CN101365336A - 增强化疗的方法 - Google Patents

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Abstract

CXCR4受体与其配体相互作用的拮抗剂能增强患恶性骨髓细胞或造血细胞瘤疾病对象化疗方法的效果。

Description

增强化疗的方法
相关申请
本申请要求2005年8月19日提交的美国临时申请序列号60/709,978，和2005年11月8日提交的60/734,736的优先权。这些文献的内容均以其全文纳入本文作参考。
技术领域
本发明属于治疗造血相关癌症的领域。更具体说，本发明涉及增强对这类疾病化疗效果的方法。
背景技术
治疗造血相关癌症，如髓细胞白血病和淋巴系白血病常用的方法是进行一段时间化疗来破坏与自身或同种异体来源的造血祖细胞移植相关的恶性细胞。认为该治疗方案常不成功的原因是由于化疗不能完全清除恶性造血细胞或它们的前体细胞。本发明通过将上述方案与能增强针对这些残留的恶性或前恶性细胞化疗效果的化合物联用而改进了该方法。
可用于本发明方法中的化合物是CXCR4受体拮抗剂，它能阻止CXCR4受体与细胞因子基质细胞衍生因子-1(SDF-1)发生相互作用。本领域知道有许多这类药物。这类药物公开于，例如美国专利号5,021,409；6,001,826；5,583,131；5,698,546；5,817,807和6,506,770中，均以其全文纳入本文作参考，和PCT公开的WO 92/16494；WO 93/12096；WO 95/18808；WO 00/02870；WO 00/56729；WO 01/44229；WO02/22600；WO 02/22599；WO 02/34745，WO 03/055876；WO 04/091518和WO04/093217中，也以其全文纳入本文作参考。
我们之前已经发现并在PCT公开的WO 02/58653中公开了某些CXCR4拮抗剂，具体说，是AMD3100，具有增强白细胞数量的作用。我们还发现并在PCT公开的WO 03/011277中公开了这些拮抗剂具有使祖细胞和/或干细胞从骨髓迁移到血液循环中的作用。
看来趋化因子受体CXCR4及其天然配体SDF-1对造血过程至关重要(参见Maekawa，T.等人，Internal Med.(2000)39：90-100；Nagasawa，T.等人，Int.J.Hematol.(2000)72：408-411)。例如，CXCR4或SDF-1基因敲除小鼠表现出造血缺陷(Ma，Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA(1998)95：9448-9453)。看来SDF-1能控制载有CXCR4受体的细胞定位和分化，这些细胞可以是干细胞(即，CD34+细胞)或祖细胞(导致在对特定刺激反应中形成的的特定类型细胞集落)。
看来在骨髓的微环境内，SDF-1是不成熟和成熟造血细胞的强效化学引诱剂，因而白血病祖细胞和白血病细胞表达CXCR4能帮助这些细胞归巢骨髓微环境。在慢性B淋巴细胞白血病(B细胞)患者的白血病细胞上可检测到升高水平的CXCR4(Mohle，R.等人，Leukemia(1999)13：1954-1959)。进一步看出，慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的血液衍生的粘附性看护细胞自分泌的SDF-1可能保护白血病B细胞不会自发性凋亡(Burger，J.A.等人，Blood(2000)96：2655-2663)。如Mohle等人，同上；Voermans，C等人，Leukemia(2002)16：650-657；Bradstock，K.F.等人，Leukemia(2000)14：882-888；Dialynas，D.P.等人，Stem Cells(2001)19：443-452；Shen，W.等人，Exp.Hematol.(2001)29：1439-1447中所述，T-ALL患者的白血病细胞或AML患者的白血病细胞上未检测到水平升高。然而，据Rombouts，E.J.等人，Blood(2004)104：550-557；Fukuda，S.