TW593279B - Process for preparing (±)-trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine - Google Patents

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Jorge Ramentol
Diego Fernandez-Cano
Miguel P Armengol
Ines Petschen
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Description

593279 A7
五、發明說明（/ ) 本發明係有關〜種製備式I之〇t)-反4-P-氟苯基-3-羥 甲基-1-甲基呢啶的方法：
P
式I化合物爲合成式II之(-)-反-4-P-氟苯基_3_(3，，4，_亞 甲基一氧基本氧甲基）_顿陡’一種也已知爲帕羅西汀 (par〇xetine)(WHO-INN)之化合物，以及作爲式ΙΠ之㈠_反 式-Ν-Ρ-氟苯甲醯基甲基_4_(ρ_氟苯基）-3-(3，，4，-亞甲基二氧 基苯氧甲基）-哌啶，一種也已知爲奧米羅西汀 (omiloxetine)(WHO-INN)之化合物，的主要先質。這些化 合物抑制5-羥色胺(5-HT)攝取和有效作爲抗抑鬱劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
4 1 本紙張尺度顧+ Θ目家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593279 A7 B7 五、發明說明（/ ) 美國專利第3,912,743號首次描述通式A的化合物：
I r2 A 0R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，尤其是，γ爲鹵素，Ri爲選擇性經取代之苯基，及 R2爲氫或烷基。 揭示於美國專利第3,912,743號和後來在美國專利第 4,007，196號之化合物的製備是基於格任亞反應，其中反應 檳榔鹼和溴化4-氟苯基鎂。此步驟具有檳榔鹼是非常刺激 且昂貴的產物之缺點。而且，格任亞試劑的1，4-加成與 1，2_加成競爭。此導致產物混合物和因此涉及錯合物純化 步驟和造成低反應產率。此外，化合物A之中間先質係以 順式-和反式-異構物的混合物獲得。此所有皆阻礙此步驟 之工業應用。 美國專利第4,902,801號藉由還原通式B的4-芳基_ 2,6-二酮基-3-呢啶羧酸酯製備通式A的化合物：
B 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1. -線· 593279 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 其中，尤其是，Y爲鹵素，1爲烷基及R2爲烷基。具有γ = p-F和R2=Me的化合物Β將導致中間產物I。此中間產 物可藉由N-甲基胺基丙二酸酯與肉桂酸酯的反應合成。只 有形成低產率之肉桂酸酯，且因此所得之方法非常的昂貴 。其他專利揭述藉由丙二酸酯加成到甲基肉桂醯胺製備中 間產物B(EP 374,675)。依照此變化方法，需要使用游離甲 胺和，結果需要特別的設備。兩個變化方法皆導致高製造 成本。 化合物I也可藉由還原反-4-氟苯基-6-酮基哌啶-3-羧 酸酯（化合物C)，其中&爲烷基(EP 802，185，ES 96/ 00,369，EP 812,827 和 W0 98/53,824)和接著 N-甲基化 (EP 802，185)或藉由化合物C的甲基化和後來的還原反應 (W0 98/53,824)而製得。 Φ rA^COOR1 化合物C係藉由在鹼存在下將氰基乙酸酯加至肉桂酸 酯中，接著還原反應和同時所產生的2-氰基-3芳基戊二酸 衍生物的環化作用而製得。如果腈的還原反應係以氫化作 用進行，需要提高的氫壓(EP 812,827)，其包括去氟化作用 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · ϋ ϋ n ·ϋ 一一^I I ϋ ϋ n ϋ n ·ϋ I n an ϋ -ϋ n ϋ I ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ 593279 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（十） 的顯著危險或使用氧化物鈾作爲催化劑，催化劑增加合成 成本。還原性環化作用（EP 802，185，EP 812,827，W0 98 /53,824)通常產生順式-反式混合物。結果，非想要的順式 化合物必須藉由分結晶或使用進一步異構化步驟分離。 