KR870000368B1 - N-아실페닐 알라닌류의 제조방법 - Google Patents

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Description

N-아실페닐 알라닌류의 제조방법
본 발명은 치환 또는 비치환 N-아실페닐 알라닌류의 제조방법에 관한 것이다.
N-아실페닐알라닌류는 페닐알라닌류의 선구물질로서 중요한 화합물이다. 특히, 비치환 N-아실페닐알라닌류는 필수 아미노산의 일종이고 인공 감미제 "아스파르테임(Aspartame)"의 원료로서 급속히 사용되는 L-페닐알라닌의 선구물질로서 중요한 화합물이다. 이를테면, N-아세틸페닐알라닌은 효소 아실라제의 작용에 의해 용이하게 비대칭가수분해되어 L-페닐알라닌을 형성한다.
종래, N-아실페닐알라닌류는 N-아실글리신과 벤즈 알데히드의 축합반응에 의해 비교적 쉽게 제조되는 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론 또는 상기 옥사졸론의 가수분해 생성물인 α-아실아미노신남산의 환원에 의해 일반적으로 제조된다. 환원반응을 실시하기 위한 각종 방법이 지금까지 제안되었을지라도, 공업적으로는 불균일계의 환원촉매 존재하에 접촉환원하는 방법이 실제적이다. 이를테면 [T. Okuda and Y. Fujii Bull. Chem, Soc, (일본) 30, 698(1957)]에 의하면 치환 또는 비치환의 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론은 촉매로서 라니(Raney) 니켈을 사용하고 40 내지 70kg/㎠의 압력하에 알카리용액 중에서 접촉 환원되어 N-아세틸페닐 알라닌을 얻었다. 귀금속계의 불균일 촉매를 사용한 예로서는 [R.M. Herbst and D. Shemin Organic Synthesis, Coll. Vol. 2, p491면]의 방법, 즉 산화백금을 촉매로서 α-아세틸아미노신남산을 초산중에 대기압하에 접촉환원하여 N-아세틸페닐알라닌을 얻는 방법이 있다.
그러나, 전자의 방법은 고압하에서 환원하기 때문에, 공업적으로는 장치상의 제약이 있고 더우기, 촉매의 라니니켈을 비교적 다량으로 사용하기 때문에 그 폐기시에 공해문제를 일으키는 방법이다. 또한, 후자 방법은 촉매로서 초산을 사용하고 있기 때문에, 환원후 생성물을 단리할 시에 용매를 농축 또는 증류 제거하지 않으면 안되기 때문에 조작이 복잡한 결점을 갖는 방법이다.
최근 팔라듐 또는 백금같은 귀금속이 촉매환원에 사용하는 촉매로서 공업적으로 빈번히 사용되게 되었다. 이는 이들 촉매가 매우 고가일지라도 그 사용량이 적고 각종 용매에 대해 불균일하게 되기 때문에 촉매의 회수가 용이하고 재생가능하여 폐기문제가 없어지는 이점이 있기 때문이다. 이들 고가의 귀금속계 촉매는 고가이기 때문에 공업적으로는 통상반응후 회수해서 순환사용된다.
본 발명자들은 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론을 물중에서 알카리로 가수분해하고, 생성된 α-아세틸아미노신남산을 반응용액으로부터 단리하지 않고 팔라듐 또는 백금계 환원 촉매를 첨가해서 접촉 환원하여 N-아세틸페닐알라닌을 제조하려던 중에 환원후 여과조작에 의해 회수된 촉매는 반복사용에 의해 촉매활성이 저하되어 새로운 촉매를 사용하는 경우에 비해서 환원에 요하는 시간이 현저하게 길어지고 또 수회의 반복사용에 의해 그 활성을 거의 완전히 잃게된다는 것을 알아냈다. 이것은 기타 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론류를 사용한 경우도 마찬가지이다. 또, 활성이 저하되거나 활성을 잃은 촉매는 알콜등의 유기용매로의 세정 혹은 묽은 염산등 산에 의한 세정조작을 실시해도 촉매활성은 환원되지 않고 비가역적이라는 것을 알아냈다.
