺酸(Z)；甘胺酸(G)；組胺酸(H)；異白胺酸(I)；白胺酸(L)；離胺酸(K)；甲硫胺酸(M)；苯丙胺酸(F)；脯胺酸(P)；絲胺酸(S)；蘇胺酸(T)；色胺酸(W)；酪胺酸(Y)；酪胺酸(Y)；及纈胺酸(V)。術語「非天然胺基酸」係指經合成、衍生及/或另外經人造方法獲得之胺基酸。
如本文所用，「非天然胺基酸側鏈」係指非天然存在之胺基酸的側鏈取代基。非天然胺基酸包括β-胺基酸(β 3及β 2)、高胺基酸、脯胺酸及丙酮酸衍生物、經3-取代丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、經環取代苯丙胺酸及酪胺酸衍生物、線性核心胺基酸及N-甲基胺基酸。例示性非天然胺基酸可購自Sigma-Aldridge，列於「非天然胺基酸及衍生物」下。亦參見Travis S. Young及Peter G. Schultz, 「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon,」 J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，經取代之基團衍生自未經取代之母基團，其中已存在一或多個氫原子換成另一原子或基團。除非另外指明，否則當基團被認為「經取代」，意謂該基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7碳環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、C 3-C 7-碳環基-C 1-C 6-烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜環基-C 1-C 6-烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C 1-C 6)烷基(例如-CF 3)、鹵基(C 1-C 6)烷氧基(例如-OCF 3)、C 1-C 6烷硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸酯基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。每當描述基團「視情況經取代」時，基團可經上述取代基取代。
在一些實施例中，經取代之基團經個別地且獨立地選自C 1-C 4烷基、胺基、羥基及鹵素之一或多個取代基取代。
應理解，視上下文而定，某些基團命名定則可包括單價自由基或二價自由基。舉例而言，在取代基需要與分子的其餘部分的兩個連接點處，應理解取代基為二價自由基。舉例而言，識別為需要兩個附接點之烷基的取代基包括二價自由基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-及類似基團。其他基團命名慣例明確指示基團為二價自由基，諸如「伸烷基」或「伸烯基」。
當兩個R基團稱為「連同與其所連接的原子一起」形成環(例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意謂原子及兩個R基團的整體單元為所描述環。環不另外受限於各R基團在個別地採用時的定義。舉例而言，當存在以下子結構時： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成的族群，或R 1及R 2連同與其所連接的氮一起形成雜環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或替代地，子結構具有結構： 其中環A為含有所描繪之氮的雜環基環。
類似地，當兩個「相鄰」R基團據稱「與其所連接之原子一起」形成環時，意謂原子、插入鍵及兩個R基團之整體單元為所描述環。舉例而言，當存在以下子結構時： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成芳基或碳環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或者子結構具有結構： 其中A為含有所描繪之雙鍵的芳環或碳環基。
除非另外規定，否則每當取代基描繪為二價自由基(亦即，與分子之其餘部分具有兩個附接點)時，應理解，取代基可以任何定向組態附接。因此，舉例而言，以-AE-或 描繪之取代基包括經定向之取代基，使得A附接在分子之最左附接點處，同A附接在分子之最右附接點處之情況一樣。
術語「哺乳動物」以其常見生物學意義使用。因此，其特別包括但不限於靈長類動物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、家兔、犬、貓、大鼠及小鼠，且亦包括許多其他物種。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。另外，可包括如此項技術中常用之各種佐劑。在醫藥組合物中包括各種組分之考量描述於例如Gilman等人(編) (1990); Goodman and Gilman's:  The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用之「個體」意謂人類或非人類哺乳動物，例如犬、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或鳥類，例如雞，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。
如本文所用之「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上有效緩解疾病或病狀或降低疾病或病狀的一或多種症狀發作的可能性且包括治癒疾病或病狀的治療劑之量。「治癒」意謂消除疾病或病狀之症狀；然而，即使在獲得治癒之後亦可存在某些長期或永久影響(諸如大面積組織損傷)。
如本文所用，「治療(treat/treatment/treating)」係指出於預防及/或治療目的投與醫藥組合物。術語「防治性治療」係指治療尚未展現疾病或病狀之症狀但易患特定疾病或病狀或處於特定疾病或病狀風險下的個體，從而該治療降低患者將罹患疾病或病狀的可能性。術語「治療性治療」指向已患有疾病或病狀的個體投與治療。 化合物
在一些實施例中，提供非巨環官能化肽之化合物，其充當GIP/GLP-1雙重受體促效劑。此等化合物之各種實施例包括具有如本文所描述之式(I)結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式(I)之結構涵蓋所有立體異構體及外消旋混合物，包括以下結構及其混合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。式(I)亦可寫為： 在式(I)及本文所描述之化合物中，「H-」表示N端胺上之氫，且「-NH 2」表示形成C端醯胺的胺基。
在式(I)化合物之一些實施例中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸之胺基酸。
在式(I)化合物之一些實施例中： U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11之各實例獨立地為天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8中之各者獨立地為0或1，其限制條件為n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8之總和為4； R 1選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； R 2選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基， 其限制條件為該化合物不為： 。
在式(I)化合物之一些實施例中，J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib及天然存在之胺基酸的胺基酸。
在式(I)化合物之一些實施例中，J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib、A、F、N、R及Q之胺基酸。在一些實施例中，J 1為Aib或F。在一些實施例中，J 1為F。在一些實施例中，J 2為N或Q。在一些實施例中，J 2為N。在一些實施例中，J 3為A或R。在一些實施例中，J 3為R。
