TW202412850A - 用於治療代謝和肝臟病症之藥物配方及方法 - Google Patents

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傑佛瑞 Ｅ 巴克
莫琳 巴恩斯
布拉瑪切李 埃努古爾蒂
傑克 岡薩雷斯
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Abstract

本發明揭示小分子GIP/GLP-1雙重受體促效劑之配方及其用途。

Description

用於治療代謝和肝臟病症之藥物配方及方法
本發明大體上係關於化學及醫藥領域。更特定言之，本發明係關於用於治療代謝病症及脂肪肝病之藥物配方。
作為腸促胰島素肽之葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)及類升糖素肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1)為代謝激素。GIP及GLP-1在攝入營養物質後數分鐘內分泌且促進攝入之營養物質之快速排出。兩種肽對胰島β細胞具有共同作用，經由結構上不同但相關的受體起作用。腸促胰島素受體活化引起葡萄糖依賴性胰島素分泌、β細胞增殖之誘導及增強的對細胞凋亡之抗性。GIP亦經由對脂肪組織之直接作用而促進能量儲存。相比之下，GLP-1則經由減緩胃排空及對升糖素分泌之葡萄糖依賴性抑制而發揮葡萄糖調節(glucoregulatory)作用。GLP-1亦促進飽腹感且持續之GLP-1受體活化在臨床前及臨床研究兩者中與體重減輕相關。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)為代謝症候群之肝臟表現且為慢性肝病之最常見病因。NAFLD可發展為肝炎、纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌。已研發出用於治療NAFLD、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、糖尿病、肥胖症及其他疾病之GIP/GLP-1雙重受體促效劑。然而，GIP/GLP-1雙重受體促效劑之使用與噁心、嘔吐及/或腹瀉相關。舉例而言，GIP/GLP1雙重受體促效劑化合物之臨床試驗發現高劑量下之耐受性受胃腸不良事件限制。與胃腸不良事件相關的劑量限制可能阻礙達到所需有效劑量之給藥，可能損害患者對治療的順應性，且可能限制治療方案之有效性。因此，需要可用於治療脂肪肝病以及其他疾病及病症之GIP/GLP1雙重促效劑化合物。另外，亦需要此類雙重促效劑化合物之適合藥物配方。
本文揭示藥物組合物，其中一些包含具有式 I之結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地係選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸的胺基酸； U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11在各情況下獨立地係天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8中之各者獨立地為0或1，其限制條件為n1 + n2 + n3 + n4 + n5 + n6 + n7 + n8之和為4； R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基。
在一些實施例中，藥物組合物不含以下化合物： 。
一些實施例包括J 1、J 2及J 3，其在各情況下獨立地作為選自Aib及天然存在之胺基酸的胺基酸。一些實施例包括J 1、J 2及J 3，其在各情況下獨立地作為選自Aib、A、F、N、R及Q之胺基酸。一些實施例包括作為Aib或F之式 I化合物之J 1。一些實施例包括作為F之式 I化合物之J 1。一些實施例包括作為N或Q之式 I化合物之J 2。一些實施例包括作為N之式 I化合物之J 2。一些實施例包括作為A或R之式 I化合物之J 3。一些實施例包括作為R之式 I化合物之J 3。一些實施例包括式 I化合物之J 4、J 5、J 6及J 7，其在各情況下作為獨立地選自A、I、K、R、Q、S、T及V之胺基酸。一些實施例包括作為K或R之式 I化合物之J 4。一些實施例包括作為R之式 I化合物之J 4。一些實施例包括作為I、T或V之式 I化合物之J 5。一些實施例包括作為T或V之式 I化合物之J 5。一些實施例包括作為A或S之式 I化合物之J 6。一些實施例包括作為S之式 I化合物之J 6。一些實施例包括作為Q之式 I化合物之J 7。一些實施例包括式 I化合物之J 8、J 9、J 10及J 11，其在各情況下作為獨立地選自A、I及Q之胺基酸。一些實施例包括作為I或Q之式 I化合物之J 8。一些實施例包括作為I或Q之式 I化合物之J 9。一些實施例包括作為Q之式 I化合物之J 10。一些實施例包括作為Q之式 I化合物之J 11。
一些實施例包括一種藥物組合物，其中 式 I化合物之J 1係選自Aib或F； 式 I化合物之J 2係選自Q或N； 式 I化合物之J 3係選自A或R； 式 I化合物之U 1係選自-K-V-A-、-K-I-A-Q-、-K-T-A-Q-、-K-T-S-Q-、-K-V-A-Q-、-R-I-A-Q-或不存在；及
式 I化合物之U 2係選自-Q-、-I-A-Q-Q-或不存在。
一些實施例包括式 I化合物之n1、n2、n3及n4，其在各情況下為零。一些實施例包括式 I化合物之n4、n6、n7及n8，其在各情況下為零。一些實施例包括式 I化合物之n4、n6、n7及n8，其在各情況下為零。一些實施例包括式 I化合物之Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 I-a之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括選自由以下組成之群的Z 1：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。一些實施例包括式 I-a化合物之Z 1作為氫，且式 I-a化合物之各R 4獨立地為氫或C 7-11芳基烷基。一些實施例包括式 I-a化合物之各R 4作為氫。一些實施例包括其中式 I-a化合物之Z 1為氫且式 I-a化合物之各R 4作為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 I-b之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括獨立地選自由以下組成之群的式 I-b化合物之各R 4：氫、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基。一些實施例包括式 I-b化合物之各R 4作為氫。
一些實施例包括具有選自以下之化合物的藥物組合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 II之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基，
其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 II-a之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括選自由以下組成之群的Z 1：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。一些實施例包括選自由以下組成之群的Z 1：氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。一些實施例包括Z 1作為氫且各R 4獨立地作為氫或C 6-10芳基烷氧基。一些實施例包括各R 4作為氫。一些實施例包括Z 1作為氫且各R 4作為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 III-b之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括選自由以下組成之群的Z 2：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。一些實施例包括選自由以下組成之群的Z 2：氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。一些實施例包括Z 2作為氫且各R 4作為氫或C 6-10芳基烷氧基。一些實施例包括各R 4作為氫。一些實施例包括Z 2作為氫且各R 4作為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有式 II-c之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括X及Y，各自為-OR 4。一些實施例包括獨立地選自由以下組成之群的各R 4：氫、C 6-10芳氧基以及C 6-10芳基烷氧基。一些實施例包括各R 4作為氫。
一些實施例包括具有化合物之藥物組合物，該化合物具有選自由以下組成之群的結構：
及其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例包括指示對掌性碳具有「S」組態的「*」。一些實施例包括指示對掌性碳具有「R」組態的「*」。
一些實施例包括一種藥物組合物，其包含式 I 或 II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所揭示之一些實施例包括一種用於向有需要之個體投與之藥物組合物，其中藥物組合物包含：一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑，其佔藥物組合物之小於20重量%；及治療有效劑量的具有式 I或 II之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑佔組合物之小於10重量%。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑佔組合物之小於5重量%。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含丙二醇。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中丙二醇以等於或小於約10%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中丙二醇以等於或小於約2%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中丙二醇以約0.1%至約2%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中丙二醇以約0.4%至約1.5%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含聚山梨醇酯。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中聚山梨醇酯以大致0.001%至大致0.1%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中聚山梨醇酯以大致0.003%至大致0.05%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含甘油。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中甘油以大致0.5%至大致5%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含間甲酚。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中間甲酚以大致0.1%至大致1%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含酚。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中酚以大致0.1%至大致1%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中酚以大致0.1%至大致0.6%之重量百分比存在。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其包含大致0.1重量%至大致5重量%丙二醇及大致0.1重量%至大致1重量%酚。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其包含大致0.001重量%至大致0.01重量%聚山梨醇酯80。
本文所揭示之一些實施例包括一種藥物組合物，其包含乳糖及治療有效劑量的具有式 II之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中：
R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基；
各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基；
各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基；
各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及
Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基，
其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中乳糖以大致2%至大致10%之重量百分比呈單水合乳糖形式存在。一些實施例包括指示對掌性碳具有「S」組態的「*」。一些實施例包括指示對掌性碳具有「R」組態的「*」。一些實施例包括醫藥學上可接受之水性載劑。一些實施例包括呈水或生理食鹽水形式之水性載劑。一些實施例包括包含緩衝劑之藥物組合物。在一些實施例中，緩衝劑包含檸檬酸鈉、磷酸二鈉、L-組胺酸、甲硫胺酸、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基(morpholino))乙磺酸(MES)、哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽或前述之任何組合。一些實施例包括包含檸檬酸鈉之緩衝劑。一些實施例包括包含磷酸二鈉之緩衝劑。一些實施例包括包含L-組胺酸之緩衝劑。一些實施例包括包含甲硫胺酸之緩衝劑。
一些實施例包括一種藥物組合物，其中組合物具有約2至12之pH。一些實施例包括一種藥物組合物，其中組合物具有約5.0至7.5之pH。一些實施例包括一種藥物組合物，其中組合物具有約6.0之pH。一些實施例包括一種藥物組合物，其中組合物經組態以用於皮下投與。一些實施例包括一種藥物組合物，其中組合物為液體。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中Z 1係選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中Z 1係選自由氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基組成之群；且各R 4獨立地選自由氫、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基組成之群。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中Z 1為氫且各R 4獨立地為氫或C 6-10芳基烷基。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中各R 4為氫。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中化合物具有由以下組成之結構：
或其任何醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中「*」指示具有「S」組態之對掌性碳。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中「*」指示具有「R」組態之對掌性碳。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其包含醫藥學上可接受之水性載劑。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中水性載劑為水或生理食鹽水。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物包含緩衝劑。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中緩衝劑包含檸檬酸鈉、磷酸二鈉、L-組胺酸、甲硫胺酸、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸) (PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽或前述之任何組合。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中緩衝劑包含檸檬酸鈉。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中緩衝劑包含磷酸二鈉。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中緩衝劑包含L-組胺酸。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中緩衝劑包含甲硫胺酸。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物具有約2至12之pH。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物具有約5.0至7.5之pH。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物具有大致6.0之pH。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物經組態以用於皮下投與。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中組合物呈液體形式。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致0.47重量%丙二醇、大致0.18%酚、大致0.037%無水磷酸二鈉及大致1.5%式 I或 II化合物。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致4.9重量%山梨糖醇、大致0.12% L-組胺酸、大致0.09%甲硫胺酸、大致1.5%式 I或 II化合物及大致0.04%聚山梨醇酯20。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致0.94重量%丙二醇、大致0.36%酚、大致0.074%無水磷酸二鈉、大致1.5%式 I或 II化合物及大致0.005%聚山梨醇酯80。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致0.8重量%氯化鈉、大致0.193%二水合檸檬酸鈉、大致0.01%聚山梨醇酯80、大致1.5%式 I或 II化合物及大致0.018% EDTA.2Na。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致5.802重量%二水合海藻糖、大致0.005%聚山梨醇酯80、大致0.0072%甲硫胺酸、大致0.108%二水合檸檬酸鈉、大致1.5%式 I或 II化合物及大致1.5%甘露糖醇。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致1.21重量%甘油、大致0.441%二水合檸檬酸鈉、大致0.102%六水合氯化鎂、大致1.5%式 I或 II化合物及大致0.0039%氧化鋅。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致0.3重量%間甲酚、大致0.441%二水合檸檬酸鈉、大致1.5%式 I或 II化合物及大致4.54%甘露糖醇。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致4.9重量%單水合乳糖、大致0.113%無水磷酸二鈉及大致1.5%式 I或 II化合物。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含大致1.40重量%丙二醇、大致0.55%酚、大致1.5%式 I或 II化合物、大致0.113%無水磷酸二鈉及大致0.005%聚山梨醇酯80。
