CN109069426A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗患有晚期形式的癌症(例如肾透明细胞癌)的患者的方法，其中施用X4P‑001以减少通常伴随TKI疗法发生的血管生成逃逸。这些方法表现出惊人的效果，包括肿瘤大小和细胞数量的退化，且其毒性相对较小。

Description

治疗癌症的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的方法，特别是用于克服癌症(例如肾细胞癌)中对VEGF-R拮抗剂治疗的抗性的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月14日提交的美国临时专利申请序列号USSN 62/267,052、2015年12月22日提交的USSN 62/271,087、2016年1月22日提交的USSN 62/281,962和2016年12月1日提交的USSN 62/428,964的优先权，其各自全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
在散发性肾透明细胞癌(ccRCC)患者中约75％存在VHL基因的功能丧失，其典型地通过突变，但也通过过甲基化沉默引起。VHL编码冯希佩尔-林道(von Hippel-Lindau)肿瘤抑制蛋白，其介导缺氧诱导因子(HIF)-α的蛋白质降解[2]。所述功能的丧失导致HIF-α水平升高，VEGF表达增加，肿瘤血管生成，并且最终导致这些恶性肿瘤的血管增多特征。已显示阻断VEGF途径活化的多种试剂可改善结果，包括阻断VEGF信号传导途径的，例如舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼或帕唑帕尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和结合循环VEGF并因此防止配体与VEGF受体结合的单克隆抗体贝伐单抗。
尽管这种血管生成抑制剂在ccRCC中显示出有益效果，但所述方法不是治愈性的。虽然许多患者最初对此方法有反应，但其中大多数患者会经历复发和疾病进展。对于通过防止或延缓治疗抗性来改善结果的药剂有着明确未满足的需求。
附图说明
图1A和1B示出了如在实例1中描述的，在用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗的异种移植肿瘤的两个小鼠模型中观察到的肿瘤消退的增加。图1A显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂以及用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗的小鼠中，对鼠786-0异种移植物的治疗的肿瘤体积的相对作用。图1B显示了利用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂，以及利用X4P-001和阿昔替尼的组合的鼠A498异种移植物的治疗的肿瘤体积的相对作用。当肿瘤结节平均直径达到约7mm时开始治疗。
图2A-2D示出了在用对照组(图2A)，阿昔替尼(图2B)或X4P-001(图2C)作为单一药剂，或用X4P-001和阿昔替尼的组合(图2D)治疗的小鼠中，实例1中描述的鼠786-0异种移植物模型中观察到的肿瘤细胞死亡的增加。
图3A-3D示出了在用对照组(图3A)，阿昔替尼(图3B)或X4P-001(图3C)作为单一药剂，或用X4P-001和阿昔替尼的组合(图3D)治疗的小鼠中，实例1中描述的鼠498异种移植物模型中观察到的肿瘤细胞死亡的增加。
图4A-4D示出了在用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗的实例1中描述的异种移植肿瘤的两个小鼠模型中观察到的Ki-67+和CD34+细胞存在的减少。图4A显示用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼组合治疗后，鼠786-0异种移植物模型中肿瘤细胞表达Ki-67的相对优势。图4B显示在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠786-0异种移植物模型中肿瘤细胞表达CD34的相对优势。图4C显示了用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠A498异种移植物模型中肿瘤细胞表达Ki-67的相对优势。图4D显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠A498异种移植物模型中肿瘤细胞表达CD34的相对优势。在所有情况下，与用X4P-001治疗的小鼠相比，在用所述组合治疗的小鼠中Ki-67和CD34的表达显著降低(p<0.05)。
图5A-5D示出了在用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗的小鼠中，在实例1中描述的异种移植肿瘤的两个鼠模型中观察到的显著降低的MDSC浸润性。图5A显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，在鼠786-0异种移植物模型中异种移植物中MDSC浸润面积的相对减小。图5B显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠A498异种移植物模型中异种移植物中MDSC浸润面积的相对减小。图5C显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠786-0异种移植物模型中浸润性异种移植物的MDSC(CD11b+GR-1+)细胞的相对数目。图5D显示了在用对照组，阿昔替尼或X4P-001作为单一药剂并用X4P-001和阿昔替尼的组合治疗后，鼠A498异种移植物模型中浸润性异种移植物的MDSC(CD11b+GR-1+)细胞的相对数目。
图6和图7通过免疫荧光(IF)分别示出了分别在低功率(图6)和高功率(图7)下仅用阿昔替尼处理的MDSC(CD11b+GR-1+)浸润性786异种移植物。
图8示出了制造200mg X4P-001胶囊的工艺流程图。
图9示出了X4P-001 200mg胶囊填充物相对于理论胶囊填充物的测量值。
图10示出了开发的X4P-001 200mg胶囊的溶出曲线相对于X4P-001 100mg胶囊的溶出曲线。
图11示出了用X4P-001治疗的786异种移植物的蛋白质印迹显示相对于由阿昔替尼处理引起的HIF-2α水平降低。
图12示出了阿昔替尼抑制微RNA mir-30a和mir-30c，并且将X4P-001加入阿昔替尼中在治疗8天(786-0异种移植肿瘤)后导致mir-30a和mir-30c增加。用阿昔替尼+/-X4P-001治疗的异种移植物肿瘤的mir-30a和mir-30c微RNA和HIF-2αmRNA表达。数据以相对于平均对照值(左侧)的mir-30a或mir-30c表达和相对HIF-2αRNA表达给出。
图13示出了在786异种移植肿瘤治疗8天后，阿昔替尼和X4P-001一起作用以降低HIF-2α表达。
图14A-C示出了786缺氧细胞的体外X4P-001治疗对mir-30a和mir-30c诱导和HIF-2α减少的影响。图14A显示了在常氧和缺氧(1％O2)条件下用X4P-001治疗786细胞24小时的蛋白质印迹。图14B示出了mir-30a和mir-30c微RNA和(图14C)来自图14A的相同细胞的总HIF-2αRNA表达。
图15A示出了A375细胞或用组成型活性Stat3构建体转染的A375细胞的裂解物的蛋白质印迹结果。将细胞在常氧或缺氧条件下用X4P-001治疗24小时。图15B显示了mir-30c微RNA，图15C显示了来自图15A的相同细胞的总RNA表达。HIF-2α的抑制和mir-30a和30c的诱导因此取决于Stat3的表达。Stat3被认为在促进CXCL12介导的肿瘤侵袭中是重要的。