在式(I)化合物之一些實施例中，J 4、J 5、J 6及J 7之各實例獨立地為選自A、I、K、R、Q、S、T及V之胺基酸。在一些實施例中，J 4為K或R。在一些實施例中，J 4為R。在一些實施例中，J 5為I、T或V。在一些實施例中，J 5為T或V。在一些實施例中，J 6為A或S。在一些實施例中，J 6為S。在一些實施例中，J 7為Q。在一些實施例中，J 7為K。
在式(I)化合物之一些實施例中，J 8、J 9、J 10及J 11之各實例獨立地為選自A、I及Q之胺基酸。在一些實施例中，J 8為I或Q。在一些實施例中，J 9為A或Q。在一些實施例中，J 10為Q。在一些實施例中，J 11為Q。
在式(I)化合物之一些實施例中，J 1選自Aib或F；J 2選自Q或N；J 3選自A或R；U 1選自-K-V-A-、-K-I-A-Q- (SEQ ID NO: 5)、-K-T-A-Q- (SEQ ID NO: 6)、-K-T-S-Q- (SEQ ID NO: 7)、-K-V-A-Q- (SEQ ID NO: 8)、-R-I-A-Q- (SEQ ID NO: 9)、K-I-A-K- (SEQ ID NO: 10)、-K-I-S-Q- (SEQ ID NO: 11)，或不存在；及U 2選自-Q-、-I-A-Q-Q- (SEQ ID NO: 12)、-I-A-Q-K- (SEQ ID NO: 13)、-V-A-Q-K- (SEQ ID NO: 14)，或不存在。
在式( I)化合物之一些實施例中，n1、n2、n3及n4之各實例為零。在一些實施例中，n4、n6、n7及n8之各實例為零。在一些實施例中，n5、n6、n7及n8之各實例為零。
在式( I)化合物之一些實施例中，Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
式( I)化合物之一些實施例包括具有式( I-a)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z 1選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z 1為氫且各R 4獨立地為氫或C 7-11芳烷基。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4為氫。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z 1為氫且各R 4為氫。
式( I)化合物之一些實施例包括具有式( I-b)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式( I-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳基及C 7-11芳烷基。
在式( I-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4為氫。
一些實施例包括具有選自由以下組成之群之結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
若本文所揭露的化合物具有至少一個對掌性中心，則其可以個別鏡像異構物及非鏡像異構物形式存在或以包括外消旋物的此類異構體的混合物形式存在。個別異構體的分離或個別異構體的選擇性合成藉由應用所屬領域中從業者眾所周知的各種方法實現。除非另外指示，否則全部此類異構物以及其混合物包括在本文所揭示之化合物的範疇中。此外，本文所揭露的化合物可呈一或多種結晶型或非晶型存在。除非另外指示，否則所有此類形式包括在包括任何同質異像形式的本文揭露的化合物的範疇內。此外，本文所揭露的化合物中的一些可與水(亦即，水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指示，否則此類溶劑合物包括在本文所揭露的化合物的範疇內。
熟練技術人員應認識到，本文所描述的一些結構可為可明確地由其他化學結構表示的化合物的共振形式或互變異構體，甚至在以動力學方式表示時；技術人員認識到，此類結構可僅表示此類化合物的樣品的極少部分。此等化合物被認為在所描繪結構的範圍內，不過本文中未呈現此等共振形式或互變異構體。 製備方法
本文所揭示之化合物可藉由下文所描述之方法或藉由此等方法之修改來合成。修改該方法之方式尤其包括熟習此項技術者已知之溫度、溶劑、試劑等。一般而言，在用於製備本文所揭示之化合物之任何方法期間，可能必需及/或需要保護任何所關於分子上的敏感或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，諸如描述於以下之彼等保護基， Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W. McOmie編, Plenum Press, 1973);及P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版) Wiley, New York (1999)，其皆以全文引用之方式併入本文中。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。適用於合成可應用化合物之合成化學轉化為此項技術中已知的且包括例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989,或L. Paquette,編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley及Sons, 1995中所描述之彼等轉化，其皆以全文引用之方式併入本文中。本文所展示且描述之途徑僅具說明性且不意欲、亦不理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成的修改且能夠設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。
在以下流程中，為了與必需的合成步驟之相容性以及引入及脫除保護基步驟與整體合成流程之相容性，選擇氧原子之保護基(P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis  (第3版) Wiley, New York (1999))。
若本發明技術之化合物含有一或多個對掌性中心，則此類化合物可作為純立體異構體形式，即個別鏡像異構體或d(l)立體異構體形式，或立體異構體增濃混合物形式製備或分離。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明技術之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易見的變體來製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California , USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他物質可藉由程序或其顯而易見的變體來製備，其描述於標準參考文本中，諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley,及Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5,及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley,及Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley,及Sons, 第5版, 2001),及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
流程 1描繪一種製備式( I)化合物之方法。該方法可包括使用固相肽合成技術構築肽主鏈以提供樹脂結合肽。含有Dde基團之中央離胺酸之側鏈可隨後用包含兩個PEG 2醯胺連接子及異麩胺酸(或相關類似物)連接子的連接子擴增，以提供中間物( II)。該方法包括中間物( II)之異麩胺酸之胺(或相關類似物)與中間物( III)之間的偶合反應以提供樹脂結合中間物( IV)。在式( II)至( IV)中，R 1'及R 2'為本文所描述之R 1及R 2基團之受保護型式。在一個實施例中，該方法關於使中間物( IV)在酸性條件下經受水解以移除樹脂及保護基，接著進行純化，得到最終產物( I)。本文中所揭示之肽主鏈可藉由固相肽合成技術或其顯而易見之變體來合成，其描述於 Methods in Molecular Biology, 298, Peptide Synthesis and Applications, (J. Howl編, Humana Press, 2005);及 Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Volume 3, Building Blocks, Catalysts and Coupling Chemistry, (A. B. Hughs編, Wiley-VCH, 2011)，其在此皆以全文引用之方式併入本文中。 流程 1 ：
