CZ295098A3

CZ295098A3 - Nová asymetrická syntéza R-alfa-propylpiperonylaminu a jeho analogů

Info

Publication number: CZ295098A3
Application number: CZ982950A
Authority: CZ
Inventors: Hui-Yin Li; Luigi Anzalone; Robert Eugene Waltermire
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-17
Publication date: 1999-03-17
Also published as: LV12259A; NO984344D0; US5932749A; CN1218463A; HRP970165A2; EP0888329A1; JP2000506891A; NO984344L; SI9720023A; KR20000064735A; EA199800844A1; ZA972342B; NZ331875A; LV12259B; WO1997034887A1; EA001207B1; IL126223A0; BR9708233A; AR006521A1; LT98132A

Description

(57, Anotace:

Jsou popsány způsoby přípravy R-.alfa.-propylpiperonylaminu a jeho analogů, přičemž tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě inhibitorů elastázy a dále jsou popsány meziprodukty vhodné k přípravě R-. alfa. -pr opylpiper onylaminu.

CZ 2950-98 A3

0 0 4 • 0 4

0 « 0

01-2038-96-Če

Nová asymetrická syntéza R-a-propylpiperonylaminu a jeho analogů

Oblast techniky

Vynález se týká obecně způsobů přípravy R-apropylpiperonylaminu a jeho analogů, přičemž tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě inhibitorů elastázy, a meziproduktů vhodných k přípravě R-apropylpiperonylaminu .

Dosavadní stav techniky

Níže uvedený [S-(R*,S*)]N-{1-(1,3-benzodioxol-5yl)butyl]-3,3-diethyl-2-[4[(4-methyl-lpiperazinyl) karbonyl]fenoxyl]-4-oxo-l-azetidinkarboxamid (El)

představuje selektivní, netoxický, orálně aktivní inhibitor lidské elastázy, který se právě zkouší pro ošetření cystické fibrosy. Následkem toho je potřeba velké množství El pro podporu testů vývoje léčiv.

Byly popsány způsoby syntetické výroby sloučenin, které jsou podobné El; viz například EP 0 481 671, které naznačují, že El může být vytvořen připojením substituované cyklické laktamové části El k R-[a]-propylpiperonylu přes karbonylový spojovník. R-[a]-propylpiperonylamin, chirální amin, může být proto důležitý meziprodukt v tomto způsobu, pokud by byla známa účinná, průmyslově dostupná metoda jeho výroby.

Humphrey a kol. v US patentu č. 5 149 838 popisuje tvorbu (R)-1-(benzo[P]furan-5-yl)-1-aminobutanu z 5brombenzo[P]furanu. Popisovaný způsob zahrnuje alespoň krok konverze (S)-1-(benzo[P]furan-5-yl)-1-butanolu na (R)-1(benzo[3]furan-5-yl)-1-aminobutan za Mitsonobuových podmínek. Bohužel, když je Mitsunobuův způsob aplikován na syntézu Rnebo S-a-propylpiperonylaminu, meziproduktu vhodného k výrobě sloučenin jako je El, převládají boční reakce a stereochemické ztráty.

Bringmann a kol. v DE 3 819 438 popisuje tvorbu chirálních aminů reakcí substituovaných arylketonů s chirálním methylbenzaminem, hydrogenaci výsledného iminu katalyzovanou Ra-Ni při tlaku 1 až 200 bar a teplotě od 20 do 60 °C, a odstranění fenethylové skupiny hydrogenací na Pd/C při 1 až 200 bar a 20 až 50 °C. Bringmann a kol. v Tetr. Lett. 1989, 30(3), 317, popisuje redukci vytvořených chirálních iminů za použití S-a-methylbenzylaminu hydrogenací při tlaku 5 bar vodíku s Ra-Ni v EtOH. Bringmann a kol. v Synlett 1990, 253, popisuje redukci vytvořených chirálních iminů za použití S-a-methylbenzylaminu hydrogenací při 60 bar s Pd/C nebo s NaBH₄. Navíc Bringmann a kol. v Leibings Ann. Chem. 1990, 795, upřesňuje hydrogenolýzu N-(1-fenylethyl)-1-arylethylaminů za použití buď vodíku a palladia na aktivním uhlí po dobu tří týdnů,

nebo mravenčanu amonného a palladia na aktivním uhlí. Avšak původci tohoto vynálezu shledali, že hydrogenolýza (R)-N-l(1, 3-benzodioxol-5-yl)butyliden-a-methylenbenzenmethanaminu za použití způsobu popsaného Bringmannem a kol. je buď velmi pomalá, nebo dochází k racemizaci R-a-propylpiperonylaminu.

Eleveld a kol., J. Org. Chem 1986, 51, 3635, popisuje hydrogenací chirálních iminů, zvláště N-(methyl(omethoxy)benzyliden)-α-methylbenzylaminu. Hydrogenace pomocí Pd/C v 3 atm vodíku poskytla více než 90 % de SS izomeru.

V porovnání s tím odpovídajícího m-methoxyiminu bylo pouze 67 % de. Vyšší de získaný u o-methoxyskupiny byl připsán sterické zábraně poskytnuté o-methoxyskupinou. Odborník v oboru si uvědomuje, že R a S-a-propyliperonylaminy obsahují pouze m-alkoxyskupiny. Způsob podle Elevelda a kol. by tedy neměl být použitelný při výrobě R- a S-apropylpiperonylaminů.

Ukájí a kol., Chem. Lett. 1991, 173, uvádí reakci oximetherů s allylmagnesiumbromidem provázenou malou diastereoselektivitou. Jestliže byl oximether rozdělen na své E a Z izomery, potom allylmagnesiumbromid v komplexu s chloridem ceru poskytuje de 50 až 72 %. Na základě tohoto údaje by se dalo předpokládat, že je třeba chloridu ceru, pokud se používá Grignardova reakce jako mezistupeň při tvorbě R- nebo S-a-propylpiperonylaminu. Avšak chlorid ceru se obvykle nepoužívá a 50 až 72 % de je poněkud málo.

Wu a kol., J. Org. Chem 1991, 56, 1340, popisuje diastereoselektivní adici Grignardových činidel (například methyl, ethyl a butyl) na 2-aryl-l,3-oxazolidiny. Opět byl označen chlorid čeřitý jako činidlo, které zvyšuje diastereoselektivitu Grignardovy adice. Adice φ φ » 1 φφφ φ · methylmagnesiumbromidu na p-methoxyfenyl-4-fenyl-1, 3oxazolidin poskytuje diastereselektivitu, ale pouze 45% výtěžnost. Tak nízké výtěžnosti nejsou vhodné pro průmyslové účely.

Higashiyama a kol., Chem. Pharm. Bull, 1995, 43 (5),

722, popisuje Grignardovu adici na chirální alifatické iminy odvozené od (R)-O-methylfenylglycinolu. Avšak chlorid čeřitý je použit. Odstranění fenylglycinolu bylo dosaženo hydrogenací přes palladiumhydroxid v ethylacetátu.

Na základě výše uvedených článků by se zdálo obtížné účinně produkovat R- a S-a-propylpiperonylaminy v širokém měřítku bez použití nežádoucích činidel. Je proto žádoucí nalézt nový způsob syntetické produkce R-apropylpiperonylaminu a jeho analogů v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Jedním z předmětů tohoto vynálezu je poskytnutí nového způsobu výroby sloučeniny vzorce I:

nebo jejího stereoizomeru nebo forem solí. I

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových | sloučenin vzorce IV a VII definovaných níže, které jsou | vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce I. 1

Tyto a jiné aspekty, které budou zřejmé z dalšího | detailního popisu, byly dosaženy zjištěním, že sloučenina J vzorce I nebo její stereoizomer nebo formy solí, jsou f i

I?

y .