图16示出了在开发10mg，25mg和100mg胶囊中使用的X4P-001批次的粒度分布。
具体实施方式
CXCR4(C-X-C趋化因子受体4型)是CXCL12(C-X-C趋化因子配体类型12；也被称为SDF-1α，基质细胞来源因子1α)的受体。CXCL12对淋巴细胞和MDSC(髓源性抑制细胞)具有潜在的趋化活性，并且对造血干细胞归巢至骨髓是重要的。CXCR4也在包括ccRCC、卵巢癌和黑色素瘤等多种人类癌症中表达和活化，并且肿瘤细胞上CXCR4表达的增加与患者总体存活率显著降低相关[3,4,5,6]。
多个观察结果表明CXCL12/CXCR4轴有助于肿瘤对血管生成抑制剂的应答缺失(或丧失)(也称为“血管生成逃逸”)。在动物癌症模型中，已经证明干扰CXCR4功能通过多种机制破坏肿瘤微环境(TME)并使肿瘤暴露于免疫攻击，包括消除肿瘤再血管化[7,8]，增加CD8+T细胞与Treg细胞的比率[7,9,10]。这些效应在异种移植、同基因以及转基因癌症模型中导致肿瘤负荷显著降低，并且总存活率增加[7,9,8]。
X4P-001是一种有效的口服生物可利用的CXCR4拮抗剂[11]，其已经在固体和液体肿瘤模型中显示出活性[12，和未公开的数据]，并且之前(在名称AMD070和AMD11070下)处于阶段1和2a试验，其涉及共71名健康志愿者[11,13,14]和HIV感染者[15,16]。这些研究表明口服施用3.5天高达400mg BID(健康志愿者)和8-10天200mg BID(健康志愿者和HIV患者)的耐受性良好，没有不良事件模式或临床上显著的实验室变化。这些研究还表明了药物动力学活性，循环白细胞(WBC)中的剂量和浓度相关变化；和高分布容量(VL)，表明组织外显率高。
一些发明人早期对获得性的对VEGF靶向治疗的抗性机制的研究表明，用舒尼替尼治疗导致CD11b+/Gr-1+髓源性抑制细胞(MDSC)对肾细胞癌(RCC)异种移植物的浸润显著增加(1)。这些细胞已经反复涉及对包括VEGF靶向药剂的多种抗癌疗法的抗性的发展(2-5)。本发明人进一步观察到，MDSC的流入以及舒尼替尼抗性的发展可以通过同时施用HDM2拮抗剂MI-319(赛诺菲-安万特集团(Sanofi-Aventis))(一种主要通过上调p53来介导生物学效应的药物)来阻止。运输到肿瘤组织中的MDSC受趋化因子调控，其中许多(例如SDF-1和CXCL-12)以HIF依赖性方式响应于缺氧而产生。已知p53直接抑制SDF-1转录(6)，并且发明人已经显示，MI-319抑制HIF-2表达，这表明药物可能对SDF-1表达具有直接和间接影响。基于这些数据，本发明人考虑了MI-319可能通过抑制趋化因子(例如SDF-1)产生而介导其对MDSC的作用的可能性。随后的肿瘤裂解物的蛋白质印迹分析证实了这一假设。
这些发现表明，MI-319阻止舒尼替尼抗性的能力可能至少部分归因于对SDF-1产生和MDSC募集的抑制。就这种情况而言，本发明人设想直接阻断SDF-1/CXCR4信号传导的药剂(例如AMD11070)可以复制HDM2阻断对MDSC运输的作用和阻止舒尼替尼抗性。
此外，本发明人设想这种结果可以在毒性相对较小的情况下实现，因为与HDM2拮抗剂不同，CXCR4靶向药物预期不会引起骨髓和其它正常增殖细胞群中的细胞周期停滞。因此，本发明利用CXCR4抑制剂AMD11070(X4P-001)的低毒性和对MDSC运输、分化和RCC中肿瘤细胞基因表达的作用在治疗结果中提供显著优势。
现在已经发现X4P-001对CXCR4的拮抗作用提供了显著的效果，这可以通过多种机制为患有晚期ccRCC和其它癌症的患者提供显著的治疗益处。X4P-001的施用减少了MDSC的募集，导致抗肿瘤免疫攻击增加。X4P-001的施用另外持续减少血管生成和肿瘤血管供应；并干扰CXCR4及其唯一配体CXCL12两者的ccRCC表达增加的自分泌作用，从而潜在地减少癌细胞转移。X4P-001(一种CXCR4拮抗剂)与TKI抑制剂(例如阿昔替尼)的依序(例如，以分开的单位剂型同时施用或以分开的单位剂型在分隔长达12小时的不同时间施用)或共同(例如一起服用)施用阻断肿瘤与MDSC之间的通讯，抑制HIF-2α表达，减少MDSC肿瘤浸润性，并明显改善了抗肿瘤治疗效果。
在本发明中，使患有晚期形式的癌症，例如肾透明细胞癌(ccRCC)的患者用X4P-001作为单一药剂(单一疗法)或与阿昔替尼(被批准用于ccRCC患者二线治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI))组合治疗。
不希望受任何特定理论束缚，认为通过组合两种药物，患者的治疗结果可以通过减少通常在TKI治疗中发生的血管生成逃逸来进一步改善。
在一些实施例中，将X4P-001或其药学上可接受的盐在禁食状态下施用给患者。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗呈现为实体瘤的癌症患者的方法。在一些实施例中，患者患有肾脏癌、肾肿瘤、肾癌(包括透明细胞和乳头状肾癌)、卵巢癌或黑素瘤。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的难治性癌症的方法，其包括施用X4P-001或其药学上可接受的盐和/或组合物。在某些实施例中，患者之前被施用蛋白激酶抑制剂。在一些实施例中，患者之前被施用VEGF-R拮抗剂。在一些实施例中，患者之前被施用VEGF-R拮抗剂，其选自阿昔替尼(Inlyta)(辉瑞制药，纽约，美国(PfizerInc.,NY,USA))、索拉非尼(拜耳AG和Onyx( Bayer AG and Onyx))；舒尼替尼(舒尼替尼，辉瑞制药，纽约，美国(Sutent,Pfizer,New York,US))；帕唑帕尼(帕唑帕尼，葛兰素史克，三角研究园，美国(Votrient,GlaxoSmithKline,Research TrianglePark,US))；卡博替尼(卡博替尼，Exelexis，美国(Cometriq,Exelexis,US))；瑞格拉非尼(瑞格非尼片，拜耳(Stivarga,Bayer))；乐伐替尼(Lenvima,Eisai)；贝伐单抗(贝伐单抗，南圣弗朗西斯科基因科技，加利福尼亚(Avastin,Genentech,Inc.of South SanFrancisco,Calif.,))、抗VEGF单克隆抗体；和阿柏西普，也称为VEGF Trap(阿柏西普，再生元/赛诺菲(Zaltrap；Regeneron/Sanofi))。正在开发并可用于本发明的其它激酶抑制剂/VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(爱唯欧制药，剑桥，马萨诸塞州(Aveo Pharmaecuticals,Cambridge,MA))；瓦他拉尼(拜耳，诺华公司，巴塞尔，瑞士(Bayer,Novartis,Basel,Switzerland))；德立替尼(克洛维斯，肿瘤学(Clovis Oncology))；多韦替尼(诺华公司(Novartis))；CEP-11981(瑟法隆，美国(Cephalon,US))；尼利伐尼(雅培制药，雅培科技园，美国(Abbott Laboratories,Abbott Park,US))；PTC299(PTC疗法，南普莱恩菲尔德，美国(PTC Therapeutics,South Plainfield,US))；CP-547,632(辉瑞制药(Pfizer))；福瑞替尼(Exelexis,葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；和莫特沙尼(安进，竹田(Amgen,Takeda))。