提供以上實例流程以指導讀者，且總體而言表示用於製備本文涵蓋之化合物的實例方法。此外，用於製備本文所描述之化合物的其他方法根據以下反應流程及實例將容易為一般熟習此項技術者顯而易知。除非另有指示，否則全部變數均如上文所定義。 投與及醫藥組合物
一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如本文別處所描述之化合物中之至少一者及醫藥學上可接受之賦形劑。
化合物係以治療有效劑量投與。儘管人類劑量水準尚待針對本文所描述之化合物最佳化，但一般而言，日劑量可為每公斤體重約0.0125 mg至約120 mg或更多、每公斤體重約0.025 mg或更少至約70 mg、每公斤體重約0.05 mg至約50 mg或每公斤體重約0.075 mg至約10 mg。因此，對於向70公斤個人投與時，劑量範圍將為約0.88 mg/天至約8000 mg/天、約1.8 mg/天或更少至約7000 mg/天或更多、約3.6 mg/天至約6000 mg/天、約5.3 mg/天至約5000 mg/天，或約11 mg/天至約3000 mg/天。所投與活性組合物之量當然應取決於所治療之個體及疾病病狀、病痛之嚴重度、投與方式及時程以及處方醫師之判斷。
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與可經針對起類似效用之藥劑的任何公認投與模式進行，包括但不限於經口、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。經口及非經腸投藥慣用於治療較佳實施例之個體的適應症。
可將如上文所描述適用之化合物調配成用於治療此等病狀之醫藥組合物。使用標準醫藥調配技術，諸如揭示於Remington's The Science and Practice of Pharmacy,第21版, Lippincott Williams及Wilkins (2005)中之彼等技術，以全文引用之方式併入本文中。因此，一些實施例包括醫藥組合物，其包含：(a)安全及治療有效量之本文所描述之化合物(包括其鏡像異構體、非鏡像異構體、互變異構體、多晶型物及溶劑合物)或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
除如上文所描述適用之所選化合物以外，一些實施例包括含有醫藥學上可接受之載劑的組合物。術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。另外，可包括如此項技術中常用之各種佐劑。在醫藥組合物中包括各種組分之考量描述於例如Gilman等人(編) (1990); Goodman and Gilman's:  The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，其以全文引用之方式併入本文中。
可充當醫藥學上可接受之載劑或其組分的物質之一些實例為糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，諸如TWEENS；潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等張生理鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液劑。
待與本發明化合物結合使用的醫藥學上可接受的載劑的選擇基本上藉由待投與化合物的方式來判定。
本文所描述之組合物較佳以單位劑型提供。如本文所用，「單位劑型」為含有適合於根據良好醫學實踐以單一劑量向動物、較佳哺乳動物個體投與之量的化合物的組合物。然而，單一或單位劑型之製劑不暗示劑型每天投與一次或在每個療法時程中投與一次。此類劑型涵蓋每天投與一次、兩次、三次或更多次且可以輸注形式在一段時間(例如，約30分鐘至約2至6小時)內投與、或以連續輸注形式投與，且可在療法時程期間給予一次以上，但不特別排除單次投與。熟練技術人員將認識到調配不特別涵蓋療法的整個時程且此類決策將由熟習治療而非調配技術的技術者作出。
適用作如上文所描述之組合物可為適用於多種投與途徑之多種形式中之任一者，投與途徑例如經口、經鼻、經直腸、局部(包括經皮)、經眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內、皮下或其他非經腸投與途徑。在一些實施例中，組合物可呈適用於皮下投與之形式。所屬領域的技術人員將瞭解經口及經鼻組合物包含藉由吸入投與且使用可獲得的方法製備的組合物。視所需特定投與途徑而定，可使用所屬領域中眾所周知的多種醫藥學上可接受的載劑。醫藥學上可接受的載劑包括例如固體或液體填充劑、稀釋劑、增溶劑、界面活性劑以及囊封物質。可包括視情況存在的醫藥活性材料，其實質上不干擾化合物的抑制活性。結合化合物採用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物投與提供實用量之物質。製備適用於本文所描述之方法的劑型的技術及組合物描述於以下參考文獻中，全部以引用之方式併入本文中：Modern Pharmaceutics,第4版,第9及第10章(Banker及Rhodes,編者, 2002); Lieberman等人, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可使用各種經口劑型，包括諸如錠劑、膠囊、粒劑及散裝粉末之固體形式。錠劑可經壓製、錠劑研磨、包覆腸溶包衣、包覆糖衣、包覆膜衣或多次壓製，含有適合黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、引流劑及熔融劑。液體經口劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非起泡顆粒復原之懸浮液及自起泡顆粒復原之起泡製劑，含有適合溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑及調味劑。
適合於製備用於經口投與之單位劑型的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的。錠劑通常包含習知醫藥學上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇及乳糖；黏合劑，諸如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，諸如澱粉、褐藻酸及交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸及滑石。諸如二氧化矽之助流劑可用於改善粉末混合物之流動特徵。著色劑，諸如FD&C染料，可添加以用於外觀。諸如阿斯巴甜糖(aspartame)、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷及水果調味劑之甜味劑及調味劑為適用於咀嚼錠劑之佐劑。膠囊通常包含一或多種上文揭示之固體稀釋劑。載劑組分之選擇取決於次要考慮因素，如口味、成本及存放穩定性，其不關鍵且熟習此項技術者容易選擇。
經口組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液及類似物。適合於製備此類組合物的醫藥學上可接受的載劑為所屬領域中眾所周知的。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及水。對於懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍及褐藻酸鈉；典型濕潤劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組合物亦可含有一或多種組分，諸如上文所揭露的甜味劑、調味劑以及著色劑。