同樣地，化合物D，I爲烷基，也可爲中間產物I的 先質（CA 131 : 184870 和 W0 00/26，187)。 Φ rAv.COOR1 在此化合物的合成中，腈基之還原反應也需要激烈的 條件。 在另一方法中，中間產物I係藉由還原1-甲基-4-(4-氟 苯基)-1，2,3,6-四氫呢卩定製備。此化合物的形成包括一種在 甲胺、甲醒和α-斯代爾（stirene)之間的反應(US 4,007，196 和WO 96/36,636)。使用甲胺工作的困難和最重要的是 4-芳基-1 -烷基-1，4,5，6-四氫呢啶衍生物的神經毒性使這個 步驟不安全且不適用於工業上。 根據本發明的背景，本發明想要提供一種製備中間產 物I的可替代方法，其中該化合物較佳直接地以反式異構 物獲得。此將會比較符合製造藥學活性物質(例如帕羅西汀 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) '---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .9--------^---------^ — ----------------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593279 A7 B7 五、發明說明（l ) 或奧米羅西汀)之成本、安全和生態學的需求。 本發明製備(±)-反-4-P-氟苯基-3-羥甲基-1-甲基哌啶的 方法舉例說明於下列流程圖中：
在第一步驟中，P-氟苯乙酮V，一種商業上可得的產 品，經由曼尼希（Mannich)反應與一個單位之甲醛（多聚甲 醛或水性甲醛)及一個單位的甲基苯甲胺縮合。通常反應在 極性溶劑中進行（醇或水性）。甲基苯甲胺可以其與強無機 或有機酸的加成鹽之形使用。適當的生理學上可容許之有 機和無機酸之例子爲鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、 順-丁烯二酸、反-丁烯二酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯 甲酸。其他可被用的酸描述在 ”Fortschritte der ________ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 n ϋ ϋ 1 I ϋ ^1 ϋ I -ϋ n ϋ *^50^. l^i n I ·ϋ -ϋ ϋ n I ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593279 A7 B7 五、發明說明（7 ) 應介質包含至少一種選自芳香烴類，例如，苯、甲苯和二 甲苯，氯Μ类頁，例J女口，CH2C12、CHC13、CC14、C2H4C12、 和其混合物之有機溶劑。所使用的鹼較佳選自三級胺，例 如，三乙基胺。 因爲共軛環狀化合物形成，所以化合物VIII的分子內 Knoevenagel縮合在熱力學上是較佳。 已發現包含氮鹼（吡啶，呢啶等等）之鹼性介質，不會 發生具有適當產率之反應。一方便的轉化係在乙酸銨-乙酸 存在下或在包含醇鹽之鹼性介質中完成。化合物IX可從該 反應介質中容易地結晶且可以高純度和產率單離。 視反應條件而定，獲得化合物IX或與其位置異構物 IX’的混合物。
F
本發明的目的是提供新穎化合物VI，VII和VIII以及 製備該等化合物的方法。本發明也包括式VI及VII化合物 與無機或有機酸的酸加成鹽。本發明的目的也提供於純異 構物或於任何比例之混合物的形式之新穎化合物IX和IX’ 0 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I I I I I I I — — — — — — — I· I -^^1 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 593279 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（& ) 最後，化合物IX和IX，可藉由使用不同的氫化物還原 ，例如使用氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、硼氫化鈉 、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、氫化鋁、 氫化鈉和雙(2-甲氧基乙氧基)鋁，氫化鋁單(Ct-4烷氧基)鋁 ，鋰鋁二(Cw烷氧基)鋁，氫化鈉和二乙基鋁或任何他們之 中的混合物。特別有利地是有或沒有無機鹽存在下的氫化 鋰鋁。還原反應可使用硼烷或二硼烷完成。反應可在不同 的低極性溶劑，例如四氫呋喃(THF)，乙醚，三級-丁基甲 基醚，甲苯或烷類，特別是C6-C9-烷類(庚烷，辛烷和相似 物)或環垸，特別是C5-C8-環垸(環己烷，環庚烷和相似物) 和四氫呋喃和相似物（四氫呋喃爲較佳)的混合物。 本發明的方法具有超越先前技藝之方法的優點：在單 一反應步驟中三個官能基同時被還原，且被還原劑僅以反 式形式獲得。結果，在此方式中，和相對於大部份已知的 方法’免除進一步的差向立體構(epimeration)步驟。 根據較佳的具體實施例，本發明係有關一種製備式I 之(土)-反-4-P-氟苯基-3-羥甲基-1-甲基锨啶的方法，