在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与酪氨酸激酶抑制剂的组合。在某些实施例中，将X4P-001和酪氨酸激酶抑制剂同时或依序施用。在某些实施例中，酪氨酸激酶抑制剂选自阿昔替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、卡博替尼或瑞格拉非尼。在本发明的一些实施例中，X4P-001与阿昔替尼组合施用。
阿昔替尼(辉瑞( Pfizer)实验室)是一种激酶抑制剂。已显示阿昔替尼在治疗血浆浓度下抑制受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3。这些受体涉及病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展。VEGF介导的内皮细胞增殖和存活在体外和小鼠模型中被阿昔替尼抑制。已显示阿昔替尼在肿瘤异种移植物小鼠模型中抑制肿瘤生长和VEGFR-2的磷酸化。阿昔替尼具有化学名称N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺。分子式为C22H18N4OS，分子量为386.47道尔顿。化学结构如下所示。
阿昔替尼是pKa为4.8的白色至淡黄色粉末。阿昔替尼在含水介质中在pH 1.1至pH7.8范围内的溶解度超过0.2μg/mL。分配系数(正辛醇/水)为3.5。
阿昔替尼已被FDA批准在先前的一次全身性治疗失败后用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)，即作为二线治疗。阿昔替尼已作为其它肿瘤适应症的可能治疗方法被检测或提及。因此，在本发明的一些实施例中，癌症选自由实体肿瘤(包括实体纤维性肿瘤)、肿瘤(包括胰腺肿瘤、肾肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤和胃肿瘤)、成胶质细胞瘤、肝细胞癌或肝癌、黑素瘤和眼内黑素瘤、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌)、非小细胞肺癌、肾肿瘤、肾癌(包括透明细胞和乳头状肾癌)或肾癌、结肠直肠癌、晚期胃癌、恶性间皮瘤、神经纤维瘤病，包括雪旺细胞瘤(Schwannomatosis)、软组织肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、腺癌、神经内分泌癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、淋巴瘤、套细胞癌、胃肠道间质瘤或胰腺导管癌组成的群组。
在其目前对RCC规定的标示中，推荐的阿昔替尼开始口服剂量是5mg，每天两次，间隔约12小时。根据个体的耐受性，建议阿昔替尼的规定剂量可以增加到7mg或10mg，每天两次；或减至3mg或2mg，每天两次。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的难治性癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与酪氨酸激酶抑制剂的组合。在一些实施例中，难治性癌症是ccRCC。在一些实施例中，难治性癌症是ccRCC并且酪氨酸激酶抑制剂是阿昔替尼。
在一些实施例中，所提供的方法包括在禁食状态下向患者施用X4P-001或其药学上可接受的盐，并且在禁食或进食状态下向患者施用酪氨酸激酶抑制剂。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与酪氨酸激酶抑制剂的组合，还包括从患者获得生物样品并测量疾病相关生物标志物的量的步骤。在一些实施例中，生物样品是血液样品。在某些实施例中，疾病相关生物标志物是循环CD34+细胞和/或可溶性VEGF-R的血浆水平。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的难治性癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与酪氨酸激酶抑制剂的组合，还包括从患者获得生物样品并测量疾病相关生物标志物的量的步骤。在一些实施例中，生物样品是血液样品。在某些实施例中，疾病相关生物标志物是循环CD34+细胞和/或可溶性VEGF-R的血浆水平。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的难治性癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与阿昔替尼的组合，还包括从患者获得生物样品并测量疾病相关生物标志物的量的步骤。在一些实施例中，生物样品是血液样品。在某些实施例中，疾病相关生物标志物是循环CD34+细胞和/或可溶性VEGF-R的血浆水平。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的ccRCC的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与阿昔替尼的组合，还包括从患者获得生物样品并测量疾病相关生物标志物的量的步骤。在一些实施例中，生物样品是血液样品。在某些实施例中，疾病相关生物标志物是循环CD34+细胞和/或可溶性VEGF-R的血浆水平。
在本发明的其它实施例中，X4P-001与VEGF拮抗剂组合施用。VEGF拮抗剂可以是针对VEGF或VEGF陷阱的抗体。在某些实施例中，VEGF拮抗剂选自贝伐单抗或阿柏西普。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001与酪氨酸激酶抑制剂的组合，其中X4P-001和酪氨酸激酶抑制剂协同作用。本领域普通技术人员将会理解，活性剂(例如X4P-001和酪氨酸激酶抑制剂)在活性剂的组合导致比加性效应更大的效应时协同作用。在一些实施例中，酪氨酸激酶抑制剂是阿昔替尼。
剂量和调配物
X4P-001是CXCR4拮抗剂，分子式为C21H27N5；分子量为349.48amu；外观白色至淡黄色固体；溶解度：X4P-001在pH值范围3.0至8.0内可自由溶解(>100mg/mL)，在pH 9.0下难溶(10.7mg/mL)且在pH 10.0下微溶(2.0mg/mL)。X4P-001仅微溶于水；且熔点为108.9°ΔC。
下面描述了X4P-001的化学结构。
在某些实施例中，含有X4P-001或其药学上可接受的盐的组合物以每天约200mg至约1200mg的量口服施用。在某些实施例中，剂量组合物可每天两次以分开的剂量提供，间隔约12小时。在其它实施例中，剂量组合物可以每天提供一次。X4P-001的最终半衰期通常被确定为约12至约24小时之间或约14.5小时。口服施用剂量可以为约100mg至约1200mg，每天一次或两次。在某些实施例中，可用于本发明的X4P-0001或其药学上可接受的盐的剂量为每天约200mg至约800mg。在其它实施例中，可用于本发明的X4P-001或其药学上可接受的盐的剂量可为每天约200mg至约600mg、约400mg至约800mg、约600mg至约1000mg或约800mg至约1200mg。
在一些实施例中，所提供的方法包括向患者施用包含X4P-001的药学上可接受的组合物，其中所述组合物被配制为口服施用。在某些实施例中，组合物被配制为以片剂或胶囊的形式口服施用。在一些实施例中，包含X4P-001的组合物被配制为以胶囊形式口服施用。