此類組合物亦可藉由習知方法，通常使用pH或時間依賴性包衣包覆，使得本發明化合物在胃腸道中在所需局部施用附近釋放，或在各種時間釋放來延長所需作用。此類劑型通常包括(但不限於)以下中之一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟及蟲膠。
本文所描述之組合物可視情況包括其他藥物活性劑。
適用於實現本發明化合物之全身性遞送的其他組合物包括舌下、經頰及經鼻劑型。此類組合物通常包含一或多種可溶填充劑物質，諸如蔗糖、山梨糖醇及甘露糖醇；及黏合劑，諸如阿拉伯膠、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括上文所揭露之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑以及調味劑。
經調配用於局部眼部使用之液體組合物經調配以使得其可局部投與至眼部。應儘可能地最大化舒適度，但有時考慮調配因素(例如藥物穩定性)，可能需要低於最佳舒適度。在無法使舒適度最大的情況下，液體可調配成使得所描述液體為患者局部眼部使用可耐受的。另外，眼部可接受的液體應經包裝用於單次使用，或含有防腐劑以防止在多次使用時發生污染。
對於眼用應用，通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑製備溶液或藥品。眼用溶液較佳應使用適當緩衝液系統維持在舒適pH下。調配物亦可含有習知醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
可用於本文所揭露的醫藥組合物中的防腐劑包括但不限於氯化苯甲烴銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞基、乙酸酯以及硝酸苯汞。適用界面活性劑為例如Tween 80。同樣，各種適用媒劑可用於本文揭示之眼用製劑中。此等媒劑包括但不限於聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。
視需要或方便起見，可添加張力調節劑。其包括但不限於鹽、特定言之氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇及丙三醇，或任何其他適合眼部可接受張力調節劑。
可使用各種用於調整pH之緩衝劑及方式，只要所得製劑為眼用可接受的。對於許多組合物，pH將介於4與9之間。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。酸或鹼可用於按需要調節此等調配物之pH。
在類似靜脈中，眼部可接受之抗氧化劑包括但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基大茴香醚及丁基化羥基甲苯。
可包括於眼用製劑中之其他賦形劑組分為螯合劑。有效螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑亦可代替或結合其使用。
對於局部使用，採用含有本文所揭示之化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部調配物一般可包含醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐系統以及潤膚劑。
對於靜脈內投與，本文所描述的化合物及組合物可溶解或分散於醫藥學上可接受的稀釋劑中，諸如生理鹽水或右旋糖溶液。可包括適合賦形劑來實現所需pH，包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl以及檸檬酸。在各種實施例中，最終組合物之pH範圍為2至8，或較佳為4至7。抗氧化劑賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲及EDTA。最終靜脈內組合物中存在的適合賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠以及碳水化合物，諸如右旋糖、甘露糖醇以及聚葡萄糖。其他可接受賦形劑描述於Powell,等人, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech1998, 52238-311及Nema等人, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech2011, 65287-332中，其皆以全文引用的方式併入本文中。亦可包括抗微生物劑來實現抑菌或抑真菌溶液，包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、氯化苯甲烴銨、酚類、甲酚以及氯丁醇。
用於靜脈內投與之組合物可以一或多種固體形式提供給照護者，該(等)固體在即將投與之前用諸如滅菌水、鹽水或右旋糖水溶液之適合稀釋劑復原。在其他實施例中，組合物以準備非經腸投與的溶液形式提供。在另其他實施例中，組合物以在投與之前進一步稀釋的溶液提供。在包括投與本文所描述的化合物與另一藥劑的組合的實施例中，組合可以混合物形式提供給照護者，或照護者可在投與之前混合兩種藥劑，或兩種藥劑可分開投與。
本文所描述之活性化合物的實際劑量取決於特定化合物及待治療之病狀；適當劑量之選擇完全處於熟練技術人員的知識範圍內。
若視需要，本文所描述之化合物及組合物可提供於含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或施配器裝置中。此類包裝或裝置可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝，或玻璃及橡膠塞，諸如小瓶中之橡膠塞。封裝或施配器裝置可附有投藥用法說明書。亦可製備調配於相容醫藥載劑中之本文所描述之化合物及組合物，將其置於適當容器中且標記用於治療指定病狀。
調配物中之化合物之量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。通常，以重量百分比(wt%)計，調配物將含有基於全部調配物約0.01至99.99 wt%本發明技術之化合物，其餘為一或多種適合醫藥賦形劑。較佳地，化合物以約1至80 wt%之含量存在。代表性醫藥調配物描述於下文中。 治療方法
本文所揭示之化合物或其互變異構體及/或醫藥學上可接受之鹽可有效地充當GIP/GLP1雙重受體促效劑。一些實施例提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之一或多種化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體之一或多種脂肪肝疾病的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供預防、治療或改善脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎及非酒精性脂肪肝疾病之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法引起纖維化、纖維化病狀或纖維化症狀之預防、治療或改善。在一些實施例中，該方法包括投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物及包含本文所描述化合物之組合物可用於治療纖維化或發炎引起的大量病狀，且特定言之包括與肌纖維母細胞分化有關之病狀。實例病狀包括進行性肝纖維化(酒精性、病毒、自體免疫、代謝及遺傳性慢性疾病)、腎纖維化(例如由慢性發炎、感染或II型糖尿病引起)、肺纖維化(特發性或由包括有毒顆粒之環境傷害、類肉瘤病、石綿沈著病、過敏性肺炎、包括肺結核、藥品等之細菌感染引起)、間質纖維化、全身性硬皮病(許多器官變成纖維化之自體免疫疾病)、黃斑變性(眼纖維化疾病)、胰纖維化(由例如酒精濫用及慢性胰臟發炎疾病引起)、脾纖維化(來自鐮狀細胞貧血、其他血液病症)、心臟纖維化(由感染、發炎及肥大引起)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、心內膜心肌纖維化、腹膜後纖維化、進行性大規模纖維化、腎源性全身性纖維化、糖尿病腎病變、非酒精性脂肪變性肝炎、原發性硬化性膽管炎、角膜纖維化、肝硬化、手術之纖維化併發症、慢性同種異體移植物血管病變及/或移植器官之慢性排斥反應、局部缺血性再灌注損傷相關纖維化、注射纖維化、肝硬化、彌漫性實質肺病、輸精管結紮後疼痛症候群及類風濕性關節炎疾病或病症。
