SU475849A1 - Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина - Google Patents
Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина Download PDFInfo
- Publication number
- SU475849A1 SU475849A1 SU721773718A SU1773718A SU475849A1 SU 475849 A1 SU475849 A1 SU 475849A1 SU 721773718 A SU721773718 A SU 721773718A SU 1773718 A SU1773718 A SU 1773718A SU 475849 A1 SU475849 A1 SU 475849A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrolysis
- product
- carried out
- acyl group
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Способ получени 6-дезокси- производного 5-окситетрациклина общей формулы I^^ОНК(СН.з),СОШ-он огде E.^ - метильна группа; - R - водород; R^ и R^ вместе -метиленова группа, хлорированием 5-ркситетрациклина, дегидратацией :образующегос 6.12-• _-«»»»*:.™.-*&«5^-гемикетал 11а-хлор-5-окситвтрацик- лина и последующим восстановлением продукта реакции, отличающийс тем, что, с целью повьше- .ни выхода конечного продукта и упро-- щени процесса, дегидратацию 6,12- -гемикетал провод т с использованием хлорангидридов сильных минеральных кислот в среде карбоновых кислот, продукт дегидратации общей формулыП• СНг OR К(СНз)2 "I i ,ОНС!.. .. 'CONH2 ОН 00 огде R - ацильна группа. Превращают в целевой продукт путем дехлорировани или гидрировани над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза ацильной rpynnbiv2.Способ по'П. 1, отлича ю- . щ и и с тем, что в качестве карбо—новой кислоты используют муравьиную кислоту.3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с тем, что гидролиз ацильной группы провод т концентрированными минеральными кислотами пРи темпера^ туре от -5 до +5°С.4.Способ по пп. 1 и 2, о т л и- чающийс тем, что гидролиз.ацильной группы осуществл ют разбавленной сол ной кислотой.5.Способ по пп. 1 и 2, о т л и- чающийс тем, что гидролиз ацильной группы осуществл ют одновременно с дехлорированием продукта дегидрата:ции общей формулы II в разбавленной сол ной кислоте.i(Л^ <|СП00 4^ UD
Description
147 Предлагаетс усовершенствованный способ получени важных антибиотических препаратов 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина, которые нашли широкое применение в медицинской практике . Изобретение позвол ет модифицировать отдельные стадии процесса получени этих антибиотиков, что весь процесс более эффективным и технологичным по сравнению с известными способами синтеза. Известны способы синтеза 6-дезокси производных 5-окситетрациклина общей формулы I R, R,f f ,ОН| CONHg ОН о ОН О где R, означает метильную группу; Rj- водород или R( и Rj совмест-. но означают метиленовую группу. .Исходным соединением во всех .синтезах вл етс 5-окситетрациклин. Дл проведени экзоциклической дегидратации из 5-окситетрациклина обычно получают 6,12-гемикеталь 11 об галоид-5-окситетрациклина или 12-серньй эфир 6,12-гемикетал 5-окситетрациклина , которые затем дегидратируют минеральными кислотами, такими как фтористоводородна , серна , хлорна ,фосфорна , метансульфокислота, причем кислота используетс и как рас творитель. Полученньй таким образом 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклин или его 1 lot-галоидпроизводное превращают в о6-6-дезокси-5-окситетрациклин (доксицик;лин) либо непосредственно гидрированием над катализаторами (платиной, палладием, родием , рением, рутением), либо через 13-меркантопроизводные с последующим обессериванием водородом над никелем Рене 4 Из 11сй-галоид-6-деметил-6-дез окси-6-метилен-5-окситетрациклинов получают 6-деметил-6-дезоксй-6-метилен-5-окситетрацйклин (метациклин) путем каталитического или химического дегалоидировани . Существенным недостатком указанных методов вл етс то, что реакцию сг дегидратации необходимо проводить в . ,среде сильной минеральной кислоты. Дегидратаци 6, 12--гемикетал 11о6-хлор-5-окситетрациклинов ,которьм вл етс 2 наиболее удобным полупродуктом в синтезе 6-дезокси-5-окситетрациклинов, происходит с удовлетворительным выходом только в среде безводного фтори° o водорода. Как известно, фтористый водород вл етс чрезвычайно агрессивным и довитым агентрм, работа с ним требует уникального оборудовани . Дл упрощени процесса и повышени выхода конечного продукта предложен способ получени производных 5-окситетрациклина общей формулы I. Способ заключаетс в том, что дегидратацию 6,12-гемикетал 11c6-xлop-5-oкcитeтpaциклинa провод т в среде карбоновых кислот с использованием в качестве дегидратирующих агентов хлорангидридов минеральных кислот . Продукт дегидратации общей форСНг OR N(CH3)2 мулы II хСон CONHa ОН О О О где R означает ацильную группу, превращают в целевой продукт путем дехлорировани или гидрировани над дезактивированным катализатором и последующего гидролиза 5-0-ацильной группы. Использование дезактивированного катализатора при гидрировании