JP2022513775A - ペプチド結合剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ａ）のスルホンアミド；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを製造する方法；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを含む医薬組成物；および医薬としてのコンジュゲートの使用に関する。

Description

一般式（Ａ）のスルホンアミド；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲート；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを製造する方法；式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲートを含む医薬組成物；および医薬としてのコンジュゲートの使用が、本明細書において提供される。
膵臓によるインスリンの放出は、血液グルコースの濃度に厳密に結びついている。例えば食後に生じる血液グルコースレベルの上昇は、インスリン（血液グルコース低減ホルモン）分泌の対応する増大によって迅速に補償される。絶食状態では、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性臓器および組織のグルコースによる連続供給を保証し、かつ夜間の肝グルコース生産を低く維持するのに十分である基礎値まで低くなる。真性糖尿病とは、血液グルコースに関するこういった厳格な調節が妨害されている代謝障害である。
真性糖尿病は、膵臓によるインスリン産生の低下／欠落、および／またはインスリンの使用不能のいずれかによって特徴付けられる。結果として、血液グルコースレベルは不十分に制御され、したがって上昇する。初期症状がない状態で何年にもわたって高まっている血液グルコースレベルは、相当な健康上のリスクである。米国での大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって、慢性的に上昇した血液グルコースレベルは後期糖尿病合併症の発症、例えば、ある特定の状況において、網膜症、腎症または神経障害として現れるとともに視覚の喪失、腎不全および四肢の喪失にいたる微小血管および大血管の損傷、の本質的要因であることが、明らかに実証された。さらに、糖尿病は心血管疾患のリスクの増大を伴う。
世界中で、２０１６年では、約４億２２００万人の人々が１型および２型の真性糖尿病を患っている。真性糖尿病は１型糖尿病および２型糖尿病に分類される。１型糖尿病患者では、身体自体によって産生される利用可能なインスリンがない。したがって、有効な治療法がないので、１型糖尿病患者にとって、欠乏している内分泌性インスリン分泌の代替が現在可能な唯一の療法である。罹患者は、通常１日に何回ものインスリン注射に、生涯依存している。１型糖尿病とは対照的に、２型糖尿病では、基本的にインスリンの欠乏はないが、多くの症例では、特に進行期では、インスリンによる処置が、場合により経口抗糖尿病薬と組み合わせで、最も好ましい形態の療法であるとされている。
現在の真性糖尿病療法の目標とは、血液グルコースを生理学的範囲内にできる限り近づけて第一に維持することである。現在の療法の推奨としては、経口抗糖尿病薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニストおよび最終的にはインスリンによる処置が挙げられる。
ヒトインスリンは、５１個のアミノ酸のポリペプチドであり、これは２つのアミノ酸鎖：２１個のアミノ酸を有するＡ鎖および３０個のアミノ酸を有するＢ鎖、で構成される。これらの鎖は、２つのジスルフィド架橋によって互いに連結されている（Ｃｙｓ（Ａ７）とＣｙｓ（Ｂ７）の間、およびＣｙｓ（Ａ２０）と（Ｃｙｓ（Ｂ１９）の間に鎖内のジスルフィド架橋がある）。さらに、１つの鎖内のジスルフィド架橋がＣｙｓ（Ａ６）とＣｙｓ（Ａ１１）の間に存在する。インスリン製剤は、真性糖尿病の療法のために長年用いられてきた。今ではヒトインスリンが使用されるだけではなく、最近ではインスリン誘導体や類似体も使用される。
毎日のまたは毎日の反復注射に関連する問題および不快感という観点において、作用プロファイルの延長を有するインスリン製剤を見いだすための継続的な取組みがあり、目標とするところは週に１回の投与レジメンである。
Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ （１９９３） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９、９７７～９８６頁
式（Ａ）
Figure 2022513775000001
 のスルホンアミドが、本明細書において提供される。
本明細書で使用される場合、「インスリンのアナログ」および「インスリンアナログ」という用語は、天然に存在するインスリン中に存在する少なくとも１個のアミノ酸残基を欠失させるおよび／または置き換えることにより、および／または少なくとも１個のアミノ酸残基を付加することにより、天然に存在するインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から形式上誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを指す。付加および／または交換されたアミノ酸残基は、コード可能アミノ酸残基であっても他の天然に存在する残基であっても純粋に合成的なアミノ酸残基であっても、いずれでもよい。インスリンのアナログの例には、以下が含まれるが、それらに限定されない：
（ｉ）．「インスリンアスパルト」とは、プロリンであるアミノ酸Ｂ２８（すなわちヒトインスリンのＢ鎖中の２８番のアミノ酸）が、アスパラギン酸によって置き換えられているヒトインスリンである。インスリンアスパルトは短時間作用型インスリンである。
（ｉｉ）．「インスリンリスプロ」とは、Ｂ鎖のＣ末端上の最後から２番目のリジン残基とプロリン残基とが反転している（ヒトインスリン：ＰｒｏＢ２８ＬｙｓＢ２９；インスリンリスプロ：ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９）ヒトインスリンである。インスリンリスプロは短時間作用型インスリンである。
（ｉｉｉ）．「インスリングルリジン」は、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリジンによって置き換えられ、かつＢ２９位にあるリジンがグルタミン酸によって置き換えられている点においてヒトインスリンとは異なる。インスリングルリジンは短時間作用型インスリンである。
（ｉｖ）．「インスリングラルギン」は、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンによって置き換えられ、かつＢ鎖がカルボキシ末端で２個のアルギニンによって伸長されている点においてヒトインスリンとは異なる。インスリングラルギンは長時間作用型インスリンである。
本明細書で使用される場合、「インスリンコンジュゲート」という用語は、「インスリンの誘導体」および「インスリン誘導体」と同義である － 上記用語は、天然に存在するインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から形式上誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを指し、ここで、１個またはそれ以上の有機置換基（例えば脂肪酸）が１個またはそれ以上のアミノ酸に結合している。１個またはそれ以上の有機置換基は、アルブミンのような血清タンパク質と相互作用するように設計されており、本明細書では「結合剤」または「結合剤分子」と呼ばれる。場合により、天然に存在するインスリン中に存在する１個またはそれ以上のアミノ酸が、欠失され、かつ／もしくはコードされないアミノ酸を含めて他のアミノ酸によって置き換えられていてもよく、または、コードされないアミノ酸を含めてアミノ酸が、天然に存在するインスリンに付加されていてもよい。インスリンのコンジュゲートの例には、以下が含まれるが、それらに限定されない：
（ｉ）．「インスリンデテミル」、これは、Ｂ３０位のアミノ酸トレオニンを欠失し、かつ脂肪酸残基（ミリスチン酸）がＢ２９位にあるリジンのイプシロン－アミノ官能基に付着している点においてヒトインスリンとは異なる。インスリンデテミルは長時間作用型インスリンである。
（ｉｉ）．「インスリンデグルデク」、これは、Ｂ３０位のアミノ酸トレオニンを欠失するという点において、およびヘキサデカン二酸がガンマ－Ｌ－グルタミルリンカーを介してアミノ酸リジンＢ２９にコンジュゲートしているという点において、ヒトインスリンとは異なる。インスリンデグルデクは長時間作用型インスリンである。
本明細書で使用される場合、「速効型インスリン」という用語は、インスリン媒介性の効果が、５～１５分以内に開始するとともに３～４時間活性であり続ける、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を指す。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、それらに限定されない：（ｉ）．インスリンアスパルト；（ｉｉ）．インスリンリスプロおよび（ｉｉｉ）．インスリングルリジン。
本明細書で使用される場合、「長時間作用型インスリン」という用語は、インスリン媒介性の効果が０．５～２時間以内に開始するとともに約２４時間またはこれ超の間、活性であり続ける、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を指す。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、それらに限定されない：（ｉ）．インスリングラルギン；（ｉｉ）．インスリンデテミルおよび（ｉｉｉ）．インスリンデグルデク。
血清アルブミン結合部分が、本明細書において提供され、この結合部分は、ペプチドに結合すると、ペプチドの薬力学的特性および／または薬物動態学的特性の向上、例えば、血液および／もしくは血漿における長期の薬物動態学的半減期および／または作用プロファイルの延長、すなわち血液グルコースレベルの延長された低下という結果につながる。
驚くべきことに、かかるペプチドコンジュゲートは、ペプチドコンジュゲートに使用することができる特定のスルホンアミドを使用して提供することができることが見いだされた。生成するペプチドコンジュゲートは、血液および／または血漿中で好都合な半減期および作用プロファイルの延長を呈する。生成するペプチドコンジュゲートは、非コンジュゲートペプチドと比較して、向上した薬物動態学的半減期（ｔ１／２）および向上した平均滞留時間（ＭＲＴ）も有することが、示された。さらに、ペプチドコンジュゲートは、非コンジュゲートペプチドと比べて、ｉｎ ｖｉｖｏでの著明に延長した作用持続時間を有する。
したがって、式（Ａ）
Figure 2022513775000002
 （式中:
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵ［１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート］またはＨＢＴＵ［３－［ビス（ジメチルアミノ）メチリウムイル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスフェート］、から誘導される）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基である）
のスルホンアミドが、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、ｓが１であり、ｐがゼロであり、ｎがゼロであり、Ａが酸素原子であり、ｔが１であるという組合せは除外される。一部の実施形態では、ｓはゼロであり、ここで、残りの残基およびインデックスは、式（Ａ）について上に示した意味を有する。
例えば、Ｒ１のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基および／またはＲ２のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されている。一部の実施形態では、Ｒ１のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基および／またはＲ２のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、過ハロゲン化されている。
本明細書で使用される場合、「式（Ａ）のスルホンアミド」という用語は、式（Ａ）のスルホンアミド、それらの医薬的に許容される塩、および、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然では優勢である原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式（Ａ）のすべての医薬的に許容される同位体標識スルホンアミドを含む。同じことが式（Ａ）のスルホンアミドのすべてのサブタイプに、すなわち、下に詳述する式（Ａ－１）～（Ａ－５）のスルホンアミドに、およびそれぞれのそれらの下部構造にも、例えば式（Ａ－１－１）のスルホンアミドにも、適用される。すなわち、「式（Ａ－．．．）のスルホンアミド」という用語は、ここで、（Ａ－．．．）は、下に詳述の式（Ａ－１）～（Ａ－５）のスルホンアミドの番号およびそれらの下部構造も表すが、それら化合物自体、それらの医薬的に許容される塩、およびそれらのすべての医薬的に許容される同位体標識化合物を含む。
式（Ａ）のスルホンアミドの医薬的に許容される塩は、塩基塩である。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、２－アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（トリスまたはトロメタミン）および亜鉛の各塩が挙げられる。適切な塩に関するレビューについては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を、参照されたい。
式（Ａ）のスルホンアミド、およびそれらの医薬的に許容される塩は、非溶媒和形態でおよび溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」という用語は、式（Ａ）のスルホンアミド、またはそれらの医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノール、を含む分子複合体を記載するために、本明細書で使用される。前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語が用いられる。
式（Ａ）のスルホンアミドに包含させるのに適した同位体の例には、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、ならびにイオウ、例えば３５Ｓの各同位体が挙げられる。
式（Ａ）のある特定の同位体標識スルホンアミド、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素－１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび検出手段が用意されているという観点において、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換により、代謝的安定性がより大きいことからもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の向上または投与量の要件の低下が得られることがある。
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質の受容体占有率を検査するための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）の研究において有用である。
式（Ａ）の同位体標識スルホンアミドは、一般的に、当業者に知られている従来技法によって製造することができる。
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
インスリンなどのペプチドに結合すると、血漿中の半減期を改善することができる、および作用プロファイルを延長することができる適切な結合剤分子を特定するために、血清アルブミンカラム、すなわち、固定化血清アルブミンを有するカラムを備えるアフィニティークロマトグラフィーに基づいて、あるシステムを確立した。
結合剤（サンプル）の正味の保持時間は、以下の式にしたがって計算した：
正味保持時間＝ＲｅｔＴｉｍｅｓａｍｐｌｅ－ＲｅｔＴｉｍｅｔ０ ｍａｒｋｅｒ
式（Ａ）のスルホンアミドは、９から１９までの範囲、例えば９．５から１８までの範囲の正味保持を有し、その結果、インスリンコンジュゲートなどのペプチドコンジュゲートにとって、有用な結合剤であると思われた。
一実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－１）を有する
Figure 2022513775000003
 （式中：
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され、例えばフッ素原子であり；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
Ｒ１は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される少なくとも１つの残基を表し、ここで、ハロゲン原子は例えばフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し、ここでＣ１～Ｃ３アルキル基は例えばメチル基でありかつハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は例えばトリフルオロメチル基などの過ハロゲン化であり；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｐがゼロである場合、ｍは５から１５までの範囲の整数であり、またはｐが１である場合、ｍは７から１５までの範囲の整数である）。
スルホンアミドの一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は水素原子である。
スルホンアミドの一実施形態では、Ｘは窒素原子を表す。
スルホンアミドの別の実施形態によれば、式（Ａ）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－（Ｅ）ｐ－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基または式（Ａ－１）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｅ）ｐ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する。
スルホンアミドの別の実施形態によれば、ｐが１である場合、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－基と－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基とは、式（Ａ）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置し、または、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－Ｏ－とは、式（Ａ－１）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置する。
スルホンアミドの別の実施形態によれば、ｑはゼロである。
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－１－１）を有する
Figure 2022513775000004
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり、例えば窒素原子であり；
ｍは７から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり、例えばゼロであり；
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子、例えば、フッ素原子であり；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基であり、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６Ｈ３Ｈａｌ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）。
一実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－１－１ａ）を有する。
Figure 2022513775000005
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－１－２）を有する
Figure 2022513775000006
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり、例えば窒素原子であり；
ｍは５から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり、例えばゼロであり；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基であり、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）。
一実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－１－２ａ）、
Figure 2022513775000007
 または式（Ａ－１－２ｂ）
Figure 2022513775000008
 または式（Ａ－１－２ｃ）
Figure 2022513775000009
 を有する。
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－２）を有する
Figure 2022513775000010
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、１１から１７までの範囲の整数である）。
式（Ａ－２）のスルホンアミドの一実施形態によれば、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する。
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－３）を有する
Figure 2022513775000011
 （式中、
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｍは５から１７までの範囲の整数、例えば、例１１である）。