N ch3 I (±)-trans 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — —— — — — — I— — —— — — — — — — I I---I - I — - I------------- 593279 A7 B7 五、發明說明) 包括 i)反應P-苯乙酮與甲醛和甲基苯甲胺或其與至少一種 無機或有機酸之加成鹽以獲得式VI的化合物
或其與至少一種無機或有機酸之加成鹽， ii)式VI化合物或其加成鹽的氫化作用以獲得式VII的 化合物
F
CH3 VII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- 訂· — 線丨-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其加成鹽， iii)反應式VII化合物或其加成鹽與通式VII’的3-鹵素 -3-酮基丙酸烷基酯 xcoch2coor vir 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593279 A7 B7 五、發明說明（/〇 ) 其中X爲鹵素’特別是氣或漠及R爲具有1到4個碳原子 之烷基，以獲得式VIII的化合物，
F
VIII
其中R如上述所定義， iv)實施式VIII化合物的分子內縮合以獲得—種式ιχ 或IX’的化合物Φ Φ ^k/COOR J^COOR
NIC H3 IX' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R爲具有1到4個碳原子之烷基，或其混合物，和 V)還原化合物IX及/或IX’以獲得式I的化合物。 本發明的進一步具體實施例係爲製備式I化合物的方 法，其特徵在下列上述反應步驟之順序：H)到v) ; iii)到v) :和iv))到v)。化合物I在帕羅西汀和奧米羅西汀之合成 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·1111111 一： 口、« — — — — — — I— I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1. 593279 A7 ___B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（/ / ) 中爲主要先質。 美國專利第4,902,801號揭述如何使用（-)-二-P-甲苯基 酒石酸將外消旋混合物((±)-反)解析成式IV之(-)-反式鏡像 異構物。
IV ㈠-trans 美國專利第4,007,196號提供一種從式IV的(_)-反-4- P-氟苯基-3-羥甲基-1-甲基哌啶製備帕羅西汀乙酸鹽的方法 。西班牙專利第2，1 17,557提供一種從帕羅西汀乙酸鹽製 備奧米羅西汀的方法。 本發明藉由隨後的非限制實施例進一步說明。 實施例1 : 3_(苯甲基-甲胺基)-l-(p-氟苯基)-丙-1-酮鹽酸鹽 (VI) 將114.12克（0.724莫爾）的苯甲基甲基胺鹽酸鹽， 21·74克（〇·724莫爾）的多聚甲醛，1〇〇克的p-氟苯乙酮 (0.724莫爾)及7.5毫升濃HC1於100毫升乙醇中的混合 物回流2小時。在加入另一部分聚甲醛(21·74克，〇.724 莫爾）之後，將混合物再回流2個小時。加入75毫升的丙 酮’在〇°C攪拌1小時和所形成的固體過濾及以丙酮洗滌 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂i -線丨----------------------

Claims (1)

  1. 593279 A8 D8 六、申請專利範圍 5. —種製備如申請專利範圍第4項中所定義的通式IX 或IX’之化合物或其混合物的方法，該方法包括通式VIII 化合物的分子內縮合