• 4 4 4 ·· · · ·

-i :i tvořeny s vysokým výtěžkem regioselektivnim způsobem, který zahrnuj e:

a) kontaktování sloučeniny vzorce II:

s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce III:

nebo jejího stereoizomeru, kde R je vybrán z H, OH a OCH₃;

b) hydrogenací sloučeniny vzorce III, jejího stereoizomeru nebo formy soli v přítomnosti Ra-Ni za vzniku sloučeniny vzorce IV:

nebo jejího diastereomeru nebo formy soli, kde hydrogenace je prováděna za podmínek vybraných z:

bi) asi 0,01 - 3 000 psi vodíku při jedné teplotě; nebo bii) asi 0,01 - 3000 psi vodíku při první teplotě a druhé teplotě větší než je první teplota; a

c) hydrogenaci sloučeniny vzorce IV nebo jeho stereoizomeru nebo formy soli za vzniku sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli; nebo

d) kontaktování sloučeniny vzorce V

s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce VI:

nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃;

e) kontaktování sloučeniny vzorce VI nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli s allylmagnesiumbromidem za vzniku sloučeniny vzorce VII:

Ph

nebo diastereoizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃; a,

f) hydrogenaci sloučeniny vzorce VII nebo jejího diastereomeru nebo formy soli v přítomnosti palladia na uhlí

- 7 00 · za vzniku sloučeniny I nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli.

Detailní popis vynálezu

1) V prvním provedení je tak vynálezem poskytnut způsob syntézy sloučeniny vzorce I:

nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli, který zahrnuje:

a) kontaktování sloučeniny vzorce II:

o

O

IX s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce III:

z*

nebo jejího stereoizomeru, kde R je vybrán z H, OH a OCH₃;

b) hydrogenaci sloučeniny vzorce III, jejího stereoizomeru nebo formy soli v přítomnosti Ra-Ni za vzniku sloučeniny vzorce IV:

Z tu· n

*Ph

IV • · · · · · * o «· '··........ '·«..............· - · ·.....· • · · · · · · · • · · · · · ··· · · • · · · · · · ··· ··· «·· ··· ·· ·· nebo jejího diastereomeru nebo formy soli, kde hydrogenace je prováděna za podmínek vybraných z:

bi) asi 0,01 - 10 psi vodíku při jedné teplotě od 0 do 100 °C po dobu asi 2 až 30 hodin, nebo 10-3 000 psi při jedné teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 2 až 30 hodin; nebo bii) asi 0,01 - 3000 psi vodíku při první teplotě po dobu asi 2 až 8 hodin a druhé teplotě po dobu asi 2 až 24 hodin, přičemž první teplota je od 0 do 35 °C a druhá teplota je od 50 do 100 ’C; a

c) hydrogenaci sloučeniny vzorce IV nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli v přítomnosti palladia na uhlí a rozpouštědla vybraného z alkoholu, karboxylové kyseliny, dikarboxylové kyseliny, aromatické karboxylové kyseliny a jejich směsí za vzniku sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli;

za předpokladu, že sloučenina vzorce IV hydrogenovaná v kroku c není hydrogenbromidová sůl.

2) Ve výhodném provedení je v kroku a) chirální methylbenzylamin R-a-methylbenzylamin, v kroku b) R je H, a v kroku c) R je H a rozpouštědlo je vybráno z Ci_₃ alkoholu, C2-4 karboxylové kyseliny a jejich směsí.

3) Ve zvláště výhodném provedení je hydrogenační krok b) prováděn za podmínek bi) a hydrogenační krok c) je prováděn ve směsi Ci~₃ alkoholu a C₂-4 kyseliny, kde alkohol a kyselina jsou přítomny v poměru od 30 : 1 do 1 : 10.

•	•	•	•	ftft	• ft	·'
ft	ft	•	•	• ·	• ft
•	• ·	•	• ft	• ftft	ft	ft
•	•	•	•	•	•	•
• ftft	• ftft	• ftft	• ftft	• ft	« ft

4) V ještě více výhodném provedení je hydrogenační krok bi) prováděn při 0,01 - 2 psi vodíku při teplotě od 20 do 60 °C po dobu 3 až 24 hodin; a v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 : 1 do 1 : 1.

5) V ještě dalším výhodném provedení je hydrogenační krok bi) prováděn při 0,01 až 1 psi vodíku a teplotě vybrané z teploty okolí nebo 50 až 60 °C po dobu od 3 do 12 hodin; a hydrogenační krok c) je prováděn v ethanolu a kyselině octové při poměru od 20 : 1 do 8 : 1.

6) V jiném velmi výhodném provedení je hydrogenační krok bi) prováděn při 0,01 až 1 psi vodíku při teplotě vybrané z teploty okolí nebo 50 až 60 °C po dobu od 3 do 12 hodin; a hydrogenační krok c) je prováděn v methanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 : 1.

7) V jiném ještě výhodnějším provedení je přítomno v kroku c) od 1 do 4 ekvivalentů kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.

8) V jiném ještě výhodnějším provedení jsou v kroku c) přítomny asi 2 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.

φφφ ·· φφ • · φ · · φ φ ' φ • · · φ • ··· φ φ φ φ φ

9) V jiném ještě více výhodném provedení je hydrogenace v kroku b) prováděna za podmínek bi) při 10 až 1000 psi vodíku při teplotě od 60 do 80 °C po dobu 3 až 24 hodin.

10) V dalším zvláště výhodném provedení je hydrogenační krok bi) prováděn při 50 až 500 psi vodíku.

11) V jiném zvláště výhodném provedení je hydrogenační krok b). prováděn za podmínek bii); a hydrogenační krok c) je prováděn ve směsi Ci-₃ alkoholu a C₂-4 kyseliny, kde alkohol a kyselina jsou přítomny v poměru od 30 : 1 do 1 : 10.

12) V dalším ještě výhodnějším provedení je hydrogenační krok bii) prováděn při 50 až 500 psi vodíku při první teplotě od 20 - 30 °C po dobu asi 3 až 6 hodin a druhé teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 6 až 18 hodin; a v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 ; 1 do 1 : 1.

13) Ve zvláště výhodném provedení je hydrogenační krok bii) prováděn při 50 až 500 psi vodíku a při první teplotě od 20 do 30 ^eC po dobu asi 3 až 6 hodin a druhé teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 10 až 15 hodin; a v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 : 1 do 1 : 1.

• 4 ·· 44 ' 44............·· 4 ·-·........4• · 4 4 4 4

4 4 4 444 4 4

4 4 4 4

444 444 444 444 44 44

14) V dalším výhodném provedení je hydrogenační krok bii) prováděn při 100 až 300 psi vodíku při první teplotě, která se pohybuje kolem pokojové teploty po dobu asi 3, 4, 5 nebo 6 hodin a druhé teplotě od 65 do 75 ’C po dobu asi 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 hodin a hydrogenační krok c) je prováděn v ethanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 : 1.

15) V dalším výhodném provedení je hydrogenační krok bii) prováděn při 100 až 300 psi vodíku při první teplotě, která se pohybuje kolem pokojové teploty po dobu asi 3, 4, 5 nebo 6 hodin a druhé teplotě od 65 do 75 °C po dobu asi 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 hodin; a hydrogenační krok c) je prováděn v methanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 ; 1.

16) V jiném zvláště výhodném provedení v kroku c) jsou přítomny asi 1 až 4 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.

17) V jiném zvláště výhodném provedení v kroku c) jsou přítomny asi 2 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.

18) V druhém provedení tento vynález poskytuje způsob syntézy sloučeniny vzorce I:

- 12 • · · · • ··· · · • · ·

nebo jejího stereoizomerů nebo soli, který zahrnuje:

d) kontaktování sloučeniny vzorce V:

H s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce VI:

nebo jejího steroizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃;

e) kontaktování sloučeniny vzorce VI nebo jejího stereoizomerů nebo formy soli s allylmagnesiumbromidem za vzniku sloučeniny vzorce VXI:

nebo jejího diasteroizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃ a získaný diastereomerní přebytek je alespoň 75 %, » · ·· ··· · · • · · «· ··

f) hydrogenaci sloučeniny vzorce VII nebo jejího diastereomeru nebo formy soli v přítomnosti palladia na uhlí v Ci-3 alkoholu a C₂-4 karboxylové kyselině za vzniku sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli;

za předpokladu, že není přítomno cerové činidlo v kroku

e) .

19) V jiném výhodném provedení je chirální methylbenzylamin v kroku d) S-fenylglycinol a R je OH v kroku e) a f).