在某些实施例中，所提供的方法包括向患者施用一种或多种包含10-1200mg X4P-001活性成分的胶囊；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含X4P-001或其药学上可接受的盐、一种或多种稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和润湿剂。在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含10-1200mg X4P-001或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠。在一些实施例中，本发明提供了一种单位剂型，其中所述单位剂型包含含有10-200mg X4P-001或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠的组合物。在某些实施例中，本发明提供了一种单位剂型，其包含含有X4P-001或其药学上可接受的盐的组合物，X4P-001或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg或约1200mg的量存在。在一些实施例中，将所提供的组合物(或单位剂型)每天一次，每天两次，每天三次或每天四次施用于患者。在一些实施例中，将所提供的组合物(或单位剂型)每天一次或每天两次施用于患者。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-组合物的约30-40重量％；
(b)微晶纤维素-组合物的约20-25重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约30-35重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约5-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-组合物的约0.5-2重量％；
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.1-1.0重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-组合物的约0.1-1.0重量％。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-组合物的约37重量％；
(b)微晶纤维素-组合物的约23重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约32重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约6重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-组合物的约1重量％；
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.3重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-组合物的约0.5重量％。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-组合物的约8-25重量％；
(b)微晶纤维素-组合物的约65-85重量％；
(c)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约2-10重量％；
(d)硬脂酰富马酸钠-组合物的约0.1-3重量％；以及
(e)胶态二氧化硅-组合物的约0.05-0.7重量％。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-组合物的约25-45重量％；
(b)微晶纤维素-组合物的约10-35重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约15-45重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约2-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-组合物的约0.3-2.5重量％；
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.05-1.2重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-组合物的约0.2-1.2重量％。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-组合物的约35-75重量％；
(b)微晶纤维素-组合物的约5-28重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约7-30重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约2-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-组合物的约0.3-2.5重量％；
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.05-1.2重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-组合物的约0.2-1.2重量％。
在一些实施例中，本发明提供了根据下表1或表2的组合物。
表1：25mg胶囊制剂
表2：100mg和200mg胶囊制剂
在一些实施例中，本发明提供了一种包含上述组合物的单位剂型。在一些实施例中，单位剂型是胶囊。
由于可能期望施用活性化合物的组合，因此，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内，其中至少一种含有根据本发明的化合物的两种或更多种药物组合物可以方便地以适于组合物共同施用的试剂盒的形式组合。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，以及用于分开保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。这种试剂盒的一个实例是用于包装片剂，胶囊等的熟悉的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同给药间隔施用单独的组合物，或用于相互滴定单独的组合物。为了协助依从性，试剂盒通常包括用于施用的指导，并且可以提供记忆辅助。
以下实例更详细地解释了本发明。给出以下制备和实例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。然而，本发明的范围不受限于示例性实施例，这些实施例仅用于说明本发明的单一方面，并且功能上等效的方法在本发明的范围内。实际上，根据前面的描述和附图，除了本文所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。这些修改仍落入所附权利要求的范围内。
说明书中引用的每个文件的内容通过引用整体并入本文。
实例
实例1：具有人类细胞系的小鼠模型
检查了单独以及组合使用X4P-001和阿昔替尼治疗对MDSC和其它免疫抑制细胞群的运输以及RCC细胞产生趋化因子的影响。
将小鼠接种786-0和A498 RCC异种移植物，允许肿瘤生长至约300mm3，然后用CXCR4抑制剂X4P-001、阿昔替尼、两种药物组合或盐水(对照组)开始治疗。
对于每一种人类细胞系，将1×107个肿瘤细胞皮下植入36只裸/米色小鼠的侧腹，使肿瘤直径生长至约7mm。将小鼠随机分成4个治疗组，每组9只，用X4P-001(推荐剂量)，阿昔替尼(每天30mg/kg，灌胃)，两种药物或载体(对照组)治疗。我们先前已经显示了，MDSC肿瘤流入在第7天达到最大(未显示)。因此，在第7天，将小鼠处死并测量肿瘤并立即切除并分成三部分。每个肿瘤的一部分被石蜡包埋用以双色免疫荧光。另一部分以机械方式分解并用胶原酶/脱氧核糖核酸酶处理以产生用于流式细胞术的单细胞悬浮液。第三部分被冷冻用于进一步的药代动力学分析。显微镜载玻片由石蜡包埋的肿瘤组织制成，其用针对CD11b，Gr-1和FAP的抗体染色。如前所述，存在于肿瘤组织中的浸润性CD11b+/Gr-1+MDSC和FAP+成纤维细胞的数量通过免疫荧光(IF)测定(1)。