    其中R爲具有1到4個碳原子之烷基。 6·—種如申請專利範圍第5項所定義的通式VIII化合 物。 7·—種製備如申請專利範圍第6項中所定義的通式 VIII化合物的方法，該方法包括式VII化合物 F (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    或其無機或有機酸加成鹽與通式VII’的3-鹵素-3-酮基丙酸 烷基酯之反應 xcoch2coor vir 其中X爲氯或溴及R爲具有1到4個碳原子之烷基。 8· —種如申請專利範圍第7項中所定義的式VII化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ^3279 A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 %或其無機或有機酸加成鹽。 9. 一種如申請專利範圍第8項中所定義的式VII化合 物，於鹽酸鹽之形式。 10. —種製備如申請專利範圍第9項中所定義的式VII 化合物或其無機或有機酸加成鹽的方法，該方法包括式VI 化合物
    _其加成鹽與無機或有機酸在極性溶劑的氫化作用。 11. 根據申請專利範圍第1〇項的方法，其中極性溶劑 選自具有1到4個碳原子之烷醇，水和其混合物。 12. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中極性溶劑 爲具有1到4個碳原子之烷醇和水之混合物。 13_ —種如申請專利範圍第10項所定義的式VI化合 物或其無機或有機酸加成鹽。 H·根據申請專利範圍第I3項的式VI化合物，於鹽 酸鹽之形式。 15·—種製備如申請專利範圍第13項中所定義的式VI 化合物或其無機或有機酸加成鹽的方法，該方法包括；7-氟 苯乙酮與甲醛和甲基苯甲胺或其與無機或有機酸之加成鹽 在極性溶劑中之反應。 用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) ' 請 先 閲 讀 背 意 事 項再填寫本頁) 593279 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第15項的方法，其中甲基苯甲 胺是以與無機酸之加成鹽的形式使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17. 根據申請專利範圍第16項的方法，其中甲基苯甲 胺以鹽酸鹽的形式使用。 18. 根據申請專利範圍第15項的方法，其中極性溶劑 係選自具有1到4個碳原子之烷醇，水和其混合物。 19·一種製備式I之(±)-反-4-/7-氟苯基-3-羥甲基-1-甲基 顿啶的方法， N CH3 (土)-反 該方法包括 ' i)於極性介質中，將；7-氟苯乙酮與甲醛和甲基苯甲胺 或其與至少一種無機或有機酸之加成鹽在該混合物之沸點 下反應，以獲得式VI的化合物 F
    或其與至少一種無機或有機酸之加成鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593279 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ii)於包括水或至少一種具有1到4個碳原子之醇或 其混合物的介質中，在均相或多相催化劑存在下，將式VI 化合物或其加成鹽進行氫化作用以獲得式VII的化合物 F iwll 或其加成鹽， iii)將式VII化合物或其加成鹽與通式vir的3-鹵素-3-酮基丙酸烷基酯 xcoch2coor vir 其中X爲氯或溴及R爲具有1到4個碳原子之烷基，在包 含至少一種選自芳香烴、含氯烴及其混合物之有機溶劑的 介質中，於有機鹼的存在下反應，以獲得式VIII的化合物
    VIII 其中R如上述所定義， iv)在乙酸銨、乙酸的存在下或包含具有1到4個碳原 子之醇鹽的鹼性介質中於包含具有1到4個碳原子的醇的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、\M 口 線 593279 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 介質中，實施式VIII化合物的分子內縮合，接著加入有機 酸以獲得式IX或IX’的化合物，或其混合物 φ Φ J^Y〇o〇R A^coor CH3 IX CH3 ·χ· 其中R如上所定義，和 v)在一低極性溶劑中，其係選自四氫呋喃，乙醚，三 級-丁基甲基醚及其混合物，及至少一種上述溶劑與甲苯及 /或烷類及/或環烷之混合物，在該混合物之沸點下，以 氫化物或硼烷還原化合物IX及/或IX’以獲得式I的化合 物。 20·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟i)之 無機酸爲氫氯酸。 .21·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟i)之 極性介質爲水或具有1到4個碳原子的醇或其混合物。 22·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟ii)之 催化劑爲雷尼鎳（Raney nickel)或在碳上的鈀。 