在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法使得存在於該個體之一或多個組織中之細胞外基質蛋白的量減少。在一些實施例中，該方法包括投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法使得存在於該個體之一或多個組織中之膠原蛋白的量減少。在一些實施例中，該方法包括投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法使得存在於該個體之一或多個組織中之I型、Ia型或III型膠原蛋白的量減少。在一些實施例中，該方法包括投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體中之肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化中之一或多者的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體之非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎或原發性膽汁性肝硬化中之一或多者的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種預防、治療或改善一或多種代謝障礙或代謝症候群之方法。在一些實施例中，該疾病或病症為動脈粥樣硬化、糖尿病、高血糖糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、高膽固醇血症、高脂質血症、高血壓、低血糖、肥胖症或普威二氏症候群(prader-willi syndrome)。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與一或多種本文所揭示之化合物的其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法產生活化葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體之化合物。在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法產生活化升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體之化合物。在一些實施例中，投與一或多種本文所揭示之化合物的方法產生活化GIP受體及GLP-1受體之化合物。
一些實施例包括共投與本文所描述之化合物、組合物及/或醫藥組合物與額外藥品。「共投與」意謂兩種或兩種以上藥劑可同時發現於患者之血流中，無論實際上投與之時間或方式。在一個實施例中，同步投與藥劑。在一個此類實施例中，組合投與係藉由組合單個劑型中之藥劑來實現的。在另一實施例中，依序投與藥劑。在一個實施例中，藥劑經由相同途徑投與，諸如經口。在另一實施例中，藥劑經由不同途徑投與，諸如一個皮下投與，另一個經口投與且另一個靜脈內投與。
為了進一步說明本文所揭示之實施例，包括以下實例。當然，該等實例不應解釋為具體限制本揭示內容。此等實例在申請專利範圍之範疇內的變化形式係為熟習此項技術者之領域內，且視為屬於如本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本發明且熟習此項技術之熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。以下實例將進一步描述本發明，且僅用於說明之目的，且不應視為限制性的。 實例 一般程序
熟練技術人員將顯而易知，用於製備與本文主張之化合物有關的前驅體及官能基之方法通常描述於文獻中。在此等反應中，亦可使用本身為一般熟習此項技術者已知但未更詳細地提及之變體。關於文獻及本發明之熟練技術人員完全有能力製備任何該等化合物。
應認識到，有機化學技術之熟練技術人員可輕易地在不經進一步指導之情況下進行操作，亦即此完全在進行此等操作之熟練技術人員的範疇及實踐內。此等包括羰基化合物還原成其對應醇、氧化、醯化、親電及親核芳族取代、醚化、酯化及皂化及其類似者。此等操作論述於標準文本中，諸如March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry (以全文引用之方式併入本文中)及類似者。除非另外規定，否則所有本發明之中間化合物不經進一步純化即可使用。
熟練技術人員將輕易地瞭解某些反應最佳在分子中的其他官能基經遮蔽或保護時進行，因此避免任何非所需副反應及/或提高反應產率。熟練技術人員通常利用保護基來實現此類產率提高或避免非所需反應。此等反應見於文獻中且亦完全處於熟練技術人員之範疇內。許多此等操作之實例可見於例如T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版, John Wiley及Sons (2007)中，以全文引用之方式併入本文中。
提供以下實例流程以指導讀者，且表示用於製備本文例示之化合物的較佳方法。此等方法不為限制性的，且將顯而易見可採用其他途徑來製備此等化合物。此類方法特別包括基於固相之化學性質，包括組合化學。熟練技術人員完全具備藉由文獻及本發明給定之彼等方法來製備此等化合物的能力。下文描繪之合成流程中所用的化合物編號僅用於彼等特定流程，且不應視為本申請案之其他部分中的相同編號或與本申請案之其他部分的相同編號混淆。
本文中所使用之商標僅為實例，且反映在本發明揭示內容時使用之說明性材料。熟練技術人員瞭解批次、製造製程及其類似者中的變化是預料中的。因此，實例及其中所用之商標為非限制性的，且其並非意在限制性的，而僅為熟練技術人員可如何選擇來執行本發明之實施例中之一或多者的說明。
以下縮寫具有所指示之含義： Aib=胺基異丁酸 Bn=苯甲基 Boc=三級丁氧基羰基 Bu=丁基 Dde=2-乙醯雙甲酮 DMF=二甲基甲醯胺 EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 Et=乙基 Fmoc=茀基甲氧基羰基 HATU=四甲基脲氮雜苯并三唑六氟磷酸酯 HBTU=四甲基脲苯并三唑六氟磷酸酯 HMDS=六甲基二矽氮烷 HPLC=高效液相層析 Me=甲基 NaHMDS=六甲基二矽烷胺化鈉 NMR=核磁共振 PCC=氯鉻酸吡啶 PEG=聚乙二醇 Ph=苯基 tBu=三級丁基 TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃 TMS=三甲基矽烷基
提供以下實例流程用於指導讀者，且總體而言表示用於製備本文提供之化合物的實例方法。此外，用於製備本文所描述之化合物的其他方法根據以下反應流程及實例將容易為一般熟習此項技術者顯而易知。除非另有指示，否則全部變數均如上文所定義。 實例1 中間物 1 (INT 1) 之合成
使7-溴庚酸甲酯與三苯膦反應以形成相應溴化鏻鹽。用一當量NaHMDS處理經充分乾燥之鹽以製備偶極體(ylide)，其與來自12-溴-1-十二醇之PCC氧化的醛立即進行維蒂希反應(Wittig reaction)。所得烯烴藉由矽膠層析純化，得到淡黃色油狀物。氫化烯烴，且溴酯可用甲醇濕磨，得到灰白色固體。溴化物在弱鹼中經亞磷酸二苯甲酯置換，得到膦酸酯，其藉由層析純化。LiOH中甲酯之水解提供所需 INT-1，其可在pH 2下自HCl水溶液沈澱。最終產物可獲得10至100公克批料，其藉由HPLC具有＞99%之純度，且具有令人滿意的MS ( m/z559.3)及NMR資料。 INT-1膦酸酯的關鍵 31P信號在DMSO- d 6 中33.3 ppm下出現。 實例2 肽主鏈之合成
各39胺基酸肽主鏈使用Fmoc固相肽合成技術，用二醯亞胺、HATU或HBTU活化以在Rink樹脂上進行醯胺鍵合成來構築。試劑選擇係基於所連接之胺基酸的特性而變化。離胺酸在離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20處經Dde保護基保護。在完成完全主鏈後，離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20之胺基烷基側鏈經兩個PEG 2醯胺連接基團，接著異麩胺酸殘基延伸。特定言之，離胺酸上之Dde基團裂解。離胺酸上之脫除保護胺基接著偶合至具有以下結構之經Boc保護之PEG 2基團： 。