通过流式细胞术分析解聚的肿瘤试样的CD11b+/Gr-1+MDSC和FAP+成纤维细胞。还确定了表达CXCR4的两个群体的部分。在处死小鼠时，取出脾脏并切成两半。将一部分分解成单细胞悬浮液，并如上针对MDSC所述通过流式细胞术分析。第二半被冻结用于进一步的分析，如PK分析。最后，骨髓(BM)样品通过用充满生理盐水的注射器从切下的股骨中挤出骨髓并通过流式细胞术分析MDSC来生成。
结果：
虽然任一药物单独对肿瘤生长没有(阿昔替尼)或具有适度(X4P-001)作用，但X4P-001和阿昔替尼的组合具有相加和/或协同的抗肿瘤作用。具体而言，组合治疗导致大量肿瘤细胞死亡，其中建立的植入物实际上大小消退(参见图1A和1B)-之前用作为单一药剂给予的VEGFR靶向药物未见到的效果。如前所述，IHC染色证明，单独用阿昔替尼治疗的小鼠的Ki-67阳性肿瘤细胞增加(参见图4A和4C)。在接受X4P-001加阿昔替尼治疗的小鼠中没有观察到这种作用(参见图4A和4C)，这表明该组合的抗增殖作用。最后，来自单独接受阿昔替尼治疗的小鼠的肿瘤具有广泛的MDSC浸润性(参见图5A至5D)，而来自接受单独的X4P-001或阿昔替尼/X4P-001组合治疗的小鼠的肿瘤具有显著更少的MDSC浸润性(参见图5A至5D)。
miRNA mir-30a和mir-30c的抑制和对异种移植物中HIF-2α的作用：
如图11所示，用X4P-001治疗的786异种移植物的蛋白质印迹显示了相对于由阿昔替尼处理引起的，HIF-2α水平降低。此外，如图12和13所示，阿昔替尼抑制微RNA mir-30a和mir-30c，并且将X4P-001加入阿昔替尼在治疗8天(786-0异种移植肿瘤)后导致mir-30a和mir-30c增加。用阿昔替尼+/-X4P-001治疗的异种移植肿瘤的mir-30a和mir-30c微RNA和HIF-2αmRNA表达。数据以相对于平均对照值(左侧)的mir-30a或mir-30c表达和相对HIF-2αRNA表达给出。图13说明在786异种移植肿瘤中治疗8天后，阿昔替尼和X4P-001一起作用以降低HIF-2α表达。
图14A-C示出了786缺氧细胞的体外X4P-001治疗对mir-30a和mir-30c诱导和HIF-2α减少的影响。图14A显示了在常氧和缺氧(1％O2)条件下用X4P-001治疗786细胞24小时的蛋白质印迹。图14B示出了mir-30a和mir-30c微RNA和(图14C)来自图14A的相同细胞的总HIF-2αRNA表达。
图15A示出了A375细胞或用组成型活性Stat3构建体转染的A375细胞的裂解物的蛋白质印迹结果。将细胞在常氧或缺氧条件下用X4P-001治疗24小时。图15B显示了mir-30c微RNA，图15C显示了来自图15A的相同细胞的总RNA表达。HIF-2α的抑制和mir-30a和30c的诱导因此取决于Stat3的表达。不希望受理论束缚，Stat3被认为在促进CXCL12介导的肿瘤侵袭中是重要的。
这些结果显示的是，阿昔替尼抑制了微RNA mir-30a和mir-30c，不受理论束缚，其被认为抑制HIF-2α翻译。在体内和体外缺氧细胞中将X4P-001加入阿昔替尼导致mir-30a和mir-30c增加。
实例2：进一步异种移植物研究
进行进一步的研究以确定用单独的X4P-001和阿昔替尼或组合治疗如何影响MDSC和其它免疫抑制性CXCR4+细胞群(Treg和CAF)的分布以及这些细胞表达CXCR4如何影响其运输到患有肿瘤的小鼠中。用同基因鼠RCC Renca模型和786-M1A细胞的附加试验重复上述实例1，后者是已知以极高水平表达CXCR4的786-0变体(7)。用Renca细胞的研究如以上针对人类细胞系所述进行，不同之处在于除了MDSC和成纤维细胞之外，还分析肿瘤的CD4+/CD25明亮/Foxp3+Tregs，CD3+/CD8+T细胞。
按照实例1的步骤，检测了X4P-001和阿昔替尼治疗对CD11b+/Gr-1+MDSC、CD4+/CD25明亮/Foxp3+Tregs、CD3+/CD8+T细胞和FAP+癌症相关成纤维细胞(CAF)浸润性骨髓、脾脏和肿瘤的作用，并测定这些细胞上CXCR4表达的水平。
实例3：细胞因子和趋化因子研究
如下评估X4P-001和阿昔替尼治疗对RCC细胞产生趋化因子的体内作用：
通过RT-PCR分析从实例1中正在用X4P-001和阿昔替尼治疗的小鼠中切除的肿瘤，用于药物诱导的M-CSF(CSF-1)、CXCL1(MGSA/gro-)、CXCL2(MIP-2/gro-)、MIP-2/gro-、CXCL5(ENA-78)、CXCL6(GCP-2)、CXCL8(IL-8)、GM-CSF、VEGF、TNF、CCL22和CCL28表达的变化。已知列举的各种含ELR的CXCL趋化因子可激活CXCR2(8)，一种最近涉及MDSC募集的趋化因子受体。细胞因子VEGF、GM-CSF和TNF也被认为介导进入肿瘤组织的MDSC趋化性。CCL22和CCL28同样涉及Tregs募集(10,11)。
许多趋化因子和其它炎症介质已被证明可以调节MDSC向肿瘤组织中的运输(9,12,13)。为了确定在用VEGF靶向治疗进行治疗期间哪些趋化因子/细胞因子负责MDSC流入RCC，从正在进行阿昔替尼治疗的患有肿瘤的小鼠的脾脏中分离CD11b+/Gr-1+MDSC。然后，使MDSC感染小型混合慢病毒shRNA文库(解码GIPZ，赛默科技(DeCode GIPZ，ThermoScientific))，用于选择已知调节MDSC运输的G蛋白偶联受体和其它受体组。该文库将包括TNFR-1和-2，IL-4R，以及CXCR和CCR趋化因子受体(CXCR1-5，CCR 1-9)的全部阵列的shRNA。其中一些(例如CXCR-1，-2和-4)涉及已知促进MDSC募集的趋化因子(9,12,13)。
实例4：药代动力学研究
为了评估X4P-001和阿昔替尼的组合治疗的药代动力学性质，在给药4小时后测量血液、肿瘤组织和脾脏中X4P-001和阿昔替尼的水平。为了测量血液、脾脏和肿瘤组织中的药物水平，在处死小鼠时(第7天给药后4小时)通过心室穿刺收集血液。然后对血液样品以及脾脏和肿瘤组织进行PK分析。
实例5：临床治疗方案
以每天200mg至1200mg的确定剂量以分开剂量每天一次或每天两次口服施用X4P-001。指导患者在给药时间附近的给药方案和与食物或饮料有关的要求。
给药方案。第一日剂量是在早上服用，且第二日剂量约12小时后，使用以下指南：
给药应该在每天相同的时间±2小时。
对于每天两次的给药，连续给药之间的间隔不应小于9小时，也不应大于15小时。如果间隔大于15小时，应该省略给药，并按照通常的时间表在下一次给药时重新开始。
与食物有关的限制。吸收受食物影响，且患者将被指导如下：
对于早晨给药
-子夜后禁止饮食(水除外)直至给药时间
-给药后2小时内禁止饮食(水除外)。
对于第二日剂量，如果适用
-给药前1小时禁止饮食(水除外)
-给药后2小时内禁止饮食(水除外)。
阿昔替尼根据规定的标示信息施用。除了确定的剂量水平下的X4P-001之外，阿昔替尼的初始治疗是5mg口服BID。阿昔替尼的施用。阿昔替尼可与阿昔替尼同时服用。或者，由于阿昔替尼与胃肠道不良事件有关，且其吸收不被食物所改变(参见现行产品标示)，因此患者可以在获得临床医师批准后单独服用阿昔替尼，遵循所述的相同的BID给药时间表指南。
X4P-001和/或阿昔替尼的给药可由临床医生适当调整。根据临床医师的判断，X4P-001和/或阿昔替尼的剂量可能会降低。如果接受X4P-001和阿昔替尼组合治疗的患者经历2级以上的不良事件，根据临床医生的判断，可降低X4P-001和/或阿昔替尼的剂量。如果患者成功完成了前4周的治疗，即没有经历任何2级以上的不良事件，根据临床医生的判断，可增加X4P-001和/或阿昔替尼的日剂量。
对治疗的反应和疾病状态的评估