23·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟iii)之 芳香烴爲苯、甲苯、二甲苯及類似物。 24·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟iii)之 含氯烴爲二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷及類似物 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線 593279 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 0 25·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟iii)之 有機鹼係選自三級胺。 26·根據申請專利範圍第25項的方法，其中三級胺爲 _三乙胺。 27·根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟iv)之 有機酸爲乙酸。 28.根據申請專利範圍第19項的方法，其中步驟v)之 氫化物爲氫化鋰鋁。 29·根據申請專利範圍第19項的方法，其中低極性溶 劑爲四氫呋喃。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1T.· 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593279 A7 __B7_親 S .五、發明說明（） Arzneimittelforschung”，第 1〇1 冊，第 224 頁以下， BirkMuser Verlag，Basle 和 Stuttgart，1966。如果甲基苯 甲胺鹽使用於鹽之形式，例如酸鹽鹽，則化合物VI也單離 爲鹽，例如酸鹽鹽，其具有白色結晶固體形式。 在第—^步驟中’ 3女VI之本甲基未經保護。苯甲基之 除去較佳使用基本上不導致氟苯基之去氟化作用或羰基的 還原反應之還原劑進行。適當的還原劑包括在均質或非質 催化劑存在下之氫，較佳雷尼鎳或在碳上的鈀(Pd/c)。 進一步地，苯甲基的除去較佳在含水或至少一種醇或 包括至少一種醇和水之混合物的介質中進行。後者介質對 於達成較好的轉化是最適當的且將化合物VI的羰基到醇基 的還原作用減到最少。如果使用醇性反應介質或包含至少 一個醇之介質，醇較佳選自G-C4-醇類，例如甲醇、乙醇 、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其混合物。特佳給予水和甲 醇的混合物。在此方式下，還原反應可在較早階段完成且 具有突出的產率和純度。 方便爲單離於如上述定義之加成鹽（例如鹽酸鹽）形式 的化合物VII，及在下一反應步驟中就地將其釋出，其中 化合物VII與3-鹵素-3-酮基丙酸烷基酯(Vir)反應。如果 化合物VII係使用於加成鹽形式，則與化合物VII’的反應 提供二個鹼同等物，一從起始鹽，例如鹽酸鹽，釋出胺和 另一中和所形成之HC1。在化合物VII’中烷基較佳爲Q-C4-烷基，尤其是甲基。3-鹵素較佳爲3-氯。鹼性介質爲水 性是不適當的，因爲醯基氯VII’然後將被水解。較佳，反 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · I n «I n ·1 n n^OJ· ϋ I -ϋ 1· -1 n ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593279
    /5 五、發明說明（） * 。固體（187.6克，84%)是純的而足以在沒有先純化下使 用於下一步驟中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ·ρ· = 164-165°C。 IR(KBr)，cm·1 : 3436，3062，2895，2629，2550，1682， 1599 ， 1508 ， 1370 ， 1236 ， 741 ， 699 。 !H NMR (CDC13) 5 5(ppm) ： 8.03 m，2H，芳族；7.64 m， 2H，芳族；7.46 m，3H，芳族；7.14 m，2H，芳族；4.42-4·08 m，2H，COCIi2 ; 3.83 q，J=7.2 Hz，2H，CH2Ph 3.68-3.33 m，2H，CH2N ; 2·70 s，3H，CH3) 0 13C NMR (CD3OD)，δ (ppm) : 196.2 CO ; 167.2 d，J=253.1 Hz，Car-F ; 133.7 d，J=2.3 Hz，在 F 之對位的 Car ; 132.14 CJHar 苯甲基在鄰位；132.13 d，J=10.3 Hz，在 F 之 間位的CHar ; 131.0在對位的dHar苯甲基；130.7 Car苯 甲基；130.2苯甲基在間位的CHar ; 116.6 d，J=22.9 Hz， Char 在 F 之鄰位；61.4 CH2Ph ; 52.2 GH2N ; 40.6 CH3 ; 34.2 C〇CH2 〇 實施例2 : l-(p-氟苯基)-3-甲胺基-丙-1-酮鹽酸鹽(VII) 將9.68克的覆在5%碳上之Pd (56.5%水)加至42.15 克(0.137莫爾)的化合物VI溶解221毫升MeOH-水（1 : 1) 混合物中的溶液內。將混合物在大氣壓下氫化1小時。過 濾催化劑，且將溶劑蒸發到乾。所形成的固體從AcCN和 丙酮中再結晶以產生28.6克(96%)呈白色結晶固體的化合 物 VII。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593279
    五、發明說明（） Μ·ρ· = 153-154〇C 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(KBr)，cm-1 : 3435，2960，2770，2464，1677，1690， 1599 ， 1229 ， 1160 ， 984 ， 854 ， 791 。 4 NMR (CD3OD)，5(ppm) : 8.17-8.07 sc，2H，在 F 之間 位的芳族；7.20-7.31 sc，2H，在F之鄰位的芳族；3.60 t ，J=6.0 Hz，2H，C〇CH2 ; 3.46 t，J=6.0 Hz，2H，CH2N ; 2.82 s，3H，CH3 ; 13C NMR (CD3OD)，δ(ρριη) : 196.8 CO ; 167.1 d，J=254.2 Hz，Car-F ; 133_7 d，J=3.4 Hz，在 F 之間位的 Car ; 132.0 d，J=9.1 Hz，在 F 之間位的 CHar ; 116.6 d，J=21.8 Hz， 在 F 之鄰位的 CHar ; 45.5 CH2N ; 35.3 C〇CH2 ; 34.1 CH3 o 實施例: N-[3-(p-氟苯基)-3-酮基丙基]-N-甲基-丙醯胺酸 ，甲酯(VIII，R : CH3)。 將46·25克(0·2.12莫爾)的化合物VII溶解在370毫升 CH2C12中和在氮氣下力口入62·2毫升的Et3N(45_16克， 〇·446莫爾）。使混合物至〇°C和經30分鐘加入25.85毫升 (32.9克，〇·241莫爾）的3-氯-3-酮基丙酸甲酯。在攪拌 於〇°C再30分鐘之後加入70毫升水。傾析有機層。水層 以CH2C12(2x100毫升)萃取。經合倂之有機層以水洗滌， 且在真空中將溶劑蒸發到乾以產生60.4克固體，其從 MeOH再結晶，產生52.3克(88%)之純化合物VIII。 M.p. = 80_82〇C。 16 ^紙張尺度適用中^家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593279 r*— Α7 i ___kw畛丄匕」_ 五、發明說明（） ...............-- IR(KBr)，cm·1 : 3473，3068，3016，2965，2920，1746， 1679，1641，1601，1509，1456，1433，1412，1325， 1252 ， 1100 ， 1025 ， 845 ， 785 。 4 NMR (CDC13)，δ (ppm) : 2 個異構物之混合物；8.06_ 7.95 sc，2H，在 F 之間位的芳族；7.21-7.08 sc，2H，在 F 之鄰位的芳族；3·82_3·70 sc，5H，COOCH3+COCH2 ; 3.64+3.46 s+s，2H，COCK2 CO ; 3.29+3.30 t，J=6.6 Hz+t ，J=6.6 Hz，2H，CH2N ; 3.11+2.98 s+s，3H，CIi3。 13C NMR (CDC13)，δ(ρρχη) : 2個異構物之混合物； 196.9+195.3 在 F 之間位的 2CO ; 167_8+167·5 + 167_2 + 167.0+165.8+165.6+163.8+ ; 163.7 2d，Car-F+2NC〇+ 2⑶OCH3 ; 132.6+132.4 d，5=3.3 Hz+d，5=3.3 Hz，在 F 之對位的 Car ; 130.4+130.3 d，J=9.9 Hz+d，J=9.9 Hz，在 F 之間位的 ilHar 115 .6+115.4 d，J=22.0 Hz+d，J=22.0 Hz ，在 F 之鄰位的 GHar ; 52.2 COOCH3 ； 41.2+40.6 CH2COOCH3 ； 45.3+44.6 CH2N ； 37.2+33.2 N-CH3 ； 36.5 +36.3 C〇GH2。 