JPH10503188A

JPH10503188A - アミノアゾビシクロアルカンのオキシムからの製法

Info

Publication number: JPH10503188A
Application number: JP8505433A
Authority: JP
Inventors: スミス，ジリアン・エリザベス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-07-23
Filing date: 1995-07-18
Publication date: 1998-03-24
Anticipated expiration: 2015-07-18
Also published as: GB9414900D0; WO1996003401A2; EP0772613A2; JP4001380B2; HK1012349A1; EP0772613B1; WO1996003401A3; DE69524100T2; ES2167447T3; MX9700596A; DE69524100D1; US5856489A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物［式中、ｎは２または３を意味する］で示される化合物の製法であって、式（II）［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｎは２または３を意味する］で示される化合物を、ロジウム触媒の存在下、接触水素添加により還元することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】アミノアゾビシクロアルカンのオキシムからの製法本発明は医薬上活性な化合物の重要な中間体を製造するための新規な方法に関する。ＥＰ−Ａ−２００４４４およびＥＰ−Ａ−２４７２６６（Beecham Group plc ）は、５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニスト活性を有し、とりわけ、細胞毒性剤誘発の嘔吐の治療を含む多数の治療有用性の可能性を有すると記載されている、グラナタンおよびトロパン誘導体である、ある種の化合物を記載する。ＥＰ−Ａ −２００４４４は実施例６においてグラナタン誘導体であるグラニセトロンの調製を記載し、ＥＰ−Ａ−２４７２６６は実施例５においてトロパン誘導体であるＢＲＬ４６４７０Ａの調製を記載する。ＧＢ２１２５３９８（Sandoz Limited）は、アランを用い、対応するオキシムからグラナチルアミンを製造する方法を記載する。大きな工業的規模でアランを使用することは好ましくない。というのも、アランは、通常、濃硫酸を、特別の予防手段を必要とするかなり危険な還元剤である水素化アルミニウムリチウムに添加することで製造されるからである。トロパンの側鎖中間体を製造するためのＥＰ−Ａ−２４７２６６に記載の方法は、望ましくないエキソ生成物をかなりの量で生成する。工業的規模で用いるのに都合がよく、迅速な反応速度を有し、所望のエンド生成物を高割合で生成する新規な方法が工夫されている。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、ｎは２または３を意味する］で示される化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｎは２または３を意味する］で示される化合物を、ロジウム触媒の存在下、接触水素添加により還元することからなる方法を提供する。Ｃ_1-4アルキルの場合、Ｒ¹の例として、メチル、エチル、プロピルおよびブチル、そのすべての可能な異性体が挙げられる。好ましくは、Ｒ¹は水素またはメチルである。好ましくは、ｎは２である。接触水素添加は、通常、乾燥メタノール、エ業用メチルアルコール、エタノールおよびイソプロパノールのような有機溶媒または水性メチルアルコール、工業用メチルアルコール、エタノールおよびイソプロパノール中のような水性／有機溶媒中、２５〜７０℃、好ましくは約５０℃のような高温で、および２０〜２００ｐｓｉ（１３７.９〜１３７９ｋＰａ）、好ましくは２５〜５０ｐｓｉ（１７２.４〜３４４.８ｋＰａ）のような高圧でなされる。ロジウム触媒は、通常、炭素のような慣用的な支持媒体上で用いられる。ロジウムの炭素に対する割合は、通常、１〜１０重量％、好ましくは約５重量％である。触媒は、通常、出発物質の１〜２０重量％、好ましくは約１０重量％の割合で用いられる。反応は、所望により、水溶液としてまたは乾燥アンモニア気体として添加することができるアンモニアの存在下で行うことができる。アンモニアを添加することで、より迅速で、クリーンな反応が得られ、副生成物の形成が減少する。アンモニアは、通常、出発物質に対して、２：１〜１５：１のモル比で、好ましくは約９：１のモル比で添加される。式（II）の化合物は、記載例１、２および３に記載するような常套手段により調製される。以下に実施例を用いて本発明を説明する。記載例１Ｏ−メチル−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・オキシムの調製８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（トロピノン）（９８.７ｇ、０.７１モル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７１. ０ｇ、０.８５モル）および水（２１５ｍｌ）の混合物を外界温度で０.５時間撹拌した。透明溶液を４０％水性ＮaＯＨでpＨ１２の塩基性にし、トルエン（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、減圧下、分別蒸留により精製し、無色油として標記化合物（１１１.