本文所揭示之一些實施例包括藥物組合物，其中藥物組合物包含以下中之一或多者：丙二醇、酚、間甲酚、無水磷酸二鈉、甘油、甘露糖醇、氧化鋅、六水合氯化鎂、L-組胺酸、甲硫胺酸、山梨糖醇、氯化鈉、二水合海藻糖、單水合乳糖、二水合檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20及EDTA.2Na。
本文所揭示之一些實施例包括一種預防、治療或改善個體之一或多種脂肪肝病的方法，其包含向有需要之個體投與藥物組合物。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該脂肪肝病係選自由以下組成之群：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎，及非酒精性脂肪肝病。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該藥物組合物之該投與使得纖維化、纖維化病狀或纖維化症狀得到預防、治療或改善。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該藥物組合物之該投與引起存在於該個體之一或多個組織中的細胞外基質蛋白質之量減少。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該藥物組合物之該投與引起存在於該個體之一或多個組織中的膠原蛋白之量減少。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該藥物組合物之該投與引起存在於該個體之一或多個組織中的I型、Ia型或III型膠原蛋白之量減少。
本文所揭示之一些實施例包括預防、治療或改善個體之一或多種疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與藥物組合物，其中該疾病或病症為肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中該疾病或病症為非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎或原發性膽汁性肝硬化。
本文所揭示之一些實施例包括藥物配方，其中治療有效劑量為約1.0 mg/kg。
本文所揭示之一些實施例包括該方法，其中投與途徑為皮下。
在一些實施例中，提供藥物配方以用於向有需要之個體投與。此等藥物配方之各種實施例包括醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之稀釋劑及前述之任何組合。藥物配方之一些實施例包括治療有效劑量的依本文其他處所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。投與藥物配方之一些實施例以用於預防、治療或改善個體之一或多種脂肪肝病。 化合物
在一些實施例中，藥物配方包括作為非巨環官能化肽之化合物，其充當GIP/GLP-1雙重受體促效劑。此等化合物之各種實施例包括具有依本文所描述之式( I)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式( I)之結構涵蓋所有立體異構體及外消旋混合物，包括以下結構及其混合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。在式(I)及本文所描述之化合物中，「H-」表示N端胺上之氫，且「-NH 2」表示形成C端醯胺之胺基。
在式( I)化合物之一些實施例中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地係選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸的胺基酸。
在式( I)化合物之一些實施例中： U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11在各情況下獨立地係天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8中之各者獨立地為0或1，其限制條件為n1 + n2 + n3 + n4 + n5 + n6 + n7 + n8之和為4； R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基。 在一些實施例中，化合物不為： 。
在式( I)化合物之一些實施例中，J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地為選自Aib及天然存在之胺基酸的胺基酸。
在式( I)化合物之一些實施例中，J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地為選自Aib、A、F、N、R及Q之胺基酸。在一些實施例中，J 1為Aib或F。在一些實施例中，J 1為F。在一些實施例中，J 2為N或Q。在一些實施例中，J 2為N。在一些實施例中，J 3為A或R。在一些實施例中，J 3為R。
在式( I)化合物之一些實施例中，J 4、J 5、J 6及J 7在各情況下獨立地為選自A、I、K、R、Q、S、T及V之胺基酸。在一些實施例中，J 4為K或R。在一些實施例中，J 4為R。在一些實施例中，J 5為I、T或V。在一些實施例中，J 5為T或V。在一些實施例中，J 6為A或S。在一些實施例中，J 6為S。在一些實施例中，J 7為Q。
在式( I)化合物之一些實施例中，J 8、J 9、J 10及J 11在各情況下獨立地為選自A、I及Q之胺基酸。在一些實施例中，J 8為I或Q。在一些實施例中，J 9為A或Q。在一些實施例中，J 10為Q。在一些實施例中，J 11為Q。
在式( I)化合物之一些實施例中，J 1係選自Aib或F；J 2係選自Q或N；J 3係選自A或R；U 1係選自-K-V-A-、-K-I-A-Q-、-K-T-A-Q-、-K-T-S-Q-、-K-V-A-Q-、-R-I-A-Q-或不存在；及U 2係選自-Q-、-I-A-Q-Q-或不存在。
在式( I)化合物之一些實施例中，n1、n2、n3及n4在各情況下為零。在一些實施例中，n4、n6、n7及n8在各情況下為零。在一些實施例中，n5、n6、n7及n8在各情況下為零。
在式( I)化合物之一些實施例中，Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
式( I)化合物之一些實施例包括具有式( I-a)之結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z 1係選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z 1為氫且各R 4獨立地為氫或C 7-11芳基烷基。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4為氫。
在式( I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z 1為氫且各R 4為氫。
式( I)化合物之一些實施例包括具有式( I-b)之結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式( I-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基。
在式( I-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4為氫。
一些實施例包括具有選自由以下組成之群之結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之藥物配方的其他實施例包括具有式 II之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式 II之結構涵蓋所有立體異構體及外消旋混合物，包括以下結構及其混合物：
在式 II化合物之一些實施例中：
R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，其視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
各R7可獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基；
X及Y各自可獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基；
各R 4可獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基；
各R 5可獨立地為氫或C 1-6烷基；
各R 6可獨立地為氫或C 1-6烷基；及
Z 1及Z 2可各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基，
其限制條件為Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
式 II化合物之一些實施例包括具有式 II-a之結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 II-a化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 1係選自氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
在式 II-a化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 1係選自氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基。
在式 II-a化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 1為氫且各R 4可獨立地為氫或C 6-10芳基烷基。
在式 II-a化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；各R 4為氫。
在式 II-a化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 1為氫且各R 4為氫。
式 II化合物之一些實施例包括具有式 II-b之結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 II-b化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 2選自係氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
在式 II-b化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 2係選自氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基；且各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基。
在式 II-b化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 2為氫且各R 4可獨立地為氫或C 6-10芳基烷基。
在式 II-b化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；各R 4為氫。
在式 II-b化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；Z 2為氫且各R 4為氫。
式 II化合物之一些實施例包括具有式 II-c之結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 II-c化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；X及Y各自為-OR 4。
在式 II-c化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中；各R 4可獨立地選自氫、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基。
在式 II-c化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4為氫。
一些實施例包括具有選自由以下組成之群之結構的化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例包括化合物，其中「*」指示具有「S」組態之對掌性碳。
一些實施例包括化合物，其中「*」指示具有「R」組態之對掌性碳。
當本文所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心時，其可以個別鏡像異構體及非鏡像異構體或以包括外消旋體之此類異構體之混合物存在。個別異構體之分離或個別異構體之選擇性合成係藉由應用此項技術中從業者所熟知之各種方法實現。除非另外指示，否則所有此類異構體及其混合物包括在本文所揭示之化合物的範疇中。此外，本文所揭示之化合物可呈一或多種結晶形式或非晶形式存在。除非另外指示，否則所有此類形式均包括在本文所揭示之化合物的範疇內，包括任何多形態(polymorphic)形式。此外，本文揭示之化合物中一些可與水(亦即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指示，否則此類溶劑合物包括在本文所揭示之化合物的範疇內。
熟練技術人員應認知，本文所描述之一些結構可為化合物之共振形式或互變異構體，其可適當地由其他化學結構表示，甚至在動力學上；技術人員認知，此類結構僅可表示此類化合物樣品的極少部分。此類化合物被認為在所描繪結構的範疇內，雖然本文中未呈現此類共振形式或互變異構體。 配方
一些實施例包括包含式 I或 II化合物(例如化合物4)之藥物配方。在一些實施例中，藥物配方包含一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑。在一些實施例中，藥物配方進一步包含水性載劑且可適用於皮下注射。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含丙二醇、酚、間甲酚、甘油、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20中之一或多者。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑為非水性溶劑(例如丙二醇、酚、間甲酚或甘油)。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑為溶解度增強劑(例如丙二醇、酚、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含丙二醇。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含酚。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑為甘油。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含聚山梨醇酯80。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含聚山梨醇酯20。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含間甲酚。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑以等於或小於約為以下之重量百分比存在於配方中：0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.010%、0.011%、0.012%、0.013%、0.014%、0.015%、0.016%、0.017%、0.018%、0.019%、0.020%、0.030%、0.035%、0.036%、0.037%、0.038%、0.039%、0.040%、0.041%、0.042%、0.043%、0.044%、0.045%、0.046%、0.047%、0.048%、0.049%、0.050%、0.060%、0.070%、0.080%、0.090%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.0%、1.10%、1.11%、1.12%、1.13%、1.14%、1.15%、1.16%、1.17%、1.18%、1.19%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.0%、5.0%、10%、20%、30%、33%、35%、37%、39%及40%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑佔配方之小於10重量%。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑佔配方之小於5重量%。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑以約0.1重量%至2.0重量%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑以約0.001%至5.0%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑以約0.01%至0.1%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑以約0.01%至0.5%之重量百分比存在於配方中。