實施例4 : 4_(p_氟苯基)_1·甲基·2·酮基-1，2,3,6-四氫吡啶_3_ 羧酸，甲酯(IX，R : CH3) 在室溫下經45分鐘將37.4毫升的21% MeONa(0.133 莫爾)加到50.0克(0.178莫爾)的化合物VIII在90毫升的 MeOH中的溶液內。在室溫再攪拌2個小時之後，使混合 物至0°C和加入7.6毫升之冰AcOH。將所形成的固體過濾 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T -ϋ n 11 ·Β1 ϋ ϋ ι ^ ，着 ΜΒΜ ΜΜΙ ΜΙ* I I 喔 593279 A7 B7 Ι^ν μ U ~~ 五、發明說明（) ^ 且以MeOH洗滌，產生38.7克(82%)白色固體，其沒先純 化而純度足以被使用。 Μ·ρ· = 143_145〇C。 IR(KBr)，cm·1 : 3465，3076，3006，2956，2837，1746， 1676 ， 1638 ， 1510 ， 1225 ， 1272 ， 1026 ， 843 ， 805 。 lU NMR (CDC13) ^ δ (ppm) ： 7.44-7.34 sc，2H，在 F 之間 位的芳族；6.98-7.08 sc，2H，在F之鄰位的芳族；6.20 dd ，J=3.0 Hz，J’=4.3 Hz，1H，CH=C ; 4·48 t，J=3.0 Hz，1H ，CHCOOCH3 ; 4.28 dt，J=18.6 Hz，Jf=3.0 Hz，1H， CHaHbN ; 4.02 ddd，J=18.6 Hz，Γ=4·2 Hz，Γ=3·0 Hz，1H ，CHJIbN ; 3.64 s，3H，COOCIi3 ; 3.09s，3H，NCH3 0 13C NMR (CDC13)，δ(ρριη) : 168.7 COOCH3 ; 162.1 d， J=247.2 Hz，i：ar-F ; 163.2 NGO 132.9 在 F 之間位的 Car ; 131·7 CH=C ; 126.9 d，J=7.7 Hz，在 F 之間位的 CHar ; 119.5 CH=C ; 115.2 d，J=20.8 Hz，在 F 之鄰位的 CHar ; 52.7 C00GH3 ; 51.8 CHCOOCH3 ; 50.5 〇S2 ; 34·1 N-CH3。 實施例5 ： 4-(p-氟苯基)-1-甲基_2 -酮基-1，2,3,6_四氫吡啶-3-羧酸，甲酯(IX，R : CH3)和4-(p_氟苯基)-1_甲基-2·酮基-1，2,5,6-四氫吡啶_3_羧酸，甲酯(IX，，R : CH3)之混合物 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ 1 ϋ· ϋ n e 1^1 ϋ n n i_i n I %· 593279 -------------㈣舞
    IX 五、發明說明（
    在室溫下經1小時將10.4毫升的21% MeONa(0.037 莫爾)加到1〇·3克(〇·〇37莫爾)的化合物VIII在10毫升的 MeOH中的溶液內。再攪拌1個小時之後，加入2.3毫升 的冰AcOH。混合物在室溫攪拌1.5個小時，且在減壓下除 去溶劑。加入2〇毫升CH2C12和20毫升的水。傾析混合物 ，且水層以CH2C12萃取。經合倂有機層以水洗滌和經過 Na2S04乾燥。過濾混合物，且在減壓下除去溶劑，產生 8·73克(90%)由化合物IX和IX’之1 : 1混合物所組成的固 體。 13C-NMR (75 MHz，CDC13,室溫)：δ (ppm)M68_72 (IX Cn， s); 166· 47 (IX，Cn，，s); 164.21 + 160.92 (IX，Cls d，心= 246.8 HZ); 163.70 + 160.42 (IX Cl5 d5 245.8 HZ); 163.16 (IX C7, s); 161.69 (IX，C7，，s); 147.06 (IX，C5，，s); 133.43 + 133.38 (IX，C4，，d，1= 3.3 HZ); 132.90 + 132.86 (IX C4, d，3·3 HZ); 131.61 (IX C5, s); 128.23 + 128.1 1 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 的3279 A7