等人，Blood(2005)105：3117-3126报道，看来CXCR4的表达水平在各种类型的AML中有所不同。还有报道称，CXCR4能介导B-ALL前体细胞和AML细胞归巢迁移入骨髓，尽管可能还涉及到其它因子(Shen等人，同上；Tavor，S.等人，Cancer Res.(2004)64：2817-2824.)。近年发现，在体外环境中，AMD3100能阻断SDF-1诱导的B-ALL前体细胞趋化迁移入骨髓基质层中，和增强长春新碱和地塞米松的细胞毒性和抗增殖作用(Juarez，J.等人，Leukemia(2003)17：1294-1300)。这些研究提示SDF-1/CXCR4相互作用涉及调节白血病细胞的微环境，这种相互作用在阻止残留的、化疗后的AML接触其它化疗药时起作用。
需要使前癌细胞或癌细胞从骨髓中迁移进入外周血系统，使这些细胞可接触化疗药物。本发明采用CXCR4受体的抑制剂，可在化疗之前或期间或之后使前白血病细胞和白血病细胞从骨髓微环境中释放和/或快速迁移进入血液循环中，从而加强了标准化疗药物的作用，满足了该需求。
可用本发明治疗需要或不需要移植的对象。
引用上述文献并不意味着承认上述任一项文献已是相关的现有技术。对这些文献的所有有关日期的陈述或有关内容的描述均是根据本申请人可获得的信息，并不构成任何对于这些文献的日期或内容的正确性的承认，和不受这些文献中所述的任何理论或假设的束缚。而且，本申请全文通篇所涉及的所有文献均以其全文纳入本文作参考。
发明内容
本发明涉及采用化疗方法，还同时用能增强化疗效果的CXCR4拮抗剂来治疗动物对象，具体说，是兽类和人类对象的方法。
因此，在一个方面，本发明涉及治疗患有恶性造血肿瘤，如淋巴瘤、骨髓瘤或白血病对象的方法，所述方法包括施用一种或多种CXCR4拮抗剂和一种或多种化疗药。可在施用化疗方案之前、期间和/或之后施用所述CXCR4拮抗剂。
在另一方面，本发明涉及用于本发明方法的包含CXCR4拮抗剂的药物或兽药组合物。这些组合物包含一种或多种CXCR4拮抗剂，以及合适的药学或兽医学可接受的赋形剂。
可用于本发明的一些拮抗剂例如有美国专利号5,021,409；6,001,826；5,583,131；5,698,546；5,817,807和6,506,770(均以其全文纳入本文作参考)和PCT公开de WO92/16494；WO 93/12096；WO 95/18808；WO 00/02870；WO 00/56729；WO 01/44229；WO 02/22600；WO 02/22599；WO 02/34745，WO 03/055876；WO 04/091518和WO04/093817(也以其全文纳入本文作参考)中所公开的那些。肽类拮抗剂可参见WO2001/85196；WO 2000/09152和WO 99/47158中所述。用抗体作为与CXCR4的配体相互作用的抑制剂可参见WO 99/50461中所述。其它化合物包括T22(Murakami，T.等人，J.Exp.Med.，186：1389-1393(1997))、ALX40-4C(Doranz，BJ.等人，J.Exp.Med，186，1395-1400(1997))；Donzella，G.A.，Nat.Med.，4，72-77(1998))等。这些物质的制备方法可参见例如J.Exp.Med.，186，1189-1191(1997)，其中包括该方法的任何常规变型。
实施本发明的方式
本发明采用能抑制SDF-1结合CXCR4的化合物(CXCR4拮抗剂)。不希望受到任何理论的限制，能抑制SDF-1结合CXCR4的化合物可通过这种抑制效应，通过剥夺恶性或前恶性细胞受骨髓基质细胞的保护而增强化疗作用。
本文所用的术语“前恶性细胞”指可以形成造血恶性细胞或骨髓细胞的细胞。所述造血恶性细胞或骨髓细胞指那些特征导致骨髓瘤、白血病和淋巴瘤疾病的细胞。这些疾病的具体形式包括急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、慢性髓细胞白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和各种淋巴瘤。