式（Ａ－３）のスルホンアミドの一実施形態によれば、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－（ＣＨ２）２－基とは、式（Ａ－３）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（Ｅ）－（ＣＨ２）２－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－４）を有する
Figure 2022513775000012
 （式中、
Ａは、－ＯＣＨ２－基または－ＣＨ２Ｏ－基であり；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、９から１３までの範囲の整数である）。
式（Ａ－４）のスルホンアミドの一実施形態によれば、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－Ａ－基とは、式（Ａ－４）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、－Ａ－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ａ－５）を有する
Figure 2022513775000013
 （式中、
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、７から９までの範囲の整数である）。
式（Ａ－５）のスルホンアミドの一実施形態によれば、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－（ＣＨ２）２－基とは、式（Ａ－５）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍＥ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
コンジュゲート
式（Ｉ）
Figure 2022513775000014
 （式中、式（Ｉ）のスルホンアミドにおいて：
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が、医薬品有効成分のまたは診断用化合物の適切な官能基に、例えば、医薬品有効成分のまたは診断用化合物のアミノ基またはヒドロキシル基に、共有結合しているという点において、式（Ｉ）のスルホンアミドは医薬品有効成分または診断用化合物に共有結合している）
のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲートが、本明細書において提供される。
例えば、医薬品有効成分はペプチドであり、ここで、ペプチドと式（Ｉ）のスルホンアミドは、例えば、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」とペプチドのアミノ基との間に形成されるアミド結合によって例えば連結されている。言うまでもなく、アミド結合の場合、下に示すように、カルボキシル基「ａ」は、カルボニル基－Ｃ（＝Ｏ）－としてコンジュゲートに存在し、ここで、すべての残基Ｅ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ならびにインデックスｍ、ｓ、ｐ、ｎ、ｔ、ｒおよびｑは、式（Ｉ）について上に示した意味を有し、ＮＨ－－－－基はかねてペプチドのアミノ基から残っている部分である：
Figure 2022513775000015
一部の実施形態では、ｓが１であり、ｐがゼロであり、ｎがゼロであり、Ａが酸素原子であり、ｔが１であるという組合せは、式（Ｉ）のスルホンアミドについては除外される。一部の実施形態では、ｓはゼロであり、ここで、残りの残基およびインデックスは、式（Ｉ）について上に示した意味を有する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）のスルホンアミドのＲ１のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基および／またはＲ２のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）のスルホンアミドのＲ１のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基および／またはＲ２のハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、過ハロゲン化されている。
上で既に論じたように、驚くべきことに、前記コンジュゲートは、血液および／または血漿中で好都合な半減期および例えば、前臨床動物モデルで証明された作用プロファイルの延長を呈することが、見いだされた。
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲート」という用語は、それらコンジュゲート自体、それらの医薬的に許容される塩、および、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然では優勢である原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、すべての医薬的に許容される同位体標識コンジュゲートを含む。同じことが、コンジュゲートのすべてのサブタイプに、すなわち、下に詳述する式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）のスルホンアミドを含むコンジュゲートに、およびそれらの下部構造にも、例えば式（Ｉ－１－１）のスルホンアミドを含むコンジュゲートにも、適用される。同じことが式（Ｉ）のスルホンアミドのすべてのサブタイプに、すなわち、下に詳述する式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）のスルホンアミドに、およびそれぞれのそれらの下部構造にも、例えば式（Ｉ－１－１）のスルホンアミドにも、適用される。すなわち、「式（Ｉ－．．．）のスルホンアミドを含むコンジュゲート」という用語は、ここで、（Ｉ－．．．）は、下に詳述の式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）のスルホンアミドの番号およびそれらの下部構造も表すが、それらコンジュゲート自体、それらの医薬的に許容される塩、およびそれらのすべての医薬的に許容される同位体標識化合物を含む。
コンジュゲートの医薬的に許容される塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、２－アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（トリスまたはトロメタミン）、および亜鉛の各塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成される場合もある。適切な塩に関するレビューについては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）
を、参照されたい。
コンジュゲート、およびそれらの医薬的に許容される塩は、非溶媒和形態でおよび溶媒和形態で存在することができる。「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために、本明細書で使用される。前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語が用いられる。
コンジュゲートに包含させるのに適した同位体の例には、水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、ならびにイオウ、例えば３５Ｓの各同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識コンジュゲート、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素－１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび検出手段が用意されているという観点において、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換により、代謝的安定性がより大きいことからもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の向上または投与量の要件の低下が得られることがある。
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質の受容体占有率を検査するための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）の研究において有用である。
同位体標識コンジュゲートは、一般的に、当業者に知られている従来技法によって製造することができる。
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）という用語には、なんらかの薬理学的効果を提供しかつ状態の処置または予防に使用される、医薬的に活性な化学的または生物学的化合物およびその医薬的に許容される任意の塩およびその任意の混合物が含まれる。本明細書で使用される場合、「医薬品有効成分」、「活性薬剤」、「有効成分」、「活性物質」、および「薬物」という各用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。
一実施形態では、医薬品有効成分は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調節剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じるまたはこれに関連する合併症の処置および／または予防のための薬剤、ならびに肥満から生じるまたはこれに関連する合併症および障害の処置および／または予防のための薬剤を含む群から選択される。これらの医薬品有効成分の例は：インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレータ、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）としての抗高脂血症剤などの脂質代謝を改変する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰアナログ）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、および、－細胞のＡＴＰ－依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ナテグリニド、レパグリニド；アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのｂ－遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、ならびに、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのａ－遮断薬；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、ＰＹＹ２アゴニスト、ＰＹＹ４アゴニスト、混合ＰＹＹ２／ＰＹＹ４受容体アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞集中ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２もしくは３（脱共役タンパク質２もしくは３）モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレータ、ＴＲアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチドアゴニストもしくはアンタゴニスト（ＧＩＰアナログ）、ガストリンおよびガストリンアナログ、である。一実施形態では、医薬品有効成分は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調節剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じるまたはこれに関連する合併症の処置および／または予防のための薬剤、ならびに肥満から生じるまたはこれに関連する合併症および障害の処置および／または予防のための薬剤、からなる群から選択される。これらの医薬品有効成分の例は：インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレータ、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）としての抗高脂血症剤などの脂質代謝を改変する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰアナログ）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、および、－細胞のＡＴＰ－依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ナテグリニド、レパグリニド；アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのｂ－遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、ならびに、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのａ－遮断薬；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、ＰＹＹ２アゴニスト、ＰＹＹ４アゴニスト、混合ＰＹＹ２／ＰＹＹ４受容体アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞集中ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２もしくは３（脱共役タンパク質２もしくは３）モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレータ、ＴＲアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチドアゴニストもしくはアンタゴニスト（ＧＩＰアナログ）、ガストリンおよびガストリンアナログ、である。
一実施形態では、医薬品有効成分は治療上活性なペプチドであり、ここで、ペプチドは少なくとも２個のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、少なくとも１０個のアミノ酸、または少なくとも２０個のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、５００個以下のアミノ酸などの１０００個以下のアミノ酸、例えば１００個以下のアミノ酸を含む。
コンジュゲートの一実施形態では、医薬品有効成分は、ペプチドなどの抗糖尿病剤である。一部の実施形態では、ペプチドはＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１アナログ、ＧＬＰ－１アゴニスト；デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；ヒトＦＧＦ２１、ＦＧＦ２１アナログ、ＦＧＦ２１誘導体；インスリン（例えば、ヒトインスリン）、インスリンアナログ、またはインスリン誘導体、である。
コンジュゲートの一実施形態によれば、医薬品有効成分は、インスリン、インスリンアナログ、ＧＬＰ－１、およびＧＬＰ－１アナログ（例えば、ＧＬＰ（－１）アゴニスト）を含む群から選択される。コンジュゲートの一実施形態では、医薬品有効成分は、インスリン、インスリンアナログ、ＧＬＰ－１、およびＧＬＰ－１アナログ（例えば、ＧＬＰ（－１）アゴニスト）からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１アナログ」という用語は、天然に存在するＧＬＰ－１中に存在する少なくとも１個のアミノ酸残基を欠失させるおよび／または交換することにより、および／または少なくとも１個のアミノ酸残基を付加することにより、天然に存在するグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）の構造、例えばヒトＧＬＰ－１の構造から、形式上誘導可能な分子構造を有するペプチドを指す。付加および／または交換されたアミノ酸残基は、コード可能アミノ酸残基であっても他の天然に存在する残基であっても純粋に合成的なアミノ酸残基であっても、いずれでもよい。
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ（－１）アゴニスト」という用語は、グルカゴン様ペプチド－１－受容体（ＧＬＰ－１－受容体）を活性化するＧＬＰ（－１）のアナログを指す。ＧＬＰ（－１）アゴニストの例には、以下が含まれるが、それらに限定されない：リキシセナチド、エキセナチド／エキセンディン－４、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド。
リキシセナチドは以下のアミノ酸配列（配列番号１）を有する：Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ２
エキセナチドは、以下のアミノ酸配列（配列番号２）を有する：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－ＮＨ２
セマグルチド － Ｌｙｓ（２０）に結合したアルブミン結合剤は、以下のアミノ酸配列（配列番号３）を有する：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（ＡＥＥＡｃ－ＡＥＥＡｃ－γ－Ｇｌｕ－１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ
デュラグルチド（ペプチドリンカーを介してｆｃ断片に結合したＧＬＰ１（７－３７））は、以下のアミノ酸配列（配列番号４）を有する：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ
本明細書で使用される場合、「ＦＧＦ－２１」という用語は、「線維芽細胞増殖因子２１」を意味する。ＦＧＦ－２１化合物は、ヒトＦＧＦ－２１、ＦＧＦ－２１のアナログ（「ＦＧＦ－２１アナログ」と呼ばれる）またはＦＧＦ－２１の誘導体（「ＦＧＦ－２１誘導体」と呼ばれる）である。
コンジュゲートの一実施形態によれば、医薬品有効成分は、インスリンまたはインスリンアナログ、例えば、ヒトインスリンアナログであり、ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドが共有結合している、ペプチドのアミノ基は、インスリンもしくはインスリンアナログに存在するリジンのイプシロンアミノ基であるか、または、インスリンもしくはインスリンアナログのＢ鎖のＮ末端アミノ基である。例えば、インスリンまたはインスリンアナログは、Ａ鎖および／またはＢ鎖に１個のリジンを有する。一部の実施形態では、インスリンまたはインスリンアナログは、Ａ鎖におよびＢ鎖に１個のリジンを有する。
コンジュゲートの一実施形態によれば、式（Ｉ）のスルホンアミドが共有結合している、ペプチドのアミノ基は、ヒトインスリンまたはヒトインスリンアナログの、例えば、ヒトインスリンアナログのＢ鎖の、Ｂ２６位～Ｂ２９位、例えばＢ２９位に存在する、リジンのイプシロンアミノ基である。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、診断用化合物は造影剤、例えば放射線造影剤である。一部の実施形態では、造影剤は、ガドリニウムまたはヨウ素ベースの磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）造影剤である。一部の実施形態では、造影剤は、ガドペンテテートジメグルミン、ガドテレートメグルミン、ガドベネートジメグルミン、ガドテリドール、ガドジアミド、ガドベルセタミド、ガドキセテート二ナトリウム、アミドトリゾエートまたはアミドトリゾエートの塩、例えばメグルミン、アミドトリゾエートのナトリウムおよび／またはリジン塩、イオヘキソール（５－［アセチル（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ］－１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨードベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、イオパミドール（１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］アミノ］－２，４，６－トリヨードベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、イオプロミド（１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨード－５－［（２－メトキシアセチル）アミノ］－３－Ｎ－メチル－ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）またはイオジキサノール（５－［アセチル－［３－［アセチル－［３，５－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピルカルバモイル）－２，４，６－トリヨード－フェニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］－Ｎ，Ｎ’－ビス－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨード－ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、である。一部の実施形態では、造影剤は、ガドペンテテートジメグルミン、ガドテレートメグルミン、ガドベネートジメグルミン、ガドテリドール、ガドジアミド、ガドベルセタミド、ガドキセテート二ナトリウム、アミドトリゾエートまたはアミドトリゾエートの塩、例えばメグルミン、アミドトリゾエートのナトリウムおよび／またはリジン塩、イオヘキソール（５－［アセチル（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ］－１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨードベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、イオパミドール（１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－５－［［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル］アミノ］－２，４，６－トリヨードベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、イオプロミド（１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨード－５－［（２－メトキシアセチル）アミノ］－３－Ｎ－メチル－ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）またはイオジキサノール（５－［アセチル－［３－［アセチル－［３，５－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピルカルバモイル）－２，４，６－トリヨード－フェニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］－Ｎ，Ｎ’－ビス－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨード－ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド）、