根据实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)，如泰哈斯(Therasse)等人(2000),《国家癌症研究所杂志(J.National Cancer Institute)》,92:205-216所述，肿瘤反应的分类可根据编码的肿瘤反应评估进行。ccRCC的放射学评估以切片厚度≤5mm及对比度通过计算机断层摄影(CT)完成。CT在治疗前进行(基线)，并可在治疗期间间隔进行以确定反应。
关键术语：
可测量的非结病变-最长直径≥10mm。
可测量的结病变-短轴≥15mm
不可测量的病变-较小的病变，包括那些无法测量的病变。
可测量的疾病-存在至少一个可测量的病变。
靶病变
在基线处，鉴定四个(4)可测量的病变，每个个体器官两个(2)，报道并记录每个的合适直径。如果存在可测量的肾外病变，还可鉴别出可测量的肾外病变，报道并记录适当的直径。根据大小选择病变以代表疾病，并适于可再现的重复测量。靶病变可包括可测量的淋巴结。
在治疗过程中，如下评估每个靶病变的完全反应、部分反应、稳定疾病或进行性疾病：
完全反应(CR)
(a)所有非结病变消失，以及
(b)不存在病理性淋巴结a。
部分反应(PR)
(a)靶病变的SOD从基线降低≥30％
稳定疾病(SD)
(a)不符合PR或PD标准的持续性疾病
进行性疾病(PD)
(a)相对于最小的总和，靶病变的SOD增加≥20％，而最小的总和可能在基线处或治疗期间；以及
(b)SOD的绝对增加≥5mm。
非靶病变
存在于基线处的所有其它病变(包括病理性结(定义为短轴>10mm的结)应该被报道(不需要定量测量)，以便在随访时被分类为存在、不存在或明确进展。
完全反应(CR)
(a)所有非靶病变消失，以及
(b)不存在病理性淋巴结a。
非CR/非PD
持续存在一个或多个非靶病变
进行性疾病(PD)
现有非靶病变的明确进展。
[注意：a＝所有淋巴结，无论指定靶或非靶病变，都具有≤10mm的短轴直径。]
新病变
新病变应该是明确的(例如，不归因于技术上的变化)；包括在基线未扫描的位置处的病变。
药代动力学评估
如果需要，可以进行血液样品的X4P-001和阿昔替尼的血浆水平的药代动力学评估。如时间表收集血液样本。使用具有MS/MS检测的反相高效液相色谱(RP-HPLC)分析样品的X4P-001浓度。所述生物分析方法的有效范围在血浆中为30至3,000ng/mL。
阿昔替尼的药代动力学评估可以使用例如托尔托里奇(Tortorici)等人,(2011)《新药物研发(Invest.New Drugs)》29:1370-1380所述的技术来完成，其全部公开内容在此通过引用明确地并入本文。
实例6：X4P-001的制剂试验结果
本实例总结了针对X4P-001的3种剂量强度中的每一种的所选制剂的中试试验结果。制备了含有AFT、填充剂/稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的粉末混合物，并将其装入自动胶囊填充机上的1号硬明胶胶囊中。针对所有3种制剂开发的工艺显示出充足的流动性，可接受的重量变化和含量均匀性。在45分钟的溶解测试后，所有3种制剂显示90％以上的释放。将每个包含30个胶囊，聚酯卷材和一个干燥剂包装的琥珀色玻璃瓶分别密封在铝箔袋中，并在2个储存条件(2-8℃和25℃/60％RH)下进行稳定性测试。
引言
制备总共9个制剂(对于X4P-001的3种剂量强度中的每一种为3个)并手动填充到1号硬明胶胶囊中。基于1个月的R&D稳定性数据(表3)，从三(3)个制剂候选物中选择针对每个剂量水平的X4P-001的最佳胶囊制剂。将每种剂量水平的所选制剂分别按比例放大，以便使用V型混合器和自动胶囊填充剂进行混合和胶囊填充。
中试试验的目的是：1)使用新批次的X4P-001确认X4P-001 10mg、25mg和100mg胶囊的所选制剂的稳定性；和2)收集放大和用于制造X4P-001胶囊的新工艺的信息。
材料和设备
材料清单
X4P-001，批号2893-A-3P
微晶纤维素，NF， PH-101，批号1155
磷酸氢钙二水合物，USP，批号B10E
交联羧甲基纤维素钠，NF，批号T050N
胶态二氧化硅，USP， M-5P，批号1J021
硬脂酰富马酸钠，NF，PRUVTM，批号30001902
月桂基硫酸钠，NF，批号12810
空的硬明胶胶囊，1号白色不透明，批号582410
60cc琥珀色玻璃瓶，带有绿色螺旋盖
硅胶干燥剂袋，0.5g
人造丝线圈12克/y
2x3 3点湿度指示卡，批号10018
铝箔袋MIL-PRF-131J
设备清单
2-Qt.V型掺和器
Bonapace内盖胶囊填充机
袋密封机
夯实密度测试仪
粒度分析仪(声频筛)
实验和结果
中试试验的调配物选择
一种调配物(10-E、25-E和100-F)被选择在10mg、25mg和100mg剂量水平中的每一个下用于中试X4P-001试验。调配物的选择主要基于2种储存条件(25℃/60％RH和2-8℃)下每一剂量的3种调配物的1个月稳定性曲线(表3)。在40℃/75％RH储存条件下，调配物均不稳定。
在10mg和25mg调配物中仅用作稀释剂/填充剂。为了促进在自动化胶囊填充器上进行胶囊填充工艺，研究了例如胶态二氧化硅的助流剂以加入调配物中。针对2个安慰剂批次的试验证实有助于减少胶囊的重量变化(表4)。也将加入含有和的100mg调配物(100-F)中，以确保粉末掺合物的充分流动。
进程内测试
总共制备3个调配物(X4P-001的3种剂量强度中的每一种为一个)。将粉末掺合物装入内盖胶囊填充机上的1号硬明胶胶囊中。填充胶囊的重量显示约1％的重量变化(RSD)(表5)。
最终产品的初始测试
所有批次的平均胶囊填充重量均在目标的1％以内。批号1191-10-PP、1191-25-PP和1191-100-PP的复合测定试验结果分别为98.8％、99.0％和99.9％(表6)。
使用USP含量均匀性测试评估所有批次的混合均匀性。粉末混合物的含量均匀性符合要求的6％RSD(表6)。
每个批次的6个胶囊的溶解测试按照USP溶解方法进行。所有批次在45分钟时显示99％以上的药物释放(表6)。
稳定性测试
将每个包含30个胶囊，适量的聚酯卷材和一个干燥剂包装的二十(20)个琥珀色玻璃瓶分别密封在铝箔袋中，并在2个储存条件(24℃和25℃/60％RH)下根据中试稳定性协议进行稳定性测试(表8)。在每个铝箔袋中包含一张湿度指示卡用于测试每个样品的密封。
X4P-001和粉末混合物的物理性质
表9和图16中显示了X4P-001的粒度分布。堆密度、振实密度和卡尔指数的结果总结在表7中。10mg和25mg制剂的低强度混合物的物理性质可媲美R&D批次。然而，由于两批X4P-001的差异，100mg批次的粉末混合物显示较低的堆密度和振实密度。新批次比以前的批次更庞大。
结论
成功制造了活性药物成分(“API”)X4P-001的三(3)个中试稳定性批次。建议所有三个剂量水平的当前工艺以支持即将到来的临床批次的制造。如本文和下表中所用，“API”是指X4P-001。“API”是本领域常用的“活性药物成分”的缩写。
表3：选定R&D批次的1个月稳定性结果总结
*时间零点数据作为参考被包括
表4：来自中试试验的X4P-001胶囊的重量变化结果总结
表5：X4P-001胶囊的进程内重量检查结果总结
**囊封期间每10分钟取得10个胶囊样品的平均重量。
表6：中试稳定性批次的时间零点结果总结
表7：R&D批次的粉末混合物的物理性质比较
物理参数 Dev.批次 中试批次
10mg批次→ <u>1191-10-E</u> <u>1191-10-P</u>
堆密度(g/cc) 0.34 0.36
振实密度(g/cc) 0.53 0.51
卡尔指数(％) 36％ 28％
平均PS(um) n/a 50
25mg批次→ <u>1191-25-E</u> <u>1191-25-P</u>
堆密度(g/cc) 0.36 0.36
振实密度(g/cc) 0.55 0.52
卡尔指数(％) 34％ 32％
平均PS(um) n/a 54