移除Boc基團後，添加第二PEG 2。最後，在移除第二PEG 2Boc基團之後，將經Fmoc保護之異麩胺酸酯偶合至第二PEG 2。接著移除Fmoc基團。
離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20上之整個主鏈及側鏈在偶合至 INT-1之前合成。因此，在 INT-1偶合之前，獲得以下中間物。
如上文所描述，延伸離胺酸-16之胺基烷基側鏈以製備肽 14BB及 15BB。
延伸離胺酸-20之側鏈的胺基烷基側鏈以製備肽 16BB、 17BB、 18BB、 19BB、 20BB及 21BB。
延伸離胺酸-19之側鏈以製備肽 22BB。 實例3 化合物 15 之合成
肽 15BB偶合至 INT-1以得到與樹脂結合的經保護之化合物 15。藉由使用醯胺偶合條件，使 INT-1偶合至肽 15BB中離胺酸-16之異麩胺酸之NH 2基團，以實現偶合至 INT-1。樹脂、肽鏈上之保護基及苯甲基酯之裂解係用TFA進行，得到化合物 15，其接著經由逆相HPLC純化。藉由RP-HPLC，純度為95.0%。肽含量為96.0%且得到令人滿意的胺基酸分析結果。LCMS分析展示4849.4 g/mol之分子量。 實例4 化合物 14 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 14BB及 INT-1製備化合物 14。 實例5 化合物 16 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 16BB及 INT-1製備化合物 16。 實例6 化合物 17 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 17BB及 INT-1製備化合物 17。 實例7 化合物 18 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 18BB及 INT-1製備化合物 18。 實例8 化合物 19 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 19BB及 INT-1製備化合物 19。 實例9 化合物 20 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 20BB及 INT-1製備化合物 20。 實例10 化合物 21 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 21BB及 INT-1製備化合物 21。 實例11 化合物 22 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 22BB及 INT-1製備化合物 22。 實例12 化合物 23 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 23BB及 INT-1製備化合物 23。 實例13 化合物 24 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由肽 24BB及 INT-1製備化合物 24。 實例14 化合物 25 之合成
以類似於化合物 15之製備方式由類似於本文所描述之肽主鏈及 INT-1製備化合物 25。 實例15 在 HSA 調節下的活體外 GLP-1 及 GIP 結合活性
使用TagLite®結合分析及Epics Therapeutics細胞株，獲得針對兩種人類重組G蛋白偶聯受體GLP-1及GIP，化合物 15-25之結合資料。測試化合物之抑制促效劑活性展示於表1中。在2%人類血清白蛋白(HSA)存在下重複結合分析。在表1中列舉2% HSA下化合物-受體結合相對於無HSA下化合物-受體結合的比率。化合物 16、 21及 22對於GLP-1受體分別具有7.1、7.6及7.8之HSA比率。化合物 15、 18及 23對於GIP受體分別具有7.3、4.3及6.4之HSA比率。當與具有較大HSA比率之化合物相比時，較低HSA比率指示對受體之結合親和力比對白蛋白更大。 表1
   GLP-1受體 IC 50 (nM) GIP受體 IC 50 (nM)
ID 無HSA 2% HSA HSA比率/無HSA 無HSA 2% HSA HSA比率/無HSA
15 347 3826 11.0 110 807 7.3
16 165 1176 7.1 363 3333 9.2
17 316 3741 11.9 543 4170 7.7
18 166 1524 9.2 659 2852 4.3
19 153 1342 8.8 551 4445 8.1
20 226 2049 9.1 492 4423 9.0
21 144 1096 7.6 561 5283 9.4
22 635 5558 8.8 42.8 716 16.7
23 400 3118 7.8 873 5625 6.4
24 686 6834 10.0 1156 11352 9.8
25 176 6931 39.4 1693 ＞10000 ＞5.9
實例16 化合物在小鼠中之生物作用
藉由飼餵小鼠Gubra澱粉素NASH (GAN)飼料來誘導小鼠中之NASH，如Boland等人 World J Gastroenterol.2019, 25(33): 4904-4920中所描述。在投與第一劑量之化合物之前一週，對小鼠進行稱重並隨機分組，且量測其攝食量。將小鼠隨機分配至給藥組，每組十二隻小鼠。分配劑量組為：替爾泊肽(Tirzepatide) (10 nmol/kg)；化合物 14(10 nmol/kg)、化合物 15(10 nmol/kg)、化合物 16(10 nmol/kg)、化合物 17(10 nmol/kg)、化合物 18(10 nmol/kg)、化合物 19(10 nmol/kg)、化合物 20(10 nmol/kg)、化合物 21(10 nmol/kg)、化合物 22(10 nmol/kg)、 23(10 nmol/kg)及化合物 24(10 nmol/kg)。一個組僅用媒劑模擬處理作為對照組。
兩週後，殺死動物。量測血漿酶(P-ALT (丙胺酸轉胺酶)及P-AST (天冬胺酸轉胺酶))、總血漿三酸甘油酯及總血漿膽固醇，且對各肝臟進行最終屍檢，測定呈體重百分比之相對肝臟重量，分析包括總肝臟三酸甘油酯、血漿胰島素及總肝臟膽固醇之總肝臟生物化學以及半乳糖凝集素-3及α-平滑肌肌蛋白之組織學評估。
肝臟三酸甘油酯(TG)含量示於 圖 1中。資料展示，與單獨媒劑相比，投與化合物產生較低相對及總肝臟三酸甘油酯(*指示相對於媒劑p＜0.05)。另外，相比於投與替爾泊肽，所有化合物產生至少相當的，且在許多化合物中較低的相對及總肝臟三酸甘油酯(化合物 16、 20、 23及 24統計上顯著優於替爾泊肽；相對於替爾泊肽，#表示p＜0.05，##表示p＜0.01，及###表示p＜0.0001)。肝臟脂質含量示於 圖 2中。資料展示，投與化合物相比於單獨投與替爾泊肽或媒劑產生較低總肝臟脂質。化合物 16、 17、 20、 21、 22、 23及 24之總肝臟脂質比替爾泊肽統計上顯著較低。如藉由定量組織學評估所測定之肝半乳糖凝集素-3含量展示於 圖 3中。資料展示，投與化合物相比於投與替爾泊肽產生相當或較低之總肝臟半乳糖凝集素-3。化合物 17、 19及 22之總肝臟半乳糖凝集素-3比替爾泊肽統計上顯著較低。血漿三酸甘油酯含量展示於 圖 4中。所有化合物產生低於媒劑之血漿三酸甘油酯含量(*表示p＜0.5，**表示p＜0.01)。另外，大部分化合物產生低於替爾泊肽之血漿三酸甘油酯含量。總體而言，資料展示，相比於替爾泊肽，功效度量之出人意料的改良。 實施例17 猴中化合物之藥物動力學
對雄性食蟹獼猴進行於含0.1%牛血清白蛋白的磷酸鹽緩衝鹽水溶液中之媒劑中的化合物的皮下(SC)給藥。分配劑量組為：替爾泊肽( TRZ) (0.2 mg/kg)、化合物 15(0.2 mg/kg)、化合物 16(0.2 mg/kg)、化合物 17(0.2 mg/kg)、化合物 18(0.2 mg/kg)、化合物 19(0.2 mg/kg)、化合物 20(0.2 mg/kg)、化合物 21(0.2 mg/kg)、化合物 22(0.2 mg/kg)、化合物 23(0.2 mg/kg)及化合物 24(0.2 mg/kg)。在投與單次劑量之後1、4、8、12、24、48、72、96、120、168、192、240及336小時獲得樣品。