20) V jiném ještě více výhodném provedení v koku e) je získaný diastereomerní přebytek alespoň 85%; a v kroku f) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu a kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : 1 do 1 : 10.

21) V jiném ještě více výhodném provedení v kroku e) je získaný diastereomerní přebytek alespoň 90%; a v kroku f) je alkohol ethanol a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : 1 do 1 : 1.

22) V jiném dokonce ještě více výhodném provedení je v kroku e) diastereomerní přebytek alespoň 90%; a v kroku f) je alkohol methanol a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : Idol : 1.

- 14 • 4 • » 4 • · ··· 444

4 4» 44 • 4 ·· 4 4 4 <

4 4 4 44 • · 4 444 4 ·

4 4 4 4

444 444 44 4«

23) V jiném dokonce ještě více výhodném provedení je jako rozpouštědlo v kroku e) použit tetrahydrofuran.

24) Ve třetím provedení tento vynález poskytuje novou sloučeninu vzorce IV:

kde R jě vybrán z H, OH a OCH₃, nebo její stereoizomery nebo formy solí.

25) V jiném výhodném provedení R je H.

26) V jiném zvláště výhodném provedení je sloučenina vzorce IV ve formě soli mandlové kyseliny.

27) Ve čtvrtém provedení tento vynález poskytuje novou sloučeninu vzorce VII:

kde R je vybráno z H, OH a OCH₃ nebo jejích stereoizomeru nebo forem solí.

28) V jiném výhodném provedení R je OH.

29) V jiném výhodném provedení je sloučenina vzorce VII ve formě soli kyseliny vinné.

Reakce předkládaných metod syntézy jsou prováděny ve vhodných rozpouštědlech, pokud není uvedeno jinak, které mohou být snadno vybrány odborníkem v oboru organických syntéz, přičemž tato vhodná rozpouštědla mohou být obecně jakákoli rozpouštědla, která jsou v zásadě nereaktivní s výchozími látkami (rektanty), meziprodukty nebo produkty při teplotách, při kterých jsou reakce prováděny, to jsou teploty, které mohou být v rozsahu od teploty tuhnutí do teploty varu rozpouštědla. Daná reakce může být prováděna v roztoku nebo ve směsi více než jednoho rozpouštědla.

V závislosti na konkrétním reakčním kroku mohou být vybrána pro konkrétní reakční krok vhodná rozpouštědla.

Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: dimethoxymethan, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, furan, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldiméthylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether nebo t-buthylmethylether.

„Stabilní sloučenina a „stabilní struktura jsou míněny tak, že zahrnují sloučeninu, která je dostatečně schopná přečkat izolaci do vhodného stupně čistoty z reakční směsi a formulaci do účinného terapeutického činidla.

Sloučeniny zde popsané mohou mít asymetrická centra. Všechny chirální, diastereomerní a racemické formy jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Geometrické izomery olefinů,

- 16 • 9 .ftdvojné vazby C=N a podobně, mohou být také přítomny ve zde popsaných sloučeninách a všechny tyto stabilní izomery jsou zahrnuty tímto vynálezem. Je výhodné, když určité sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují asymetricky substituovaný atom uhlíku a mohou být izolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. Je třeba podtrhnout, že jsou popsány cis a trans geometrické izomery sloučenin podle tohoto vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo oddělené izomerní formy. Pokud není specifická stereochemická nebo izomerní forma specificky uvedena, zahrnuje všechny chirální, diastereomerní, racemické formy a všechny geometrické izomerní formy struktur.

Pojem sůl, jak je zde použit, je zvolen tak, aby zahrnoval sloučeniny, které byly podrobeny reakci s organickou, chirální nebo achirální nebo anorganickou kyselinou. Chirální a achirální organické kyseliny jsou dobře známé v oboru, přičemž příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na kyselinou mandlovou, kyselinu vinnou, oxalovou a p-toluensulfonovou kyselinu. Anorganické kyseliny jsou dobře známé v oboru, přičemž příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu sírovou.

Pojem alkohol, jak je zde použit, je výhodně Ci_₃alkohol, který je zvolen tak, aby zahrnul methanol, ethanol, n-propanol a i-propanol, výhodně methanol nebo ethanol.

Pojem karboxylová nebo dikarboxylová kyselina má zahrnovat C₂-4 karboxylovou nebo dikarboxylovou kyselinu; přičemž jejich příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu máselnou, kyselinu oxalovou, kyselinu malonovou a kyselinu jantarovou, výhodně kyselinu octovou. Aromatická karboxylová kyselina má • ·

- 17 zahrnovat karboxylové kyseliny připojené na fenylový kruh například kyselinu benzoovou.

Poměr alkoholu ke kyselině, jak je zde použit, je zamýšlen jako poměr objemu ku objemu.

Chirální methylbenzylamin, jak je zde použit, je zamýšlen jako buď R nebo S stereoizomer následující struktury:

kde R je H, OH nebo OCH₃. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, R-ct-methylbenzylamin, S-a-methylbenzylamin, Sfenylglycinol a R-fenylglycinol, výhodně R-amethylbenzylamin nebo-S-fenylglycinol.

Pojem cerový reagent, jak je zde použit, má zahrnovat sloučeniny ceru známé odborníkovi v oboru, které jsou vhodnými chealtačními činidly Lewisovy kyseliny v Grignardových adicích. Jako užitečnost je definováno poskytnutí zvýšené Grignardovy adiční selektivity ve srovnání s reakcemi, ve kterých není použit cerový reagent. Tento cerový reagent zahrnuje mimo jiné chlorid ceru a také organocerová činidla.

Tento vynález je zamýšlen k praktickému provedení alespoň v multigramovém rozsahu, kilogramovém rozsahu, multikilogramovém rozsahu a průmyslovém měřítku.

Multigramový rozsah, jak je zde uveden, je výhodně v rozmezí, kdy alespoň jedna výchozí látka je přítomna v množství 10 gramů a více, zvláště výhodně alespoň 50 gramů • · nebo více, ještě výhodněji alespoň 100 gramů a více. Multikilogramový rozsah, jak je zde uveden, má zahrnovat rozsah, kde je použit více než jeden kilogram alespoň jedné výchozí látky. Průmyslové měřítko, jak je zde uvedeno, má znamenat měřítko, který je jiné, než laboratorní měřítko a které je dostatečné k zásobení produktem dostatečným buď pro klinické testy, nebo distribuci spotřebitelům.

Vysoký výtěžek, jak je zde uveden, má znamenat, že celkový výtěžek od výchozí látky k produktu je alespoň 45 % teoretického, výhodně 50 %, zvláště výhodně 55 % a ještě výhodněji 60 % výtěžku.

Syntézy

Jako příklad a bez jakéhokoli omezení může být tento vynález blíže pochopen na základě níže uvedeného schématu 1. Toto schéma detailněji popisuje obecnou metodu syntézy přípravy sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoizomeru nebo farmaceutických solí ze sloučenin vzorců II a V.

Pro sloučeninu I je hydrochloridová sůl označena jako Cl -jěae la. Pro sloučeninu IV je SR di/steregfoer IVa, sůl kyseliny mandlové je IVb a hydrochloridová sůl je IVc. Pro sloučeninu VII je tartratová (vinná) sůl Vila a SS diastereomer Vllb.

Výše uvedené schéma (R ~ H, OH nebo OCH₃) a následující popis se týká pouze R-a-propylpieronylaminu. Odborníkovi v oboru je však zřejmé, že tento vynález může být použit jak pro R, tak pro S enantiomery v závislosti na tom, jaký enentiomer chirálního aminu je použit v kroku a) nebo d). Následující schéma a popis není proto zamýšlen jako omezení na R-a-propylpiperonylamin, ale má za úkol obecně popsat syntézu R a S-a-propylpiperonylaminu.

V prvním provedení se tento vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I výše uvedenými kroky a), b) a c) .

Sloučenina II může být vyrobena známými způsoby ze známých prekurzorů. Tak například 1,3-benzodixol, který je dostupný od Aldrich Chemical Company, může být snadno převeden na sloučeninu II reakcí s anhydridem kyseliny máselné v dichlorethanu v přítomnosti plynného BF₃.