在一些實施例中，藥物配方中式 I或 II化合物(例如化合物4)之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.50%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、1.0%、1.10%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.0%、5.0%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，藥物配方中之式 I或 II化合物(例如化合物4)之量在大致0.05重量%至約0.5重量%範圍內。在一些實施例中，藥物配方中之式 I或 II化合物(例如化合物4)之量為大致1.5重量%。在一些實施例中，藥物配方中之式 I或 II化合物(例如化合物4)之量為大致0.2重量%。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含丙二醇。在各種實施例中，藥物配方中之丙二醇之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、 0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.0%、1.10%、1.11%、1.12%、1.13%、1.14%、1.15%、1.16%、1.17%、1.18%、1.19%、1.20%、1.21%、1.22%、1.23%、1.24%、1.25%、1.26%、1.27%、1.28%、1.29%、1.30%、1.35%、1.36%、1.37%、1.38%、1.39%、1.40%、1.41%、1.42%、1.43%、1.44%、1.45%、1.50%、1.60%、1.70%、1.80%、1.90%、2.0%、5.0%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，丙二醇以等於或小於約10%之重量百分比存在。在一些實施例中，丙二醇以等於或小於約2%之重量百分比存在。在一些實施例中，丙二醇以約0.1%至約2%之重量百分比存在。在一些實施例中，丙二醇以約0.1%至約0.5%之重量百分比存在。在一些實施例中，丙二醇以約0.4%至約1.5%之重量百分比存在。在一些實施例中，藥物配方中之丙二醇之量為大致1.40重量%。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含酚。在各種實施例中，藥物配方中之酚之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%、0.50%、0.51%、0.52%、0.53%、0.54%、0.55%、0.56%、0.57%、0.58%、0.59%、0.60%、0.65%、0.70%、0.75%、0.80%、0.85%、0.90%、0.91%、0.92%、0.93%、0.94%、0.95%、0.96%、0.97%、0.98%、0.99%、1.0%、1.10%、1.20%、1.30%、1.40%,1.50%、1.60%、1.70%、2.0%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，酚以大致0.1%至大致1%之重量百分比存在。在一些實施例中，酚以大致0.1%至大致0.6%之重量百分比存在。在一些實施例中，酚以約0.1%至約0.5%之重量百分比存在。在一些實施例中，藥物配方中之酚之量為大致0.55重量%。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含間甲酚。在各種實施例中，藥物配方中之間甲酚之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.01%、0.03%、0.05%、0.07%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.45%、0.5%、0.55%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%、1%、1.5%、2%、2.5%、5%、10%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，間甲酚以大致0.1%至大致1%之重量百分比存在。在一些實施例中，間甲酚以大致0.01%至大致0.05%之重量百分比存在。在一些實施例中，間甲酚以大致0.3%之重量百分比存在。在一些實施例中，間甲酚以大致0.02%之重量百分比存在。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含甘油。在各種實施例中，藥物配方中之甘油之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.1%、0.3%、0.5%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、3%、5%、10%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，甘油以大致0.5%至大致5%之重量百分比存在。在一些實施例中，甘油以大致0.01%至大致0.05%之重量百分比存在。在一些實施例中，甘油以大致1.2% (例如1.21%)之重量百分比存在。在一些實施例中，甘油以大致0.02%之重量百分比存在。
在一些實施例中，一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含聚山梨醇酯。在各種實施例中，藥物配方中之聚山梨醇酯之量具有等於或小於約為以下之重量百分比：0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.010%、0.011%、0.012%、0.013%、0.014%、0.015%、0.016%、0.017%、0.018%、0.019%、0.020%、0.030%、0.035%、0.036%、0.037%、0.038%、0.039%、0.040%、0.041%、0.042%、0.043%、0.044%、0.045%、0.046%、0.047%、0.048%、0.049%、0.050%、0.060%、0.070%、0.080%、0.090%、0.10%，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，藥物配方中之聚山梨醇酯的量為配方之大致0.005重量%。在其他實施例中，藥物配方中之聚山梨醇酯的量在配方之大致0.005重量%與0.01重量%之間。在一些實施例中，聚山梨醇酯以大致0.001%至大致0.1%之重量百分比存在。在一些實施例中，聚山梨醇酯以大致0.003%至大致0.05%之重量百分比存在。在一些實施例中，聚山梨醇酯以大致0.0003%至大致0.005%之重量百分比存在。
在一些實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。在一些實施例中，聚山梨醇酯80以大致0.005%之重量百分比存在。在一些實施例中，聚山梨醇酯80以大致0.01%之重量百分比存在。在一些實施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，聚山梨醇酯20以大致0.04%之重量百分比存在。
在一些實施例中，藥物配方可含有以下中之一或多者：丙二醇、酚、間甲酚、無水磷酸二鈉、甘油、甘露糖醇、氧化鋅、六水合氯化鎂、L-組胺酸、甲硫胺酸、山梨糖醇、氯化鈉、二水合海藻糖、單水合乳糖、二水合檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20及EDTA.2Na。
在一些實施例中，藥物配方可含有丙二醇、酚、無水磷酸二鈉、聚山梨醇酯80及式 I或 II化合物(例如化合物4)。舉例而言，藥物配方可含有大致1.40重量%丙二醇、0.55%酚、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)、0.113%無水磷酸二鈉及0.005%聚山梨醇酯80。在另一實例中，藥物配方可含有大致0.94重量%丙二醇、0.36%酚、0.074%無水磷酸二鈉、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及0.005%聚山梨醇酯80。
在一些實施例中，藥物配方可含有甘油、氧化鋅、六水合氯化鎂、二水合檸檬酸鈉及式 I或 II化合物(例如化合物4)。舉例而言，藥物配方可含有大致1.21重量%甘油、0.441%二水合檸檬酸鈉、0.102%六水合氯化鎂、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及0.0039%氧化鋅。
在一些實施例中，藥物配方可含有間甲酚、甘露糖醇、二水合檸檬酸鈉及式 I或 II化合物(例如化合物4)中之一或多者。舉例而言，藥物配方可含有大致0.3重量%間甲酚、0.441%二水合檸檬酸鈉、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及4.54%甘露糖醇。
在一些實施例中，藥物配方可含有無水磷酸二鈉、單水合乳糖及式 I或 II化合物(例如化合物4)中之一或多者。舉例而言，藥物配方可含有大致4.9重量%之單水合乳糖、0.113%無水磷酸二鈉及1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)。
在一些實施例中，藥物配方可含有甘露糖醇、甲硫胺酸、二水合海藻糖、二水合檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80及式 I或 II化合物(例如化合物4)中之一或多者。舉例而言，藥物配方可含有大致5.802重量%二水合海藻糖、0.005%聚山梨醇酯80、0.0072%甲硫胺酸、0.108%二水合檸檬酸鈉、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及1.5%甘露糖醇。
在一些實施例中，藥物配方可含有氯化鈉、二水合檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80、EDTA.2Na及式 I或 II化合物(例如化合物4)中之一或多者。舉例而言，藥物配方可含有大致0.8重量%氯化鈉、0.193%二水合檸檬酸鈉、0.01%聚山梨醇酯80、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及0.018% EDTA.2Na。
在一些實施例中，藥物配方可含有一或多種L-組胺酸、甲硫胺酸、山梨糖醇、聚山梨醇酯20及式 I或 II化合物(例如化合物4)。舉例而言，藥物配方可含有大致4.9重量%山梨糖醇、0.12% L-組胺酸、0.09%甲硫胺酸、1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)及0.04%聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，藥物配方可含有丙二醇、酚、無水磷酸二鈉及式 I或 II化合物(例如化合物4)中之一或多者。舉例而言，藥物配方可含有大致0.47重量%丙二醇、0.18%酚、0.037%無水磷酸二鈉及1.5%式 I或 II化合物(例如化合物4)。
藥物配方可包括至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑係水性的。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含生理食鹽水或滅菌水。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑以等於或大於約為以下之重量百分比存在於配方中：1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、53%、55%、57%、59%、60%、61%、63%、65%、67%、70%、75%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑以約20重量%至99重量%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑以約90%至98%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑以約94%至98%之重量百分比存在於配方中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之水性載劑(例如水)相對於非水性溶劑或溶解度增強劑之質量比等於或小於10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、300:1、500:1、700:1、1000:1、1500:1、2000:1、2500:1、3000:1、4000:1或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，醫藥學上可接受之水性載劑(例如水)相對於非水性溶劑或溶解度增強劑之質量比為10:1至50:1。
在一些實施例中，藥物配方包括pH緩衝劑。在一些實施例中，pH緩衝劑係選自酒石酸鹽、L-組胺酸、甲硫胺酸、磷酸二鈉、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽或前述之任何組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含pH緩衝劑。
在一些實施例中，藥物配方包含丙二醇及pH緩衝劑化合物。在一些實施例中，pH緩衝劑包含酒石酸鹽。在一些實施例中，pH緩衝劑包含磷酸二鈉。在一些實施例中，pH緩衝劑包含酒石酸鹽。在一些實施例中，pH緩衝劑包含檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)。在一些實施例中，pH緩衝劑包含乙酸鹽。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物包含2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物包含哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸)(PIPES)。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物包含L-組胺酸。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物包含甲硫胺酸。在一些實施例中，丙二醇以等於或小於約10%之重量百分比存在於配方中，且pH緩衝劑化合物以等於或小於約5%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，丙二醇以約0.2%至1.5%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，丙二醇以約0.1%至2.0%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，丙二醇以約0.4%至1.4%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物以約0.01%至5.0%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物以約0.01%至1.0%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，pH緩衝劑化合物以約0.03%至1.0%之重量百分比存在於配方中。在一些實施例中，配方之pH為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，配方具有約3至7之pH。在一些實施例中，配方具有約4至6.8之pH。在一些實施例中，配方具有約5至6.8之pH。
藥物配方包括治療有效劑量或量。依本文所用之術語「治療有效劑量」或「治療有效量」視以下而定：所治療之個體及疾病病況、病痛之嚴重程度、投與方式及時程以及處方醫師之判斷。在一些實施例中，治療有效劑量可為每公斤體重約0.0125 mg至約120 mg或更高、每公斤體重約0.025 mg或更低至約70 mg、每公斤體重約0.05 mg至約50 mg或每公斤體重約0.075 mg至約10 mg的每日劑量。因此，對於向70 kg個人投與，劑量範圍將為約0.88毫克/天至約8000毫克/天、約1.8毫克/天或更低至約7000毫克/天或更高、約3.6毫克/天至約6000毫克/天、約5.3毫克/天至約5000毫克/天或約11毫克/天至約3000毫克/天。在一些實施例中，治療有效劑量為約0.001 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.12 mg/kg、0.14 mg/kg、0.15 mg/kg、0.16 mg/kg、0.18 mg/kg、0.19 mg/kg、0.20 mg/kg、0.21 mg/kg、0.22 mg/kg、0.24 mg/kg、0.25 mg/kg、0.26 mg/kg、0.28 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg、500 mg/kg，或包括及/或跨越前述值之範圍。在一些實施例中，治療有效劑量為約0.01 mg/kg至約5 mg/kg。在一些實施例中，治療有效劑量為約0.05 mg/kg至約1 mg/kg。在一些實施例中，治療有效劑量為約0.15 mg/kg至約0.25 mg/kg。
藥物配方可用包括但不限於以下之投與途徑投與：經腸、靜脈內、經口、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、鼻內、局部、肺內、經陰道、經直腸、經皮及經黏膜。在一些實施例中，投與途徑選自由經腸、靜脈內、經口、關節內、肌肉內、皮下、腹膜內、硬膜外、經皮及經黏膜組成之群。在一些實施例中，藥物配方經皮下投與。在一些實施例中，藥物配方經靜脈內投與。在一些實施例中，藥物配方經口投與。
藥物配方可以劑型提供。在一些實施例中，劑型係選自固體形式及液體形式。固體劑型包括錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末。液體劑型包括溶液、乳液及懸浮液。在一些實施例中，劑型為固體形式。在一些實施例中，劑型為液體形式。在一些實施例中，配方以兩份(固體組份及液體組份)提供。最終配方可藉由混合固體組份及液體組份來製備。在一些實施例中，最終配方藉由進一步稀釋初始配方，例如藉由進一步稀釋本文所描述之配方中之一者來製備。稀釋比可為至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50或在此等值中之任兩者之間的範圍。在一些實施例中，稀釋比為10至20 (例如15)。
在一些實施例中，藥物配方包括一或多種額外醫藥學上可接受之賦形劑。依本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於溶劑、分散劑、包衣、抗微生物細菌劑、佐劑、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包括糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可豆油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑及界面活性劑，諸如TWEENS；潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞(phenylmercuric)及硝酸苯汞；張力調節劑，諸如氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇及甘油；媒劑，諸如聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素及羥乙基纖維素；及無熱原質水。在一些實施例中，基於投與途徑選擇醫藥學上可接受之賦形劑，且其可包括固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑及囊封物質。舉例而言，在靜脈內投與之情況下，賦形劑可包括明膠；碳水化合物，諸如右旋糖、甘露糖醇及聚葡萄糖；及抗氧化劑，諸如亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲及EDTA。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包括抗微生物劑，諸如硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化苯甲烴銨、酚、甲酚及氯丁醇。適合的醫藥學上可接受賦形劑之額外實例描述於Powell等人, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311及Nema等人, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65287-332中，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，向作為哺乳動物之個體投與藥物配方。
在一些實施例中，向作為人類之個體投與藥物配方。 定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案以全文引用之方式併入。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