이러한 실험사실을 기본으로, 본 발명자들은 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론류로부터 N-아실페닐알라닌류를 제조하는 경우에 환원반응시에 촉매의 활성을 저하 또는 잃지 않고 촉매를 효율좋게 순환사용할 수 있는 방법을 예의검토한 결과, 환원시의 반응용액의 pH가 촉매활성과 함께 회수 촉매의 비가역적 활성저하의 원인이라는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.
특히, 본 발명은 하기 구조식(I)의 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론류를 알카리 가수분해하고 가수분해 생성물을 함유하는 반응용액의 pH를 산으로 5 내지 9로 조절할 다음 그 반응용액을 팔라듐 또는 백금 환원촉매 존재하에 접촉 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅱ)의 N-아실페닐알라닌류의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기에서, R1및 R2는 각각 독립하여 수소원자, 탄소원자 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐원자, 아실옥시기 또는 아릴옥시기 또는 상호 인접하여 메틸렌디옥시기를 나타내고 : R3는 메틸 또는 페닐기를 나타내고 : R4및 R5는 각각 독립하여 수소원자, 탄소원자 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록실기 또는 아릴옥시기, 또는 인접하여 메틸렌옥시기를 나타낸다.
본 발명의 방법에 의하면, 강알카리성 수용액중에서의 환원반응에 비해서 환원에 요하는 시간이 현저히 단축할 수 있으며, 더우기 환원 여과 조작에 의해 회수된 촉매를 그대로 순환 사용해도 활성이 저하되지 않고, 새로운 촉매를 사용한 경우와 거의 동일한 시간에 환원반응이 진행하는 큰 특징이 있다. 또한, 본 발명의 방법은 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론을 원료로 하여 그 알카리 가수분해하여 생성된 치환 또는 비치환의 N-아실아미노신남산을 반응 혼합물로부터 단리하지 않고 계속해서 환원반응을 실시하기 때문에 N-아실아미노신남산을 단리하여 환원하는 방법에 비해 제조공정의 간략화 및 총수율의 향상등의 이점을 갖는다.
본 발명의 방법은 구조식(I)의 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론을 알카리로 처리하여 치환 또는 비치환 α-아실 아미노신남산을 생성하는 단계와 그 반응에 의해 생성된 α-아실아미노신남산을 단리하지 않고 접촉 환원하는 단계로 구성된 2단계 공정으로 구성되어 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 구조식(I)의 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론의 특정예로서는 다음과 같은 것들이 있다 :
2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론,
2-페닐-4-벤질리덴-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-메틸벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-메틸벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-에틸벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-이소-프로필벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-n-부틸벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,4-디메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(2,3-디메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(2,4-디메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,5-디메톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-에톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,4-디에톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-n-프로폭시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-n-부톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-클로로벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-클로로벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,4-디클로로벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(3,4-디클로로벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(m-페녹시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-페녹시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(p-아세톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(p-아세톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,4-디아세톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-페닐-4-(3,4-디아세톡시벤질리덴)-5-옥사졸론,
2-메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질리덴)-5-옥사졸론,
또는
2-페닐-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질리덴)-5-옥사졸론, 이들 출발물질들은 무수 초산나트륨의 존재하에 초산무수물 중에 치환 또는 비치환 벤즈알데히드와 N-아세틸클리신 또는 N-벤조일글리신(히푸르산)이 축합되는 엘렌메이어(Elrenmeyer)법 또는 β-페닐세린이 염기 존재하에 초산 무수물중에서 처리되는 방법(일본 특허공개 제32753/1985호 참조)에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
α-아신아미노신남산이 2-치환-4-(치환)벤질리덴-5-옥사졸론의 가수분해에 의해 생성되는 본 발명의 제1단계 공정은 수성매체중 현탁 또는 용액 상태로 이론양 이상의 알카리금속 또는 알카리토금속의 수산화물, 산화물 또는 탄산염등의 알카리를 첨가하여 처리함으로서 대응하는 α-아실아미노신남산을 용이하게 제조한다. 그에따라 사용되는 물의 양은 반응조작상 출발물질 1중량 부당 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론 1중량부 이상, 양호하기로는 2중량부 이상이다. 가수분해에 이용되는 온도 및 시간은 각각 0내지 100℃ 및 0.5내지 20시간, 양호하기로는 20내지 80℃ 및 1내지 15시간이다. α-아실아미노신남산의 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염의 수용액이 상기 방법으로 얻어진다. 그러나, 아실옥시기-치환옥사졸론이 출발물질로서 사용되는 경우에, 아실옥시기를 가수분해하여 히드록실기-치환 α-아실아미노신남산을 제조한다. 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론의 가수분해에서 물과 혼합할 수 있는 각종 용매, 이를테면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디옥산, 테트라히드로푸란등을 병용해도 어떠한 문제가 없다. 그러나, 가수분해 반응은 물중에서도 온화한 조건하에 진행된다. 또 그 다음의 접촉 환원반응후에 N-아실페닐알라닌을 단리할 때에 유기용매를 증류 또는 제거할 필요가 종종 있어, 반응후의 후처리 조작이 복잡해진다. 이들 상황으로부터 볼 때 유기용매를 병용할 필요가 없다.