半衰期、T 最大、C 最大及t AUC之平均值展示於表2中。出人意料地，資料展示，與投與替爾泊肽相比，投與化合物使得血流中之持久性顯著更大。相較於替爾泊肽，化合物 17 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23及 24之平均半衰期長至少50%，且相較於替爾泊肽，化合物 20 、 22及 23之平均半衰期超過兩倍長。 表2
ID t 1/2(天) T 最大(h) C 最大(ng/mL) AUC 最終(h*ng/mL) AUC 中間(h*ng/mL)
TRZ 2.38 40.0 2250 237000 242000
15 2.50 9.33 2520 182000 185000
16 2.92 9.33 1570 138000 144000
17 4.27 6.67 2300 254000 286000
18 3.38 13.3 1340 140000 149000
19 4.03 20.0 1240 159000 175000
20 5.51 13.3 2060 342000 417000
21 3.77 48.0 339 49400 54000
22 5.71 33.3 2380 417000 510000
23 6.64 34.7 2940 439000 574000
24 4.63 22.7 2130 302000 348000
25* 4.88 24.0 1573 271610 286983
*此化合物之藥物動力學資料在不同媒劑中獲得
此外，在前述研究中，觀測到活體內半衰期與白蛋白結合親和力之間的直接相關性；具有較長半衰期之化合物展示更大白蛋白結合親和力。(Lau, J.等人J. Med. Chem. 2015, 58, 7370-7380)。如上文所描述，實例14之實驗顯示，化合物 23對於GLP-1受體的HSA比率在所有測試化合物中最低，且對於GIP受體之比率為所有測試化合物之第二小。此等結果表示相對於所測試之其他化合物，化合物 23對GLP-1受體及GIP受體之結合親和力大於對白蛋白之結合親和力。相比之下，藥物動力學實驗確定化合物 23之半衰期為所有測試化合物之最長(6.64天)。鑒於先前研究，化合物 23相對於其他化合物之較長半衰期為出人意料的。化合物 23之較小HSA比率表示相對於所測試之其他化合物，化合物 23預期會具有較低白蛋白結合親和力及較短半衰期。化合物 23之長半衰期與預期結果相反。
GLP-1受體及GIP受體之平均半衰期值及HSA比率之比較展示於表3中。 表3
ID t 1/2(天) GLP-1 HSA比率 GIP HSA比率
TRZ 2.38 未量測 未量測
15 2.50 11.0 7.3
16 2.92 7.1 9.2
18 3.38 9.2 4.3
21 3.77 7.6 9.4
19 4.03 8.8 8.1
17 4.27 11.9 7.7
24 4.63 10.0 9.8
20 5.51 9.1 9.0
22 5.71 8.8 16.7
23 6.64 7.8 6.4
儘管已說明及描述一些實施例，但一般技術者在閱讀前述說明書之後可對如本文所闡述之本發明技術之化合物或其鹽、醫藥組合物、衍生物、前藥、代謝物、互變異構體或外消旋混合物作出改變、等效取代及其他類型的改變。上文所描述之各態樣及實施例亦可包括或併入關於任何或全部其他態樣及實施例揭示之此類變化或態樣。
本發明技術亦不限於本文所描述之特定態樣，該等態樣預期為本發明技術之個別態樣的單獨說明。如熟習此項技術者將顯而易知，在不背離本發明技術之精神及範疇之情況下可對其作出諸多修改及改變。除本文中所列舉之彼等外，熟習此項技術者自前述描述將顯而易知在本發明技術之範疇內之功能上等效之方法。此類修正及變化欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。應理解本發明技術不限於特定方法、試劑、化合物、組合物、經標記之化合物或生物系統，其當然可變化。亦應理解，本文所用之術語僅用於描述特定態樣之目的且不意欲為限制性的。因此，希望本說明書被視為僅具有僅由隨附申請專利範圍、其中之定義及其任何等效物所指示的本發明技術之廣度、範疇及精神的示範。
本文中說明性描述之實施例可在不存在本文中未特定揭示之任何一或多個元件或限制之情況下適當地實踐。因此，舉例而言，術語「包含」、「包括」、「含有」等必須以廣泛性的及不限於來理解。另外，本文中所採用之術語及表述以說明且並非限制之方式使用，且在使用此類術語及表述時不打算排除所顯示及所描述特徵之任何等效物或其部分，但應認識到可在所主張之本發明之範疇內進行各種修改。另外，片語「主要由……組成」應理解為包括彼等特定列舉之要素及彼等並未顯著影響所主張之技術之基本及新穎特徵之額外要素。片語「由……組成」不包含任何未規定之要素。
另外，在根據Markush群組描述本發明之特徵及態樣時，熟習此項技術者應認識到，本發明亦從而根據Markush群組成員之任何個別成員或子群組進行描述。屬於通用揭示內容中的較狹義物種及亞屬組中之每一者亦形成本發明技術之部分。此包括本發明技術之通用描述，其限制條件或負面限制自該類中移除任何主題，不管所刪除之材料是否在本文中具體敍述。
在本說明書中提及之全部公開案、專利申請案、頒予之專利及其他文獻(例如期刊、論文及/或教材)以引用的方式併入本文中，就像各個別公開案、專利申請案、頒予之專利或其他文獻專門且個別地指示以全文引用的方式併入本文中。在以引用的方式併入之文本中所含之定義若與本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。
其他實施例以及授權申請專利範圍之等效物的完整範疇一起闡述於以下申請專利範圍中。
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定展示及描述本發明，但應理解，在不偏離本發明之精神及範疇之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變化。
出於所有目的，在本說明書正文內引用之所有參考文獻、經發佈專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中。
儘管已參考實施例及實例描述本發明，但應理解，可在不偏離本發明之精神的情況下進行諸多及各種修改。因此，本發明僅受以下申請專利範圍限制。
圖 1繪示本發明之化合物對肝三酸甘油酯(TG)含量之作用。
圖 2繪示本發明化合物對肝脂質含量之作用。
圖 3繪示本發明化合物對肝半乳糖凝集素-3含量之影響。
圖 4繪示本發明化合物對血漿三酸甘油酯(TG)含量之作用。
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Claims (51)

  1. 一種化合物，其具有式 I之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸之胺基酸； U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11之各實例獨立地為天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8中之各者獨立地為0或1，其限制條件為n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8之總和為4； R 1選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； R 2選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1至2個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基，該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基的R 7取代； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基， 其限制條件是該化合物不為： 。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib及天然存在之胺基酸的胺基酸。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 1、J 2及J 3之各實例獨立地為選自Aib、A、F、N、R及Q之胺基酸。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 1為Aib或F。