からなる群から選択される。
上で論じたように、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が、診断用化合物の適切な官能基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）のスルホンアミドは診断用化合物に共有結合している。適切な官能基は、例えば、診断用化合物のアミノ基（第一級または第二級）またはヒドロキシル基である。
コンジュゲートの一実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－１）
Figure 2022513775000016
 （式中：
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され、例えばフッ素原子であり；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
Ｒ１は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される少なくとも１つの残基を表し、ここで、ハロゲン原子は例えばフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し、ここでＣ１～Ｃ３アルキル基は例えばメチル基でありかつハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基は例えばトリフルオロメチル基などの過ハロゲン化であり；
ｐがゼロである場合、ｍは５から１５までの範囲の整数であり、またはｐが１である場合、ｍは７から１５までの範囲の整数である）
を有する。
コンジュゲートの一実施形態では、スルホンアミドの残基Ｒ１およびＲ２は水素原子である。
コンジュゲートの一実施形態では、スルホンアミドの残基Ｘは窒素原子を表す。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドの、式（Ｉ）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－（Ｅ）ｐ－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基または式（Ｉ－１）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｅ）ｐ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、ｐが１である場合、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－基と－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基とは、スルホンアミドの式（Ｉ）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置し、または、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－と－Ｏ－とは、式（Ｉ－１）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドのインデックスｑはゼロである。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（１－１－１）を有する
Figure 2022513775000017
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり、例えば窒素原子であり；
ｍは７から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり、例えばゼロであり；
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子であり、例えばフッ素原子であり；
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６Ｈ３Ｈａｌ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）。
コンジュゲートの一実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－１－１ａ）
Figure 2022513775000018
 を有する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－１－２）
Figure 2022513775000019
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり、例えば窒素原子であり；
ｍは５から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり、例えばゼロであり；および
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）
を有する。
コンジュゲートの一実施形態によれば、スルホンアミドは式（１－１－２ａ）
Figure 2022513775000020
 または式（１－１－２ｂ）
Figure 2022513775000021
 または式（１－１－２ｃ）
Figure 2022513775000022
 を有する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－２）を有する
Figure 2022513775000023
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、１１から１７までの範囲の整数である）。
コンジュゲートの一実施形態によれば、式（Ｉ－２）のスルホンアミドのＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－３）を有する
Figure 2022513775000024
 （式中、
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数、例えば、１１である）。
コンジュゲートの一実施形態によれば、式（Ｉ－３）のスルホンアミドのＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－（ＣＨ２）２－基とは、式（Ｉ－３）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（Ｅ）－（ＣＨ２）２－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－４）を有する
Figure 2022513775000025
 （式中、
Ａは、－ＯＣＨ２－基または－ＣＨ２Ｏ－基であり；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、９から１３までの範囲の整数である）。
コンジュゲートの一実施形態によれば、式（Ｉ－４）のスルホンアミドのＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－Ａ－基とは、式（Ｉ－４）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、－Ａ－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
コンジュゲートの別の実施形態によれば、スルホンアミドは式（Ｉ－５）を有する
Figure 2022513775000026
 （式中、
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の、例えば、７から９までの範囲の整数である）。
コンジュゲートの一実施形態によれば、式（Ｉ－５）のスルホンアミドのＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－（ＣＨ２）２－基とは、式（Ｉ－５）の（Ｅ）上のパラ位に位置し、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ（Ｅ）－（ＣＨ２）２－Ｏ－基は－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のパラ位に位置する。
コンジュゲートを製造する方法
式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを製造する方法であって
Figure 2022513775000027
 （式中、式（Ｉ）のスルホンアミドにおいて：
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が医薬品有効成分のアミノ基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）のスルホンアミドは医薬品有効成分に共有結合している）、
以下の工程を含む、方法が、本明細書において提供される；
（ａ）式（Ａａ）
Figure 2022513775000028
 （式中、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびインデックスｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは、式（Ｉ）について上に定義される意味を有し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基、であり、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
Ｒ３は保護基または水素原子、場合により水素原子である）
のスルホンアミドと、保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分とを用意する工程；
（ｂ）式（Ａａ）のスルホンアミドの遊離または活性化された、場合により活性化されたカルボキシ基「ａ」と保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分のアミノ基との間にアミド結合を形成するのに適した条件下で、式（Ａａ）のスルホンアミドと保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分とを反応させる工程；
（ｃ）場合により、一方のまたは両方の保護基を脱離させる工程、例えば、両方の保護基を脱離させる工程。
方法の一部の実施形態では、ｓが１であり、ｐがゼロであり、ｎがゼロであり、Ａが酸素原子であり、ｔが１であるという組合せは、式（Ｉ）のスルホンアミドについてならびに式（Ａａ）のスルホンアミドについては除外される。一部の実施形態では、式（Ｉ）のスルホンアミドについてならびに式（Ａａ）のスルホンアミドについては、ｓはゼロであり、ここで、残りの残基およびインデックスは、それぞれ、式（Ｉ）および（Ａａ）について上に示した意味を有する。
式（Ｉ）のスルホンアミドと診断用化合物とを含むコンジュゲートを製造する方法が、本明細書において提供され、ここで、診断用化合物は、医薬品有効成分との結合のため上記の方法にしたがって、式（Ａａ）のスルホンアミドの遊離または活性化された、場合により活性化されたカルボキシ基「ａ」に適切な官能基で共有結合している。
上で本明細書で記載のように、以下を含む方法によって、コンジュゲートを製造することもできる：
ａ）式（Ａａ）のスルホンアミドを用意する工程であって、Ｒｘは活性化基を表す（Ｒｘ＝活性化基）、工程；
ｂ）医薬品有効成分の水溶液を用意する工程であって、水溶液はアルコールを場合により含む、工程；
ｃ）ｂ）の水溶液をａ）の式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）と接触させる工程；および
ｄ）式（Ａａ）のスルホンアミドを医薬品有効成分と反応させ、スルホンアミドと医薬品有効成分とのコンジュゲートを含む溶液を得る工程であって、スルホンアミドは医薬品有効成分に共有結合している、工程。
本発明の方法では、医薬品有効成分は、場合により遊離アミノ基を有するインスリンポリペプチドであり、場合により上で本明細書で記載のようなインスリンアナログまたはその前駆体であり、それぞれが遊離アミノ基を有するが、ここで、インスリンアナログの前駆体は、さらなるリンカーペプチドを含み、これは、少なくとも２個のアミノ酸の長さ、または２から３０個までのアミノ酸の範囲の長さ、または４から９個までのアミノ酸の範囲の長さを有する。本発明の方法では、ａ）で用意の水溶液は、９から１２までの範囲、または９．５から１１．５までの範囲、または１０から１１までの範囲のｐＨ値を有し、ここで、ＡＳＴＭ Ｅ ７０：２００７に準拠してｐＨ感受性ガラス電極を用いてｐＨ値が決定される；ここで、ｐＨ値は、塩基、すなわち、以下の塩基の添加によりそれぞれの範囲に場合により調整される：
アルカリ水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルキルアミン、およびそれらの２つ以上の混合物からなる群から場合により選択される塩基；
第三級アルキルアミンＮ（Ｃ１～Ｃ５アルキル）３、第一級アルキルアミンＨ２Ｎ－Ｃ（Ｃ１～Ｃ５アルキル）３、およびそれらの２つ以上の混合物の群から場合により選択される塩基、
ここで、第三級アミンのおよび第一級アミンのＣ１～Ｃ５アルキル基は、分岐または直鎖のＣ１～Ｃ５アルキル基からそれぞれ独立して選択され、かつ、各Ｃ１～Ｃ５アルキル基は、水素原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する；
第三級アルキルアミンＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、第一級アルキルアミンＨ２Ｎ－Ｃ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、およびそれらの２つ以上の混合物の群から場合により選択される塩基、
ここで、第三級アミンのおよび第一級アミンのＣ１～Ｃ３アルキル基は、分岐または直鎖のＣ１～Ｃ３アルキル基からそれぞれ独立して選択され、かつ、各Ｃ１～Ｃ３アルキル基は、水素原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の群から選択される少なくとも１つの置換基を有する；
ビシン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびそれらの２つ以上の混合物の群から場合により選択される塩基；
ここで、塩基は、少なくともトリエチルアミンを場合により含む。
本発明の方法の一変形形態では、工程ｃ）による、ｂ）の水溶液を、ａ）の式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）と接触させる工程は、ａ）の式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）が式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）の溶液として、ｂ）の水溶液に添加されるという点において、行われ、ここで、式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）の溶液は、場合により有機溶液であり、場合により、式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）および極性非プロトン性有機溶媒を含む溶液であり、場合により、標準条件（Ｔ：２０～２５℃、ｐ：１０１３ｍｂａｒ）で１から５までの範囲、または２から４までの範囲のオクタノール－水の分配係数（Ｋｏｗ）を有する、極性非プロトン性有機溶媒であり；テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２つ以上の混合物からなる群から場合により選択される；またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合物の群から選択される。
本発明の方法の一変形形態では、工程ｃ）による、ｂ）の水溶液を、ａ）の式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）と接触させる工程は、ｂ）の水溶液に、固体形態で、または少なくとも部分的に結晶形態で、または少なくとも９０重量％で結晶形態で、ａ）の式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）が添加されるという点において、行われる。
本発明の方法では、工程ｄ）は場合により以下を含む：
ｄ．１）９から１２までの範囲、または９．５から１１．５までの範囲、または１０から１１までの範囲のｐＨで、式（Ａａ）のスルホンアミド（Ｒｘ＝活性化基）を、インスリンアナログの前駆体と、反応させて、式（Ｉ）のスルホンアミドとインスリンアナログの前駆体とを含むプレコンジュゲートを得る工程であって、式（Ｉ）のスルホンアミドの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｒ）とインスリンアナログの前駆体のアミノ基との間に形成されたアミド結合Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－によって、式（Ｉ）のスルホンアミドはインスリンアナログの前駆体に共有結合している、工程；
ｄ．２）ｄ．１）により得られたプレコンジュゲートのインスリンアナログの前駆体を、場合により９未満の範囲のｐＨで、または７～９の範囲のｐＨで酵素的消化を行い、式（Ｉ）のスルホンアミドとインスリンアナログとのコンジュゲートを含む溶液を得る工程。
本発明の方法は、：ｅ）ｄ）またはｄ．２）において得られた溶液から、式（Ｉ）のスルホンアミドとインスリンアナログとのコンジュゲートを分離する工程を、場合により含む。
本発明の方法では、式（Ａａ）のスルホンアミドの活性化基Ｒｘは、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から場合により選択され、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基である。
本発明の方法の一変形形態では、ｂ）によるインスリンアナログの前駆体の水溶液は、Ｃ１～Ｃ４モノアルコールおよびそれらの２つ以上の混合物からなる群から、またはメタノール、エタノール、プロパン－２－オール、プロパン－１－オール、ブタン－１－オールおよびそれらの２つ以上の混合物からなる群から、または、エタノール、プロパン－２－オール、プロパン－１－オール、およびそれらの２つ以上の混合物からなる群から、選択されるアルコールを含む。場合により、アルコールは、それぞれ水とアルコールの総容積に対して、０．０００１から３５容積％までの範囲での、または０．００１から３０容積％までの範囲での、または０．０１から２５容積％までの範囲での、または０．１から２０容積％までの範囲での量で水溶液中に存在する。本発明の方法では、ｄ．２）による酵素的消化は、トリプシン、ＴＥＶプロテアーゼ（タバコエッチウイルスプロテアーゼ）およびそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの酵素の使用を含む。本発明の方法では、インスリンアナログは、上で本明細書に記載のインスリンアナログである。本発明の方法では、式（Ｉ）のスルホンアミドの－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｒ３）とそれぞれインスリンアナログおよびその前駆体の遊離アミノ基との間に形成されたアミド結合Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－によって、式（Ｉ）のスルホンアミドは、それぞれインスリンアナログおよびその前駆体に共有結合しており、ここで、それぞれインスリンアナログおよびその前駆体の遊離アミノ基は、場合により、それぞれインスリンアナログおよびその前駆体に含まれるリジンのアミノ基であり、または末端リジンのアミノ基であり、またはそれぞれインスリンアナログおよびその前駆体のＣ末端に存在するリジンのアミノ基であり、またはＢ鎖のＣ末端に存在するリジンのアミノ基である。
上記の方法から得られたまたは得られる、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲートが、本明細書において提供される。
上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲートを、医薬的にまたは診断上有効な量で含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
医薬として使用するための、上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートが、本明細書において提供される。
一実施形態は、妊娠糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、および高血糖症からなる群から選択される疾患の処置のためならびに／または血液グルコースレベルを低減させるための医薬として使用するための、上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートに関する。
妊娠糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、および高血糖症からなる群から選択される疾患に罹患している患者、ならびに／または血液グルコースレベルを低減させる必要のある患者を処置する方法であって；上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートの治療有効量を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
妊娠糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、および高血糖症からなる群から選択される疾患の処置のための医薬ならびに／または血液グルコースレベルを低減させるための医薬の製造のための、上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートの使用が、本明細書において提供される。
診断薬として使用するための、上記の式（Ｉ）のスルホンアミドと診断用化合物とを含むコンジュゲートが、本明細書において提供される。