본 발명의 제2단계 공정에서, 상기 제1단계로부터 얻어진 α-아실아미노신남산의 알카리염을 함유하는 반응 용액을 pH 5내지 9로 조절한 다음, 팔라듐 또는 백금환원 촉매 존재하에 접촉 환원시켜 N-아실페닐알라닌을 제조한다.
이 단계의 접촉환원 반응시에, 2-치환-4-(치환)벤질리덴-5-옥사졸론의 알카리 가수분해로부터 얻어진 α-아실아미노신남산의 알카리염을 함유하는 반응용액은 산으로 pH 5내지 9(양호하기로는 5.5내지 8.5)로 중화된 후 환원촉매와 함께 가해져 접촉환원반응을 실시한다. pH조절을 위한 산으로서 염산 및 황산이 종종 사용될지라도, 초산 및 p-톨루엔술폰산 같은 기타 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있다.
반응용액의 pH가 환원반응기간동안 9를 초과한다면, 회수된 촉매의 촉매활성은 이미 설명한 바와같이 반복사용으로 인해 저하 또는 없어지게 되며, 새로운 촉매를 사용하는 경우에도 반응시간은 본 발명에서 규정된 pH범위에서의 환원반응에 비해 길어지는 경향이 있다. 더우기, pH가 5이하로 낮다면, N-아실아미노신남산의 용해도는 감소하게 되고 환원반응은 현탁상태에서 실시되어야 하므로 반응완결시간이 길어져서 바람직하지 못하다.
팔라듐 또는 백금계의 귀금속 촉매는 반응용액에 대한 불균일 촉매계 인한 환원촉매로서 사용될 수 있다. 이러한 촉매의 전형적인 예로는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 콜로이드팔라듐, 팔라듐-바륨 황산염, 팔라듐-알루미나, 백금 산환물, 백금-탄소 또는 백금-실리카겔이 있다.
물론, 본 발명에서 사용되는 촉매는 이들 촉매에 한정되지 않는다. 사용될 촉매의 양은 출발물질 2-치환-4-(치환)-벤질리덴-5-옥사졸론을 기본으로 보통 0.1중량% 이상이고, 양이 많아지면 많아질수록 환원반응에 요하는 시간은 더 짧아진다. 그러나, 경제적 및 조작상의 측면으로부터 볼 때 30 중량% 이하의 촉매를 사용하는 것이 양호하다. 특히, 0.5내지 10중량%로 사용하는 것이 양호하다.
환원반응의 온도 및 시간은 사용되는 촉매량에 따라 다소 달라지지만 보통 각각 0내지 100℃ 및 0.5내지 30시간이다. 환원반응은 대기압 또는 가압하에서 실시될 수 있다.