１ｇ（９３％））を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃．ＪＥＯＬ２７０ＭＨz）：δ１.５０（ｍ,２Ｈ）、δ２ .０５（ｍ,４Ｈ）、δ２.３７（ｓ,３Ｈ）、δ２.５５（ｍ,１Ｈ）、δ３.２７（ｍ,２Ｈ）およびδ３.８０（ｓ,３Ｈ）。質量分析（ＪＥＯＬＤＸ３０３）ＣＩ：ｍ／ｚ１６８（Ｍ⁺）、１３７、９７、８２、４２。記載例２８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・オキシムの調製８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（トロピノン）（２.０ｋｇ）の工業用メチルアルコール（ＩＭＳ）（９.０Ｌ）中溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.２ｋｇ）と少しずつ反応させた。得られた懸濁液を撹拌し、２時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。生成物、８−メチル−８ −アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・オキシム塩酸塩を濾過し、ＩＭＳ（１.ＯＬ）で洗浄し、風乾した。前記で得られた塩酸塩を水（１１.５Ｌ）およびジクロロメタン（５.０Ｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（３.９ｋｇ）と反応させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３.０Ｌと２.０Ｌ）で２回抽出した。合した有機抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、セライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２.０Ｌ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥して白色固体の標記化合物（１.９３ｋg、８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃、ＪＥＯＬ２７０ＭＨz）：δ１１.１（ｂｒｓ,１Ｈ）、 δ３.３（ｍ,２Ｈ）、δ３.０（ｄ,１Ｈ）、δ２.６５（ｄｄ,１Ｈ）、δ２.４（ｓ,３Ｈ）、δ２.２５（ｄｄ,１Ｈ）、δ２.１５（ｄ,１Ｈ）、δ２.０（ｍ, ２Ｈ）、δ１.５５（ｍ，２Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣl₃、ＪＥＯＬ６７.８ＭＨz）：δ２６.１（ＣＨ₂）、δ２７.０（ＣＨ₂）、δ３０.８（ＣＨ₂）、δ３６.８（ＣＨ₂）、δ３８.８（ＣＨ₂ ）、δ５９.８（ＣＨ）、δ６０.５（ＣＨ）、δ１５４.５（quat）。質量分析（ＪＥＯＬＤＸ３０３）ＥＩ：ｍ／ｚ１５４（Ｍ⁺）、１３７、９６、８２、４２。記載例３９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オン・オキシムの調製９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オン（７７ｇ；Ｏrg .Ｓynth Ｃoll Ｖol.４、８１６）を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（４１.７ｇ）のエタノール（３５０ｍｌ）中懸濁液に添加した。混合物を２時間加熱還流し、ついで外界温度にまで冷却した。生成物の固体を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で、ついでジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、風乾した。前記で得られた塩酸塩を水（３９０ｍｌ）およびジクロロメタン（１１０ｍｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（４９.１ｇ）と反応させた。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ１１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機抽出液を、活性炭と一緒に撹拌しながら、炭酸カリウムで乾燥させた。混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗遊離塩基を得た（収量＝３４.３ｇ）。該粗遊離塩基を熱酢酸エチル（１４４ｍｌ）より再結晶し、淡黄色固体の標記化合物（２６ｇ、３１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃、ＪＥＯＬ２７０ＭＨz）：δ９.６２（ｂｒｓ,１Ｈ）、 δ３.１（ｓ,１Ｈ）、δ２.７５（ｄｄ,１Ｈ）、δ２.５５（ｓ,３Ｈ）、δ２. ４（ｄｄ,１Ｈ）、δ２.２３（ｄ,１Ｈ）、δ１.９５（ｍ,２Ｈ）、δ１.７５（ｍ,１Ｈ）、δ１.５（ｍ,３Ｈ）。実施例１エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンの調製Ｏ−メチル−８０メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・オキシム（５００ｇ；３モル）のメタノール（３.２Ｌ）および０.８８アンモニア（１.８Ｌ；９当量）中溶液を、５％ロジウム／炭素ペースト（５０ｇの乾燥重量）上、３５−５０ｐｓｉ（２４１.３−３４４.８ｋＰａ）および５０℃で１６時間水素化した。