「溶劑合物」係指由溶劑與本文所描述之化合物或其鹽之相互作用形成的化合物。適合的溶劑合物為包括水合物的醫藥學上可接受之溶劑合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及特性，在生物學或其他方面不會不適用於醫藥學之鹽。在多數情況下，本文之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似基團之存在形成酸鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物；尤其較佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多此類鹽為此項技術中已知的，依WO 87/05297, Johnston等人, 1987年9月11日公開(以全文引用之方式併入本文中)中所描述。
依本文所用，其中「a」及「b」為整數的「C a至C b」或「C a-b」係指規定基團中的碳原子數。亦即，該基團可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，舉例而言，「C 1至C 4烷基」或「C 1-4烷基」係指具有1至4個碳的所有烷基，即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。
依本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂元素週期表之第7列的放射性穩定原子中之任一者，例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟及氯。
依本文所用，「烷基」係指完全飽和(亦即，不含雙鍵或參鍵)之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括20個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」的存在)。烷基亦可為具有1至9個碳原子的中等大小烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子的低碳烷基。化合物之烷基可命名為「C 1-4烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C 1-4烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。典型烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基及其類似者。
依本文所用，「鹵烷基」係指用鹵素取代一或多個氫的在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CF 2CF 3以及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者的其他基團。
依本文所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為依上文所定義之烷基，諸如「C 1-9烷氧基」，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基及其類似基團。
依本文所用，「聚乙二醇」係指式 ，其中n為大於一之整數且R為氫或烷基。重複單元「n」之數目可藉由參照成員之數目指定。因此，舉例而言，「2員至5員聚乙二醇」係指n為選自二至五之整數。在一些實施例中，R係選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。
依本文所用，「雜烷基」係指主鏈中含有一或多個雜原子(亦即除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫)之直鏈或分支鏈烴鏈。雜烷基可具有1至20個碳原子，但本發明定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「雜烷基」的存在。雜烷基亦可為具有1至9個碳原子的中等大小雜烷基。雜烷基亦可為具有1至4個碳原子的低碳雜烷基。在各種實施例中，雜烷基可具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。化合物之雜烷基可命名為「C 1-4雜烷基」或類似名稱。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅藉助於實例，「C 1-4雜烷基」指示雜烷基鏈中存在一至四個碳原子且鏈之主鏈中存在額外一或多個雜原子。
術語「芳族」係指具有共軛π電子系統之環或環系統，且包括碳環芳族基(例如苯基)及雜環芳族基(例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰原子對之環)基團，其限制條件為整個環系統為芳族的。
依本文所用，「芳基」係指僅在環主鏈中含有碳的芳族環或環系統(亦即，共用兩個相鄰碳原子之兩個或更多個稠合環)。當芳基為環系統時，該系統中之各環為芳族環。芳基可具有6至18個碳原子，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「芳基」的存在。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可命名為「C 6-10芳基」、「C 6或C 10芳基」或類似名稱。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、薁基及蒽基。
依本文所用，「芳氧基」及「芳基硫基」係指RO-及RS-，其中R為依上文所定義之芳基，諸如「C 6-10芳氧基」或「C 6-10芳基硫基」及其類似基團，包括但不限於苯氧基。
「芳烷基」或「芳基烷基」為作為取代基經伸烷基連接之芳基，如「C 7-14芳烷基」及其類似基團，包括但不限於苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情況下，伸烷基為低碳伸烷基(亦即，C 1-4伸烷基)。
依本文所用，「雜芳基」係指在環主鏈中含有一或多個雜原子(亦即除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫)之芳族環或環系統(亦即，共用兩個相鄰原子之兩個或更多個稠合環)。當雜芳基為環系統時，該系統中之各環為芳族環。雜芳基可具有5-18個環成員(亦即，構成環主鏈之原子，包括碳原子及雜原子的數目)，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「雜芳基」的存在。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可命名為「5員-7員雜芳基」、「5員-10員雜芳基」或類似名稱。在各種實施例中，雜烷基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。舉例而言，在各種實施例中，雜芳基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子或1個硫或氧原子。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、呔𠯤基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為作為取代基經伸烷基連接之雜芳基。實例包括但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異㗁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情況下，伸烷基為低碳伸烷基(亦即，C 1-4伸烷基)。
依本文所用，「碳環基」意謂在環系統主鏈中僅含有碳原子的非芳族環狀環或環系統。當碳環基為環系統時，兩個或更多個環可以稠合、橋接或螺連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中的至少一個環不為芳族的。因此，碳環基包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基可具有3至20個碳原子，但本發明定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「碳環基」的存在。碳環基亦可為具有3至10個碳原子的中等大小碳環基。碳環基亦可為具有3至6個碳原子的碳環基。碳環基可命名為「C 3-6碳環基」或類似名稱。碳環基環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基及螺[4.4]壬烷基。
「(碳環基)烷基」為作為取代基經伸烷基連接之碳環基，諸如「C 4-10(碳環基)烷基」及其類似基團，包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基及其類似基團。在一些情況下，伸烷基為低碳伸烷基。
依本文所用，「環烷基」意謂完全飽和碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
依本文所用，「環烯基」意謂具有至少一個雙鍵的碳環基環或環系統，其中環系統中沒有環為芳族的。實例為環己烯基。
依本文所用，「雜環基」意謂在環主鏈中含有至少一個雜原子的非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺連接方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中之至少一個環不為芳族的。雜原子可存在於環系統中的非芳族環或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員(亦即構成環主鏈之原子，包括碳原子及雜原子的數目)，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「雜環基」的存在。雜環基亦可為具有3至10個環成員的中等大小雜環基。雜環基亦可為具有3至6個環成員的雜環基。雜環基可命名為「3-6員雜環基」或類似名稱。
在各種實施例中，雜環基含有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。舉例而言，在各種實施例中，雜環基含有1至4個氮原子、1至3個氮原子、1至2個氮原子、2個氮原子及1個硫或氧原子、1個氮原子及1個硫或氧原子或1個硫或氧原子。在較佳六員單環雜環基中，雜原子係選自O、N或S中的一者至三者，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子係選自O、N或S中選出的一個或兩個雜原子。雜環基環之實例包括但不限於氮雜卓基、吖啶基、咔唑基、㖕啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基(morpholinyl)、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、哌啶基、哌𠯤基、二側氧基哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-㗁噻𠯤基、1,4-氧硫雜環己烷基、2 H-1,2-㗁𠯤基、三㗁烷基、六氫-1,3,5-三𠯤基、1,3-間二氧雜環戊烯基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫㖦基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、四氫-1,4-噻𠯤基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
「(雜環基)烷基」為作為取代基經伸烷基連接之雜環基。實例包括但不限於咪唑啉基甲基及吲哚啉基乙基。
依本文所用，「醯基」係指-C(=O)R，其中R為氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。
「O-羧基」係指「-OC(=O)R」基團，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。非限制性實例包括羧基(亦即，-C(=O)OH)。
「氰基」係指「-CN」基團。
「氰酸酯基(cyanato)」係指「-OCN」基團。
「異氰酸基」係指「-NCO」基團。
「硫氰基」係指「-SCN」基團。
「異硫氰基」係指「-NCS」基團。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)R」基團，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「磺醯基」係指「-SO 2R」基團，其中R係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指「-SO 2NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「N-磺醯胺基」係指「-N(R A)SO 2R B」基團，其中R A及R b各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「N-胺甲醯基」係指「-N(R A)OC(=O)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)NR AR B」基團，其中R A及R b各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「N-硫胺甲醯基」係指「-N(R A)OC(=S)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「N-醯胺基」係指「-N(R A)C(=O)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「胺基」係指「-NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基，依本文所定義。
「胺基烷基」係指經伸烷基連接之胺基。
「烷氧基烷基」係指經伸烷基連接之烷氧基，諸如「C 2-8烷氧基烷基」及其類似基團。
依本文所用，經取代之基團衍生自未經取代之母基團，其中已存在一或多個氫原子換成另一原子或基團。除非另有指示，否則當認為基團「經取代」時，意謂該基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7碳環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5-10員雜環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5-10員雜環基-C 1-C 6-烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5-10員雜芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5-10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即，醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C 1-C 6)烷基(例如-CF 3)、鹵基(C 1-C 6)烷氧基(例如-OCF 3)、C 1-C 6烷基硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸酯基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。每當描述基團「視情況經取代」時，基團可經上述取代基取代。
在一些實施例中，經取代之基團經一或多個個別地且獨立地選自C 1-C 4烷基、胺基、羥基及鹵素之取代基取代。
應理解，某些自由基命名慣例可視上下文而定包括單自由基或二自由基。舉例而言，當取代基需要與分子之其餘部分的兩個連接點時，應理解取代基為二自由基。例如，鑑別為烷基的需要兩個連接點之取代基包括二自由基，諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-及其類似基團。其他自由基命名慣例明確指示自由基為二自由基，諸如「伸烷基」或「伸烯基」。
當兩個R基團據稱「與其所連接之原子一起」形成環(例如碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意謂原子及兩個R基團之整體單元為所述環。環不另外受限於各R基團在個別地採用時的定義。舉例而言，當存在以下子結構：
且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接之氮一起形成雜環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或替代地子結構具有結構：
其中環A為含有所描繪之氮的雜環基環。
類似地，當兩個「相鄰」R基團稱為「與其所連接之原子一起」形成環時，意謂原子、插入鍵及兩個R基團之整體單元為所述環。舉例而言，當存在以下子結構：
且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2連同其所連接之原子一起形成芳基或碳環基，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或替代地子結構具有結構：
其中A為含有所描繪之雙鍵的芳基環或碳環基。
除非另有指示，否則每當取代基經描繪為二自由基(亦即，與分子之其餘部分具有兩個連接點)時，應理解，取代基可以任何方向組態連接。因此，舉例而言，描繪為-AE-或 之取代基包括經定向使得 A在分子之最左連接點處連接之取代基以及 A在分子之最右連接點處連接的情況。
術語「哺乳動物」以其常見生物學意義使用。因此，其特定言之包括但不限於靈長類動物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、犬、貓、大鼠及小鼠，但亦包括許多其他物種。
依本文所用之「個體」意謂人類或非人類哺乳動物，例如犬、貓、小鼠、大鼠、奶牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或鳥類，例如雞，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。
依本文所用之「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上有效緩解疾病或病狀之一或多種症狀或減少其發作之可能性且包括治癒疾病或病狀的治療劑之量。「治癒」意謂消除疾病或病狀之症狀；然而即使在實現治癒之後亦可能存在某些長期或永久性影響(諸如大規模組織損傷)。
依本文所用之「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指出於防治性及/或治療性目的投與藥物組合物。術語「防治性治療」係指治療尚未展現疾病或病狀之症狀但易患特定疾病或病狀或處於特定疾病或病狀風險下的個體，從而該治療降低患者將罹患疾病或病狀的可能性。術語「治療性治療」係指向已患有疾病或病狀的個體投與治療。
製備方法
本文所揭示之化合物可藉由以下描述之方法或藉由此等方法之修改形式合成。修改方法之方式尤其包括熟習此項技術者已知之溫度、溶劑、試劑等。一般而言，在用於製備本文所揭示之化合物的任何製程期間，可能必需及/或需要保護任何所涉及分子上的敏感或反應性基團。此可藉助於習知保護基，諸如 Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W. McOmie編, Plenum Press, 1973)；及P.G.M.Green, T.W.Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版) Wiley, New York (1999) (均特此以全文引用之方式併入本文中)中所描述之彼等保護基實現。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。適用於合成適用化合物之合成化學轉換為此項技術中已知的且包括例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989或L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995(其皆以全文引用之方式併入本文中)中所描述之彼等合成化學轉換。本文所展示且描述之途徑僅具說明性且不意欲、亦不理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。