N-아실페닐알라닌류는 일반적으로 반응완결후 반응용액에 용해되기 때문에, 필요한 경우 촉매를 여과 및 제거한 후 여액을 염산과 같은 산으로 산성화시킴으로써, 고온의 반응용액으로부터 N-아실페닐알라닌류를 단리할 수 있다면 이와같이 해서 회수된 촉매는 그의 본래 활성을 반복사용될 수 있고, 어떠한 처리조작을 필요로 하지 않고 또 활성이 저하되지 않은 상태에서 환원반응을 진행시킬 수 있다.
본 발명은 특히 다음 실시예를 참고로 설명된다.
[실시예 1]
100ml의 유리 밀폐용기에 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론 9.36g과 물 30ml를 도입하였다. 그후, 45% 수산화나트륨 용액 5.3g을 가한 다음 그 혼합물을 40내지 45℃에서 2시간동안 교반하였다. 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론을 가수분해하여 나트륨 α-아세틸아미노신남산염의 불균일 수용액을 제조하였다. 다시 진한 염산을 그 용액에 가하여 pH7.2로 조절한 다음 5%-팔라듐-탄소 0.2g을 가하였다. 용기내의 가스를 질소로 치환한 후 수소로 다시 치환한 다음 대기압하에 40내지 45℃에서 접촉환원시킨다. 반응시간은 수소흡착이 완결될 때까지 약 90분이었다. 이 기간동안 수소 1몰이 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론 1몰에 흡수되었다.
용기내의 가스를 반응종료후 질소로 치환하고 그다음 촉매를 여과한후 소량의 물로 씻어냈다. 여액 및 세액을 혼합한 후, 진한 염산을 30내지 35℃에서 가하여, 그 혼합물의 pH를 1로 조절하였다. 그 혼합물을 다시 0내지 5℃로 냉각하였다. 결정질을 여과한 후, 차가운 물로 씻어낸 다음 건조하여 백색 결정체로서 N-아세틸페닐알라닌 9.96g을 얻었다. 그 수율은 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론을 기본으로 96.1%이었다. 그 융점은 150.5내지 151℃이었다.
[실시예 2]
실시예 1에서와 똑가은 방법으로 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론을 알카리로 처리하여 얻어진 나트륨 N-아세틸아미노신남산염의 수용액을 더 처리히지 않고 실시예 1에서 회수된 팔라듐-탄소 촉매의 사용에 의해 진한 염산으로 pH7.2까지 조절한 후 환원시켰다. 촉매를 5번 반복사용하여 환원을 실시하였다. 그 결과는 표 1에 나타냈다. 각각의 반복된 실험에서 환원반응은 95분내지 105분에 종료하였다. 이는 실시예 1과 비교하여 각 환원시간이 촉매의 반복 사용에 의해 실제적으로 영향을 받지 않았다는 것을 나타내는 것이다.
[표 1]
촉매의 반복 사용 결과
Figure kpo00003
[비교예 1]
100ml의 유리 밀폐용기에 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론 9.36g과 물 30ml를 도입하였다. 다시, 45% 수산화나트륨 용액 5.3g을 가하고 그 혼합물을 40내지 45℃에서 2시간동안 교반하였다. 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론을 가수분해하여 나트륨 α-아세틸아미노신남산염의 불균일 수용액을 제조하였다.
용액의 pH는 12이상이었다. 5%팔라듐-탄소 0.2g을 용액에 가하였다. 용기내의 가스를 질소로 치환시킨 다음 수소를 다시 치환시킨 후 용기내의 반응 혼합물을 대기압하에 40내지 45℃에서 접촉환원시켰다. 환원반응에 요하는 시간은 약 4시간이었다. 환원반응 종료후 반응혼합물을 실시예 1과 똑같은 방법으로 처리하여 백색 결정체로서 N-아세틸페닐알라닌 9.91g을 얻었다. 그 융점은 149.5내지 150.5℃이었다.
[비교예 2]
비교예 1에서 회수된 촉매를 반복사용하는 것을 제외하고 비교예 1의 과정을 반복하여 반응을 실시하였다. 환원반응에 필요한 시간은 제1 및 제2반복사용에 대해 각각 6.5시간 및 10시간이었다. 제3의 반복사용에서는 환원도중에 수소흡수가 정지되었다.