患者における疾患、例えば心血管疾患およびがんの群から選択される疾患を診断する、または、疾患を、例えば心血管疾患およびがんの群から選択される疾患を発症する患者のリスクを決定する方法であって、上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと診断用化合物とを含むコンジュゲートの診断上有効な量を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。
疾患、例えば心血管疾患およびがんの群から選択される疾患の診断のための診断薬の製造のための上記の、式（Ｉ）のスルホンアミドと診断用化合物とを含むコンジュゲートの使用が、本明細書において提供される。
本発明について、以下の実施形態およびそれぞれの従属性および後方参照によって示される実施形態の組合せによってさらに例示する。特に、実施形態の範囲が、例えば、「実施態様１～４のいずれか１つの．．．」などの用語の文脈において述べられる各場合において、この範囲におけるあらゆる実施形態は、当業者のために明示的に開示されていることを意味することに留意されたい、すなわち、この用語の語法は、「実施形態１、２、３、または４のいずれか１つの．．．」と同義であるとして当業者であれば理解されるべきである。
１．式（Ａ）のスルホンアミド
Figure 2022513775000029
 （式中：
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基である）。
２．式（Ａ－１）
Figure 2022513775000030
 （式中：
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
Ｒ１は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ｐがゼロである場合、ｍは５から１５までの範囲の整数であり、またはｐが１である場合、ｍは７から１５までの範囲の整数である）
を有する実施形態１によるスルホンアミド。
３．Ｒ１およびＲ２は水素原子である、実施形態１または２によるスルホンアミド。
４．Ｘは窒素原子を表す、実施形態１～３のいずれか１つによるスルホンアミド。
５．式（Ａ）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－（Ｅ）ｐ－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基または式（Ａ－１）のＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｅ）ｐ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する、実施形態１～４のいずれか１つによるスルホンアミド。
６．ｐが１である場合、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－（Ｏ）ｓ－基と－（ＣＨ２）ｎ－（Ａ）ｔ－基とは、式（Ａ）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置し、または、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－基と－Ｏ－とは、式（Ａ－１）の（Ｅ）Ｐ上のメタ位もしくはパラ位に位置する、実施形態１～５のいずれか１つによるスルホンアミド。
７．ｑはゼロである、実施形態１～６のいずれか１つによるスルホンアミド。
８．式（Ａ－１－１）
Figure 2022513775000031
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり；
ｍは７から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり；
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子であり；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、場合により、７－アザベンゾトリアゾール（場合により、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基を表し、ここで、Ｒｘは場合によりＮ－スクシンイミジル基であり；
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６Ｈ３Ｈａｌ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）
を有する、実施形態１～７のいずれか１つによるスルホンアミド。
９．式（Ａ－１－１ａ）
Figure 2022513775000032
 を有する、実施形態１～８のいずれか１つによるスルホンアミド。
１０．式（Ａ－１－２）
Figure 2022513775000033
 （式中、
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり；
ｍは５から１５までの範囲の整数であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）
を有する、実施形態１～７のいずれか１つによるスルホンアミド。
１１．式（Ａ－１－２ａ）
Figure 2022513775000034
 または式（Ａ－１－２ｂ）
Figure 2022513775000035
または式（Ａ－１－２ｃ）
Figure 2022513775000036
 を有する、実施形態１～７または１０のいずれか１つによるスルホンアミド。
１２．式（Ｉ）
Figure 2022513775000037
 （式中、式（Ｉ）のスルホンアミドにおいて：
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され、好ましくはフッ素原子であり；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が医薬品有効成分のまたは診断用化合物の適切な官能基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）のスルホンアミドは医薬品有効成分または診断用化合物に共有結合している）
のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲート。
１３．医薬品有効成分は、インスリン、インスリンアナログ、ＧＬＰ－１、およびＧＬＰ－１アナログからなる群から選択される、実施形態１２によるコンジュゲート。
１４．医薬品有効成分はインスリンまたはインスリンアナログであり、ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドが共有結合しているペプチドのアミノ基は、インスリンもしくはインスリンアナログ中に存在するリジンのイプシロンアミノ基であるか、またはインスリンもしくはインスリンアナログのＢ鎖のＮ末端アミノ基である、実施形態１２または１３によるコンジュゲート。
１５．式（Ｉ）のスルホンアミドが共有結合しているペプチドのアミノ基は、ヒトインスリンもしくはヒトインスリンアナログのＢ鎖のＢ２６位～Ｂ２９位に存在するリジンのイプシロンアミノ基である、実施形態１４によるコンジュゲート。
１６．式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを製造する方法であって
Figure 2022513775000038
 （式中、式（Ｉ）のスルホンアミドにおいて：
Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され、好ましくはフッ素原子であり；
Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
ｐはゼロまたは１であり；
ｑはゼロまたは１であり；
ｒは１から６までの範囲の整数であり；
ｓはゼロまたは１であり；
ｔはゼロまたは１であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が医薬品有効成分のアミノ基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）のスルホンアミドは医薬品有効成分に共有結合している）、
以下の工程：
（ａ）式（Ａａ）
Figure 2022513775000039
 （式中、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびインデックスｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは、実施形態１に定義される意味を有し；
Ｒｘは、水素原子または活性化基、好ましくは、７－アザベンゾトリアゾール（好ましくは、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵから誘導されている）、４－ニトロベンゼンおよびＮ－スクシンイミジル基からなる群から選択される活性化基、であり、ここで、Ｒｘは好ましくはＮ－スクシンイミジル基であり；
Ｒ３は保護基または水素原子、好ましくは水素原子である）
のスルホンアミドと、保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分とを用意する工程；
（ｂ）式（Ａａ）のスルホンアミドの遊離または活性化された、好ましくは活性化されたカルボキシ基「ａ」と保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分のアミノ基との間にアミド結合を形成するのに適した条件下で、式（Ａａ）のスルホンアミドと保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分とを反応させる工程；
（ｃ）場合により、一方のまたは両方の保護基を脱離させる工程
を含む、方法。
１７．実施形態１６による方法から得られたまたは得られる、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート。
１８．実施形態１２～１５のいずれか１つによるまたは実施形態１７による、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分または診断用化合物とを含むコンジュゲートを医薬的にまたは診断上有効な量で含む医薬組成物。
１９．医薬として使用するための、実施形態１２～１５のいずれか１つによるまたは実施形態１７による、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート。
２０．妊娠糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、および高血糖症からなる群から選択される疾患の処置のためならびに／または血液グルコースレベルを低減させるための医薬として使用するための、実施形態１２～１５のいずれか１つによるまたは実施形態１７による、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート。
２１．診断薬として使用のための実施形態１２～１５のいずれか１つによる、式（Ｉ）のスルホンアミドと診断用化合物とを含むコンジュゲート。
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。
１．使用される略語のリスト：
Figure 2022513775000040
式（Ａ）の化合物を製造するのに適した一般方法について下に説明する。式Ｉの化合物を、様々な化学方法によって製造した。以下の方法において、特にスキームにおいて言及される基およびインデックスは、別段の明確な定義がない限り、式（Ｉ）に示された上述の意味を有する。
２．式（Ａ）の化合物の一般合成
式（Ａ）の化合物を、相当する中間体Ｉから出発して合成した（スキーム１）。ＴＳＴＵでの活性化後、中間体Ｉを、アミノ酸（４）（ステップ３）または化合物（２）（ステップ２）のいずれかと結合させて、それぞれ（３）および（６）を得た。ステップ３の場合ではアルキルエステル（Ｒ＝アルキル）を利用し、ＬｉＯＨによるけん化を行った。カルボン酸（６）とカルボン酸（７）の両方をＴＳＴＵで活性化し、（２）と結合させて、（３）を得た。式（Ｉ）の化合物の合成を完了するために、（３）のｔｅｒｔ－ブチルエステルを最終ステップ７でＣＦ３ＣＯ２Ｈで処理することによって切断した。中間体Ｉの合成をスキーム２に示す。
Figure 2022513775000041
２．１ 中間体Ｉの一般合成
中間体Ｉを、スキーム２に示すように合成した。臭化物ＩまたはトシレートＩから出発して、中間体ＩＩＩのアルキル化を、Ｋ２ＣＯ３の存在下で行った（ステップ８）。代替方法として、アルキンＩと中間体ＩＩの薗頭反応（ステップ１１）から出発して、これに続いて、それぞれパラジウムと白金によって触媒される水素雰囲気中で、生成する（１１）の水素化（ステップ１２）行うという、一連の反応の後に、（８）を分離した。次いで、（８）を、パラジウム触媒反応において２－クロロピリジン（９）と縮合するか（ステップ９）、または２－クロロピリミジン（１０）と熱縮合するか（ステップ１０）、のいずれかとした。いずれの場合も、その後に、アルキルエステルをＬｉＯＨで加水分解して、所望の中間体Ｉを得た。
Figure 2022513775000042
２．２ 中間体ＩＩの一般合成
スキーム３に示すように、フェノール（１３）とアルコール（１２）の光延反応（ステップ１３）の後に中間体ＩＩを分離した。代替方法として、Ｋ２ＣＯ３の存在下でフェノール（１３）（ステップ１４）またはフェノール（１５）（ステップ１５）のいずれかのアルキル化を介して、中間体ＩＩを合成した。適切なアルキル化剤は、それぞれ（１４）および（１６）であった。フッ化物（１８）をフェノール（１７）で芳香族求核置換することでも、中間体ＩＩを得た（ステップ１６）。
Figure 2022513775000043
２．３ 中間体ＩＩＩの一般合成
中間体ＩＩＩを、スキーム４に記載の直線的反応系列の後に得た。臭化物（１９）によるアルキン（２０）のアルキル化から出発して、ＴＭＳ保護アルキン（２１）を分離した。（２１）を、ＮａＯＨを使用して塩基性条件下で脱保護した。分離したアルキン（２２）と対応する芳香族ハロゲン化物（２３）との続いて行われる薗頭反応により（ステップ１９）、（２４）を得た。（２４）に適した保護基は、例えばアセチル（ＰＧ＝Ａｃ）であるが、これを、ＮａＯＨでの処理に基づいて切断した（ステップ２０）。最終水素化ステップ２１をＨ２雰囲気中でパラジウムまたは白金によって触媒して、所望の中間体ＩＩＩを用意した。
Figure 2022513775000044
２．４ アルキンＩおよび臭化物Ｉの一般合成
出発物質の臭化物ＩおよびアルキンＩを、スキーム５に示すように合成した。アルキンＩについては、異なる２つの合成経路を利用した。アルコール（２９）の酸化後に － 言及される酸化は、触媒量のＴＥＭＰＯの存在下でＮａＯＣｌとＮａＣｌＯ２の混合物によって行った（ステップ２４） － または臭化物のアルキル化／脱保護系列の（２６）によって、カルボン酸（２８）をいずれかで分離した。アルキル化については試薬（２０）を使用した。次いで、分離した生成物（２７）をＮａＯＨで処理して、ＴＭＳ保護基を切断した。（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏによる活性化およびｔｅｒｔ－ブチルＯＨとの反応の後、所望のアルキンＩを得るためにｔｅｒｔ－ブチルエステルとしてカルボン酸（２８）の必要な保護を行った。
臭化物Ｉの合成については、（２９）からアルキンＩへの変換について記載したのと同様の系列を使用した（ステップ２４および２５）。アルコール（３０）の酸化および生成するカルボン酸（３１）の続いて行う保護により、所望の臭化物Ｉが得られた。
トシレートＩは、アルコール（３３）のトシル化によって合成することができる（ステップ２９）。（３３）をカルボン酸（３２）の還元後に分離したが、カルボン酸（３２）は混合無水物にｉｎ ｓｉｔｕで移し、その後にＮａＢＨ４で還元した（ステップ２８）。
Figure 2022513775000045
２．５ スキーム５によるアルキンＩおよび臭化物Ｉの合成の例
Figure 2022513775000046
２．５．１ １２－ブロモドデカン酸の合成
Figure 2022513775000047
Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中にＮａＣｌＯ２（３７．５ｇ、４１４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液およびＮａＯＣｌの１０％溶液（２８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４００ｍｌ）中に１２－ブロモ－ドデカン－１－オール（２０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）とＴＥＭＰＯ（５．９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とを含む溶液およびｐＨ４のバッファー溶液（６０ｍｌ）に同時に添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥＡ（１２００ｍｌ）で希釈し、水（１０００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、所望の生成物１２－ブロモドデカン酸（２０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、収率、９５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.21 (d, J = 32.6 Hz, 12H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000048
２．５．２ １４－（トリメチルシリル）テトラデカ－１３－イン酸の合成
Figure 2022513775000049
ＴＨＦ（３００ｍｌ）にエチニル－トリメチル－シラン（６３．３ｇ、６４４．７ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２５８ｍｌ、６４４．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で－７８℃で添加し、１０分後、ＨＭＰＡ（１１５．５ｇ、６４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に３０分間加温した。次いで、ＴＨＦ（３００ｍｌ）に含まれる１２－ブロモドデカン酸（３０ｇ、１０７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（１２００ｍｌ）を０℃でゆっくりと混合物に添加し、次いでＨＣｌ水溶液でｐＨ値を３に調整し、ＥＡ（８００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物１４－（トリメチルシリル）テトラデカ－１３－イン酸（３５ｇ）を褐色油として得、次のステップに使用した。
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000050
２．５．３ テトラデカ－１３－イン酸の合成
Figure 2022513775000051
Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）に含まれる１４－（トリメチルシリル）テトラデカ－１３－イン酸（３５ｇ、１０７．４５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）との混合物に、ＮａＯＨ（８．６ｇ、２１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を４に調整し、ＥＡ（３００ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、所望の生成物テトラデカ－１３－イン酸（２３ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ、２ステップの収率：９５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 16.3, 8.9 Hz, 4H), 1.51 - 1.21 (m, 18H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000052
２．５．４ デカ－９－イン酸の合成
Figure 2022513775000053
ＮａＣｌＯ２（４８．２ｇ、５３６ｍｍｏｌ）とＮａＯＣｌ（３６．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）との溶液を、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中にデカ－９－イン－１－オール（１５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）とＴＥＭＰＯ（７．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）とを含む溶液およびｐＨ４のバッファー溶液（７５ｍｌ）に同時に添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＥＡ（９００ｍｌ）で希釈し、水（９００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、所望のデカ－９－イン酸（２０ｇ、粗製物）を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 6.9, 2.3 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (td, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 6H) ppm.
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000054
２．５．５ ｔｅｒｔ－ブチルテトラデカ－１３－イノエートの合成
Figure 2022513775000055
（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３．６ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）中にテトラデカ－１３－イン酸（２３ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）を含む混合物に添加した。次いで、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水（４００ｍｌ）を混合物に添加し、ＥＡ（４００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）で精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチルテトラデカ－１３－イノエート（２３．５ｇ、８３．８ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.72 (s, 1H), 2.15 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.49 - 1.21 (m, 27H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000056