Krok a:

Imin III může být vytvořen z ketonu II reakcí sloučeniny II s chirálním methylbenzylaminem v přítomnosti triethylaminu, chloridu titaničitého a toluenu za podmínek refluxu. Jako chirálního aminu se výhodně používá R-amethylbenzylaminu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že k získání sloučeniny III, když R je OH nebo OCH₃, bude třeba použít odpovídající substituovaný R-a-methylbenzylamin. Výhodně je použito alespoň stechiometrického množství chirálního aminu, vztaženo na množství ketonu II. Přebytek chirálního aminu může být použit ke zvýšení výtěžků nebo snížení reakčních dob. Pro tvorbu iminu III z ketonu II mohou být použity jiné podmínky pro odstranění vody, jak je zřejmé odborníkovi v oboru. Očekává se, že se získá směs E a Z izomerů, kde by měl převažovat E izomer.

Krok b;

Použitím Ra-Ni katalyzátoru se dosáhne selektivní hydrogenace sloučeniny III na sloučeninu IV. Výhodně se používá od 1 do 15 % hmotn. katalyzátoru vztaženo na přítomné množství sloučeniny III, zvláště výhodně 5 až 10 % hmotn. á ještě výhodněji asi 10 % hmotn. V tomto kroku je možno použít řadu rozpouštědel, která zahrnují, ale nejsou omezena na, tetrahydrofuran, methanol, ethanol a toluen.

Jako rozpouštědla se výhodně používá ethanolu nebo methanolu. Může se také použít kombinace rozpouštědel.

Například může být použito toluenu a ethanolu v poměru : 9. Je možno použít menších nebo větších množství toluenu, například 10 : 1 až 1 : 10, ale obecně se reakce zpomaluje se zvyšujícím se množstvím toluenu.

Krok b) se může provádět při jedné teplotě nebo při dvou teplotách a teploty se mohou pohybovat od -78 °C do 150 °C, výhodně od 0 do 100 *C. Ve výhodném provedení, pokud je použito jedné teploty, pohybuje se tato teplota od 0 do 70 °C, výhodněji od 20 do 60 °C a obzvláště výhodně je to teplota okolí nebo 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 nebo 60 °C. Pokud je použito jedné teploty, hydrogenační tlak je výhodně v rozsahu 0,01 až 10 psi, výhodněji 0,01 až psi a zvláště výhodně 0,01 až 1 psi. Výhodné reakční doby při použití jedné teploty se pohybují od 2 do 30 hodin, zvláště výhodně od 3 do 24 hodin a ještě výhodněji 3, 4, 5,

6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 hodin.

Důvod pro použití nízkého hydrogenačního tlaku (to je méně nebo rovno 10 psi) pro redukci při jedné teplotě je ten, že zvýšení tlaku způsobuje snížení stereoselektivity.

Jak bude dále popsáno v příkladu 1, diastereoselektivita 86 % byla dosažena hydrogenolýzou při méně než 1 psi vodíku í

při teplotě okolí. Naproti tomu, pokud je použito stejných j í

podmínek , ale tlak vodíku se zvýší na 50 psi, j s

diastereoselektivita se sníží na pouhých 75 %. j

Krok b) může být proveden také při jedné teplotě za | vyšších tlaků vodíku, pokud je teplota od 60 do 100 °C, | výhodně od 60 do 80 °C, zvláště výhodně 60, 62, 64, 66, 68, | • 0

- 22 -		0	0	0 0 0 0 0
• • • 00 ·	0 • 0 0 000	0 0 0 0 0 0	0 0 0 0 0 0 0 «00 0 9 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

70, 72, 74, 76, 78 nebo 80 °C. Při těchto teplotách může být ' použito tlaku vodíku od 10 do 3000 psi, výhodně 10 až 1000 psi, a zvláště výhodně od 50 do 500 psi. Výhodné reakční doby, pokud je použito jedné teploty, jsou od 2 do 30 hodin, výhodněji 3 až 24 hodin a zvláště výhodně 3, 4, 5, 6, 7, 8,

9, 10, 11 nebo 12 hodin. Jak je uvedeno výše, vysoké tlaky vodíku mohou být výhodné díky nižší zátěži katalyzátoru ve * srovnání s reakcemi při nízkých tlacích.

Pokud jsou použity dvě teploty, reakce probíhá ve dvou fázích. První fáze je výhodně prováděna při 0 až 35 °C, výhodněji od 20 do 30 °C a ještě výhodněji při pokojové teplotě. První fáze je výhodně prováděna po dobu 2 až 8 hodin, výhodněji 3 až 6 hodin a zvláště výhodně od 3, 4, 5 nebo 6 hodin. Druhá fáze je výhodně prováděna při od 40 do 100 °C, výhodněji od 60 do 80 °C, zvláště výhodně 65 až 75 °C a ještě více výhodněji 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,

73, 74 nebo 75 °C. Druhá fáze je výhodně prováděna po dobu od 2 do 24 hodin, výhodněji od 6 do 18 hodin, zvláště výhodně od 10 do 15 hodin a ještě výhodněji 10, 11, 12, 13,

14, nebo 15 hodin. Tlak vodíku je výhodně v rozmezí 0,01 až 3000 psi, výhodněji 50 až 500 psi a dokonce ještě více výhodně 100 až 300 psi. Jak je zřejmé odborníkovi v oboru, je v průmyslu výhodné použít tlak vodíku vyšší než 10 psi.

To umožňuje nižší zátěž katalyzátoru a jednodušší nebo j alespoň dostupnější přístroj, což šetří náklady. Ve výhodném 1 » provedení po provedení prvního kroku je reakční směs I zahřívána na teplotu druhého kroku. Zahřívání může být « prováděno způsoby známými odborníkovi v oboru. |

Původci tohoto vynálezu zjistili, že vyšší diastereoselektivita získaná těmito dvěma teplotami 'í hydrogenačního kroku může být přiřazena faktu, že anti-imin

III je redukován rychleji, než syn-imin pomocí Raney-Ni/H₂.

Protože K_as a K_sa jsou velmi teplotně závislé, jednoduché zvýšení teploty způsobuje, že syn-imin je izomerován na anti-imin, který je poté rychle redukován. Následující schéma ilustruje tento bod.

·........0'0.......· 0 · - 0 • 0 0 0 00

0 0 0000 0 0 0 0 0 0

000 000 ·0 · ·

Vstupním provedením hydrogenolytické reakce při teplotách blízkých teplotě okolí je redukována většina antiiminu. Teplota je poté zvýšena, což podporuje interkonverzi dvou izomerů. Jak je tvořen anti-imin, je rychle redukován. Tak je dosaženo vysoké diastereoselektivity.

Diastereomerní přebytek de (RR proti SR pro sloučeniny IV a IVa) získaný v kroku c) je výhodně alespoň 80 % (100 % je maximum), výhodněji alespoň 85 % a dokonce ještě výhodněji alespoň 90 %. Doba reakce bude záviset na množství proměnných zahrnujících tlak vodíku, rozpouštědlo a teplotu. Reakce může být monitorována standardními technikami HPLC za účelem zjištění, kdy byla dokončena hydrogenace iminu.

·· ·· 4-4---4 · 4 · • · · ··· 444 ··· 4

44

4.....4 4 ..... 4 • 4 4·

444 · 4

4 4 ··

Po vytvoření sloučeniny IV může být její diastereomerní čistota zvýšena tvorbou soli s organickou kyselinou. Například surová nebo nečistá sloučenina IV může být diasteromerně přečištěna rozpuštěním v acetonitrilu, zavedením kyseliny S-mandlové a shromážděním vysrážené mandlové soli. Je možno použít jiných kyselin známých odborníkovi v oboru, které zahrnují chirální a achirální kyseliny (například kyselinu oxalovou), stejně jako anorganických kyselin, potud, pokud výsledné soli tvoří krystaly.