在以下流程中，由於與必需合成步驟相容以及引入及脫除保護基步驟與整體合成流程的相容性選擇針對氧原子之保護基(P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley, New York (1999))。
若本發明技術之化合物含有一或多個對掌性中心，則此類化合物可呈純立體異構體形式，亦即呈個別鏡像異構體或d(l)立體異構體形式，或呈立體異構體增濃混合物形式製備或分離。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明技術之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物分離。
用於以下反應之起始材料為一般已知的化合物或可藉由已知程序或其顯而易見的改良來製備。舉例而言，許多起始材料可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可藉由標準參考文本中所描述之程序或其顯而易見的修改來製備，該等標準參考文本諸如為Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley及Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley及Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley及Sons, 第5版, 2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 製備式 (I) 化合物
流程 1描繪一種製備式( I)化合物之方法。該方法可包括使用固相肽合成技術構築肽主鏈，以提供樹脂結合之肽。含有Dde基團之中央離胺酸之側鏈可隨後用包含兩個PEG 2醯胺連接子及異麩胺酸(或相關類似物)連接子之連接子擴增以提供中間物( A)。該方法包括中間物( A)之異麩胺酸之胺(或相關類似物)與中間物( B)之間的偶合反應，以提供樹脂結合之中間物( C)。在式( A) - ( C)中，R 1'及R 2'為本文所描述之R 1及R 2基團的受保護型式。在一個實施例中，該方法涉及使中間物( C)在酸性條件下經歷水解以移除樹脂及保護基，接著純化以得到最終產物( I)。本文所揭示之肽主鏈可藉由固相肽合成技術或其顯而易見的修改合成，描述於 Methods in Molecular Biology, 298, Peptide Synthesis and Applications,(J. Howl編, Humana Press, 2005)；及 Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, 第 3 卷 , Building Blocks, Catalysts and Coupling Chemistry,(A. B. Hughs編, Wiley-VCH, 2011)中，其均特此以全文引用之方式併入本文中。 流程 1 ： 製備式 II 化合物
在一個實施例中，本文所揭示之方法可包括使用固相肽合成技術構築39-胺基酸肽主鏈，以提供中間物( A ')。肽主鏈包括兩個PEG 2醯胺連接子。該方法包括中間物( A ')之末端PEG 2醯胺之胺與經適當取代之羧酸( B ')之間的醯胺偶合反應，以提供樹脂結合之中間物( C ')。在一個實施例中，該方法涉及使中間物( C ')在酸性條件下經歷水解，接著純化以得到最終產物(式 II)。( 流程 2)。 流程 2 ：
本文所揭示之藥物配方可使用標準藥物配方技術製備，諸如以下中所揭示之彼等藥物配方技術：Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005), Gilman等人(編) (1990)；Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第8版, Pergamon Press，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，藥物配方可以單位劑型製備。用於製備單位劑型之技術及組合物描述於以下中：Modern Pharmaceutics, 第4版, 第9章及第10章(編者Banker & Rhodes, 2002)；Lieberman等人, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)；及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
提供以上實例流程以指導讀者，且總體而言表示用於製備本文所涵蓋之化合物的實例方法。此外，根據以下反應流程及實例，製備本文所描述之化合物的其他方法對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。除非另有指示，否則所有變數均依上文所定義。 治療方法
本文所揭示之藥物配方包括可有效地充當GIP/GLP1雙重受體促效劑之化合物或其互變異構體及/或醫藥學上可接受之鹽。藥物配方進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體之一或多種脂肪肝病的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎及非酒精性脂肪肝病之方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者。
在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法使得纖維化、纖維化病狀或纖維化症狀得到預防、治療或改善。
在一些實施例中，本文所描述之藥物配方可用於治療由纖維化或發炎引起之大量病狀，且特定言之包括與肌纖維母細胞分化有關之彼等病狀。實例病狀包括進行性肝纖維化(酒精性、病毒、自體免疫性、代謝及遺傳性慢性疾病)、腎纖維化(例如由慢性發炎、感染或II型糖尿病引起)、肺纖維化(特發性或由環境傷害引起，包括毒性粒子、類肉瘤病、石棉沉著病、過敏性肺炎、包括肺結核之細菌感染、藥品等)、間質性纖維化、全身性硬皮病(許多器官變得纖維化之自體免疫性疾病)、黃斑變性(眼睛纖維化疾病)、胰臟纖維化(由例如酒精濫用及慢性胰臟發炎疾病引起)、脾纖維化(來自鐮狀細胞貧血、其他血液病症)、心臟纖維化(由感染、發炎及肥大引起)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、心內膜心肌(endomyocardial)纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化、腎源性全身性纖維化、糖尿病腎病變、非酒精性脂肪變性肝炎、原發性硬化性膽管炎、角膜纖維化、肝硬化、手術之纖維化併發症、慢性同種異體移植血管病變及/或移植器官中慢性排斥反應、缺血性再灌注損傷相關之纖維化、注射纖維化、肝硬化、瀰漫性實質肺病、輸精管切除術後疼痛症候群(post-vasectomy pain syndrome)及類風濕性關節炎疾病或病症。
在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起存在於該個體之一或多個組織中的細胞外基質蛋白質之量減少。
在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起存在於該個體之一或多個組織中的膠原蛋白之量減少。
在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起存在於該個體之一或多個組織中的I型、Ia型或III型膠原蛋白之量減少。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體之肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化或特發性纖維化中之一或多者的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善個體之非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎或原發性膽汁性肝硬化中之一或多者的方法。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者。
一些實施例提供一種預防、治療或改善一或多種代謝病症或代謝症候群之方法。在一些實施例中，該疾病或病症為動脈粥樣硬化、糖尿病、高血糖糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、高膽固醇血症、高脂質血症、高血壓、低血糖、肥胖症或普威二氏症候群(prader-willi syndrome)。在一些實施例中，該方法包括向有需要之個體投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者。
在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體之活化。在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起類升糖素肽-1 (GLP-1)受體之活化。在一些實施例中，投與本文所揭示之藥物配方中之一或多者的方法引起GIP受體及GLP-1受體之活化。
一些實施例包括共投與本文所描述之藥物配方及/或化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外藥劑。「共投與」意謂兩種或更多種藥劑可同時發現於患者之血流中，無論實際上投與之時間或方式。在一個實施例中，同步投與藥劑。在一個此類實施例中，組合投與藉由在單個劑型中組合藥劑來實現。在另一實施例中，依序投與藥劑。在一個實施例中，藥劑經由相同途徑，諸如經口投與。在另一實施例中，藥劑經由不同途徑投與，諸如皮下投與之途徑，另一種經口投與且另一種靜脈內投與。
為了進一步說明本發明，包括以下實例。當然，實例不應解釋為專門限制本發明。在申請專利範圍之範疇內的此等實例的變化處於所屬技術領域中具有通常知識者的技能範圍內，且被視為在依本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本揭露內容且在所屬領域中的熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。以下實例將進一步描述本發明，且僅用於說明之目的，且不應認為係限制。 投與及藥物組合物
一些實施例提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的依本文其他處所描述之化合物中之至少一者及醫藥學上可接受之賦形劑。
化合物以治療有效劑量投與。儘管人類劑量(dosage level)尚待針對本文所描述之化合物最佳化，但一般而言，每日劑量可為每公斤體重約0.0125 mg至約120 mg或更高、每公斤體重約0.025 mg或更低至約70 mg、每公斤體重約0.05 mg至約50 mg或每公斤體重約0.075 mg至約10 mg。因此，對於向70 kg個人投與，劑量範圍將為約0.88毫克/天至約8000毫克/天、約1.8毫克/天或更低至約7000毫克/天或更高、約3.6毫克/天至約6000毫克/天、約5.3毫克/天至約5000毫克/天或約11毫克/天至約3000毫克/天。所投與活性組合物之量當然將取決於所治療之個體及疾病病況、病痛之嚴重度、投與方式及時程以及處方醫師之判斷。
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與可經針對起類似效用之藥劑的任何公認投與模式進行，包括但不限於經口、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。經口及非經腸投與慣用於治療較佳實施例之個體的適應症。
可將依上文所描述適用之化合物調配成用於治療此等病狀之藥物組合物。使用標準醫藥調配技術，諸如以全文引用之方式併入本文中之Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005)中所揭示之彼等技術。因此，一些實施例包括藥物組合物，其包含：(a)安全及治療有效量的本文所描述之化合物(包括其鏡像異構體、非鏡像異構體、互變異構體、多晶型物及溶劑合物)，或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
除依上文所描述適用之所選化合物以外，一些實施例包括含有醫藥學上可接受之載劑的組合物。術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途係此項技術中熟知的。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。另外，可包括如此項技術中常用之各種佐劑。在藥物組合物中包括各種組分之考慮因素描述於例如以全文引用之方式併入本文中的Gilman等人(編) (1990)；Goodman and Gilman's:  The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第8版, Pergamon Press中。
可充當醫藥學上可接受之載劑或其組分之物質的一些實例為：糖，諸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素以及甲基纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，諸如TWEENS；潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原質水；等張生理食鹽水；及磷酸鹽緩衝劑溶液。
待與本發明化合物結合使用的醫藥學上可接受之載劑的選擇基本上藉由化合物待投與的方式來確定。
本文所描述之組合物較佳以單位劑型提供。依本文所用，「單位劑型」為含有適合於根據良好醫學實踐以單一劑量向動物、較佳哺乳動物個體投與之量的化合物的組合物。然而，單一或單位劑型之製備不暗示劑型每天投與一次或在每個療法時程中投與一次。此類劑型涵蓋每天投與一次、兩次、三次或更多次且可以輸注形式在一段時間(例如約30分鐘至約2-6小時)內投與、或以連續輸注形式投與，且可在療法時程期間給予一次以上，但不特別排除單次投與。熟練技術人員將認識到調配不特別涵蓋療法的整個時程且此類決策將由熟習治療而非調配技術的技術者作出。
如上文描述可使用之組合物可為適合於多種投與途徑的多種形式中之任一者，例如經口、經鼻、經直腸、局部(包括經皮)、經眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌肉內、皮下或其他非經腸投與途徑。在一些實施例中，組合物可呈適用於皮下投與之形式。熟練技術人員將瞭解經口及經鼻組合物包含藉由吸入投與且使用可用方法製備之組合物。視所需特定投與途徑而定，可使用此項技術中熟知的多種醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑包括例如固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑及囊封物質。可包括視情況存在的醫藥活性材料，其實質上不干擾化合物的抑制活性。結合化合物採用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物提供用於投與的實際量之材料。用於製備適用於本文所描述之方法之劑型的技術及組合物描述於以下全部以引用之方式併入本文中的參考文獻中：Modern Pharmaceutics, 第4版, 第9章及第10章(編者Banker及Rhodes, 2002)；Lieberman等人, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)；及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。
可使用多種經口劑型，包括諸如錠劑、膠囊、顆粒及散裝粉末之固體形式。錠劑可經壓製、錠劑研磨、包覆腸溶包衣、包覆糖衣、包覆膜衣或多次壓製，含有適合黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、引流劑及熔融劑。液體經口劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非起泡顆粒復原之懸浮液及自起泡顆粒復原之起泡製劑，含有適合溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑及調味劑。
適合於製備用於經口投與之單位劑型的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。錠劑通常包含習知醫藥學上相容的佐劑，作為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖及纖維素；黏合劑，諸如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，諸如澱粉、海藻酸及交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。諸如二氧化矽之助流劑可用於改善粉末混合物之流動特徵。可針對外觀添加諸如FD&C染料之著色劑。諸如阿斯巴甜糖(aspartame)、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷及水果調味劑之甜味劑及調味劑為適用於咀嚼錠劑之佐劑。膠囊通常包含一或多種上文揭示之固體稀釋劑。載劑組分的選擇取決於次要考慮因素，如口味、成本及存放穩定性，該等次級考慮因素並不關鍵，且所屬領域中具通常知識者可容易地進行選擇。
經口組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液及其類似物。適合於製備此類組合物的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及水。針對懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組合物亦可含有一或多種組分，諸如上文所揭示之甜味劑、調味劑及著色劑。
此類組合物亦可藉由習知方法，通常用pH或時間依賴性包衣包覆，使得本發明化合物在胃腸道中在所需局部施用附近釋放，或在各種時間釋放來延長所需作用。此類劑型通常包括但不限於以下中之一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、尤特奇(Eudragit)包衣、蠟及蟲膠。
本文所描述之組合物可視情況包括其他藥物活性劑。
適用於實現本發明化合物之全身遞送的其他組合物包括舌下、經頰以及經鼻劑型。此類組合物通常包含以下中之一或多者：可溶性填充劑物質，諸如蔗糖、山梨糖醇及甘露糖醇；及黏合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括上文所揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。
調配用於局部眼部使用之液體組合物經調配以使得其可局部投與至眼睛。應儘可能地使舒適度最大，但有時調配考慮因素(例如藥物穩定性)可能需要低於最佳舒適度。在無法使舒適度最大的情況下，液體應調配成使得該液體為患者可耐受以供局部眼部使用的。另外，眼部可接受的液體應經包裝用於單次使用，或含有防腐劑以防止在多次使用時發生污染。
對於眼部施用，通常使用生理食鹽水溶液作為主要媒劑製備溶液或藥劑。眼用溶液較佳應使用適當緩衝劑系統維持在舒適pH下。配方亦可含有習知的醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。
可用於本文所揭示之藥物組合物中的防腐劑包括但不限於氯化苯甲烴銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸酯及硝酸苯汞。適用界面活性劑為例如Tween 80。同樣，各種適用媒劑可用於本文所揭示之眼用製劑中。此等媒劑包括但不限於聚乙烯醇、普維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化水。