２．５．６ ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモヘキサノエートの合成
Figure 2022513775000057
６－ブロモヘキサン酸（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（２６．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に添加し、混合物をＲＴで１時間反応させた。次いでｔｅｒｔ－ブチルＯＨ（３０ｍｌ）を混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に適合させ、混合物をＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモヘキサノエート（７．６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 19.3, 10.9, 5.7 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 9H).
２．５．６ トシレートＩの合成
Figure 2022513775000058
２．５．７ ｔｅｒｔ－ブチル１８－ヒドロキシオクタデカノエートの合成
Figure 2022513775000059
Ｎ－メチルモルホリン（１６３８ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に１８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１８－オキソ－オクタデカン酸（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を－２５℃に冷却した後、クロロギ酸エチル（１２７７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－２５℃で２０分間撹拌し、固体を濾過により除去した。溶液を、ＮａＢＨ４（７７０ｍｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）に０℃で注意深く添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１８－ヒドロキシオクタデカノエートを白色の固体として得た（４．７ｇ、収率９９．８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 3.9 Hz, 9H), 1.38 - 1.20 (m, 27H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000060
２．５．８ ｔｅｒｔ－ブチル１８－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）オクタデカノエートの合成
Figure 2022513775000061
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にｔｅｒｔ－ブチル１８－ヒドロキシオクタデカノエート（４７００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＴｓＣｌ（２５０８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とを含む溶液に、ＴＥＡ（４００ｍｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ｎ－ヘキサン＝１：２０）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１８－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）オクタデカノエート（４．５ｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 12.1 Hz, 24H).
Figure 2022513775000062
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000063
２．６ スキーム４による中間体ＩＩＩの合成の例
Figure 2022513775000064
２．６．１ ４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000065
トリエチルアミン（５００ｍｌ）中に、４－ブロモベンゼンスルホンアミド（６１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（３８．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）とを含む混合物を、窒素雰囲気中で８０℃に８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＥＡ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の７０％ＤＣＭで溶出）で精製して、４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｇ、７５％）を得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．９８分に２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６．２ ４－エチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000066
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４００ｍｌ）をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＬＣＭＳでモニタリング）、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の１００％ＤＣＭで溶出）で精製して、４－エチニルベンゼンスルホンアミド（２２ｇ、７７％）を得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．６５分に１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．６．３ ４－（（４－スルファモイルフェニル）エチニル）フェニルアセテートの合成
Figure 2022513775000067
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）および（４－ヨードフェニル）アセテート（２７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に４－エチニルベンゼンスルホンアミド（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を含む混合物に添加した。フラスコを脱気し、Ｎ２で再充填した。次いで、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（２００ｍｌ）を混合物に添加し、吸引濾過および風乾により、４－（（４－スルファモイルフェニル）エチニル）フェニルアセテートを褐色固体（１８ｇ、７０％）として用意した。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．８８分に３３８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６．４ ４－（（４－ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000068
ＴＨＦ（６０ｍｌ）とＭｅＯＨ（６０ｍｌ）とＨ２Ｏ（３０ｍｌ）とに含まれる４－（（４－スルファモイルフェニル）エチニル）フェニルアセテート（１８ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（４．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応が完了した後（ＬＣＭＳでモニタリング）、溶液をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈すると、水（２０ｍｌ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を用意した。粗生成物をＤＣＭでスラリー化した。吸引濾過および風乾により、４－（（４－ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドを褐色固体（１０．９ｇ、７０％）として用意した。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９５％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．７５分に２９６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．６．５ ４－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000069
ＴＨＦ ４０ｍｌとＭｅＯＨ ４０ｍｌとに含まれる４－（（４－ヒドロキシフェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１０．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴでＨ２下で２４時間撹拌した。反応が完了した後（ＬＣＭＳでモニタリング）、次いで混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、４－（４－ヒドロキシフェネチル）ベンゼン－スルホンアミド（９．５ｇ、８６％）を用意した。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ。
LC purity: 100 % (214 nm); Mass: find peak 278.1 (M + H)+ at 1.67 min.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H).
２．７ スキーム３による中間体ＩＩの合成例
２．７．１ ４－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000070
ＮＭＰ（５０ｍｌ）中に、３－ブロモ－４－フルオロ－フェノール（１２．８ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）と４－フルオロベンゼンスルホンアミド（９．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）とを含む混合物を、１９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出）で精製して、４－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミドを白色の固体（１０．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、６１％収率）として得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝２．５ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝２．５ｍＭ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．０分で１０％－９５％；流速：１．５ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ、２．５μｍ．ＬＣ（所望の生成物）純度：８８％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．７４分に３６８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000071
２．７．２ ４－（４－ブロモフェネトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000072
ＤＩＡＤ（１１．１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に２－（４－ブロモフェニル）エタノール（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）と４－ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（８．６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１４．３ｇ、５４．７９５ｍｍｏｌ）とを含む溶液に、０℃で滴下添加した。反応物を撹拌しながらＲＴまで２０時間加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ（２００ｍｌ）に溶解し、次いで、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０％から４０％までのＥＡで溶出）で精製して、４－（４－ブロモフェネトキシ）ベンゼンスルホンアミド（白色の固体として６．８ｇ）を、３９％の収率で得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ （Ａ）／ＭｅＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）、（Ｂ）；勾配：０．２分間５％Ｂ、１．３分以内で９５％Ｂに上昇；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９５％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク ２．０８分に３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７．３ 合成スキーム ４－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022513775000073
２．７．４ ４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000074
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、それに２８％水性アンモニア（６．５ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、脱水し、濃縮した。粗４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく直接使用した。（５．５ｇ、８６％）
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．６４分に２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７．５ ４－（（４－ヨードフェノキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000075
ＣＳ２ＣＯ３（１０．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）および４－ヨードフェノール（６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を含む混合物に添加した。次いで、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を混合物に添加し、生成する固体を濾過し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でスラリー化した；吸引濾過および風乾により、所望の生成物を白色の固体（５．５ｇ、６５％）として用意した。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：方法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：８０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．９８分に３８９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．７．６ ４－（４－ブロモベンジルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022513775000076
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（６．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含む混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を混合物に添加し、固体を濾過した。次いで、固体をＰＥ：ＥＡ＝１：２（５０ｍｌ）でスラリー化し、吸引濾過および風乾により、所望の生成物を白色の固体（５．３ｇ、６０％）として用意した。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：方法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：８０％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク １．８１分に３６４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２．８ スキーム２による中間体Ｉの合成例
２．８．１ ｔｅｒｔ－ブチル１２－（４－スルファモイルフェノキシ）ドデカノエートの合成
Figure 2022513775000077
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に、ｔｅｒｔ－ブチル１２－ブロモドデカノエート（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と４－ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）とを含む混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、水（３００ｍｌ）を添加した。生成する沈殿物を収集し、乾燥させて粗ｔｅｒｔ－ブチル１２－（４－スルファモイルフェノキシ）ドデカノエートを得、これをＥＡ／ＰＥ（１／５，１００ｍｌ）でスラリー化して、１２－（４－スルファモイルフェノキシ）ドデカノエート７ｇ（９３％）を得た：
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）．勾配：０．２分間５％Ｂ、１．３分以内で９５％Ｂに上昇、１．５分間９５％Ｂ、０．０１分以内で５％Ｂに戻す；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ カラム温度：５０℃。LC-MS purity: 100% (214 nm); Mass: find peak 450.2 (M +Na)+at 2.23 min.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 11H), 1.37 - 1.19 (m, 12H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000078
合成スキーム：１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカノエートの合成
Figure 2022513775000079
２．８．２ ｔｅｒｔ－ブチル１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカ－１３－イノエートの合成
Figure 2022513775000080
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルテトラデカ－１３－イノエート（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を含む混合物に添加した。フラスコを脱気し、Ｎ２で再充填した。次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌した。水（８０ｍｌ）を混合物に添加し、ＥＡ（８０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカ－１３－イノエート（２．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率：７６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：方法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ．ＬＣ純度：９８％（２１４ｎｍ）；質量：検出ピーク ２．３７分に４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000081
Figure 2022513775000082
２．８．３ ｔｅｒｔ－ブチル１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカノエートの合成
Figure 2022513775000083
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカ－１３－イノエート（２．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＰｔＯ２（０．２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２で再充填した。次いで、混合物をＲＴで一晩撹拌した。濾過し、真空下で濃縮して、１４－（４－スルファモイルフェニル）テトラデカノエート（２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率：９０％）を灰色の固体として得た。
ＬＣ－Ｍａｓｓ法：移動相：Ａ＝１０ｍＭ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１．５分で５％－９５％；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ。
LC purity: 93% (214 nm); Mass: find peak 462 (M+H)+ at 2.44min.