Krok c:

V kroku c) může být použito buď volné báze sloučeniny IV nebo její soli, například soli kyseliny mandlové (IVc). Bylo zaznamenáno, že určité soli snižují účinnost tohoto kroku a měly by být vyloučeny. Například HBr sůl sloučeniny IV je obtížně debenzyloVatelná a je výhodné se jí vyhnout. Protože krok c) zahrnuje přídavný hydrogenační krok za použití odlišného katalyzátoru, ale stejného rozpouštědla, může být výhodné se vyhnout tvorbě soli a provést přímo krok c). Tento způsob umožňuje mimimalizovat použití rozpouštědla a ztráty produktu díky krystalizaci. Výhodně je katalyzátor odstraňován mezi všemi kroky k umožnění recyklace katalyzátoru.

Konverze sloučeniny IV na sloučeninu I může být dosažena hydrogenací sloučeniny IV, výhodně při teplotě okolí za použití Pd/C, výhodně 10% Pd/C, jako katalyzátoru. Výhodně je použito od 5 do 25 % hmotn. katalyzátoru vztaženo na množství přítomné sloučeniny IV, výhodněji 10 až 20 % hmotn., a zvláště výhodně asi 15 % hmotn. Tlak vodíku je výhodně v rozmezí 0,01 až 1000 psi, zvláště výhodně 10 až

200 psi. Jako rozpouštědla je použito výhodně kombinace alkoholu vybraného z methanolu, ethanolu a izopropylalkoholu a karboxylové kyseliny vybrané z kyseliny octové a propionové, zvláště výhodně etanolu a kyseliny octové nebo methanolu a kyseliny octové. Alkoholy nebo kyseliny mohou být použity individuálně. Poměr alkoholu ke kyselině je výhodně od 30 : 1 do 1 : 10, výhodněji od 30 : 1 do 1 : 1 a zvláště výhodně od 20 : 1 do 8 : 1. Je také výhodně mit od 1 do 4 ekvivalentu přítomné kyseliny vztaženo na množství sloučeniny IV, výhodněji 2 ekvivalenty kyseliny. Podobně jako v kroku b) závisí doba reakce na tom, jak jsou zvoleny výše uvedené proměnné. Odstraňování fenethanu může být monitorováno standardními technikami HPLC. Výhodně bude krok c) prováděn od 2 do 48 hodin, výhodněji od 4 do 9 hodin. Hodnota ee sloučeniny I získaná v tomto kroku je výhodně alespoň 70 %, výhodněji alespoň 85 %.

Po vzniku sloučeniny I může být výhodné vytvořit její HCI sůl (la) pro zvýšení jejího ee. Sloučenin I získaná po hydrogenaci v přítomnosti palladia na uhlí může být rozpuštěna v toluenu, isopropylalkoholu nebo jejich směsi a její HCI sůl se srazí přídavkem buď vodné HCI nebo HCI v isopropylalkoholu. Enantiomerní přebytek (ee) sloučeniny la může být dále zvýšen resuspendováni v isopropylalkoholu a n-heptanu. Ve výhodném provedení je přidána k roztoku sloučeniny I v toluenu 5-6 N HCI v isopropylalkoholu.

V druhém provedení tento vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce I kroky d), e) a f), jak je popsáno dále.

> 4 44

4 4 4

4 4

4 4 4

Krok d:

Sloučenina V, piperonal, je známa a dostupná u Aldrich Chemical Company. Tvorba iminu VI může být provedena kontaktování sloučeniny V a odpovídajícího chirálního aminu za podmínek, kdy se odstraňuje voda. Ve výhodném provedení je reakce prováděna s S-fenylglycinolem (když R = OH), ptoluensulfonovou kyselinou a toluenem za podmínek refluxu v Dean-Starkově nástavci. Ve výhodném provedení je použito alespoň stechiometrické množství chirálního aminu, vztaženo na množství aldehydu. Přebytek chirálního aminu může být použit ke zvýšení výtěžků nebo zkrácení dob reakce. Jak je zřejmé odborníkovi v oboru, k získání sloučeniny VI, když R je H nebo OCH₃ bude třeba použít odpovídajícího methylbenzylaminu. Může být použito jiných podmínek pro odstranění vody, které jsou známé odborníkovi v oboru. Jako u sloučeniny III, předpokládá se, že E izomer sloučeniny V bude převládat, přestože se předpokládá, že se budou tvořit oba izomery.

Krok e:

Sloučenina VI může být převedena na sloučeninu VII za použití, allylmagnesiumchloridu, který je dostupný od Aldrich Chemical Company nebo může být vyrobena způsoby známými odborníkovi v oboru. Tato reakce je doprovázena velkou diástereoselektivitou a vysokou výtěžností (asi 72 až 82 %). Hodnota de získaná touto reakcí je výhodně alespoň 75 %, výhodněji alespoň 85 % a zvláště výhodně alespoň 90 %. Je třeba alespoň stechiometrických množství Grignardova činidla vztaženo na imin. K podpoře reakce je výhodně použito přebytku Grignardova činidla. Například může být použito 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 nebo vícenásobku Grignardova t · A A A A ♦· • : · : í · **íí í ··· AAA AAA *«· AA AA činidla, výhodně 2,5 násobku. Mohou být použita běžná Grignardova činidla známá odborníkovi v oboru, například dříve definované ethery, výhodně THF. Teploty výhodně pro Grignardovu adici jsou mezi 20 a 30 °C, výhodněji blízké teplotě okolí. Díky povaze Grignardových adicí může být nezbytné pomalu přidávat Grignardovo činidlo, ochlazovat reakční směs, nebo obojí, aby se udržela výhodná teplota. Reakční doby jsou výhodně od 1 do 5 hodin, výhodněji od 2 do 3 hodin.

Ve výhodném provedení jsou chelatační činidla Lewisovy kyseliny, jako jsou cerová činidla (například chlorid ceru) vyloučena z kroku e). Předkládané podmínky umožňují diastereoselektivní distribuci allylových skupin bez potřeby chelátorů Lewisovy kyseliny, jako je ZnCl₂, TiCl₄, BF₃O(Et)₂, Cul, CuBr₂-S (CH₃) 2 a cerová činidla (například CeCl₃) ke zvýšení selektivity. U-Grignardových adicí jsou cerová činidla obvykle používána jako chelatační činidla ke zvýšení selektivity. Bohužel, cerovým činidlům je obvykle snaha se v průmyslu vyhnout díky obtížím s jejich manipulovatelností. Proto tento adiční krok, který vylučuje použití cerových činidel, je výhodnější než ty, které jsou popsány v literatuře a o kterých je zmínka v části pojednávající o dosavadním stavu techniky, který vyžaduje cerové nebo jiné chelatační činidlo Lewisovy kyseliny ke zvýšení selektivity Grignardových reakcí.

Po vytvoření sloučeniny VII může být její de zvýšeno kontaktováním s organickou kyselinou pro vytvoření soli, která se sráží a může být snadno izolována. Například sloučenina VII může být rozpuštěna v acetonitrilu, isopropylakoholu nebo ehtylacetátu, výhodně acetonitrilu a ··· · kyselině vinné, kyselině oxalové a jablečné, výhodně kyselině vinné.

Výhodně je vytvořen tartrát sloučeniny VII v acetonitrilu, neboť se snadno sráží z acetonitrilu. Hodnota de sloučeniny VII může být také zvýšena krystalizací volné báze, výhodné z ethylacetátu a n-heptanu.

Pro tuto reakci se nehodí ani propylmagnesiumchlorid, ani propyllithium. Propylmagnesiumchlorid vede k nízkému výtěžku, přibližně 50 %. Propyllithium poskytuje pouze 60% de. Proto žádné z těchto činidel neposkytuje ani požadovaný výtěžek, ani diastereoselektivitu.