продукта II позвол ет изменить соотношение об - ир-изомеров в продукте гидрировани в сторону увеличени содержани oi Изомера, что приводит к повьшению выхода о4-6-дезокси-5-окситетрациклина (доксициклина) и упрощает метод его очистки. Гидролиз 5-0-ацильной группы осуществл ют концентрированными минеральными кислотами при пониженной температуре от 5 до -5 С. В качестве карбоновых кислот могут быть использованы кислоты с чис-; лом углеродных атомов от 1 до 10. В синтезе соединени 16 предпочтительно использовать муравьиную кислоту , так как формильна группа гладко отщепл етс в м гких услови х, например при действии разбавленной сол ной кислоты. При проведении реакции дехлорировани продукта II (.R НСО) в кислой среде гидролиз формильной группы протекает одновременно с восстановительным отщеплением хлора и продуктом реакции вл етс 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклин (метациклин). Пример 1. Получение 11 об-хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен- 5 -5-ацилокситетрациклинов (II). 11о6-Хлорирование 5-окситетрациклина . В трехгорлую круглодонную колбу на 0,5 л, снабженную механической мешалкой , заливают раствор 20 г окситетрациклина хлоргидрата в 80 мл бидистилл та и 80 мл ацетона. Колбу по мещают в баню со льдом и солью и реа ционную массу охлаждают до -3 С при перемешивании. Затем добавл ют 17 г натриевой соли N-хлорбензолсульфамида и 0,4 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 14 г 6,12 -гемикетал 11о.-хлор-5-окситетрациклина . Дегидратаци 6, 12-гемикетал 11об-хлор-5-окситетрациклина . А. К раствору 2 г 6,12-гемикетал 11о6-хлор-5-окситетрациклина в 35 нп лед ной уксусной кислоты добавл ют 4,0 г хлорокси фосфора и оставл ют сто ть на 18 ч при комнатной темпера туре, затем выливают в 400 мл эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, тща тельно промывают эфирЬм и высушивают в вакууме (20 мм рт.ст., 20°С) . Получ но 1,6 г светло-желтого аморфного ве щества. Это. вещество было идентифицировано с llui-хлор-б-деметил-б-дезокси-6-метилен-5-ацетилоксйтетрациклином , полученным известным методом и использованным в качестве свидетел Оба вещества имели одинаковые УФИК- .и ЯМР-спектры, а также значение Lr при хроматографировании на бумажных дисках в различных системах растворителей . Б. К раствору 2 г 6,12-гемикетал 11с6-хлор-5-окСитетрациклина в 35 мл пропирновой кислоты добавл ют 3,5 г тионила хлористого и оставл ют сто ть при комнатной температуре. Целевой продукт, 11с -хлор-6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-пропионилокситетрациклин , .1,5 г, вьщелен и иденти фицирован, как описано в примере 1 А В. К раствору 2 г 6,12-гемикетал 11о4-хлор-5-окситетрациклина в 2,5 мл муравьиной кислоты добавл ют 1,5 мл хлористого тионила. Реакционную массу вьщерживают при -5с в течение 4758 94 18 ч, затем выливают в 20 мл эфира. Выпавший осадок 11li-xлop-6-дeмeтил-6-дeзoкcи-6-мeтштeн-5-фopмилoкcитeтpaциклинa отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получено 2,06 г светло-желтого аморфного продукта. В УФ-спектре вещества, сн том в смеси 0,01 и. НС1 и метанола (), имеютс максимумы поглощени при 239, 280 и 380 нм; 1е6 4,29; 4,19; 3,52. в ИК-спектрё (КВг) в области поглощени неассоциированной карбонильной группы имеютс характерные полосы поглощени 1758 и 1718 см . В ЯМР-спектре свободного основани , сн том в дейтеропиридине, имеютс следующие характерные сигналы,5, м.д.: N(CHj)2 2,46, СН 5,40; 6,10; НСО П р и м е р 2. Получение 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-окситетрациклина (метациклина, 16). А. К раствору 2 г 11a-xлop-6-дeмeтил-6-дeзoкcи-6-мeтилeн-5-фopмилокситетрациклина (II; ) в 40 мп 50%-ного водного метанола при перемешивании добавл ют порци ми 1,3 г гидросульфита натри , встр хивают 0,5 ч, затем добавл ют 0,14 г активированного угл и встр хивают еще 5 мин. Суспензию фильтруют, осадок промывают 50%-ным водным метанолом. кфильтрату приливают раствор l,52r 5-сульфосалициловой кислоты в 2 мл воды и раствор оставл ют на 18 ч „ри 5°С. Кристаллический осадок сульфосалицилата 6-деметил-6-дезокси-6-метилен-5-формилокситетрациклина отфильтройывают , промывают водой, высушивают над (20 мм рт.ст., ) . Получено 1,82 г светло-желтого продукта . При хроматографировании в тонком слое кремниевой кислоты в системе растворителей бензолацетон (4:1) вещество про вл етс в виде одного п тна с R 0,6 (обнаружение по свечению в УФ-свете). . Вещество, полученное в виде свободного основани , имеет в УФ-спектре следующие максимумы поглощени в смеси 0,01 н. НС1 и метанола (9:1) : Я мдкс 239, 270 (перегиб), 340 нм; Ige4,37; 4,11. , . в ЯМР-спектре свободного основа: , сн том в дейтеропиридине, имеютс следующие характерные сигналы, S, М.Д.: N(CH,),j, 2,44; СН, 5,40; 6,10, НСО 8,2.