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (d, J = 14.5 Hz, 18H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000084
Figure 2022513775000085
２．８．４ ２－［［４－［３－（１２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１２－オキソ－ドデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022513775000086
ＭｅＣＮ（６ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル１２－［２－フルオロ－５－（４－スルファモイルフェノキシ）フェニル］ドデカノエート（３００ｍｇ、５７５μｍｏｌ）とエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１１２ｍｇ、６０３μｍｏｌ）とＣＳ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）とを含む混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応混合物をさらに精製することなく次のけん化ステップで使用した。
懸濁液をジオキサン（６ｍｌ）で希釈し、ＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらなるＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。全体にわたって、混合物をＲＴで３６時間撹拌した。懸濁液をクエン酸の水溶液（１０パーセント、５０ｍｌ）に注いだ。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥した。表題化合物２－［［４－［３－（１２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１２－オキソ－ドデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸を白色の固体（３５０ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.2 (bs, 2 H), 8.89 (s, 2 H), 7.99 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.21 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.05 (m, 4 H), 2.58 (br t, J= 7.46 Hz, 2 H), 2.15 (t, J= 7.27 Hz, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.22 (m, 14 H).
水性クエン酸に注いだ際に所望の生成物が沈殿しなかった場合、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーに供した。
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000087
Figure 2022513775000088
Figure 2022513775000089
２．８．５ ６－［［４－［３－（１２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１２－オキソ－ドデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニル－アミノ］ピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022513775000090
ジオキサン（６ｍｌ）中に、ｔｅｒｔ－ブチル１２－［２－フルオロ－５－（４－スルファモイルフェノキシ）フェニル］ドデカノエート（３００ｍｇ、５７５μｍｏｌ）と、メチル６－クロロニコチノエート（１０２ｍｇ、６０３μｍｏｌ）とＣＳ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、２９μｍｏｌ）と４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（「キサントホス」、１７ｍｇ、２９μｍｏｌ）と含む混合物を、８０℃にアルゴン雰囲気下で３時間加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物をさらに精製することなく次のけん化ステップで使用した。
懸濁液をジオキサン（６ｍｌ）で希釈し、ＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらなるＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。全体にわたって、混合物をＲＴで３６時間撹拌した。懸濁液をクエン酸の水溶液（１０パーセント、５０ｍｌ）に注いだ。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥した。表題化合物６－［［４－［３－（１２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１２－オキソ－ドデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニル－アミノ］ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体（３５０ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1 H), 8.11 (dd, J=8.93, 2.20 Hz, 1 H), 7.91 (br d, J=8.68 Hz, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.04 (m, 4 H), 2.58 (br t, J= 7.46 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=7.27 Hz, 2 H), 1.48 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.22 (m, 14 H).
水性クエン酸に注いだ際に所望の生成物が沈殿しなかった場合、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーに供した。
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000091
Figure 2022513775000092
Figure 2022513775000093
２．９ スキーム１による式Ｉを有する化合物の合成例
２．９．１ ２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［６－［［４－［３－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリジン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の合成
Figure 2022513775000094
ＴＨＦ６ｍｌ中に、６－［［４－［３－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸（１６９ｍｇ、２５１μｍｏｌ）とＴＳＴＵ（８０ｍｇ、２６４μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３２μｌ、９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とを含む混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、ａｂｓ．ＥｔＯＨ ６ｍｌ中に、［２－（２－｛２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチルアミノ｝－エトキシ）－エトキシ］－酢酸（８５ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を含む溶液を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ａｑ．１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［６－［［４－［３－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリジン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１０６ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br s, 1 H), 8.52 (m, 2 H), 8.09 (dd, J=8.93, 2.32 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.61 (br t, J=5.69 Hz, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.03 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.20 - 3.68 (m, 16 H), 2.58 (br t, J=7.52 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=7.27 Hz, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (m, 18 H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000095
Figure 2022513775000096
Figure 2022513775000097
Figure 2022513775000098
Figure 2022513775000099
Figure 2022513775000100
Figure 2022513775000101
Figure 2022513775000102
Figure 2022513775000103
Figure 2022513775000104
２．９．２ ２－［２－［２－［［２－［２－［２－［６－［［５－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］－ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の合成
Figure 2022513775000105
ＴＨＦ ６ｍｌ中に、５－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、８２５μｍｏｌ）とＴＳＴＵ（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３６０μｌ、２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とを含む混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、ａｂｓ．ＥｔＯＨ ６ｍｌ中に、６－アミノヘキサン酸（１３０ｍｇ、９９０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３６０μｌ、２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とを含む溶液を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ａｑ．１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗６－［［５－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］ヘキサン酸９００ｍｇをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＴＨＦ ６ｍｌ中に６－［［５－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］ヘキサン酸（９００ｍｇ粗製、６５％純度、８１４μｍｏｌ）とＴＳＴＵ（３０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３５５μｌ、２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とを含む混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去し、ａｂｓ．ＥｔＯＨ ６ｍｌ中に、２－［２－［２－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（３０１ｍｇ、９７６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３５５μｌ、２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とを含む溶液を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ａｑ．１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［６－［［５－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］ヘキサノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（７８ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 7.90 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.79 (t, J=5.50 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=5.75 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 4.01 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H), 3.20 - 3.68 (m, 18 H), 2.15 (t, J=7.27 Hz, 2 H), 2.05 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.48 (m, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (m, 24 H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000106
２．１０ （２）の組込み
２．１０．１ ２－［２－［２－［［２－［２－［２－［３－［［５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］－アミノ］プロパノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の合成
Figure 2022513775000107
２．１０．２ ｔｅｒｔ－ブチル１４－［４－［４－［［５－［（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）カルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］フェニル］テトラデカノエートの合成
Figure 2022513775000108
ＴＨＦ １０ｍｌ中に、５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、７６４μｍｏｌ）とＴＳＴＵ（２４１ｍｇ、８０３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４９４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と含む混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。さらなるＴＳＴＵを添加し（８０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、ＲＴでの撹拌を２時間続けた。メチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（１１７ｍｇ、８４１μｍｏｌ）を添加し、ＲＴでの撹拌を１６時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ａｑ．１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製して、１４－［４－［４－［［５－［（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）カルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］フェニル］テトラデカノエート（２３５ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (br s, 1 H), 8.84 (s, 2 H), 8.66 (t, J=5.44 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 7.04 (m, 4 H), 3.60 (s, 3 H), 3.46 (m, 2H), 2.57 (m, 4 H), 2.15 (t, J=7.27 Hz, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.29 (m, 18 H).
２．１０．３ ２－［２－［２－［［２－［２－［２－［３－［［５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］プロパノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸の合成
Figure 2022513775000109
１４－［４－［４－［［５－［（３－メトキシ－３－オキソ－プロピル）カルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］フェニル］テトラデカノエート（２３５ｍｇ、３１８μｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）との混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２．０Ｍ）で概ｐＨ＝１．０へと酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３－［［５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸を白色の固体（２０７ｍｇ、８９％収率）として得たが、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＴＨＦ ６ｍｌ中に、３－［［５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸（２０７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）とＴＳＴＵ（９０ｍｇ、３００μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、１１０ｍｇ、８５０μｍｏｌ）とを含む混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、ａｂｓ．ＥｔＯＨ ６ｍｌ中に、２－［２－［２－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（９７ｍｇ、３１４μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、１１０ｍｇ、８５０μｍｏｌ）とを含む溶液を、添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ａｑ．１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製して、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［３－［［５－［［４－［４－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］プロパノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１６３ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (br s, 2 H), 8.84 (s, 2 H), 8.61 (t, J= 5.62 Hz, 1 H), 7.97 (m, 3 H), 7.62 (t, J=5.56 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 7.04 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.20 - 3.60 (m, 18 H), 2.58 (m, 2 H), 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.15 (t, J=7.27 Hz, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.29 (m, 18 H).
２．１１ 脱保護
１４－［５－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－２－ピリジル］スルファモイル］フェノキシ］－２－フルオロ－フェニル］テトラデカン酸の合成
Figure 2022513775000110
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［６－［［４－［３－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリジン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２０ｍｇ、２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）をＲＴで添加した。撹拌をＲＴで１６時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、生成する残留物をＤＣＭに溶解し、２回再蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物１９１４－［５－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］－２－ピリジル］スルファモイル］フェノキシ］－２－フルオロ－フェニル］テトラデカン酸を無色の固体（１９ｍｇ、２１μｍｏｌ、定量的）として得た。
1H NMR (400.23 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 8.51 (m, 2 H), 8.09 (dd, J=8.93, 2.32 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.61 (br t, J=5.56 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.93 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.20 - 3.68 (m, 16 H), 2.58 (br t, J=7.52 Hz, 2 H), 2.17 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 1.25 (m, 18 H).