Krok f:

Hydrogenace sloučeniny VII v přítomnosti palladia na uhlí, výhodně 10% Pd/C, odstraňuje 2-fenethanol (R = OH) a vede k produkci sloučeniny I. Výhodně je použito od 5 do 25 % hmotn. katalyzátoru vztaženo na množství přítomné sloučeniny VI, výhodněji 10 až 20 % hmotn. a zvláště výhodně asi 15 % hmotn. Výhodně je použit tlak vodíku od 0,1 do 10 psi, výhodněji od 1 do 5 psi, ještě výhodněji 2, 3, nebo 4 psi. Výhodná je teplota okolí. Postup reakce může být monitorován HPLC. Výhodné doby hydrogenace jsou do 24 do 48 hodin. Jako rozpouštědla je použito výhodně kombinace alkoholu vybraného z methanolu, ethanolu a izopropylalkoholu a karboxylové kyseliny vybrané z kyseliny octové a propionové, zvláště výhodně etanolu a kyseliny octové nebo methanolu a kyseliny octové. Poměr alkoholu ke kyselině je výhodně od 10 : 1 do 1 : 10, výhodněji 10 : 1 do 1 : 1 a zvláště výhodně od 8 : 1 do 3 : 1. Olefin propylenového typu je redukován velmi rychle, což vede k redukované” ^w · · · · » a ··· ......... ·· .. g sloučenině VII, která poté podstupuje debenzylaci. Je možno přidat další katalyzátor k zajištění kompletní konverze sloučeniny VII na sloučeninu I.

Po vytvořeni sloučeniny I může být výhodné vytvořit její hydrochloridovou sůl. Sloučenina I získaná po hydrogenaci v přítomnosti palladia na aktivním uhlí může být rozpuštěna v toluenu, isopropylalkoholu nebo jejich směsi a její hydrochloridová sůl se sráží po přídavku buď vodné HCl nebo HCl v isopropylalkoholu. Hodnota ee sloučeniny I může být zvýšena rekrystalizácí z isopropylalkoholu a n-heptanu.

Výhodně je přidána 6 N HCl v isopropylalkoholu k roztoku sloučeniny I v toluenu. Výsledná pevná látka je poté izolována.

Další znaky vynálezu budou ozřejměny během následujícího popisu příkladných provedení, které jsou ί .1 uvedeny pro ilustraci vynálezu a nejsou určeny k jeho í} omezení. j

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krok ar

Příprava (R)-N-[1-(1, 3-benzodioxol-5-yl)butyliden]-amethylbenzenmethanaminu (III) (R = H).

Reakční baňka o objemu 22 1 s vrchním míchadlem, vodním chladičem, vstupem dusíku, 2 1 přídavnou nálevkou a teplotní sondou byla postupně naplněna sloučeninou II (R = Η) (1 kg, 5,2 Μ), toluenem (10 1), R-(+)-a-methlbenzylaminem (816 ml,

6,35 M) a triethylaminem (1836 ml, 13,2 M) a ochlazena na

°C. Pomalu byl přidán přes 2 1 přídavnou nálevku za intenzivního míchání a za udržování teploty pod 15 °C roztok chloridu titaničitého (320 ml v 1 1 toluenu). Přidávání trvalo 1 až 2 hodiny. Po dokončení přídavku byla reakční hmota míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté zahřívána k mírnému refluxu (111 ’C) za intenzivního míchání po dobu 4 hodin. Reakční hmota byla ochlazena na pokojovou teplotu, přefiltrována přes celit pro odstranění pevných podílů (oxid titaničitý a Et₃NHCl) a filtrační koláč byl promyt toluenem (4 1). Toluenový roztok byl promyt chladným 10% NaOH (1 x 2,5 1) a nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 2 1). Roztok byl vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua za vzniku olejovité látky (1524 g, 96,2 hmotn. %, výtěžnost 95 %) .

Krok b:

Příprava (S)-α-hydroxybenzenacetátu [R-(R*,R*]-Ν-(1 fenylethyl-a-propyl-1,3-benzodioxol-5-methanaminu (IVb) (R = H)

Suspenze sloučeniny III (R = H) (1459 g) a Ra-Ni (vlhký,- 500 g) v 10 1 ethanolu byla hydrogenována probubláváním vodíku při pokojové teplotě po dobu 5 až 16 hodin a poté při 50 až 60 °C dalších 5 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem (1,5 1). Filtrát byl zahuštěn na rotační odparce za vzniku sloučeniny IV jako oleje (1280 g), která byla krystalizována s kyselinou Smandlovou (836 g, 5,5 M) v 6 1 acetonitrilu. Pevná látka byla přefiltrována a promyta 2 1 chladného acetonitrilu a 2 1 chladného heptanu za vzniku sloučeniny IVb (1784 g, 99,4 % hmotn., výtěžnost 80 %).

• * ·' * ······· • · · · · · >

··· «·· ··· ··· ·» »»

Stereoselektivita kroku b byla porovnána se způsoby při použití jiných katalyzátorů, teplot a tlaků vodíku. Ve všech případech kromě D, kdy byl použit THF, bylo jako rozpouštědla použito ethanolu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Stereoselektivita redukce iminu

Katalyzátory Teplota H₂ de Poznámka (°C)(psi)

1	Ra-Ni	25	< 1	86
2	Ra-Ni	55	<' 1	89
3	Ra-Ni	0-25	< 1	88
4	Ra-Ni	25 & 65	< 1	94 5 h při 25 & 5h při
				65 °C
5	Ra-Ni	23 & 70	150	91 6 h při 23 & 14 h
				při 70 °C
A	Ra-Ni	25	50	75
B	NaBH₄	-40-25	-	50
C	Pd/C	25	< 1	67
D	Pd/C	25	< 1	67
	Jak je	patrno, hydrogenace	za vysokého tlaku bez vysoké

teploty (srovnávací příklad A) způsobuje více než dvojnásobný pokles diastereoselektivity ve srovnání s tímto vynálezem. Navíc náhrada Ra-Ni bud’ Pd/C (srovnávací příklad C a D) nebo NaBH₄ (srovnávací příklad B) také má za následek ztrátu diastereoselektivity.

» · ·· ftft · « 4 • · 4 • · ftft

Krok b) je možno také provádět bez izolace sloučeniny IV. Vyloučení izolace sloučeniny IV omezuje ztrátu produktu díky krystalizaci a také omezuje potřebu dalšího rozpouštědla.

Alternativní krok b:

Příprava [R-(R*,R*1~N-(1'-fenylethyl-a-propyl-1,3benzodioxol-5-methanaminu (IV) (R = H)

Suspenze sloučeniny III (15 g) a Ra-Ni (mokrý, 2,2 g) ve 140 ml ethanolu byla hydrogenována při pokojové teplotě pod vodíkem (150 psi) po dobu 6 hodin a poté při 70 ^eC dalších 14 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem (20 ml), čímž byla získána sloučenina IV (12,8 g, 85 %) v asi 150 ml ethanolu.

Krok c

Příprava hydrochloridu (R)-α-propyl-l,3-benzodioxol-5methanaminu (la)

Reakční nádoba o objemu 22 1 s vrchním mícháním, disperzní hadicí a termočlánkem byla postupně naplněna sloučeninou IV (R - H) (1776 g), kyselinou octovou (7 1), Pd/C (10%) (50 % vody) (450 g) a ethanolem (7 1). Za míchání byla směs probublávána vodíkem po dobu 24 až 26 hodin a poté byl odfiltrován katalyzátor. Filtrát byl zahuštěn za vakua na malý objem a rozpuštěn v toluenu (10 1). Toluenový roztok byl promyt 10% NaOH (lxl01alx51) a vodou (3 x 3 1). Poté byla přidána vodná koncentrovaná HCI (36 - 38 %,

450 ml) a vytvořila se suspenze. Odfiltrování pevné látky a «· . fc • · • fc fcfc • · · » fc fc '·· • fcfcfc fc • · fc fcfc fcfc promytí koláče chladným toluenem (2 1) poskytlo sloučeninu la (R = H) (873 g, 99,4 ee%, 100 % hmotn., výtěžnost 96 %).

Bylo testováno množství různých podmínek pro krok c) . Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Tabulka 2: Stereoselektivní debenzylace

HN' ’Ph

Pd/C(10%)

15wt%

Podmínky

Konverze %

Poznámka

1	Volná báze, Et/AcOH (8 : 1), 20 h	100
2	Volná báze, Et/AcOH (3.: 1), 20 h	100
3	Volná báze, EtOH, 20 h	87
4	Volná báze, AcOH, 20 h	82
5	Volná báze, EtOH/AcOH (1 : 1), 20 h	93
6	Volná báze, kyselina propionová/EtOH (1 : 1)	100
7	Mandlat, AcOH/EtOH (1 : 1), 21 h	97,5
8	Volná báze, AcOH (2 ekv.)/EtOH (1 : 1), 7 h	100
A	Pd/C (10%), HCO₂NH₄/MeOH,	100

reflux

B HBr sůl, AcOH/EtOH (1:1), <5 h

částečná racemizace

Srovnávací příklady A a B byly provedeny za použití podminpk popsaných Bringmannem a kol. v Leibigs Ann. Chem.