100mg批次→ <u>1191-100-F</u> <u>1191-100-P</u>
堆密度(g/cc) 0.8 0.62
振实密度(g/cc) 1.08 0.84
卡尔指数(％) 26％ 26％
平均PS(um) n/a 85
表8：中试稳定性协议
包装信息：
琥珀色60cc玻璃瓶(密封在铝箔袋中)
盖/封闭类型 绿色塑料螺旋式顶部
包装的瓶子数量 每批15个瓶子
每瓶胶囊的数量 30个胶囊(具有聚酯卷材和1个干燥剂包装)
储存条件：
储存条件 时间点 瓶子总数
A 室温 稳定性时间零点 2+1**
B 25℃+2℃/60％+5％RH 1M,3M 2+2**
C 2℃–8℃ 1M,3M 2+2**
总计 11
**用于所有条件的附加备用瓶。
在每个时间点完成测试：
表9：粒度分布
实例7：200mg胶囊的开发和配制
该实例描述了200mg强度的X4P-001胶囊的开发和工艺开发活动。
将100mg X4P-001胶囊的制剂作为所提出的200mg制剂的基线。制剂开发活动的目标是获得具有与100mg强度类似的溶出曲线的较高剂型的API并且将产品制造成1号明胶胶囊。
基于如下表10中所示的在100mg CTM批料制剂中使用的赋形剂，使用原型胶囊制剂(由麦崔克斯(Metrics)开发)制造可行性批次。该可行性批次符合所有以前建立的药物产品规格，并显示类似于100mg强度CTM批次(15K227)的药物释放。根据主题产品线的当前强度(25mg和100mg)，X4P-001胶囊200mg制剂开发活动的目标是确定一种可接受的胶囊制剂，用于1期临床研究，并酌情将使用可扩展制剂和使用1号明胶胶囊的制造工艺推进到随后的临床研究阶段。
表10：200mg和100mg胶囊的制剂
使用上表10中列出的配方制备一个可行性批次。可行性批料制造设备包括：V型壳式混合机(4夸脱)，30目手动筛网和MF-30手动胶囊填充机。下面描述每批的制造工艺，并在图8中描述。批料制造工艺使用与当前100mg强度相同的工艺序列。
1.将X4P-001活性成分加入4夸脱V型混合器中。
2.通过30目手动筛网筛选Avicel PH-101和磷酸氢钙，并加入4夸脱V型混合器中。混合4分钟(100转)。
3.通过30目手动筛网筛选交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠，并加入4夸脱V型混合器中。混合2分钟(50转)。
4.通过30目手动筛网筛选胶态二氧化硅并加入4夸脱V型混合器中。混合2分钟(50转)。
5.从4夸脱V型混合器中排出混合材料，并通过30目筛网筛选。将筛分后的物料转移回4夸脱V型混合器中并混合2分钟(50转)。
6.通过30目手动筛网筛选硬脂酰富马酸钠，并加入4夸脱V型混合器中。混合3分钟(75转)。
7.使用MF-30手动胶囊填充机将混合材料囊封至325.0mg/胶囊的目标重量。
使用MF-30手动胶囊填充机囊封完成的最终混合物，填充胶囊性质列于下表11中。
表11：X4P-001胶囊，200mg胶囊填充重量
在完成囊封活动后，使用MF-30手动囊封填充单个胶囊以确定可使用剩余的成品混合物填充到1号胶囊中的最大填充重量。活动执行期间获得了425.0mg的填充重量。
囊封工艺开发工作的结论表明囊封是用于加工产品的可行操作。
X4P-001胶囊，200mg可行性批次的分析结果。
测试可行性批次15/858-034的测定/相关物质、湿度、溶解和含量均匀度。该测试的结果显示在图9和10中。测定测试的结果是标示量的97.4％，总杂质为0.75％，湿度值为3.9％w/w。
200mg制剂组合物与100mg制剂CTM批次(15K227)相比的溶出曲线结果的比较呈现于图10中。所提出的200mg制剂因f2相似系数为83而有利于目前100mg制剂。
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Claims (31)

1.一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约30-40重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约20-25重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约30-35重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约5-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约0.5-2重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.1-1.0重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.1-1.0重量％。
2.一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约8-25重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约65-85重量％；
(c)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约2-10重量％；
(d)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约0.1-3重量％；以及
(e)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.05-0.7重量％。
3.一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约25-45重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约10-35重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约15-45重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约2-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约0.3-2.5重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.05-1.2重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.2-1.2重量％。
4.一种组合物，其包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约35-75重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约5-28重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约7-30重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约2-10重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约0.3-2.5重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.05-1.2重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.2-1.2重量％。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物，其中所述X4P-001或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg或约1200mg的量存在。