視需要或便利，可添加張力調節劑。其包括但不限於鹽(尤其氯化鈉、氯化鉀)、甘露糖醇及甘油，或任何其他適合的眼部可接受之張力調節劑。
可使用用於調整pH的各種緩衝劑及方式，只要所得製劑為眼部可接受的。對於許多組合物，pH將介於4與9之間。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。酸或鹼可用於按需要調節此等配方之pH。
類似地，眼部可接受之抗氧化劑包括但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基甲氧苯及丁基化羥基甲苯。
可包括在眼用製劑中的其他賦形劑組分為螯合劑。適用螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑亦可代替或結合其使用。
對於局部使用，採用含有本文所揭示之化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部配方一般可包含藥物載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐系統及潤膚劑。
對於靜脈內投與，本文所描述之化合物及組合物可溶解或分散於醫藥學上可接受之稀釋劑中，諸如生理食鹽水或右旋糖溶液。可包括適合的賦形劑來實現所需pH，包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各種實施例中，最終組合物之pH範圍為2至8，或較佳為4至7。抗氧化劑賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲及EDTA。最終靜脈內組合物中發現之適合賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物，諸如右旋糖、甘露糖醇及聚葡萄糖。其他可接受賦形劑描述於Powell等人, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311及Nema等人, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65287-332中，其中兩者皆以全文引用之方式併入本文中。亦可包括抗微生物劑來實現抑菌或抑真菌溶液，包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、氯化苯甲烴銨、酚、甲酚及氯丁醇。
用於靜脈內投與之組合物可以一或多種固體形式提供給照護者，在即將投與之前用適合稀釋劑，諸如滅菌水、生理食鹽水或含右旋糖之水復原。在其他實施例中，組合物以準備非經腸投與的溶液形式提供。在另其他實施例中，組合物以在投與之前進一步稀釋的溶液形式提供。在包括投與本文所描述之化合物與另一藥劑之組合的實施例中，組合可以混合物形式提供給照護者，或照護者可在投與之前混合兩種藥劑，或兩種藥劑可分開投與。
本文所描述之活性化合物的實際劑量取決於特定化合物及待治療之病狀；適當劑量之選擇完全處於熟練技術人員的知識範圍內。
若視需要，本文所描述之化合物及組合物可呈現於含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或施配器裝置中。此類包裝或裝置可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝，或玻璃及橡膠塞，諸如小瓶中之橡膠塞。包裝或施配器裝置可附有投與說明書。亦可製備調配於相容藥物載劑中之本文所描述之化合物及組合物，將其置於適當容器中且標記用於治療指定病狀。
配方中之化合物的量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。通常，以重量百分比(wt%)計，配方將含有基於全部配方之約0.01至99.99 wt%本發明技術之化合物，其餘為一或多種適合藥物賦形劑。較佳地，化合物以約1至80 wt%之含量存在。代表性藥物配方描述於下文中。 實例 通用程序
熟練技術人員將顯而易知，製備與本文主張之化合物有關的前驅體及官能基之方法一般描述於文獻中。在此等反應中，亦可使用本身為一般熟習此項技術者已知但未更詳細地提及之變體。涉及文獻及本發明之熟練技術人員充分準備好製備任何該等化合物。
應認知，有機化學技術之熟練技術人員可輕易地進行操作無需進一步指導，亦即此完全在進行此等操作之熟練技術人員的範疇及實踐內。此等操作包括羰基化合物還原成其對應醇、氧化、醯化、親電子及親核之芳族取代、醚化、酯化及皂化，及其類似者。此等操作論述於標準課本中，諸如March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry (以全文引用之方式併入本文中)及其類似者。除非另有規定，否則所有本發明中間化合物不經進一步純化即使用。
熟練技術人員將輕易瞭解某些反應最佳在分子中的其他官能基經遮蔽或保護時進行，因此避免任何非所需副反應及/或提高反應產率。熟練技術人員通常利用保護基來實現此類產率提高或避免非所需反應。此等反應見於文獻中且亦完全於熟練技術人員之範疇內。許多此等操作之實例可見於例如T. Greene及P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons (2007)中，其以全文引用之方式併入本文中。
提供以下實例流程來指導讀者，且表示用於製備本文例示之化合物的較佳方法。此等方法不為限制性的，且將顯而易見可採用其他途徑來製備此等化合物。此類方法特別包括基於固相之化學，包括組合化學。熟練技術人員經充分裝備以藉由文獻及本發明所給予之方法製備此等化合物。下文描繪之合成流程中所用的化合物編號僅用於該等特定流程，且不應理解或混淆為本申請案之其他部分中的相同編號。
本文所用之商標僅為實例且反映本發明所用之說明性材料。熟練技術人員將認知可預期批次、製造製程及其類似者的變化。因此，實例及其中所用之商標為非限制性的，且其不意欲為限制性的，但僅為熟練技術人員如何選擇進行本發明之一或多個實施例的說明。
以下縮寫具有指定含義： λz = lambda z (表觀消除速率常數) AUC =血漿濃度相對於時間之曲線下面積 AUC last=自時間0至最後可定量濃度之時間的AUC AUC inf=自時間0外推至無限之AUC Aib =胺基異丁酸 BLQ =低於定量限值 Bn =苯甲基 Boc =三級丁氧羰基 Bu =丁基 C max=在T max下出現之最大觀測濃度 CL/F =在血管外投與後之全身清除率 CV% =變化係數百分比 DMF =二甲基甲醯胺 EDC = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 Et =乙基 HATU =六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基HBTU =六氟磷酸苯并三唑四甲基HMDS =六甲基二矽氮烷 HPLC =高效液相層析 LC-MS/MS =液相層析聯合質譜 LLOQ =定量下限 Me =甲基 N =伴隨數值之樣品數目 NaHMDS =六甲基二矽烷胺化鈉(sodium hexamethyldisilazide) NMR=核磁共振 PCC =氯鉻酸吡錠 PEG =聚乙二醇 Ph =苯基 PK =藥物動力學 PO =經口投與 R 2=回歸之相關係數 T max= C max出現之時間 t 1/2=半衰期 tBu =三級丁基 TFA =三氟乙酸 THF =四氫呋喃 TMS =三甲基矽烷基 V z/F =在血管外投與後之分佈體積
提供以下實例流程來指導讀者，且總體而言表示用於製備本文所提供之化合物的實例方法。此外，根據以下反應流程及實例，製備本文所描述之化合物的其他方法對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。除非另有指示，否則所有變數均依上文所定義。 實例1 中間物 1 (INT 1) 的合成
用三苯基膦處理7-溴庚酸甲酯以形成對應鏻鹽。該鹽用一當量NaHMDS處理以產生偶極體，該偶極體與來自12-溴-1-十二醇之PCC氧化的醛以維蒂希反應(Wittig reaction)直接反應。所得溴烯烴經氫化，且在弱鹼中用亞磷酸二苯甲酯處理以形成膦酸酯。羧酸甲酯之水解提供具有末端羧酸及膦酸二苯甲酯的所需 INT 1。 中間物 2 (INT 2) 的合成
用EDC·HCl及DMAP在THF中將二十二烷二酸與苯甲醇偶合，得到呈單苯甲基酯形式之 INT 2。 中間物 3 (INT 3) 的合成
使4-羥基丁酸三級丁酯進行斯文氧化(Swern oxidation)以得到醛。將醛與(R)-1-胺基-2-甲氧基-1-苯乙烷縮合以形成亞胺。在THF中添加亞磷酸二乙酯之鋰鹽產生α-胺基膦酸酯，使其進行氫解以裂解N-烷基且提供具有游離一級胺、三級丁基酯及膦酸二乙酯之 INT 3。 INT 3之光學純度藉由1H NMR經由莫氏醯胺分析(Mosher's amide analysis)而被確認為至少96%。 中間物 4 (INT 4) 的合成
INT 1在HATU及三乙胺存在下在DMF中與D-麩胺酸之1-三級丁基酯偶合以提供 INT 4。 中間物 5 (INT 5) 的合成
INT 2在HATU及三乙胺存在下在DMF中與 INT 3偶合以製備新穎醯胺鍵聯。用TMS-Br裂解膦酸乙酯產生游離膦酸。用大量過量的N,N'-二異丙基胺基亞胺酸(diisopropylcarbamimidic acid)之苯甲基酯進行再酯化提供對應的膦酸二苯甲酯。用TFA裂解三級丁基酯以提供 INT 5。 中間物 6 (INT 6) 的合成
INT 1在HATU及三乙胺存在下在DMF中與 INT 3偶合以提供新穎醯胺鍵聯。用TMS-Br裂解苯甲基及膦酸乙酯產生兩種游離膦酸。用大量過量的N,N'-二異丙基胺基亞胺酸之苯甲酯進行再酯化提供對應的二膦酸四苯甲酯。用TFA裂解三級丁基酯以得到 INT 6。 實例2 常見肽主鏈之合成
使用固相肽合成技術藉由二醯亞胺、HATU或HBTU活化在Rink樹脂上構築39-胺基酸肽主鏈以用於醯胺鍵聯合成。試劑選擇基於所連接之胺基酸的屬性(identity)而變化。用兩個PEG 2醯胺連接子延長離胺酸-19之R基團。整個主鏈在將 INT 4 、 INT 5或 INT 6與離胺酸結合之連接子的胺基端偶合之前在樹脂上合成。 實例3 化合物 4 的合成
將肽主鏈與 INT 4偶合以得到樹脂結合之受保護的化合物 4。用TFA裂解樹脂、肽鏈上之保護基及 INT 4之苯甲基酯以提供化合物 4，其經由HPLC純化。 實例4 化合物 8 的合成
將肽主鏈與 INT 5偶合以得到樹脂結合之受保護的化合物 8。用TFA裂解樹脂、肽鏈上之保護基及 INT 4之苯甲基酯以提供化合物 8，其經由HPLC純化。 實例5 化合物 12 的合成
將肽主鏈與 INT 6偶合以得到樹脂結合之受保護的化合物 12。用TFA裂解樹脂、肽鏈上之保護基及 INT 4之苯甲基酯以提供化合物 12，其經由HPLC純化。 實例6 肽主鏈的合成
使用Fmoc固相肽合成技術藉由二醯亞胺、HATU或HBTU活化在Rink樹脂上構築各39-胺基酸肽主鏈以用於醯胺鍵聯合成。試劑選擇基於所連接之胺基酸的屬性而變化。離胺酸在離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20處經Dde保護基保護。在完成整個主鏈後，用兩個PEG 2醯胺連接子，接著異麩胺酸殘基延長離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20之胺基烷基側鏈。特定言之，離胺酸上之Dde基團經裂解。離胺酸上之脫保護胺基隨後與具有以下結構之受Boc保護的PEG 2基團偶合：
在移除Boc基團後，添加第二PEG 2。最後，在移除第二PEG 2Boc基團後，將受Fmoc保護之異麩胺酸酯與第二PEG 2偶合。隨後移除Fmoc基團。
離胺酸-16、離胺酸-19或離胺酸-20上之整個主鏈及側鏈在與 INT-1偶合之前合成。因此，在 INT-1偶合之前，獲得以下中間物。
依上文所指出延長離胺酸-16之胺基烷基側鏈以製備肽 14BB及 15BB。
延長離胺酸-20之側鏈的胺基烷基側鏈以製備肽 16BB 、 17BB 、 18BB 、 19BB 、 20BB及 21BB。
延長離胺酸-19之側鏈以製備肽 22BB。 實例7 化合物 15 的合成
將肽 15BB與 INT-1偶合，得到樹脂結合之受保護的化合物 15。藉由使用醯胺偶合條件實現偶合至 INT-1，以使得 INT-1與肽 15BB中離胺酸-16之異麩胺酸的NH 2基團偶合。用TFA進行裂解樹脂、肽鏈上之保護基及苯甲基酯以提供化合物 15，其隨後經由逆相HPLC純化。藉由RP-HPLC，純度為95.0%。肽含量為96.0%且產生令人滿意的胺基酸分析結果。LCMS分析顯示4849.4 g/mol之分子量。 實例8 化合物 14 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 14BB及 INT-1製備化合物 14。 實例9 化合物 16 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 16BB及 INT-1製備化合物 16。 實例10 化合物 17 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 17BB及 INT-1製備化合物 17。 實例11 化合物 18 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 18BB及 INT-1製備化合物 18。 實例12 化合物 19 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 19BB及 INT-1製備化合物 19。 實例13 化合物 20 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 20BB及 INT-1製備化合物 20。 實例14 化合物 21 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 21BB及 INT-1製備化合物 21。 實例15 化合物 22 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 22BB及 INT-1製備化合物 22。 實例16 化合物 23 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 23BB及 INT-1製備化合物 23。 實例17 化合物 24 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由肽 24BB及 INT-1製備化合物 24。 實例18 化合物 25 的合成
以類似於化合物 15之製備的方式由類似於本文所描述之肽主鏈及 INT-1製備化合物 25。 實例19 活體外 GLP-1 及 GIP 結合活性
使用TagLite®結合分析及Epics Therapeutics細胞株獲得兩種人類重組G蛋白質偶合受體GLP-1及GIP之替爾泊肽(tirzepatide)、化合物 4、化合物 8及化合物 12的結合資料。測試化合物之促效活性表示為參考促效劑在其IC 100濃度下之活性百分比，依表1中所示。 表1
   GLP-1 受體 GIP 受體
化合物ID 結合% 在C Max 之平均值 IC 50 (nM) 結合% 在C Max 之平均值 IC 50 (nM)
替爾泊肽 0.20 281 -1.21 188
4 -0.11 105 -1.34 153
8 0.32 288 -1.20 223
12 0.09 129 -1.47 137
實例20 化合物在小鼠中之生物效應
藉由依Boland等人 World J Gastroenterol. 2019, 25(33): 4904-4920中所描述，對小鼠餵食Gubra澱粉素NASH (Gubra amylin NASH，GAN)飼料而在小鼠中誘導NASH。在投與第一劑量之化合物之前一週，對小鼠進行稱重且隨機分組，且量測其攝食量。將小鼠隨機分配至給藥組，每組十二隻小鼠。經分配之劑量組為：替爾泊肽(10 mg/kg)；化合物 4(10 mg/kg)；化合物 8(10 mg/kg)；化合物 12(10 mg/kg)；一組僅用媒劑模擬處理作為對照。化合物劑量滴定(nmol/kg)：0.6 (第0天)、1.2 (第1天)、2.4 (第2天)、4.8 (第3天)、4.8 (第4天)、12 (第5天)、30.0 (自第6天)。
兩週後，處死動物。量測血漿酶(P-ALT (丙胺酸轉胺酶)及P-AST (天冬胺酸轉胺酶))、總血漿三酸甘油酯及總血漿膽固醇，且對各肝臟進行最終剖檢，測定呈體重百分比之相對肝臟重量，分析包括總肝臟三酸甘油酯、血漿胰島素及總肝臟膽固醇之總肝臟生物化學，以及半乳糖凝集素-3及α-平滑肌肌動蛋白之組織評估。
肝臟三酸甘油酯(TG)含量示於表2中。資料顯示，相比於單獨投與替爾泊肽或媒劑，投與化合物 4、化合物 8或化合物 12產生較低的相對及總肝臟三酸甘油酯。以組織定量評估測定之肝臟半乳糖凝集素-3 (Gal-3)含量示於表2中。資料顯示，相比於單獨投與替爾泊肽或媒劑，投與化合物 4、化合物 8或化合物 12產生較低的相對及總肝臟半乳糖凝集素-3。以組織定量評估測定之α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)含量示於表2中。資料顯示，相比於投與替爾泊肽，投與化合物 4、化合物 8或化合物 12產生較低的相對及總肝臟α-平滑肌肌動蛋白。 表2
化合物ID 相對 TG ( mg/g 肝臟) 總TG ( mg/ 肝臟) 相對 Gal-3 ( 面積分數百分比) 總Gal-3 (mg) 相對 α-SMA ( 面積分數百分比) 總α-SMA (mg)
媒劑 63 ± 5 195 ± 13 5.1 ± 0.3 172 ± 22 3.2 ± 0.5 104 ± 22
替爾泊肽 42 ± 6 80 ± 11 6.7 ± 0.5 138 ± 17 5.3 ± 0.8 108 ± 22
4 37 ± 3 70 ± 5 6.3 ± 0.3 137 ± 15 4.8 ± 0.6 102 ± 10
8 40 ± 3 75 ± 7 5.8 ± 0.6 117 ± 12 4.3 ± 0.5 83 ± 8
12 35 ± 3 63 ± 5 5.7 ± 0.5 113 ± 10 4.4 ± 0.6 84 ± 8
TG：三酸甘油酯；Gal-3：半乳糖凝集素-3；α-SMA：α-平滑肌肌動蛋白
實例21 HSA 調節之活體外 GLP-1 及 GIP 結合活性
針對化合物替爾泊肽(TRZ)、化合物 4及化合物 12重複實例6之結合分析，其中在2%人血清白蛋白(HSA)存在或不存在下進行分析。具有2% HSA之化合物受體結合相對於具有0% HSA之化合物受體結合的比率列於表3中。針對GLP-1受體及GIP受體，替爾泊肽分別具有12.8及5.82之HSA比。針對GLP-1受體及GIP受體，化合物 4分別具有6.42及1.25之HSA比。針對GLP-1受體及GIP受體，化合物 12分別具有5.26及1.70之HSA比。當相比於化合物 4及化合物 12時，替爾泊肽之較大HSA比指示，替爾泊肽對於白蛋白之結合親和力大於化合物 4或化合物 12對於白蛋白之結合親和力。 表3
樣品 ID GLP-1受體 GIP受體
結合%在C Max之平均值 IC 50 (nM) 結合%在C Max之平均值 IC 50 (nM)
2% HSA 0% HSA 2% HSA 0% HSA HSA / 無HAS 之比 2% HSA 0% HSA 2% HSA 0% HSA HSA / 無HAS 之比
TRZ 33.01 -0.14 3409 266 12.8 10.07 -3.05 1840 316 5.82
4 13.12 0.03 988 154 6.42 6.68 -4.57 331 264 1.25
12 12.04 0.22 763 145 5.26 5.52 -3.33 436 256 1.70
實例 22 - 配方
製得適用於皮下注射之含有化合物4的九種水性配方。各配方中之成分的濃度以重量百分比闡述於表4中。 表4.配方組成
成分 配方編號
   1 2 3 4 5 6 7 8 9
化合物4 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