可用于所述方法通过本发明方法增强其效力的化疗化合物或制剂包括卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、双氯乙基甲胺、丙卡巴肼、喷司他丁、(2’脱氧柯福霉素)、依托泊甙、替尼泊苷、拓扑替康、长春碱、长春新碱、紫杉醇、地塞米松、甲泼尼龙、氯泼尼松、全反式视黄酸、三氧化二砷、α-干扰素、利妥昔单抗(
Figure A200680035084D00071
)、奥佐米星吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼、阿糖胞苷(阿糖胞苷、阿拉伯糖-C、赛德萨-U)、美法仑、白消安(
Figure A200680035084D00072
)、硫替派、博来霉素、铂(顺铂)、环磷酰胺、道诺霉素、多柔比星、黄胆素、米托蒽醌、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、羟基脲、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、6-硫鸟嘌呤等。
本领域已有各种化疗方法。本发明采用这些标准方法或其变体，除此以外还提供施用CXCR4拮抗剂来增强这些方法的作用。优选在患者接受这类方法之前和/或同时施用这些拮抗剂。如果需要，还可在停止所述方法后继续给药。剂量水平与给药模式相互依赖。例如，当皮下给药时，剂量水平范围是50μg/kg-1mg/kg，优选200μg/kg-500μg/kg。采用口服给药的剂量水平可以更高，而静脉内给药则略低。
在一些实施方式中，所述CXCR4拮抗剂是通式(1)的化合物
Z-接头-Z′                        (1)
其中Z是含有9-32元环的环化多胺，其中2-8是氮原子，所述氮原子彼此间由至少2个碳原子隔开，其中所述杂环除氮外任选可以含有其它杂原子和/或可以稠合于其它环化系统中；
或者Z是以下通式(结构)
Figure A200680035084D00074
其中A包括含有至少1个N的单环或双环稠环系统，B是H或1-20个原子的有机部分；
Z′的形式如上述Z所定义，或者可以是以下通式结构
-N(R)-(CR2)n-X
其中每个R独立地是H或直链、支链或环烷基(1-6C)，
n是1或2，和
X是芳环，包括杂芳环，或者是硫醇；
或者Z′可以缺失和通式1的化合物末端可具有下面定义的接头部分；
“接头”代表化学键、亚烷基(1-6C)或者可能在亚烷基链中包含芳基、稠芳基、氧原子，或者可包含酮基或氮或硫原子。
通式(1)化合物的具体形式如下所述。
通式(1)化合物中，Z和Z′的一些方式是包含3-5个氮原子的9-24C环化多胺部，例如，1，5，9，13-四氮杂环十六烷；1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；1，4，8，11-四氮杂环十四烷；1，5，9-三氮杂环十二烷；1，4，7，10-四氮杂环十二烷等，包括与其它芳基或杂芳环稠合和/或环中含有除氮以外的杂原子的这类环化多胺。含有稠合的其它环化系统或一个或多个其它杂原子的所述环化多胺的方式可参见如以其全文纳入本文作参考的美国专利号5,698,546和WO 01/44229中所述。其它方式有
3，7，11，17-四氮杂二环(13.3.1)十七-1(17)，13，15-三烯；
4，7，10，17-四氮杂二环(13.3.1)十七-1(17)，13，15-三烯；
1，4，7，10-四氮杂环十四烷；1，4，7-三氮杂环十四烷；和
4，7，10-三氮杂二环(13.3.1)十七-1(17)，13，15-三烯。
通式(1)的化合物的一些方式包括2，2′-bicyclam；6，6′-bicyclam；美国专利号5,021,409和6,001,826中所提到的方式，具体是美国专利号5,583,131中所提到和本文命名为AMD3100的1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双1，4，8，11-四氮杂十四烷。
在一些实施方式中，Z是1，4，8，11-四氮杂环十四烷，所述接头是1，3-或1，4-亚苯基-双(亚烷基)，具体是1，4-亚苯基-双(亚甲基)和Z′是-NR(CR2)n-X，其中X是吡啶，具体说，其中Z′是NHCH2CH2-吡啶。在一些实施方式中，所述化合物是AMD3465，即N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-(1，4-亚苯基-双(亚甲基))-2-氨基烷基吡啶或其取代形式。