冷却し、窒素でパージした後、触媒を濾去し、新たなメタノール(２ｘ５００ｍｌ)で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノール（１.５Ｌ）で希釈した。溶媒を再び留去し、油として標記化合物を得、それを蒸留（沸点８６℃／７ｍｍ）し、無色固体として精製した標記化合物（３４４ｇ、８２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃、ＪＥＯＬ２７０ＭＨz）：δ３.２（ｔ,１Ｈ）、δ３. １（ｍ,２Ｈ）、δ２.２５（ｓ,３Ｈ）、δ２.１（ｍ,２Ｈ）、δ２.０（ｍ,４Ｈ）、δ１.４５（ｄｄ,２Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣl₃；ＪＥＯＬ６７.８ＭＨz）：δ２６.２（ＣＨ₂）；δ３９.４（ＣＨ₂）；δ４０.４（ＣＨまたはＣＨ₃）；δ４２.７（ＣＨまたはＣＨ₃ ）；δ６０.３（ＣＨまたはＣＨ₃）。質量分析（ＪＥＯＬＤＸ３０３）ＥＩ：ｍ／ｚ１４０（Ｍ⁺）、１２４、９６、８３。実施例２エンド−３−アミノ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンの調製８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン・オキシム（１５００ｇ；９.７モル）のメタノール（８.２Ｌ）および０.８８アンモニア（５.４Ｌ、９当量）中溶液を、５％ロジウム／炭素ペースト（５０ｇの乾燥重量）上、２９−４４ｐｓｉ（１９９.８−３０３.４ｋＰａ）および５０℃で１７時間水素添加した。冷却し、窒素でパージした後、触媒を濾去し、新たなメタノール（２ｘ１.５Ｌ）で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノール（４Ｌ）で希釈した。溶媒を再び留去し、油として標記化合物を得、それを蒸留（沸点６８−７０℃／５ｍｍ）し、無色固体として精製した標記化合物（１.２３ｋｇ、９０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃、ＪＥＯＬ２７０ＭＨz）：δ３.２（ｔ,１Ｈ）、δ３. １（ｍ,２Ｈ）、δ２.２５（ｓ,３Ｈ）、δ２.１（ｍ,２Ｈ）、δ２.０（ｍ,４Ｈ）、δ１.４５（ｄｄ,２Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣl₃；ＪＥＯＬ６７.８ＭＨz）：δ２６.２（ＣＨ₂）；δ３９.４（ＣＨ₂）；δ４０.４（ＣＨ／ＣＨ₃）；δ４２.７（ＣＨ／ＣＨ₃）；δ６０.３（ＣＨ／ＣＨ₃）。質量分析（ＪＥＯＬＤＸ３０３）ＥＩ：ｍ／ｚ１４０（Ｍ⁺）、１２4、９６、８３。実施例３エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナンの調製９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オン・オキシム（１０ｇ；０.０６モル）のメタノール（７０ｍｌ）および０.８８アンモニア（３６ｍｌ、１０.０当量）中溶液を、５％ロジウム／炭素ペースト（１ｇの乾燥重量）を用い、５０℃および５０ｐｓｉ（３４４.８ｋＰａ）／Ｈ₂で１６時間水素添加した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して触媒を除去した。触媒床をメタノールで洗浄し、ついで該メタノール性溶液を減圧下で蒸発させて標記化合物を油（８.６ｇ、９３％重量回収）としてを得、それを放置して固化させ、ワックス状固体を得た（８.６ｇ、９３％）。Ｇ.Ｃ.／質量分析（ＪＥＯＬＤＸ３０３）ＥＩ：ｍ／ｚ１５４（Ｍ⁺）。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ｎは２または３を意味する］で示される化合物の製法であって、式（II）：［式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｎは２または３を意味する］で示される化合物を、ロジウム触媒の存在下、接触水素添加により還元することを特徴とする方法。２．ｎが３である請求項１記載の方法。３．ｎが２である請求項１記載の方法。４．Ｒ¹が水素またはメチルである請求項１、２または３記載の方法。５．接触水素添加を、高温２５〜７０℃および高圧２０〜２００ｐｓｉ（１３７.９〜１３７９ｋＰａ）で行う請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。６．約５０℃および２５〜５０ｐｓｉ（１７２.４〜３４４.８ｋＰａ）で行う請求項５記載の方法。７．ロジウム触媒が炭素上で担持されている請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。８．反応をアンモニアの存在下で行う請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。９．式（Ｉ）の化合物のアミド誘導体の製法であって、ｉ）請求項１〜８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物を調製し； ii）式（Ｉ）の化合物を適当なカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることからなる方法。 10．グラニセトロン（その医薬上許容される塩を含む）の製法であって、ｉ）ｎが３である式（Ｉ）の化合物を調製し、 ii）その式（Ｉ）の化合物を１−メチルインドール−３−カルボン酸またはその反応性誘導体と反応させ、所望によりその医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる請求項９記載の方法。