1990, 795, str. 799. Jak je patrno, žádný z těchto způsobů nebyl velmi vhodný, protože výsledný produkt byl částečně racemizován (srovnávací příklad A), nebo bylo dosaženo velmi nízké výtěžnosti (srovnávací příklad B).

Příklad 2

Příprava hydrochloridu (R)-a-propyl-1,3-benzodioxol-5methanaminu (la) (R)-N-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyliden]-amethylbenzenmethanamin připravený podle kroku a) příkladu 1 z 500 g sloučeniny II (R = H) a 816 ml R-(+)-amethylbenzylaminu byl rozpuštěn v ethanolu (61) s Ra-Ni (250 g, vlhká směs) a hydrogenován při 23 °C po dobu 5 hodin a poté při 60 až 65 ’C po dobu dalších 5 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt ethanolem (0,5 1). K ethanolickému roztoku bylo přidáno 0,5 1 kyseliny octové a Pd/C (10%) (50 % vody) (250 g). Za míchání byla směs probublávána vodíkem po dobu 23 hodin a katalyzátor byl odfiltrován.

Filtrát byl zahuštěn za vakua na malý objem a rozpuštěn v toluenu’ (5 1) . Toluenový roztok byl promyt 10% NaOH (1x31 a 1 x 2 1) a vodou (2 x 1,5 1). Poté byla přidána HCI v í

isopropylalkoholu (5 - 6 N, 0,7 1) a vytvořila se suspenze. i i

Pevná látka byla odfiltrována a filtrační koláč byl promyt j chladným toluenem (2 1) , čímž byl získán surový produkt (97,2 % ee), který byl znovu převeden na suspenzi v j isopropylalkoholu (2 1) a n-heptanu (4 1). Pevná látka byla j j

odfiltrována a promyta n-heptanem (2 1), čímž byla získána | sloučenina la (R = H) (391,1 g, 99,1 % ee). i í

f i

0*0 000 000 00 0 •0 00 • ·0 · ' 0 0 0 ......

0 0 0 ·

0 0

00

Příklad 3 krok d:

Příprava (R)-Ε-β-((1,3-benzodioxol-5ylmethylen)amino)benzenethanolu (VI) (R = OH)

Roztok piperonalu (2,3 kg), (D)-fenylglycinolu (2,1 kg) a kyseliny p-toluensulfonové (2,5 g) v toluenu (13 1) byl zahříván k refluxu za použití Dean-Starkova nástavce. Voda se oddělila ihned a dále během doby reakce. Jakmile bylo shromážděno teoretické množství vody (asi tři až čtyři hodiny), reakční směs byla analyzována ¹H-NMR. Reakční hmota byla ochlazena na asi 80 až 85 *C. Pomalu byl přidán heptan (8 1) a výsledný roztok byl dále ochlazen na 5 až 10 °C a ponechán asi 1 hodinu. Během doby ochlazení byla pozorována precipitace, když byla teplota kolem 60 °C. Produkt byl izolován filtrací a vysušen za vakua při 50 až 55 °C do konstantní hmotnosti, čímž bylo získáno 3,8 kg sloučeniny VI (R = OH) (95 %) jako vysoce krystalické pevné látky. ^XH-NMR této látky bylo identické jako u autentického vzorku.

Krok e:

Příprava tartratu (R)-β-(((1,3-benzodioxol-5-yl)-3butenyl)amino)benzenethanolu

Do chladného roztoku (10 až 15 °C) sloučeniny VI (R = OH) (2,02 kg) v THF (9,5 1) byl po kapkách během asi 2 hodin přidán 2 M roztok allylmagnesiumchloridu v THF (9,4 1). Rychlost přídavku byla taková, aby teplota byla pod 30 °C. Výsledná směs byla ponechána stát asi 1,0 hodinu, ochlazena na 5 až 10 °C a reakce byla ukončena pomalým přídavkem 30% vodné kyseliny octové (14 1) při udržování teploty pod 30 °C. Organická fáze byla oddělena a zpracována 20% vodným

roztokem NaOH, dokud se pH nestabilizovalo kolem 8. Vrstvy byly odděleny a organický roztok byl promyt 10% vodným roztokem NaCl a zahuštěn na olej za sníženého tlaku (89,5 % de). K izolaci tartratové soli byl přidán acetonitril (15 1) a poté kyselina vinná (1 ekv., 1,1 kg). Směs byla ohřátá na až 55 °C, ponechána stát asi 1 hodinu a pomalu ochlazena na pokojovou teplotu během 2 až 4 hodin. Po ponechání po dobu 1 až 2 hodin při této teplotě byl produkt přefiltrován, promyt acetonitrilem (asi 10 1) a vysušen do konstantní hmotnosti za vakua při 45 až 50 °C, čímž byla získána tartratová sůl sloučeniny VII (R = OH) (2,6 kg, 82 %) jako bělavá pevná látka (98,8 % de).

Krok f:

Příprava hydrochloridu (R)-a-propyl-1,3-benzodioxol-5methanaminu (la)

Odplyněný roztok sloučeniny Vila (R = OH) (2,5 kg) v methanolu (91) a kyselině octové (5 1) byl tlakově převeden na suspenzi vlhkého 10% palladia na aktivním uhlí (obsah vody asi 50 %, 0,8 kg) v methanolu (9 1) a kyselině octové (4,5 1). Výsledná suspenze byla hydrogenována při 1 až 3 psi vodíku a pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Byly odebrány vzorky k analýze. Vývoj reakce byl sledován HPLC. Poté, co byla reakce dokončena, byl upotřebený katalyzátor , odfiltrován a promyt methanolem. Spojené filtráty byly { í

zahuštěny za sníženého tlaku na zbytek, který byl { parcionován mezi toluen (4 1) a IN vodný roztok HCl (asi S

51). Vodná fáze byla separována a zalkalizována na pH 13 i pomocí 30% vodného roztoku NaOH v přítomnosti toluenu (71). í

Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována toluenem (5 1). Spojené organické roztoky byly promyty • · · · *· ·· • · · · · · · · · ·· · '·.......* .............·’........ »......·'♦ · ' · ·-'·' • · · · ······· ♦ · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·· pomocí 20% vodného NaCl a přečištěny na loži Celitu. Toluenový roztok byl ochlazen na 10 až 15 ^eC a pomalu byl přidán roztok 6N HCI v isopropanolu (1,1 ekv.) takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod 20 ’C. Výsledná suspenze byla ponechána po dobu 1 hodiny při okolní teplotě a poté byla přefiltrována. Pevná látka byla promyta toluenem a vysušena ve vakuové sušárně při 50 až 55 °C do konstantní hmotnosti, čímž bylo získáno 2,05 kg (82 % výtěžek) sloučeniny I jako bílé, chomáčkové pevné látky s výtečnou enantiomerní čistotou (více než 99,5 % ee) a hmotnostní zkouškou (více než 98 % pomocí HPLC).