以下にしたがって、次の化合物を合成した：
Figure 2022513775000111
Figure 2022513775000112
Figure 2022513775000113
Figure 2022513775000114
Figure 2022513775000115
Figure 2022513775000116
Figure 2022513775000117
Figure 2022513775000118
Figure 2022513775000119
Figure 2022513775000120
３． インスリンおよびコンジュゲートの合成
３．１ ヒトインスリン
ヒトインスリンのＡ鎖およびＢ鎖のアミノ酸配列は：
Ａ鎖：ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号５）
Ｂ鎖：ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号６）
である。
１つの鎖内のジスルフィド架橋がＣｙｓ（Ａ６）とＣｙｓ（Ａ１１）の間に存在し、Ｃｙｓ（Ａ７）とＣｙｓ（Ｂ７）の間、およびＣｙｓ（Ａ２０）と（Ｃｙｓ（Ｂ１９）の間に２つの鎖内のジスルフィド架橋が存在する。
３．２ インスリンアナログ１
インスリンアナログ１は、Ａ１４位、Ｂ１６位、Ｂ２５位における変異およびＢ３０位のアミノ酸の脱離を有するヒトインスリンをベースとしている：
Ｇｌｕ（Ａ１４）：ヒトインスリンのＡ鎖の１４位のアミノ酸（Ｙ、チロシン、Ｔｙｒ）がグルタミン酸（Ｅ、Ｇｌｕ）で置換され、
Ｈｉｓ（Ｂ１６）：ヒトインスリンのＢ鎖の１６位のアミノ酸（Ｙ、チロシン、Ｔｙｒ）がヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）で置換され、
Ｈｉｓ（Ｂ２５）：ヒトインスリンのＢ鎖の２５位のアミノ酸（Ｆ，フェニルアラニン、Ｐｈｅ）がヒスチジン（Ｈ、Ｈｉｓ）で置換され、
Ｄｅｓ（Ｂ３０）：ヒトインスリンのＢ鎖の３０位のアミノ酸が欠失である。
Ａ鎖およびＢ鎖を考慮したインスリンアナログ１の完全アミノ酸配列は：
Ａ鎖：ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号７）
Ｂ鎖：ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫ－（配列番号８）
である。
１つの鎖内のジスルフィド結合および２つの鎖内のジスルフィド結合は、ヒトインスリンによるものである。
３．３ ヒトインスリンとのコンジュゲート／［１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソエトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカン酸］Ｌｙｓ（Ｂ２９）－インスリンの合成
３．１によるヒトインスリンと、実施例２．９からの２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸とからコンジュゲートを製造した。
１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカノエートの合成：
ＤＭＦ ９ｍｌ中に、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］－エトキシ］エトキシ］酢酸２９６ｍｇを含む溶液に、トリエチルアミン９２．７μｌ、ＴＳＴＵ １０６ｍｇおよび微量のＤＭＡＰを添加した。溶液を１時間撹拌した。塩化メチレン１００ｍｌを添加し、生成する溶液をブライン５０ｍｌで３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を塩化メチレン１１ｍｌとトリフルオロ酢酸５．５ｍｌに取り、５℃で一晩保存した：
この溶液を濃縮した。次いで、粗生成物を塩化メチレン３０ｍｌに３回溶解し、蒸発させた。固体物質をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル５ｍｌに懸濁し、エーテルをデカントした。残留物を真空中で乾燥し、さらに精製することなく使用した。
インスリン４８０ｍｇの溶液を水２５ｍｌに懸濁し、次いで、トリエチルアミン０．４５ｍｌを添加した。透明な溶液に、ＭｅＣＮ２５ｍｌを、次いで、１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカノエートの０．９ｍｌ（ＤＭＦ中 ４５．８９ｍＭ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。反応を、塩化ナトリウムリン酸バッファー中で２１４ｎｍでＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓを用いて分析した。Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ３００ １０ｃｍ。保持時間 インスリン：３．８５分。保持時間 インスリンコンジュゲート ６．４６分。生成物を、ＡＫＴＡ ａｖａｎｔ ２５を備えたＨＰＬＣで精製した。Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８ １００Ａ ２５０×２１．２ｍｍ。
カラム容量（ＣＶ）８８ｍｌ。
溶媒Ａ：水中の０．５％酢酸
溶媒Ｂ：水中の０．５％酢酸／ＭｅＣＮ２：８
勾配：１４ＣＶで９５％Ａ５％Ｂから４０％Ａ６０％Ｂへ
反応を、塩化ナトリウムリン酸バッファー中で２１４ｎｍでＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓを用いて分析した。
Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ３００ １０ｃｍ。
保持時間 インスリンコンジュゲート：６．４１９分。
溶液を凍結乾燥し、所望の生成物を得た。９３ｍｇ ３４％の収率。質量ｓｐｅｃ．：６６２９．６ｇ／ｍｏｌ
３．４ インスリンアナログ１とのコンジュゲート
３．２によるインスリンアナログ１のコンジュゲートを、実施例２．９からの結合剤分子を用いて製造した：
結合剤５：
１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカン酸；
ｔｅｒｔ－ブチルエステル：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニルアミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸
結合剤８：
１４－［５－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］－２－フルオロ－フェニル］テトラデカン酸；ｔｅｒｔ－ブチルエステル：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［５－［［４－［３－（１４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１４－オキソ－テトラデシル）－４－フルオロ－フェノキシ］フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－２－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸
結合剤５０：
１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－２－クロロ－フェノキシ］ヘキサデカン酸；ｔｅｒｔ－ブチルエステル：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）－３－クロロ－フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸
結合剤５４：
１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェニル］ヘキサデカン酸；およびｔｅｒｔ－ブチルエステル：
２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデシル）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸
３．４．１ Ｇｌｕ（Ａ１４）Ｈｉｓ（Ｂ１６）Ｈｉｓ（Ｂ２５）［１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－（カルボキシメチルオキシ）エトキシ］エチルアミノ］－］２－オキソエトキシ］エトキシ］－エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカン酸Ｌｙｓ（Ｂ２９）Ｄｅｓ（Ｂ３０）－インスリンの合成
リジンＢ２９のε－アミノ基と、ｔｅｒｔ－ブチルエステル形態、すなわち、２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［２－［［４－（１６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１６－オキソ－ヘキサデコキシ）フェニル］スルホニルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］酢酸、である結合剤の活性化酢酸残基との間に、アミド結合を以下のように形成した：
インスリンアナログ１（実施例３．２によるＧｌｕ（Ａ１４）Ｈｉｓ（Ｂ１６）Ｈｉｓ（Ｂ２５）Ｄｅｓ（Ｂ３０）－インスリン）４００ｍｇの溶液を水２０ｍｌに懸濁し、次いで、トリエチルアミン０．４ｍｌを添加した。透明な溶液に、ＤＭＦ ２０ｍｌを、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル１６－［４－［［５－［２－［２－［２－［２－［２－［２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］ピリミジン－２－イル］スルファモイル］フェノキシ］ヘキサデカノエート）の５ｍｌ（ＤＭＦ中 １７．０４ｍＭ）を添加した。
この溶液を室温で２時間撹拌した。反応を、塩化ナトリウムリン酸バッファー中で２１４ｎｍでＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓを用いて分析した。
Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ３００ １０ｃｍ。
保持時間 インスリン：２．６４３分。
保持時間 インスリンコンジュゲート ６．２２４分。
生成物を、ＡＫＴＡ ａｖａｎｔ ２５を使用したＨＰＬＣで精製した。
Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８ １００Ａ ２５０×２１．２ｍｍ。カラム容量（ＣＶ）８８ｍｌ。
溶媒Ａ：水中の０．５％酢酸
溶媒Ｂ：水中の０．５％酢酸／ＭｅＣＮ ４：６
勾配：１０ＣＶで８０％Ａ２０％Ｂから２０％Ａ８０％Ｂへ
生成物の凍結乾燥後、粉末をトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解した。１時間後、溶液を希釈重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を、ＡＫＴＡ ａｖａｎｔ ２５を備えたＨＰＬＣで精製した。Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８ １００Ａ ２５０×２１．２ｍｍ。カラム容量（ＣＶ）８８ｍｌ。
溶媒Ａ：水中の０．５％酢酸
溶媒Ｂ：水中の０．５％酢酸／ＭｅＣＮ４：６
勾配：８ＣＶで７０％Ａ３０％Ｂから３０％Ａ７０％Ｂへ
反応を、塩化ナトリウムリン酸バッファー中で２１４ｎｍでＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓを用いて分析した。
Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ３００ １０ｃｍ。
保持時間 インスリンコンジュゲート：５．１２１分。
溶液を凍結乾燥し、所望の生成物を得た。
６３ｍｇ １４％収率。
質量ｓｐｅｃ．：６４５３．９ｇ／ｍｏｌ
結合剤８、５０および５４とインスリンアナログ１とのコンジュゲートを、以下にしたがって製造した。
４． 分析データ
４．１ 液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）分析
Figure 2022513775000121
Figure 2022513775000122
セクション４．２の表１に、分離した結合剤のＬＣＭＳ分析結果を示す。
４．２アルブミン結合の分析
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５／Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ２９９６またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を搭載したＷａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ
ソフトウェア：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ３
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＨＳＡ ５０×４ｍｍ；５μｍ 粒径
Ｃｈｉｒａｌｔｅｃｈ 注文番号：ＨＳＡ：３４７１２
溶離液Ａ：ｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
Ｇｉｂｃｏ ＰＢＳ ｐＨ７．４（１０×） リン酸緩衝生理食塩水 ５００ｍｌ；
注文番号：７００１１－０３６（５００ｍｌ）
溶離液Ｂ：イソプロパノール
Ｆｉｓｈｅｒ注文番号：Ａ４６１－１（１Ｌ）
勾配：
Figure 2022513775000123
カラム温度：２５℃
流速：１．０ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
注入量：２０μＬ
サンプルＣｏｎｃ．：
・ インスリンサンプル用のＰＢＳの１ｍｇ／ｍｌインスリン溶液
・ 分離した結合剤サンプル（２５０μＭ、８００Ｄａ ＭｏｌＷｅｉｇｈｔで０．２ｍｇ／ｍｌ）について、１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液（ＤＭＳＯを蒸発させ、ｉ－プロパノール／水１：１ ｖ／ｖ ２００μｌに再溶解） ５μＬ
ｔ０マーカー 硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）水溶液、０．０５ｍｇ／ｍｌ
水性の１ｍｇ／ｍｌ原液から希釈（Ｆｌｕｋａ注文番号７４２４６－１００ＭＬ）
報告値 サンプルの正味保持時間：ＲｅｔＴｉｍｅ サンプル－ＲｅｔＴｉｍｅ ｔ０マーカー
アフィニティークロマトグラフィーを、
ｉ）実施例３．３および３．４によるインスリンコンジュゲートについて、Ｗａｔｅｒｓフォトダイオードアレイ検出器２９９６を搭載した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ ２６９５、または、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を搭載したＷａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ上で、および
ｉｉ）実施例２．１１による分離結合剤について、Ｗａｔｅｒｓフォトダイオードアレイ検出器２９９６を搭載した、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ ２７９５、または、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を搭載したＷａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ 上で、実行した。
Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ３をデータ処理ソフトウェアとしてすべての測定に使用した。
固定化ヒト血清アルブミンを有するカラム（５０×４ｍｍ；粒径 ５μｍ）をＣｈｉｒａｌｐａｋから購入し、分離に使用した。
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をＧｉｂｃｏから購入し、溶離液Ａとして使用し、イソプロパノールをＦｉｓｈｅｒから購入し、溶離液Ｂとして使用した。
フロー１．０ｍｌ／分での適用勾配を下に示す：
Figure 2022513775000124
固定化血清アルブミンを有するカラムを、ＬＣラン中２５℃に維持し、ＵＶ検出を２２０ｎｍで実行し、注入容量は２０μＬとした。
サンプルの正味保持時間については、
正味保持時間＝ＲｅｔＴｉｍｅ サンプル－ＲｅｔＴｉｍｅ ｔ０マーカー
にしたがって報告した。
表１に、セクション４．１からのＬＣＭＳデータとともに、分離結合剤のアルブミン結合結果を示す。
表１で使用の略語を以下のように定義する：
ＮＲＴ：固定化ヒト血清アルブミンを有するカラムでの正味保持時間
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳＭ：質量分析法
ＯＩＭ：観測したイオン質量
ＯＩＴ：観測したイオンタイプ
ＩＭ：イオン化法
ＬＣＲＴ：液体クロマトグラフィーの保持時間
ＬＣＭ：液体クロマトグラフィーの方法
Figure 2022513775000125
Figure 2022513775000126
Figure 2022513775000127
Figure 2022513775000128
Figure 2022513775000129
Figure 2022513775000130
Figure 2022513775000131
Figure 2022513775000132
Figure 2022513775000133
Figure 2022513775000134
Figure 2022513775000135
Figure 2022513775000136
Figure 2022513775000137
Figure 2022513775000138
Figure 2022513775000139
５ インスリン受容体結合親和性
表２にリストされたインスリン、インスリンアナログ１およびそれぞれのコンジュゲートに対するインスリン受容体結合親和性を、Ｈａｒｔｍａｎｎら（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｇｌａｒｇｉｎｅ ａｎｄ ｄｅｇｌｕｄｅｃ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉａｂｅｔｏｌ．２０１６；１５：９６）に記載のように決定した。インスリン受容体に埋め込まれた原形質膜（Ｍ－ＩＲ）の分離および競合結合実験を、先に記載のように実行した（Ｓｏｍｍｅｒｆｅｌｄら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５（３）：ｅ９５４０）。簡潔にいえば、ＩＲを過剰発現するＣＨＯ細胞を収集し、氷冷２．２５ ＳＴＭバッファー（２．２５Ｍスクロース、５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に再懸濁し、ダウンスホモジナイザーを使用して破砕し、これに続いて超音波処理した。ホモジネートを０．８ ＳＴＭバッファー（０．８Ｍスクロース、５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）でオーバーレイし、１００，０００ｇで９０分間超遠心分離した。界面の原形質膜を収集し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。最終ペレットを希釈バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に再懸濁し、ダウンスホモジナイザーで再度ホモジナイズした。競合結合実験を、９６ウェルマイクロプレートで結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．８に調整）中で実行した。各ウェルで、分離膜２μｇを、小麦胚芽凝集素、ポリビニルトルエンポリエチレンイミン シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）のビーズ０．２５ｍｇとともにインキュベートした。一定濃度の［１２５Ｉ］標識ヒトＩｎｓ（１００ｐＭ）および種々の濃度のそれぞれの非標識Ｉｎｓ（０．００１～１０００ｎＭ）を室温（２３℃）で１２時間添加した。放射能を、マイクロプレート・シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）で平衡状態で測定した。