丙二醇 0.47 1.40                   0.94
酚 0.18 0.55                   0.36
間甲酚          0.3               
無水磷酸二鈉 0.037 0.113       0.113          0.074
甘油       1.21                  
六水合氯化鎂       0.102                  
二水合檸檬酸鈉       0.441 0.441    0.108 0.193      
氧化鋅       0.0039                  
甘露糖醇          4.54    1.5         
單水合乳糖             4.9            
二水合海藻糖                5.802         
山梨糖醇                      4.9   
NaCl                   0.8      
L-組胺酸                      0.12   
甲硫胺酸                0.072    0.09   
EDTA.2Na                   0.018      
聚山梨醇酯80    0.005          0.005 0.01    0.005
聚山梨醇酯20                      0.04   
WFI QS QS QS QS QS QS QS QS QS
*使用1 N HCl/NaOH將配方pH調節至大致6.0 WFI：注射用水 通用程序
藉由將大致1.0 mg氧化鋅添加至5 mL量瓶中，用水填充燒瓶且攪拌來製備以下實驗中之0.2 mg/mL氧化鋅儲備溶液。藉由將大致5.0 mg聚山梨醇酯80添加至1 mL量瓶中，用水填充燒瓶且攪拌來製備用於以下實驗中之5.0 mg/mL聚山梨醇酯80儲備溶液。藉由將大致20.0 mg聚山梨醇酯20添加至1 mL量瓶中，用水填充燒瓶且攪拌來製備以下實驗中之20.0 mg/mL聚山梨醇酯20儲備溶液。藉由將大致9.0 mg EDTA 2Na 2H 2O添加至1 mL量瓶中，用水填充燒瓶且攪拌來製備以下實驗中之EDTA 2Na 2H 2O儲備溶液。 配方 1 之製備
為了製備5 mL配方1之樣品，將大致23.5 mg丙二醇、9.0 mg酚及1.85 mg無水磷酸二鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加40 µL之1 N NaOH，同時渦旋或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 2 之製備
為了製備5 mL配方2之樣品，將大致70.0 mg丙二醇、27.5 mg酚、5.65 mg無水磷酸二鈉及0.25 mg聚山梨醇酯80儲備溶液(大致50 µL)添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加40 µL之1 N NaOH，同時渦旋或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 3 之製備
為製備5 mL配方3之樣品，將大致60.5 mg甘油、5.1 mg六水合氯化鎂、22.05 mg二水合檸檬酸鈉及0.195 mg氧化鋅儲備溶液(大致1 mL)添加至5 mL量瓶中。將大致3.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加35 µL之1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 4 之製備
為了製備5 mL配方4之樣品，將大致15.0 mg間甲酚、227 mg甘露糖醇及22.05 mg二水合檸檬酸鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加47 µL之1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 5 之製備
為了製備5 mL配方5之樣品，將大致245 mg單水合乳糖及5.65 mg無水磷酸二鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加96 µL之1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 6 之製備
為了製備5 mL配方6之樣品，將大致75.0 mg甘露糖醇、3.6 mg甲硫胺酸、290.1 mg二水合海藻糖、0.25 mg聚山梨醇酯80儲備溶液(大致50 µL)及5.4 mg二水合檸檬酸鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加10 µL之1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 7 之製備
為了製備5 mL配方7之樣品，將大致40.0 mg氯化鈉、0.5 mg聚山梨醇酯80儲備溶液(大致100 µL)、0.9 mg EDTA 2Na 2H 2O儲備溶液(大致100 µL)及9.65 mg二水合檸檬酸鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加48 µL之1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 8 之製備
為了製備5 mL配方8之樣品，將大致含245 mg山梨糖醇之70% w/w溶液、2.0 mg聚山梨醇酯20儲備溶液(大致100 µL)、4.5 mg甲硫胺酸及6.0 mg L-組胺酸添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加40 µL之1 N NaOH，同時渦旋或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 配方 9 之製備
為了製備5 mL配方9之樣品，將大致47.0 mg丙二醇、18.0 mg酚、0.25 mg聚山梨醇酯80儲備溶液(大致50 µL)及3.70 mg無水磷酸二鈉添加至5 mL量瓶中。將大致4.0 mL水添加至燒瓶中以溶解所添加之化合物。隨後使用1 N NaOH/HCl將溶液之pH調節至大致6.0-7.0。將大致75.0 mg化合物4添加至溶液中，且隨後藉由添加1 N NaOH，同時渦流或音波處理溶液將溶液之pH調節至大致6.0至6.3。隨後將水添加至5 mL量瓶上之填充線以使溶液之總體積達到5 mL。 實例 23 - 藥物動力學研究
在研究中比較來自實例22之配方1至8在雄性食蟹獼猴之單次皮下劑量投與之後的藥物動力學特性。使用Phoenix WinNonlin (v 8.3, Certara L.P., Princeton, NJ)分析自Frontage實驗室接收到之未經審核的血漿濃度相對於時間資料。各配方以0.2 mg/kg劑量測試且稀釋至0.2 mg/mL之濃度。各測試組中所涉及之三隻動物中之各者接受1 mL/kg之劑量體積。在給藥前、給藥後1小時、4、8、12、24、48、72、96、120、168、240、336及504小時自動物中之各者收集血漿樣品。
使用Phoenix WinNonlin (v 8.3)非室分析功能(AUC計算之線性梯形法則)對血漿濃度相對於時間資料進行藥物動力學分析。將標稱劑量值及取樣時間用於計算。C max及對應T max值係藉由濃度相對於時間資料之直接評估來測定。使用線性梯形法則進行所有AUC計算。在資料允許的情況下，測定終末速率常數(lambda z，λz)。藉由自然對數變換濃度相對於時間之回歸線的斜率來計算λz之值，其中資料點圍繞一條直線隨機分佈，C max後之至少三個資料點用於回歸，回歸之相關係數(R 2) ＞0.90，且測定回歸之時段(跨度)比計算之半衰期自身大至少2.0倍。
為了最佳化所鑑別之末期(λz)的可靠性，人工選擇用以定義λz之資料點。AUC INF值計算為：AUC last+ (C last/ λz)。CL/F值按劑量/ AUC INF計算且Vz/F值按劑量/ (AUC INF×λz)計算。若AUC INF之外推面積的百分比＞20%，則未報導AUC INF、Vz/F及CL/F值。終末半衰期(t 1/2)計算為：ln(2) / λz。若定義λz線之跨度小於t 1/2之2倍，則t 1/2值用星號(*)標記且自彙總統計資料移除。以下表5揭示自具有配方1-8中之各者的各實驗獲得之平均藥物動力學資料。圖1顯示在投與配方1-8之後，各研究個體中之化合物4隨時間推移的平均化合物濃度。依圖1中所示，配方1-8中之各者具有類似反應及穩定性。 表5
配方 T max (h) C max (ng/mL) AUC last (h*ng/mL) AUC INF (h*ng/mL) CL/F (mL/h/kg) Vz/F (mL/kg) t 1/2 (h)
1 16.0 1640 175000 246000 0.817 107 91.0
2 16.0 1640 119000 143000 1.47 138 68.2
3 26.7 1480 157000 235000 0.870 122 98.9
4 20.0 1460 149000 223000 0.929 134 101
5 14.7 1760 141000 189000 1.08 118 76.6
6 14.7 1980 184000 261000 0.800 99.4 90.6
7 26.7 1640 155000 208000 0.970 113 81.5
8 9.33 1540 148000 205000 0.979 123 87.5
使用替爾泊肽(0.2 mg/kg)之另一研究在：1)含0.1%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液之媒劑，或2) 40%丙二醇及60% 10 mM pH 6檸檬酸鹽緩衝劑溶液中，分別產生66.2小時及59.8小時之半衰期。因此，配方1-8之半衰期高於替爾泊肽配方。 實例 24 - 配方
藉由合併1175 mg丙二醇、449.92 mg酚、174.64 mg無水磷酸二鈉及1.25 ml 5 mg/ml水性聚山梨醇酯80來製備媒劑。用1 N HcL將混合物之pH值調節至6.22，且隨後藉由添加適當體積之注射用水(WFI)稀釋至100 mL。用於皮下投與之配方係藉由將測試化合物與媒劑合併且用無菌注射用水(SWFI)稀釋以形成最終濃度為0.2 mg/ml之溶液來製備，依表6中所描述。配方中媒劑組分之所得重量百分比為0.94%丙二醇、0.36%酚、0.074%無水磷酸二鈉及0.005%含聚山梨醇酯80之水。
表6.配方製備
配方 化合物 化合物之量 媒劑體積 SWFI 體積 最終 pH
10 4 4.730 16.1712 4.0438 6.19
11 17 4.409 16.0328 4.0082 6.15
12 20 4.579 16.3536 4.0884 6.23
13 25 4.330 16.4952 4.1238 6.19
實例 25 - 藥物動力學研究
在研究中比較配方10、11、12及13在雄性食蟹獼猴之單次皮下劑量投與之後的藥物動力學特性。使用Phoenix WinNonlin (v 8.3, Certara L.P., Princeton, NJ)分析未經審核的血漿濃度相對於時間資料。各配方以0.2 mg/kg劑量測試。各測試組中所涉及之三隻動物中之各者接受1 mL/kg之劑量體積。在給藥前、給藥後1小時、4、8、12、24、48、72、96、120、168、240、336及504小時自動物中之各者收集血漿樣品。
使用Phoenix WinNonlin (v 8.3)非室分析功能(AUC計算之線性梯形法則)對血漿濃度相對於時間資料進行藥物動力學分析。
以下表7揭示自具有配方10-13中之各者的各實驗獲得之平均藥物動力學資料。圖2顯示配方10-13中之各者的隨時間推移之平均血漿濃度。 表7
配方 T max (h) C max (ng/mL) AUC last (h*ng/mL) AUC INF (h*ng/mL) CL/F (mL/h/kg) t 1/2 (h)
10 48 1530 253000 264000 0.758 102
11 48 1520 256000 265000 0.755 99.5
12 24 1570 210000 217000 0.923 101
13 24 1570 271000 287000 0.697 117
實例 26 - 藥物動力學研究
製備皮下配方，其含有10 mM磷酸二鈉脫水物、1.4%丙二醇、0.5%酚及水以及化合物4、化合物14、化合物15或化合物17中之任一者。以0.2 mg/kg之劑量向食蟹獼猴投與配方。收集血漿濃度相對於時間資料且測定藥物動力學值。結果報導於表8中。 表8
化合物 T max (h) C max (ng/mL) AUC last (h*ng/mL) AUC INF (h*ng/mL) CL/F (mL/h/kg) Vz/F (mL/kg) t 1/2 (h)
4 20 1890 309000 321000 0.633 95 105
14 24 1430 178000 179000 1.19 104 60.9
15 18.7 2260 221000 227000 0.891 114 89.3
17 28 1980 316000 346000 0.593 113 134
儘管已說明及描述一些實施例，但一般技術者在閱讀前述說明書之後可對依本文所闡述之本發明技術之化合物或其鹽、藥物組合物、衍生物、前藥、代謝物、互變異構體或外消旋混合物作出改變、等效取代及其他類型的改變。上文所描述之各態樣及實施例亦可包括或併入關於任何或所有其他態樣及實施例揭示之此類變化或態樣。
本發明技術亦不限於本文所描述之特定態樣，該等態樣預期為本發明技術之個別態樣的單獨說明。依熟習此項技術者將顯而易見，可在不背離本發明技術之精神及範疇的情況下對本發明技術作出許多修改及改變。除本文中所列舉之彼等方法外，熟習此項技術者自前述描述將顯而易知在本發明技術之範疇內的功能上等效之方法。此類修改及改變欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。應理解本發明技術不限於特定方法、試劑、化合物、組合物、經標記之化合物或生物系統，其當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定態樣之目的，且不意欲為限制性的。因此，希望本說明書被視為僅僅具有僅由隨附申請專利範圍、其中之定義及其任何等效物所指示的本發明技術之廣度、範疇及精神的示範。
可適當地在不存在本文未特定揭示的任何一或多個要素、一或多個限制的情況下實踐本文中說明性描述的實施例。因此，舉例而言，應當廣泛地且非限制性地理解術語「包含」、「包括」、「含有」等。另外，本文所採用之術語及表述已用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表述時並不意欲排除所顯示及所描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到可在所主張之技術範疇內進行各種修改。另外，片語「主要由……組成」應理解為包括彼等特定列舉之要素及彼等並未顯著影響所主張之技術之基本及新穎特徵的額外要素。片語「由……組成」不包括任何未規定之要素。
另外，在根據馬庫西群組(Markush group)描述本發明之特徵或態樣時，熟習此項技術者將認識到，本發明亦藉此根據馬庫西群組之任何個別成員或成員子組進行描述。屬於通用揭示內容中的較狹義物種及亞屬組中之各者亦形成本發明技術之部分。此包括本發明技術之一般性描述，其限制條件或負面限制為自類屬中移除任何主題，無論所刪除之材料是否在本文中具體敍述。
在本說明書中提及之全部公開案、專利申請案、頒予之專利及其他文獻(例如期刊、論文及/或教材)以引用的方式併入本文中，就像各個別公開案、專利申請案、頒予之專利或其他文獻專門且個別地指示以全文引用的方式併入本文中。在以引用的方式併入之文本中所含之定義若與本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。
其他實施例以及授權申請專利範圍之等效物的完整範疇一起闡述於以下申請專利範圍中。
儘管本發明已參考較佳實施例及各種替代實施例加以特定顯示且描述，但應理解，在不背離本發明之精神及範疇之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變更。
本說明書正文內所引用之所有參考文獻、頒予之專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中以用於所有目的。
儘管已參考實施例及實例描述本發明，但應理解可作出許多及各種修改而不背離本發明的精神。因此，本發明僅由以下申請專利範圍限定。
圖1為描繪在雄性猴中投與配方1-8之化合物4之後平均血漿濃度相對於時間曲線的圖；及
圖2為描繪在雄性猴中投與配方9-13之一些式 I或 II化合物之後平均血漿濃度相對於時間曲線的圖。
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Claims (114)

  1. 一種藥物組合物，其包含： 一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑，其包含該藥物組合物之小於20重量%；及 具有式 I之結構的化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Aib為2-胺基異丁酸； J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地係選自Aib、天然存在之胺基酸及非天然胺基酸的胺基酸； U 1為-(J 4) n1-(J 5) n2-(J 6) n3-(J 7) n4-； U 2為-(J 8) n5-(J 9) n6-(J 10) n7-(J 11) n8-； J 4、J 5、J 6、J 7、J 8、J 9、J 10及J 11在各情況下獨立地係天然存在之胺基酸或非天然胺基酸； n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及n8各獨立地為0或1，限制條件為n1 + n2 + n3 + n4 + n5 + n6 + n7 + n8之和為4； R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，該雜芳基視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基。
  2. 如請求項1之藥物組合物，其中該化合物不為： 。
  3. 如請求項1之藥物組合物，其中J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地係選自Aib及天然存在之胺基酸的胺基酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥物組合物，其中J 1、J 2及J 3在各情況下獨立地係選自Aib、A、F、N、R及Q之胺基酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 1為Aib或F。
  6. 如請求項1至5中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 1為F。
  7. 如請求項1至6中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 2為N或Q。
  8. 如請求項1至7中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 2為N。
  9. 如請求項1至8中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 3為A或R。
  10. 如請求項1至9中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 3為R。
  11. 如請求項1至10中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 4、J 5、J 6及J 7在各情況下獨立地係選自A、I、K、R、Q、S、T及V之胺基酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 4為K或R。