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 1為F。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 2為N或Q。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 2為N。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 3為A或R。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 3為R。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 4、J 5、J 6及J 7之各實例獨立地為選自A、I、K、R、Q、S、T及V之胺基酸。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 4為K或R。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 4為R。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 5為I、T或V。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 5為T或V。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 6為A或S。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 6為S。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 7為Q或K。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 8、J 9、J 10及J 11之各實例獨立地為選自A、I及Q之胺基酸。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 8為I或Q。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 9為A或Q。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 10為Q。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中J 11為Q。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 J 1選自Aib或F； J 2選自Q或N； J 3選自A或R； U 1選自-K-V-A-、-K-I-A-Q-、-K-T-A-Q-、-K-T-S-Q-、-K-V-A-Q-、-R-I-A-Q-、K-I-A-K-、-K-I-S-Q-，或不存在；及 U 2選自-Q-、-I-A-Q-Q-、-I-A-Q-K-、-V-A-Q-K，或不存在。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中n1、n2、n3及n4之各實例為零。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中n4、n6、n7及n8之各實例為零。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中n5、n6、n7及n8之各實例為零。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
  28. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式 I-a之結構： 。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z 1選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z 1為氫且各R 4獨立地為氫或C 7-11芳烷基。
  31. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R 4為氫。
  32. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z 1為氫且各R 4為氫。
  33. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式 I-b之結構： 。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳基及C 7-11芳烷基。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R 4為氫。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群的結構： 。
  37. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  38. 一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或如請求項37之醫藥組合物的用途，其用於製造供預防、治療或改善個體中一或多種脂肪肝疾病用之藥品。
  39. 如請求項38之用途，其中該脂肪肝疾病選自由以下組成之群：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎及非酒精性脂肪肝疾病。
  40. 如請求項38之用途，其中投與該藥品導致對纖維化、纖維化病狀或纖維化症狀之預防、治療或改善。
  41. 如請求項38之用途，其中投與該藥品導致存在於該個體一或多個組織中之細胞外基質蛋白質的量降低。
  42. 如請求項38之用途，其中投與該藥品導致存在於該個體一或多個組織中的膠原蛋白之量降低。
  43. 如請求項42之用途，其中投與該藥品導致存在於該個體一或多個組織中之I型、Ia型或III型膠原蛋白的量降低。
  44. 如請求項39之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物活化葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide；GIP)受體。
  45. 如請求項39之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物活化升糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1；GLP-1)受體。
  46. 如請求項39之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物活化葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體及升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體。
  47. 一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或如請求項37之醫藥組合物之用途，其用於製造供預防、治療或改善個體中一或多種疾病或病症用之藥品，其中該疾病或病症選自由以下組成之群：肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化及特發性纖維化。
  48. 如請求項47之用途，其中該疾病或病症選自由以下組成之群：非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎及原發性膽汁性肝硬化。
  49. 如請求項38至48中任一項之用途，其中該個體為哺乳動物。
  50. 如請求項38至49中任一項之用途，其中該個體為人類。
  51. 如請求項38至50中任一項之用途，其中該藥品之投與途徑選自由以下組成之群：腸內、靜脈內、經口、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、經皮及經黏膜。
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