    五、發明說明（） Gx，C3，，d，8.8 Hz); 127.02 (IX，C6，，s); 126.93 + U6.83 (IX，C3, d，7.6 Hz); 119.55 (IX，C9, s); 115·49 + 出.21 (IX，C2，，d，JL= 20,7 Hz); 1 15.36 + 1 15,08 (IX C2, d，20,7 Hz); 52.67 (IX C12，s); 52.07 (IX，C12，，s); 51.81 (IX C6, s); 50.48 (IX C8, s); 46.42 (IX，C8，，s); 34.20 (IX’ C10，，s); 34·09 (IX C10, s); 29.02 (IX，C9’，s). A-NMR (300 MHz，CDC13，室溫）·· δ (ppm): 7.4 - 7·3 (IX + IX，，H3 + H3，，m); 7.0 - 7·1 (IX + IX，，H2 + H2，，m)，6·21 (Ιχ， H9? dd, J9-8A = 4.5 Hz，J9_8B = 3 Hz); 4.48 (IX，H6, dd，J6-8A s « 3 Hz); 4.33 - 4.24 (IX，H8B，ddd，）； 4.07 - 3.98 (IX，H8a， ddd，J8A_8B = 18 Hz，J6-8A = 4.5 Hz，J9-8A = 3 Hz); 3.68 (IX H12，，s); 3.64 (IX H12, s); 3.55 (IX，H9，，t，J8，_9, = 7 Hz); 3.09 (IX H10, s); 3.04 (IX，H10，，s)，2.80 (IX，H8，，t，J8，_9’ 二 7 Hz). 實施例6 : (土)·反式-4-p-氟苯基_3·羥甲基小甲基锨啶(I)。 在氮氣下攪拌及冷卻((TC)2.12克的氫化鋰鋁在30毫 升無水THF中之懸浮液，加入溶解在15毫升無水THF 的2·〇47克(〇·〇78莫爾)的化合物IX。混合物在回流下加熱 3.5小時和然後使至〇°C。連續慢慢地加入2·12毫升的水 20 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 593279 A7 -mbl_—- 五、發明說明（) 一/ ，2.12毫升的5N NaOH和6.36毫升的水。沈澱物在室溫 中攪拌1小時，過濾和以THF洗滌。濾液經過Na2S04乾 燥和過濾和在減壓下除去溶劑，產生一油狀物，其以庚烷 結晶。在過濾及以庚烷洗滌之後，所形成之固體從庚烷再 結晶，產生1.13克(65%)的式I化合物。 Μ·ρ·= 122-124〇C。 IR(KBr)，cnT1 : 3170，2937，2794，1603，151，1466， 1223，1064，831，79卜 4 NMR (CDC13)，δ(ρρπι) : 7.18-7.08 sc，2H，在 F 之間位 的方族；7.01-6 ·90 sc，2H，在F之鄰位的芳族；4.10 sa ，1H，OH ; 3·66 dd，J=l〇.5 Hz，Jf=3.0 Hz，1H ; 3.22 m ，1H ; 3.10 dd，J=10.5 Hz，J=7.8 Hz，1H ; 2.89 m，1H ; 2.26 s，3H ’ NCK3 ; 2.26-2.18 m，1H ; 2.06-1.66 sc，5H ; 13C NMR (CDC13)，3(ppm) ·· 161.1 d，5=242.8 Hz，Car-F ;139.6 d，J=3.2 Hz，在 F 之間位的 CHai* ; 115.1 d， 5=20.9，CHar 在 F 之鄰位；63.1 CH2OH ; 59.5 GH2 ; 56.0 CH2 ; 46_3 CH3 ; 44·3 CH ; 43·6 CH ; 34.2 CH2CH2N o 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n ϋ n n n I^OJI n I n n ϋ ϋ n I
    593279 六、申請專利範圍 i〜種製備式I之(±)-反氟苯基幾甲基甲土 .哌啶的方法，
    0Η CH, (±)-反 該方法包括通式IX或IX，之化合物或其混合物之适原反應 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) V V ^yCOOR CH3 ιχ 、人0 CH3 ιχ· 訂 其中R爲具有1至4個碳原子之烷基' ; 線 該還原反應係在一低極性溶劑中，其係選自四氫呋喃，乙 醚，三級-丁基甲基醚及其混合物，及至少一種上述溶劑與 甲苯及/或烷類及/或環烷之混合物，在該混合物之沸點 ，以氫化物或硼院進行。 2·根據申請專利範圍第1項的方法，其中氫化物爲氫 化鋰鋁。 3.根據申請專利範圍第1項的方法，其中低極性溶劑 爲四氫呋喃。 4·一種如申請專利範圍第1項所定義的通式ιχ或IX， 之化合物或其混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Α4規格(2〗0X 297公釐）
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