表２に示したアナログに関してヒトインスリンに対するインスリン受容体結合親和性は、以下の範囲を含む：（≧４０％）；Ｂ（＜２０％）。コンジュゲートヒトインスリン＋結合剤ｎｏ．５はカテゴリＡに属したが、一方、他のすべてのコンジュゲートおよびインスリンアナログ１はカテゴリＢに分類された。
Figure 2022513775000140
６． Ｉｎ ｖｉｖｏ 試験－薬物動態学的効果の評価
健康で正常血糖のゲッティンゲン・ミニブタ（８～１１か月齢、体重およそ１２～１８ｋｇ）を使用して、動物における極長時間作用型のインスリンアナログの薬力学的および薬物動態学的効果を評価した。ブタは標準動物舎条件下で飼育し、水道水に自由にアクセスできる状態で１日１回給餌した。一晩の絶食後、プラセボ製剤、インスリンまたはインスリンアナログ、またはそれぞれのコンジュゲートのいずれかを含有する溶液の単回皮下注射でブタを処置した。純粋なヒトインスリンならびに純粋なインスリンアナログ１、ならびにヒトインスリンと結合剤ｎｏ．５のコンジュゲート、ならびにインスリンアナログ１と結合剤５、５０および５４とのコンジュゲートについて、試験した。
血液グルコース、薬物動態、およびＫ－ＥＤＴＡ血漿からのさらなるバイオマーカーを決定するために、事前移植の中心静脈カテーテルを介して、血液採取を実行した。採血を、試験項目の投与前（ベースライン）に開始し、研究終了まで１日当たり１～４回繰り返した。研究中、その日の最終採血後に動物に給餌した。全動物は規則正しく取り扱い、臨床徴候については処置日では少なくとも２回、研究の残りの期間中は１日１回記録した。行動、毛、尿糞便排泄物、身体開口部の状態、および病気のあらゆる兆候を含めて、低血糖のあらゆる臨床徴候について、動物を注意深くモニタリングした。重度の低血糖症の場合、研究者は食物の提供、または食物摂取が不可能な場合、グルコース溶液の静脈内（ｉｖ）注入を行った。最終採血後、非ＧＬＰ動物飼育施設に動物を移動させた。
薬物動態学的パラメータの決定については、以下の実験条件を使用した。
６．１ 材料および化学物質
ＭｅＣＮ（ｈｙｐｅｒＳｏｌｖ ｃｈｒｏｍａｎｏｒｍ）、ジメチルスルホキシド（ｕｖａｓｏｌ）、２－プロパノール、メタノール（ｈｙｐｅｒＳｏｌｖ ｃｈｒｏｍａｎｏｒｍ）、水（ｈｙｐｅｒＳｏｌｖ ｃｈｒｏｍａｎｏｒｍ）、ギ酸（９８～１００％）はＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入した。被検化合物および適切な内部リファレンスはＳａｎｏｆｉから入手した。ブランク血漿（抗凝固剤としてのＫ２－ＥＤＴＡ）は、Ｓｅｒａｌａｂ（Ｗｅｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ、英国）から入手した。
６．２ 試験化合物および内部標準物質の原液および希釈標準溶液
試験化合物およびその内部標準物質の原液を、ＭｅＣＮ／水／ギ酸（５０：５０：１、ｖ／ｖ／ｖ）中で１ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。試験化合物および相当する内部標準物質の希釈標準溶液を、それぞれ１００μｇ／ｍｌおよび１２５０ｎｇ／ｍｌの濃度で同じ溶媒中で調製した。
６．３ 血漿サンプルの調製
血漿２５μｌ分量を、内部標準物質希釈標準溶液（１２５０ｎｇ／ｍｌ）１０μｌとともに１．５ｍｌエッペンドルフチューブに添加した。密封し混合した後、ＭｅＣＮ／メタノール（８０：２０、ｖ／ｖ）７５μｌを添加し、サンプルを５秒間ボルテックス混合し、約５℃および３０００ｇで１０分間ボルテックス混合した。次いで、上清７５μｌを、水７５μｌを含有するオートサンプラーバイアルに移した。バイアルを密封し、混合し分析した。
６．４ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
インタクトインスリンのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を、ＡＢＳｃｉｅｘ ＱｑＱ ＡＰＩ ４０００質量分析計（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）に接続したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ（Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、ドイツ）で実行した。ＬＣに、４０℃で操作するＡｅｒｉｓ ＰＥＰＴＩＤＥ ＸＢ－Ｃ１８分析カラム（１００×２．１ｍｍ、粒径３．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を装備した。移動相Ａは、水／ギ酸／ＤＭＳＯ（１００：０．１：１、ｖ／ｖ／ｖ）とし、移動相Ｂは、ＭｅＣＮ／ギ酸／ＤＭＳＯ（１００：０．１：１、ｖ／ｖ／ｖ）とした。ＨＰＬＣプログラムは、２％Ｂの初期条件を０．５分間維持することによって開始し、次いで７．５分以内での２％Ｂから９０％Ｂへの勾配を適用し、カラムを２分間再平衡化した。流速は６００μｌ／分とし、容量４０μｌをシステムに注入した。質量分析計は、イオンスプレー電圧５５００Ｖでポジティブモードで操作し、デクラスタリングポテンシャルを５倍プロトン化分子の効率的アイソレーション向けに最適化した。質量分析計はポジティブモードで操作し、ＭＳ化合物特異的パラメータを最高感度向けに最適化した。衝突ガスとして窒素を使用した。
薬物動態学的（ＰＫ）パラメータの半減期（ｔ１／２）および平均滞留時間（ＭＲＴ）を表３に示す。
ヒトインスリンについては、慢性糖尿病であるユカタン・ミニブタで得られた文献ＭＲＴ値が与えられている（Ｌｉｎ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｌ．－Ｌ．Ｈ．；Ｃｈｉｅｎ，Ｙ．Ｗ．、Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８、２８６、９５９～９６６頁）。リストされているｔ１／２は、ＴｏｚｅｒおよびＲｏｗｌａｎｄ、第３版（出版元 Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、１９９５－ ＩＩ－６章）によるテキストブックＣｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓに準拠して、式ｔ１／２×１．４４を使用して近似値として計算した。
見てわかるように、インスリン誘導体、ここではヒトインスリンまたはインスリンアナログ１と、本発明の結合剤とのコンジュゲーションは、生成するコンジュゲートのＰＫ（薬物動態）特性において多大な影響を有し、すべての場合でｔ１／２およびＭＲＴの向上という結果をもたらした。
Figure 2022513775000141
Figure 2022513775000142
いくつかのインスリンおよびコンジュゲートの薬力学的効果を図１および図２に示す、すなわち、ｓ．ｃ．投与後の血液グルコースに及ぼす効果を表す。データが実証したところは、試験用量で作用の持続時間が２４時間よりも低いこと観察されたインスリンアナログ１およびヒトインスリンそれぞれに対して、試験したすべてのインスリン－結合剤コンジュゲートの作用持続時間（＞４８時間）が著明に延長したこと、である。インスリン受容体結合親和性が低下した試験インスリンコンジュゲートに関しては、選択したｉｎ ｖｉｖｏ用量は、相当する親インスリンについてより高かったが、この親インスリンについては低血糖効果を避けるためにより高めの用量では試験しなかった。
（ゲッティンゲン）ミニブタ（１２～１８ｋｇ、ｎ＝３）における、インスリンアナログ１と、それぞれ結合剤ｎｏ．５０および結合剤ｎｏ．５４とのコンジュゲートのｓ．ｃ．適用後の、血液グルコース低減効果を示す、図である。化合物は両方とも（１８ｎｍｏｌ／ｋｇ）の用量で試験した。 （ゲッティンゲン）ミニブタ（１９～２０ｋｇ、ｎ＝３）における、インスリンおよびインスリンコンジュゲートのそれぞれのｓ．ｃ．適用後の、血液グルコース低減効果を示す、図である：ヒトインスリン＋結合剤ｎｏ．５（１８ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ヒトインスリン（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、インスリンアナログ１＋結合剤ｎｏ．５（１８ｎｍｏｌ／ｋｇ）、インスリンアナログ１（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）。
引用文献
－ Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｌ．－Ｌ．Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｗ．， Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １９９８， ２８６， ９５９－９６６．
－ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｔｏｚｅｒ ａｎｄ Ｒｏｗｌａｎｄ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）， １９９５－ ＩＩ－６章）．
－ Ｈａｒｔｍａｎｎら．， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｇｌａｒｇｉｎｅ ａｎｄ ｄｅｇｌｕｄｅｃ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉａｂｅｔｏｌ． ２０１６；１５：９６．
－ Ｓｏｍｍｅｒｆｅｌｄら．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０； ５（３）： ｅ９５４０．
－ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）．

Claims (14)

  1. 式（Ａ）のスルホンアミド
    Figure 2022513775000143
     （式中：
    Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
    Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、該ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
    ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
    ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
    ｐはゼロまたは１であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    ｓはゼロまたは１であり；
    ｔはゼロまたは１であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒｘは、水素原子または活性化基である）。
  2. 式（Ａ－１）
    Figure 2022513775000144
     （式中：
    Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、該ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
    ｐはゼロまたは１であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    Ｒ１は、水素原子およびハロゲン原子の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒｘは、水素原子または活性化基を表し；
    ｐがゼロである場合、ｍは５から１５までの範囲の整数であり、またはｐが１である場合、ｍは７から１５までの範囲の整数である）
    を有する、請求項１に記載のスルホンアミド。
  3. 式（Ａ－１－１）
    Figure 2022513775000145
     （式中、
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり；
    ｍは７から１５までの範囲の整数であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子であり；
    Ｒｘは、水素原子または活性化基を表し；
    ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ６Ｈ３Ｈａｌ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）
    を有する、請求項１または２に記載のスルホンアミド。
  4. 式（Ａ－１－１ａ）
    Figure 2022513775000146
     を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載のスルホンアミド。
  5. 式（Ａ－１－２）
    Figure 2022513775000147
     （式中、
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基であり；
    ｍは５から１５までの範囲の整数であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－基は、－Ｓ（Ｏ）２－基に対してフェニル環Ｐｈ上のメタ位またはパラ位に位置する）
    を有する、請求項１または２に記載のスルホンアミド。
  6. 式（Ａ－１－２ａ）
    Figure 2022513775000148
     または式（Ａ－１－２ｂ）
    Figure 2022513775000149
     または式（Ａ－１－２ｃ）
    Figure 2022513775000150
     を有する、請求項１または２または５のいずれか１項に記載のスルホンアミド。
  7. コンジュゲートであって、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分と
    Figure 2022513775000151
     （式中、式（Ｉ）の該スルホンアミドにおいて：
    Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
    Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、該ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
    ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
    ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
    ｐはゼロまたは１であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    ｓはゼロまたは１であり；
    ｔはゼロまたは１であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    ここで、式（Ｉ）の該スルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が該医薬品有効成分のアミノ基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）の該スルホンアミドは該医薬品有効成分に共有結合している）
    を含む、前記コンジュゲート。
  8. 医薬品有効成分は、インスリン、インスリンアナログ、ＧＬＰ－１、およびＧＬＰ－１アナログからなる群から選択される、請求項７に記載のコンジュゲート。
  9. 医薬品有効成分はインスリンまたはインスリンアナログであり、ここで、式（Ｉ）のスルホンアミドが共有結合しているペプチドのアミノ基は、該インスリンもしくはインスリンアナログ中に存在するリジンのイプシロンアミノ基であるか、または該インスリンもしくはインスリンアナログのＢ鎖のＮ末端アミノ基である、請求項７または８に記載のコンジュゲート。
  10. 式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを製造する方法であって
    Figure 2022513775000152
     （式中、式（Ｉ）の該スルホンアミドにおいて：
    Ａは、酸素原子、－ＣＨ２ＣＨ２－基、－ＯＣＨ２－基および－ＣＨ２Ｏ－基からなる群から選択され；
    Ｅは、Ｒが水素原子またはハロゲン原子である－Ｃ６Ｈ３Ｒ－基を表し、ここで、該ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群から選択され；
    Ｘは窒素原子または－ＣＨ－基を表し；
    ｍは５から１７までの範囲の整数であり；
    ｎはゼロまたは１から３までの範囲の整数であり；
    ｐはゼロまたは１であり；
    ｑはゼロまたは１であり；
    ｒは１から６までの範囲の整数であり；
    ｓはゼロまたは１であり；
    ｔはゼロまたは１であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ３アルキル基およびハロゲン化Ｃ１～Ｃ３アルキル基の群から選択される少なくとも１つの残基を表し；
    ここで、式（Ｉ）の該スルホンアミドの末端カルボキシ基「ａ」が該医薬品有効成分のアミノ基に共有結合しているという点において、式（Ｉ）の該スルホンアミドは該医薬品有効成分に共有結合している）、
    以下の工程：
    （ａ）式（Ａａ）
    Figure 2022513775000153
     （式中、
    Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびインデックスｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは、請求項１に定義される意味を有し；
    Ｒｘは、水素原子または活性化基であり；
    Ｒ３は保護基または水素原子である）
    のスルホンアミドと、保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する医薬品有効成分とを用意する工程；
    （ｂ）式（Ａａ）の該スルホンアミドの遊離または活性化されたカルボキシ基「ａ」と保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する該医薬品有効成分のアミノ基との間にアミド結合を形成するのに適した条件下で、式（Ａａ）の該スルホンアミドと保護Ｃ末端または非保護Ｃ末端を有する該医薬品有効成分とを反応させる工程；
    （ｃ）場合により、一方のまたは両方の保護基を脱離させる工程
    を含む、前記方法。
  11. コンジュゲートであって、請求項１０に記載の方法から得られたまたは得られる、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含む、前記コンジュゲート。
  12. 医薬組成物であって、請求項７～９のいずれか１項に記載のまたは請求項１１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲートを医薬的に有効な量で含む、前記医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項７～９のいずれか１項に記載のまたは請求項１１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート。
  14. 妊娠糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、および高血糖症からなる群から選択される疾患の処置のためならびに／または血液グルコースレベルを低減させるための医薬として使用するための、請求項７～９のいずれか１項に記載のまたは請求項１１に記載の、式（Ｉ）のスルホンアミドと医薬品有効成分とを含むコンジュゲート。
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