Claims (5)
1. Способ получения 6-дезоксипроизводного 5-окситетрациклина общей формулы I нием хлорангидридов сильных минеральных кислот в среде карбоновых кислот, продукт дегидратации общей формулы II
СН2 OR N(CH3)2 .
ОН
0 о ацильная
С0Ш2
О группа, он где R превращают в целевой продукт путем дехлорирования или гидрирования над „ОН ЩСЫ-Рг ОН сомн2 где R( - метильная группа; - водород; R, и R2 вместе метиленовая группа, хлорированием 5—окситетрациклина, дегидратацией образующегося 6,12-гемикеталя 11а-хлор-5-окситетрациклина и последующим восстановлением продукта реакции, отличающийся тем, что, с целью повыше,ния выхода конечного продукта и упро— щения процесса, дегидратацию 6,12-гемикеталя проводят с использовадезактивированным катализатором и последующего гидролиза ацильной группы*.
2. Способ по’п. ^отличающий с я тем, что в качестве карбоновой кислоты используют муравьиную кислоту.
3. Способ по п. ^отличающийся тем, что гидролиз ацильной группы проводят концентрированными минеральными кислотами при темпера^туре от -5 до +5°С.
4. Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что гидролиз .ацильной группы осуществляют разбавленной соляной кислотой.
5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что гидролиз ацильной группы осуществляют одновременно с дехлорированием продукта дегидратации общей формулы II в разбавленной соляной кислоте.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU721773718A SU475849A1 (ru) | 1972-04-13 | 1972-04-13 | Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU721773718A SU475849A1 (ru) | 1972-04-13 | 1972-04-13 | Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU475849A1 true SU475849A1 (ru) | 1986-12-23 |
Family
ID=20510922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU721773718A SU475849A1 (ru) | 1972-04-13 | 1972-04-13 | Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU475849A1 (ru) |
-
1972
- 1972-04-13 SU SU721773718A patent/SU475849A1/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2751385B2 (ja) | エリスロマイシンaオキシム及びその塩の製造方法 | |
CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
Wade et al. | Palladium catalysis as a means for promoting the allylic C-alkylation of nitro compounds | |
EP3601262B1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
JPH0542422B2 (ru) | ||
SU475849A1 (ru) | Способ получени 6-дезоксипроизводных 5-окситетрациклина | |
HU196066B (en) | Process for production of tetron acid | |
JPH09508107A (ja) | 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 | |
SU680650A3 (ru) | Способ получени 7 - 2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей | |
JPH0456824B2 (ru) | ||
KR100286639B1 (ko) | 이오프로마이드의 제조방법 | |
RU2167852C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты | |
JP2004231521A (ja) | 3−クロロ−5−ニトロトルエンの合成方法 | |
JP2013119518A (ja) | (s)−2−ベンジル―3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸ベンジルの製造方法 | |
CN110621660A (zh) | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 | |
CN108929226B (zh) | 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法 | |
RU2615760C1 (ru) | Способ получения n-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида | |
SU576918A3 (ru) | Способ получени -(циклогексен-2-он-4)аланина или его производных | |
CH651549A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-chlorindol. | |
JPH0142935B2 (ru) | ||
JPH0692916A (ja) | 3’−アミノ−2’−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
US3366666A (en) | 6-bromo-3, 4-dihydroxyphenylalanines | |
SU707157A1 (ru) | 1,4,4-Триметил(5,1,0,0 @ , @ )трициклооктанкарбонова -8-кислота в качестве промежуточного продукта дл получени вещества,про вл ющего инсектицидную активность | |
JP2015040200A (ja) | (2s,5s)−5−ヒドロキシ−2−ピペリジンカルボン酸の製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法 |