Je zřejmé, že na základě výše uvedených informací lze vytvořit řadu modifikací a variant tohoto vynálezu. Rozumí se proto, že do rozsahu dále uvedených nároků patří i jiná praktická provedení vynálezu, než jaká jsou zde specificky popsána.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob syntézy sloučeniny vzorce I:

nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli, který zahrnuje:

a) kontaktování sloučeniny vzorce II:

s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce nebo jejího stereoizomeru, kde R je vybrán z H, OH a OCH₃;

b) hydrogenací sloučeniny vzorce III, jejího stereoizomeru nebo formy soli v přítomnosti Ra-Ni za vzniku sloučeniny vzorce IV:

nebo jejího diastereomeru nebo formy soli, kde hydrogenace je prováděna za podmínek vybraných z:

• · * · ··.· ·· »· ·· · · · ·« · • · · · -·-·-·· * » ♦ · ·«·.··· • · · · ♦. * ··· ··· «·..«» ·· ·· bi) asi 0,01 - 10 psi vodíku při jedné teplotě od 0 do 100 °C po dobu asi 2 až 30 hodin, nebo 10-3 000 psi při jedné teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 2 až 30 hodin; nebo bii) asi 0,01 - 3000 psi vodíku při první teplotě po dobu asi 2 až 8 hodin a druhé teplotě po dobu asi 2 až 24 hodin, přičemž první teplota je od 0 do 35 °C a druhá teplota je od 50 do 100 °C; a

c) hydrogenaci sloučeniny vzorce IV nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli v přítomnosti palladia na uhlí a rozpouštědla vybraného z alkoholu, karboxylové kyseliny, dikarboxylové kyseliny, aromatické karboxylové kyseliny a í

jejich směsí za vzniku sloučeniny vzorce I nebo jejího ί stereoizomeru nebo formy soli;

za předpokladu, že sloučenina vzorce IV hydrogenovaná v kroku c) není hydrogenbromidová sůl.
2. Způsob podle nároku 1, kde je v kroku a) chirální methylbenzylamin R-a-methylbenzylamin, v kroku b) R je H, a v kroku c) R je H a rozpouštědlo je vybráno z Ci_₃ alkoholu,

C2-4 karboxylové kyseliny a jejich směsi.
3. Způsob podle nároku 2, kde je hydrogenační krok b) i prováděn za podmínek bi) při 0,01 až 10 psi vodíku; a hydrogenační krok c) je prováděn ve směsi C1-3 alkoholu i a C₂-4 kyseliny, kde alkohol a kyselina jsou přítomny I v poměru od 30 : 1 do 1 : 10. 1
4. Způsob podle nároku 3, kde je hydrogenační krok bi) f prováděn při 0,01 - 2 psi vodíku při teplotě od 20 do 60 °C j po dobu 3 až 24 hodin; a !

• · 99

9 99 9 9

9 9

9 9 99 v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 : 1 do 1 : 1.
5. Způsob podle nároku 4, kde je hydrogenační krok bi) prováděn při 0,01 až 1 psi vodíku a teplotě vybrané z teploty okolí nebo 50 až 60 °C po dobu od 3 do 12 hodin; a hydrogenační krok c) je prováděn v ethanolu a kyselině octové při poměru od 20 : 1 do 8 : 1.
6. Způsob podle nároku 4, kde je hydrogenační krok bi) prováděn při 0,01 až 1 psi vodíku při teplotě vybrané z teploty okolí nebo 50 až 60 °C po dobu od 3 do 12 hodin; a hydrogenační krok c) je prováděn v methanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 : 1.
7. Způsob podle nároku 3, kde je přítomno v kroku c) od 1 do 4 ekvivalentů kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.
8. Způsob podle nároku 3, kde jsou v kroku c) přítomny asi 2 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.
9. Způsob podle nároku 2, kde je hydrogenace v kroku b) prováděna za podmínek bi) při 10 až 1000 psi vodíku při teplotě od 60 do 80 °C po dobu 3 až 24 hodin.
10. Způsob podle nároku 9, kde je hydrogenační krok bi) prováděn při 50 až 500 psi vodíku.
11. Způsob podle nároku 1, kde je hydrogenační krok b) prováděn za podmínek bii); a • « · · • · · · · hydrogenační krok c) je prováděn ve směsi C1-3 alkoholu a C₂-4 kyseliny, kde alkohol a kyselina jsou přítomny v poměru od 30 : 1 do 1 : 10.
12. Způsob podle nároku 11, kde je hydrogenační krok bii) prováděn při 50 až 500 psi vodíku při první teplotě od 20 30 °C po dobu asi 3 až 6 hodin a druhé teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 6 až 18 hodin; a v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 : 1 do 1 : 1.
13. Způsob podle nároku 12, kde je hydrogenační krok bii) prováděn při 50 až 500 psi vodíku a při první teplotě od 20 do 30 °C po dobu asi 3 až 6 hodin a druhé teplotě od 60 do 80 °C po dobu asi 10 až 15' hodin; a v hydrogenačním kroku c) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu, kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 30 : 1 do 1 : 1.
14. Způsob podle nároku 13, kde je hydrogenační krok bii) prováděn při 100 až 300 psi vodíku při první teplotě, která se pohybuje kolem pokojové teploty po dobu asi 3, 4, 5 nebo 6 hodin a druhé teplotě od 65 do 75 ’C po dobu asi 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 hodin a hydrogenační krok c) je prováděn v ethanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 : 1.
15. Způsob podle nároku 13, kde je hydrogenační krok bii) prováděn při 100 až 300 psi vodíku při první teplotě, která se pohybuje kolem pokojové teploty po dobu asi 3, 4, 5 nebo • · ·· ·· ·· · · · · · · ' · .....·...... · · '· · ' • · · ···· · • · · · · ··· ··· ·· ·· β hodin a druhé teplotě od 65 do 75 °C po dobu asi 10, 11,

12, 13, 14 nebo 15 hodin; a hydrogenačni krok c) je prováděn v methanolu a kyselině octové v poměru od 20 : 1 do 8 : 1.
16. Způsob podle nároku 11, kde v kroku c) jsou přítomny asi 1 až 4 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.
17. Způsob podle nároku 11, kde v kroku c) jsou přítomny asi 2 ekvivalenty kyseliny, vztaženo na množství sloučeniny IV.
18. Způsob syntézy sloučeniny vzorce I:

nebo jejího stereoizomeru nebo soli, který zahrnuje: d) kontaktování sloučeniny vzorce V:

s chirálním methylbenzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce VI:

?^h nebo jejího steroizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃;

44 ·· 4 4 4 4 4 44 4

4 4 4 4 4444 « 4 4 · 4 4 444 4 ·

4 4 4 4 4 4 4

444 444 444 444 44 44

e) kontaktování sloučeniny vzorce VI nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli s allylmagnesiumbromidem za vzniku sloučeniny vzorce VII:

nebo jejího diasteroizomeru nebo formy soli, kde R je H, OH nebo OCH₃ a získaný diastereomerní přebytek je alespoň 75 %; a

f) hydrogenací sloučeniny vzorce VII nebo jejího diastereomerů nebo formy soli v přítomnosti palladia na uhlí v Ci_3 alkoholu a C₂-4 karboxylové kyselině za vzniku sloučeniny vzorce I nebo jejího stereoizomeru nebo formy soli;

za předpokladu, že není přítomno cerové činidlo v kroku e) .
19. Způsob podle nároku 18, kde je chirální methylbenzylamin v kroku d) S-fenylglycinol a R je OH v kroku e) a f).

r
20. Způsob podle nároku 19, kde v kjbku e) je získaný diastereomerní přebytek alespoň 85%; a v kroku f) je alkohol vybrán z methanolu a ethanolu a kyselina je kyselina octová a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : 1 do 1 : 10.
21. Způsob podle nároku 20, kde v kroku e) je získaný diastereomerní přebytek alespoň 90%; a v kroku f) je alkohol ethánol a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : 1 do 1 : 1.

··· · · • · · • · 9 9
22. Způsob podle nároku 20, kde je v kroku e) diastereomerní přebytek alespoň 90%; a v kroku f) je alkohol methanol a poměr alkoholu ke kyselině je od 10 : 1 do 1 : 1.
23. Způsob podle nároku 19, kde je jako rozpouštědlo v kroku e) použit tetrahydrofuran.
24. Sloučenina vzorce IV:

kde R je vybrán z H, OH a OCH₃, nebo její stereoizomery nebo formy solí.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde R je H.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde je sloučenina vzorce IV ve formě soli mandlové kyseliny.
27. Sloučenina vzorce VII:

I.

kde R je vybráno z H, OH a OCH₃ nebo její stereoizomery nebo formy solí.

·· · · 4 • · 4 ·· ·· . Sloučenina podle nároku 27, kde R je OH.
29. Sloučenina podle nároku 28, kde sloučenina vzorce VII je ve formě soli kyseliny vinné.