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约37重量％的X4P-001或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约100mg的X4P-001或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约37重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约23重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约32重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约6重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约1重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.3重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.5重量％。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含约15重量％的X4P-001或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含约25mg的X4P-001或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约14.7重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约78.1重量％；
(c)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约6.0重量％；
(d)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约1.0重量％；以及
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.2重量％。
12.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含约38重量％的X4P-001或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含约100mg的X4P-001或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约37.6重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约22.9重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约31.7重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约6.0重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约1.0重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.3重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.5重量％。
15.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含约61重量％的X4P-001或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含约200mg的X4P-001或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含：
(a)X4P-001或其药学上可接受的盐-所述组合物的约61.5重量％；
(b)微晶纤维素-所述组合物的约12.9重量％；
(c)磷酸氢钙二水合物-所述组合物的约17.8重量％；
(d)交联羧甲基纤维素钠-所述组合物的约6.0重量％；
(e)硬脂酰富马酸钠-所述组合物的约1.0重量％；
(f)胶态二氧化硅-所述组合物的约0.3重量％；以及
(g)月桂基硫酸钠-所述组合物的约0.5重量％。
18.一种单位剂型，其包含根据权利要求1到17中任一权利要求所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的单位剂型，其中所述单位剂型呈胶囊形式。
20.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包含向所述患者施用根据权利要求1到17中任一权利要求所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是难治性的。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述患者先前已经用酪氨酸激酶抑制剂治疗过，并且其中所述患者已经通过血管生成逃逸显示出对所述酪氨酸激酶抑制剂的抗性。
23.根据权利要求20到22中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症选自肾细胞癌RCC、实体肿瘤；胰脏、肾、结肠直肠、肺、乳房、甲状腺或胃赘瘤；成胶质细胞瘤、肝细胞癌或肝癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾肿瘤、肾癌(包括透明细胞和乳头状肾癌)或肾癌、结肠直肠癌、晚期胃癌、恶性间皮瘤、神经纤维瘤病、雪旺细胞瘤、软组织肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、腺癌、神经内分泌癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、淋巴瘤、套细胞癌、胃肠道间质瘤或胰腺导管癌。
24.根据权利要求20到23中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症是晚期肾细胞癌RCC、肾透明细胞癌ccRCC或乳头状肾癌。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是ccRCC。
26.根据权利要求20到25中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者每天施用约100mg到约1200mg的X4P-001或其药学上可接受的盐的剂量。
27.根据权利要求20到25中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者每天施用约200mg到约600mg的X4P-001或其药学上可接受的盐的剂量。
28.根据权利要求20到25中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者每天施用约100mg到约400mg的X4P-001或其药学上可接受的盐的剂量。
29.根据权利要求20到28中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用包含约25mg、约100mg或约200mg的X4P-001或其药学上可接受的盐的单位剂型。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述单位剂型每天两次口服施用。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述单位剂型相隔约12小时施用。
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