  13. 如請求項1至12中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 4為R。
  14. 如請求項1至13中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 5為I、T或V。
  15. 如請求項1至14中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 5為T或V。
  16. 如請求項1至15中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 6為A或S。
  17. 如請求項1至16中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 6為S。
  18. 如請求項1至17中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 7為Q。
  19. 如請求項1至18中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 8、J 9、J 10及J 11在各情況下獨立地係選自A、I及Q之胺基酸。
  20. 如請求項1至19中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 8為I或Q。
  21. 如請求項1至20中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 9為I或Q。
  22. 如請求項1至21中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 10為Q。
  23. 如請求項1至22中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之J 11為Q。
  24. 如請求項1至4中任一項之藥物組合物，其中 該式 I化合物之J 1係選自Aib或F； 該式 I化合物之J 2係選自Q或N； 該式 I化合物之J 3係選自A或R； 該式 I化合物之U 1係選自-K-V-A-、-K-I-A-Q-、-K-T-A-Q-、-K-T-S-Q-、-K-V-A-Q-、-R-I-A-Q-或不存在；及 該式 I化合物之U 2係選自-Q-、-I-A-Q-Q-或不存在。
  25. 如請求項1至24中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之n1、n2、n3及n4在各情況下為零。
  26. 如請求項1至24中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之n4、n6、n7及n8在各情況下為零。
  27. 如請求項1至24中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之n5、n6、n7及n8在各情況下為零。
  28. 如請求項1至27中任一項之藥物組合物，其中該式 I化合物之Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
  29. 如請求項1至28中任一項之藥物組合物，其中該化合物具有式 I-a之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項29之藥物組合物，其中Z 1係選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
  31. 如請求項30之藥物組合物，其中該式 I-a化合物之Z 1為氫且該式 I-a化合物之各R 4獨立地為氫或C 7-11芳基烷基。
  32. 如請求項30至31中任一項之藥物組合物，其中該式 I-a化合物之各R 4為氫。
  33. 如請求項30之藥物組合物，其中該式 I-a化合物之Z 1為氫且該式 I-a化合物之各R 4為氫。
  34. 如請求項1至28中任一項之藥物組合物，其中該化合物具有式 I-b之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項34之藥物組合物，其中該式 I-b化合物之各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳基及C 7-11芳基烷基。
  36. 如請求項35之藥物組合物，其中該式 I-b化合物之各R 4為氫。
  37. 如請求項1之藥物組合物，其具有選自由以下組成之群的結構： 及其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1之藥物組合物，該化合物具有式 II之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)，及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)，及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基， 其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
  39. 如請求項38之藥物組合物，其具有式 II-a之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項39之藥物組合物，其中Z 1係選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
  41. 如請求項39或40之藥物組合物，其中Z 1係選自由氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基組成之群；且各R 4獨立地選自由氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群。
  42. 如請求項39至41中任一項之藥物組合物，其中Z 1為氫且各R 4獨立地為氫或C 6-10芳基烷氧基。
  43. 如請求項39至42中任一項之藥物組合物，其中各R 4為氫。
  44. 如請求項93至43中任一項之藥物組合物，其中Z 1為氫且各R 4為氫。
  45. 如請求項38之藥物組合物，其具有式 II-b之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如請求項45之藥物組合物，其中Z 2係選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基；且X及Y各自為-OR 4。
  47. 如請求項45或46之藥物組合物，其中Z 2係選自由氫、鹵基C 1-6烷氧基及C 1-6烷氧基組成之群；且各R 4獨立地選自由氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基組成之群。
  48. 如請求項45至47中任一項之藥物組合物，其中Z 2為氫且各R 4為氫或C 6-10芳基烷氧基。
  49. 如請求項45至48中任一項之藥物組合物，其中各R 4為氫。
  50. 如請求項45至49中任一項之藥物組合物，其中Z 2為氫且各R 4為氫。
  51. 如請求項38之藥物組合物，其具有式 II-c之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項51之藥物組合物，其中X及Y各自為-OR 4。
  53. 如請求項51或52之藥物組合物，其中各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 6-10芳氧基及C 6-10芳基烷氧基。
  54. 如請求項51至53中任一項之藥物組合物，其中各R 4為氫。
  55. 如請求項38之藥物組合物，其具有選自由以下組成之群的結構： 及其醫藥學上可接受之鹽。
  56. 如請求項38至55中任一項之藥物組合物，其中「*」指示具有「S」組態之對掌性碳。
  57. 如請求項38至55中任一項之藥物組合物，其中「*」指示具有「R」組態之對掌性碳。
  58. 如請求項1至57中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含該組合物之小於10重量%。
  59. 如請求項1至57中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含該組合物之小於5重量%。
  60. 如請求項1至59中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含丙二醇。
  61. 如請求項60之藥物組合物，其中該丙二醇以等於或小於約10%之重量百分比存在。
  62. 如請求項60之藥物組合物，其中該丙二醇以等於或小於約2%之重量百分比存在。
  63. 如請求項60之藥物組合物，其中該丙二醇以約0.1%至約2%之重量百分比存在。
  64. 如請求項60之藥物組合物，其中該丙二醇以約0.4%至約1.5%之重量百分比存在。
  65. 如請求項1至64中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含聚山梨醇酯。
  66. 如請求項65之藥物組合物，其中該聚山梨醇酯以約0.001%至約0.1%之重量百分比存在。
  67. 如請求項65之藥物組合物，其中該聚山梨醇酯以約0.003%至約0.05%之重量百分比存在。
  68. 如請求項65至67中任一項之藥物組合物，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。
  69. 如請求項65至67中任一項之藥物組合物，其中該聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
  70. 如請求項1至69中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或可溶性增強劑包含甘油。
  71. 如請求項70之藥物組合物，其中該甘油以約0.5%至約5%之重量百分比存在。
  72. 如請求項1至71中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含間甲酚。
  73. 如請求項72之藥物組合物，其中該間甲酚以約0.1%至約1%之重量百分比存在。
  74. 如請求項1至73中任一項之藥物組合物，其中該一或多種非水性溶劑或溶解度增強劑包含酚。
  75. 如請求項74之藥物組合物，其中該酚以約0.1%至約1%之重量百分比存在。
  76. 如請求項74之藥物組合物，其中該酚以約0.1%至約0.6%之重量百分比存在。
  77. 如請求項1至76中任一項之藥物組合物，其包含約0.1重量%至約5重量%丙二醇及約0.1重量%至約1重量%酚。
  78. 如請求項77之藥物組合物，其包含約0.001重量%至約0.01重量%聚山梨醇酯80。
  79. 一種藥物組合物，其包含： 乳糖；及 治療有效量的具有式 II之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： R 1係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 1)、-P(=O)(X)(Y)，及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； R 2係選自由以下組成之群：-C(=O)(OZ 2)、-P(=O)(X)(Y)，及含有1-2個選自N、O及S之雜原子的5-10員雜芳基，視情況經1-2個獨立地選自以下之R 7取代：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、-OR 5、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及5-10員雜環基； X及Y各自獨立地選自由以下組成之群：-OR 4、NR 5R 6、C 1-6烷基及鹵基C 1-6烷基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、C 6-10芳基及C 6-10芳基烷基； 各R 5獨立地為氫或C 1-6烷基； 各R 6獨立地為氫或C 1-6烷基；及 Z 1及Z 2各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷基、鹵基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-10環烷基及C 6-10芳基， 其中Z 1及Z 2中之至少一者不為氫。
  80. 如請求項79之藥物組合物，其中該乳糖以約2%至約10%之重量百分比之單水合乳糖存在。
  81. 如請求項1至80中任一項之藥物組合物，其中「*」指示具有「S」組態之對掌性碳。
  82. 如請求項1至80中任一項之藥物組合物，其中「*」指示具有「R」組態之對掌性碳。
  83. 如請求項1至82中任一項之藥物組合物，其包含醫藥學上可接受之水性載劑。
  84. 如請求項83之藥物組合物，其中該水性載劑為水或鹽水。
  85. 如請求項1至84中任一項之藥物組合物，其中該組合物包含緩衝劑。
  86. 如請求項85之藥物組合物，其中該緩衝劑包含檸檬酸鈉、磷酸二鈉、L-組胺酸、甲硫胺酸、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、2-(N-嗎啉基 (morpholino))乙磺酸(MES)、哌𠯤-N,N'-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)、3-[N-參(羥甲基)甲胺基]-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-[參(羥甲基)甲基]甘胺酸(Tricine)、參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、2-(雙(2-羥乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥甲基)甲胺基]丙磺酸(TAPS)、N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)、磷酸鹽、硼酸鹽，或前述之任何組合。
  87. 如請求項85之藥物組合物，其中該緩衝劑包含檸檬酸鈉。
  88. 如請求項85之藥物組合物，其中該緩衝劑包含磷酸二鈉。
  89. 如請求項85之藥物組合物，其中該緩衝劑包含L-組胺酸。
  90. 如請求項85之藥物組合物，其中該緩衝劑包含甲硫胺酸。
  91. 如請求項1至90中任一項之藥物組合物，其中該組合物具有約2至12之pH。
  92. 如請求項1至90中任一項之藥物組合物，其中該組合物具有約5.0至7.5之pH。
  93. 如請求項1至90中任一項之藥物組合物，其中該組合物具有約6.0之pH。
  94. 如請求項1至93中任一項之藥物組合物，其中該組合物經組態用於皮下投與。
  95. 如請求項1至94中任一項之藥物組合物，其中該組合物呈液體形式。
  96. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約0.47重量%丙二醇、約0.18%酚、約0.037%無水磷酸二鈉，及約1.5%式 I或 II化合物。
  97. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約4.9重量%山梨糖醇、約0.12% L組胺酸、約0.09%甲硫胺酸、約1.5%式 I或 II化合物，及約0.04%聚山梨醇酯20。
  98. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約0.94重量%丙二醇、約0.36%酚、約0.074%無水磷酸二鈉、約1.5%式 I或 II化合物，及約0.005%聚山梨醇酯80。
  99. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約0.8重量%氯化鈉、約0.193%二水合檸檬酸鈉、約0.01%聚山梨醇酯80、約1.5%式 I或 II化合物，及約0.018% EDTA.2Na。
  100. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約5.802重量%二水合海藻糖、約0.005%聚山梨醇酯80、約0.0072%甲硫胺酸、約0.108%二水合檸檬酸鈉、約1.5%式 I或 II化合物，及約1.5%甘露糖醇。
  101. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約1.21重量%甘油、約0.441%二水合檸檬酸鈉、約0.102%六水合氯化鎂、約1.5%式 I或 II化合物，及約0.0039%氧化鋅。
  102. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約0.3重量%間甲酚、約0.441%二水合檸檬酸鈉、約1.5%式 I或 II化合物，及約4.54%甘露糖醇。
  103. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約4.9重量%單水合乳糖、約0.113%之無水磷酸二鈉，及約1.5%式 I或 II化合物。
  104. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含約1.40重量%丙二醇、約0.55%酚、約1.5%式 I或 II化合物、約0.113%無水磷酸二鈉，及約0.005%聚山梨醇酯80。
  105. 如請求項1至95中任一項之藥物組合物，其中該藥物組合物包含以下中之一或多者：丙二醇、酚、間甲酚、無水磷酸二鈉、甘油、甘露糖醇、氧化鋅、六水合氯化鎂、L-組胺酸、甲硫胺酸、山梨糖醇、氯化鈉、二水合海藻糖、單水合乳糖、二水合檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20及EDTA.2Na。
  106. 一種預防、治療或改善個體中一或多種脂肪肝病的方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至105中任一項之藥物組合物。
  107. 如請求項106之方法，其中該脂肪肝病係選自由以下組成之群：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎，及非酒精性脂肪肝病。
  108. 如請求項106或107之方法，其中該藥物組合物之投與預防、治療或改善纖維化、纖維化病狀或纖維化症狀。
  109. 如請求項106至108中任一項之方法，其中該藥物組合物之投與造成存在於該個體之一或多個組織中的細胞外基質蛋白質之量減少。
  110. 如請求項106至109中任一項之方法，其中該藥物組合物之投與造成存在於該個體之一或多個組織中的膠原蛋白之量減少。
  111. 如請求項110之方法，其中該藥物組合物之投與造成存在於該個體之一或多個組織中的I型、Ia型或III型膠原蛋白之量減少。
  112. 一種預防、治療或改善個體之一或多種疾病或病症的方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至106中任一項之藥物組合物，其中該疾病或病症為肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化、胰臟纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化，或特發性纖維化。
  113. 如請求項112之方法，其中該疾病或病症為非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎，或原發性膽汁性肝硬化。
  114. 如請求項106至113中任一項之方法，其中投與途徑為皮下。
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