当Z′与Z所定义的环化多胺不同时，美国专利号5,817,807和6,506,770(以其全文纳入本文作参考)中提出了一些方式。
在上述WO 00/56729；WO 02/22600；WO 02/34745；WO 02/22599和WO03/55876(以其全文纳入本文作参考)中公开了一些形式
其中Z是以下通式结构
Figure A200680035084D00081
其中A包含含有至少一个N的单环或双环稠环化系统，B是H或1-20个原子的有机部分。
在一实施方式中，如WO 03/55876所述，A是5，6，7，8-四氢喹啉-8-基，B是1H-苯并咪唑-2-基甲基。在这些方式的有些中，Z′缺失，所述接头是ω氨基烷基。因此，一种示例性化合物是AMD11070，即N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1，4-二胺。因此，重要的方式包括AMD11070和其取代形式。
所述接头部分的形式包括接头是化学键，或者所述接头包括侧接亚烷基，优选亚甲基的芳基部分的那些形式。接头基团包括侧接亚甲基的如1，3-亚苯基、2，6-吡啶、3，5-吡啶、2，5-噻吩、4，4′-(2，2′-二嘧啶)；2，9-(1，10-菲咯啉)等形式。尤其优选的接头是1，4-亚苯基-双(亚甲基)。
其它可作为CXCR4拮抗剂的化合物见2004年4月12日提交的美国申请号10/823,494和2004年4月22日提交的10/831,098和2004年12月13日提交的11/012,002所述，均以其全文纳入本文作参考。
可用于实施本发明方法的CXCR4抑制剂还包括但不限于：CTCE-0214；CTCE-9908；CP-1221(线性肽、环肽、天然氨基酸、非天然氨基酸和肽模拟物化合物)；T140和类似物；4F-苯甲酰-TN24003；KRH-1120；KRH-1636；KRH-2731；鲎肽(polyphemusin)类似物；ALX40-4C；或WO 01/85196；WO 99/50461；WO 01/94420；WO 03/090512中所述的那些，其均以全文纳入本文作参考。
可用于本发明方法的所述化合物的合成方法在上述美国专利和申请中以及美国专利6,489,472和2005年3月11日提交的美国申请11/077,896中提到，均以其全文纳入本文作参考。其它CXCR4抑制剂列于附件A中。
如上所述，AMD3100是CXCR4趋化因子受体的示例性拮抗剂(Gerlach等人，J.Biol.Chem.(2001)276：14153-14160)。此化合物能干扰骨髓基质细胞衍生的SDF-1与干细胞上的CXCR4结合，导致造血干细胞从骨髓释放入血液循环中(Broxmeyer等人，Blood(2001)98：811a(摘要))。
可将本发明所述化合物制备成前药形式，即，在给予对象后才释放本发明化合物的受保护形式。通常，所述保护基团可在体液如血液中水解继而释放活性化合物，或在体内氧化或还原而释放活性化合物。对前药的讨论可参见《Smith和Williams 的药物设计原理入门(Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design)》，Smith，H.J.；莱特(Wright)，第二版，伦敦(1988)。
可用于本发明的化合物如胺，可以它们的酸加成盐或其金属络合物形式给药或制备。合适的酸加成盐包括生物相容性无机酸，包括HCl、HBr、硫磺酸、磷酸等的盐，以及有机酸，如醋酸、丙酸、丁酸等，以及含有一个以上羧基的酸，如草酸、戊二酸、己二酸等的盐。通常，在生理pH下，本发明化合物为酸加成盐形式。
可将可用于本发明的羧酸或其它酸性化合物制备成由生理相容性无机或有机碱形成的盐形式给药。因此，可以将这些化合物制备成其合适的钠盐、钾盐、钙盐或镁盐形式，或者有机碱盐，如咖啡因或乙胺盐。这些化合物还可以是金属络合物形式。
当制备成纯化形式时，所述化合物还可结晶成水合物或其它溶剂合物。本发明采用那些包含手性中心形式的化合物可以是光学纯或可含有立体异构体混合物，包括外消旋混合物或各种光学纯混合物。