[실시예 3 및 4]
각 실시예는 환원반응동안 용액의 pH가 변경되는 것을 제외하고 실시예 1에서와 똑같은 방법으로 실시되었다. 그 결과를 표 2에 나타냈다. 이들 2실험에서 회수된 각 촉매는 각각 똑같은 조건하에서 3번 반복사용 되었다. 환원에 요하는 시간은 새로운 촉매를 사용할 때 얻어진 결과와 거의 똑같았다.
[표2]
Figure kpo00004
[실시예 5]
100ml의 밀폐된 유리용기에 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론 9.36g과 물 40ml를 도입하였다. 탄산칼륨 4.15g을 다시 가하고, 그 혼합물을 40 내지 45℃에서 2시간동안 교반하였다. 진한 염산을 상기 용액에 가하여 pH6.8로 조절한 다음, 5%팔라듐-탄소 0.2g을 가하였다. 용기내의 가스를 질소로 치환한 후 다시 수소로 치환한 다음 용기내의 반응혼합물을 대기압하에 40내지 45℃에서 접촉환원시켰다. 수소흡수가 종료될때까지의 반응시간은 100분이었다. 이 기간동안 2-메틸-4-벤질리덴-5-옥사졸론 1몰에 대해 수소1몰이 흡수되었다. 용기내의 가스를 반응종료시 질소로 치환한후, 촉매를 여과한 다음 소량의 물로 세정하였다. 여액과 세액을 혼합한후 진한 염산을 30℃이하에서 가하여 pH를 1로 조절하였다. 그 혼합물은 0 내지 5℃로 냉각하였다. 결정체를 여과한 후, 차가운 물로 세정한 다음 건조하여 백색 결정체로서 융점이 150내지 151℃인 N-아세틸페닐알라닌 9.81을 얻었다.
상기 회수된 촉매를 반복사용하여 상기에서와 똑같은 조건하에서 실험을 3번 실시하였다. 각 실험에서, 환원에 요하는 시간은 95내지 110분인데 이는 새로운 촉매를 사용하는 경우와 거의 똑같다.
[실시예 6 내지 12]
여러가지 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론 0.05몰을 몰 40내지 100ml에 현탁시킨 다음 45%수산화나트륨용액 5.3g을 가햐여 40내지 80℃에서 1내지 3시간 동안 가수분해하여 대응하는 α-아실아미노신남산을 제조하였다. 다시, 진한 염산을 그 수용액에 가하여 pH5.5내지 8.5로 조절하였다. 그결과 형성된 용액을 밀폐된 유리용기에 도입하였다. 5%팔라듐-탄소를 가한후 용기내의 가스를 질소로 치환한 후 다시 수소로 치환하였다. 그후, 반응혼합물을 대기압하에서 접촉환원시켰다. 환원반응후에 얻어진 N-아실 페닐알라닌류의 각각을 단리하기 위해 실시예 1의 과정을 반복하였다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
a) 가수분해시의 45% 수산화나트륨 사용량은 10.7g으로 했다.

Claims (1)

  1. 하기구조식(I)의 2-치환-4-(치환) 벤질리덴-5-옥사졸론을 알카리로 가수분해한 후, 가수분해 생성물을 함유하는 그 반응용액을 산으로 pH 5내지 9로 조절한 다음, 팔라듐 또는 백금 환원촉매 존재하에 그 반응용액을 접촉 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅱ)를 갖는 N-아실페닐알라닌류의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기에서 R1및 R2는 독자적으로 수소원자, 탄소원자 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자 1 내지 4의 알콕시, 할로겐원자, 아실옥시기 또는 아릴옥시기 또는 서로 인접해 있는 메틸렌의 옥시기를 나타내고 : R3는 메틸 또는 페닐기를 나타내고 : R4및 R5는 독자적으로 수소원자, 탄소원자 1내지 4의 알킬기, 탄소원자 1내지 4의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록실기 또는 아릴옥시기, 또는 서로 인접해 있는 메틸렌디옥시기를 나타낸다.
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