可用本领域公知的配制技术制备CXCR4拮抗剂将其给予动物对象。适合具体给药方式和用于本发明化合物的配制(方法)可从《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，最新版，马克(Mack)出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿市，中寻找。
优选通过注射给药CXCR4拮抗剂，最优选静脉内注射，但也可皮下或腹膜内注射等。其它胃肠道外给药途径包括肌肉内和关节内注射。就静脉内或胃肠道外给药而言，根据需要可用赋形剂将所述化合物配制成合适的液体形式。所述组合物可包含在脂质体或其它合适运载体中。就静脉内注射而言，需要采用标准制品如Hanks液将所述溶液配制成等渗液。
除注射外，还可采用其它给药途径。可将所述化合物配制成片剂、胶囊，糖浆、粉剂或其它合适形式进行口服给药。通过采用合适的赋形剂，还可以栓剂或鼻内喷雾剂经粘膜给予这些化合物。也可用合适的渗透剂和控制释放速率有效进行透皮给药。
可根据各个对象、对象待治疗疾病的性质和通常主治医生的判断选择制剂和给药途径。
CXCR4拮抗剂的合适剂量范围随这些因素而不同，但通常，所述化合物的施用范围是约0.1μg/kg-5mg/kg体重；优选范围是约1μg/kg-500μg/kg直到1mg/kg体重。因此，一般70-kg的人而言，剂量范围是约0.7μg-350mg。当口服或透皮给予所述化合物时，其剂量可比例如静脉注射给药更高。
可一次推注剂量，即单剂量给予，如静脉注射或透皮给药所述CXCR4拮抗剂，或者多剂给药。CXCR4拮抗剂可与促进迁移的其它因子，或与具有营养或治疗效益的其它因子联用。所述其它因子可以与CXCR4拮抗剂在同一组合物中、在不同组合物中但同时或者先后施用。所述其它因子包括：重组G-CSF(
Figure A200680035084D00101
Figure A200680035084D00103
和
Figure A200680035084D00104
)、重组G-CSF的共价偶联物(
Figure A200680035084D00105
)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(如和
Figure A200680035084D00107
)、白介素-1(IL-1)、白介素-3(IL-3)、白介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎性蛋白、干细胞因子和血小板生成素，以及抗生素、维生素、草本提取物、抗炎剂、营养素、解热药、镇痛药、环磷酰胺等。
注意到，所述化合物可以与化疗方法联用。这些方法是治疗造血或骨髓恶性肿瘤常用的接受本发明方法治疗的对象的那些方法。本领域知道各种这类方法。
对本发明方法可能有较佳反应的对象包括医学和兽医学对象，通常包括人类患者。除了标准的研究用啮齿动物如实验室小鼠、家兔或大鼠外，可采用本发明方法的其它对象还有：猫、狗、大型动物、鸟类如鸡等。通常，任何显示有造血或骨髓恶性肿瘤的对象均能从本发明方法中获益。
可以采用各种各样的化疗方法，其中许多方法包括同时或先后联合给予药物。可以同时或先后方案给予CXCR4拮抗剂到各部位。例如，AML的一种治疗方法包括联用白消安和氟达拉滨。静脉内给予这些药物。可以在首次给予这种药物前数小时给予CXCR4拮抗剂并在数天中重复给药。可以在每天给予氟达拉滨之前或期间给予CXCR4拮抗剂，或者通常一半在氟达拉滨给药数天后给予白消安，给予CXCR4拮抗剂可在每天白消安给药的同时、之前或之后，治疗之前、期间或之后可能还需要给予一次。
在这类方法中可以使用上述试剂的各种组合，CXCR4的施用时间和频率可以用普通技术进行常规优化。
现已大致描述了本发明，通过参考以下以示例性方式提供的，除非有特殊说明，不是限制本发明的实施例可以更容易地理解本发明。
实施例1
此实施例描述了用人急性前髓细胞白血病(APL)的鼠类模型来测定CXCR4拮抗剂对APL细胞迁移进入外周血，和使它们对已知能影响这些细胞增殖的化疗药物敏感性的作用。通过将人APL的PML-RARα cDNA“敲入”鼠组织蛋白酶G基因座(Westervelt等人，PubMed(2003)102(5)：1857-1865)中使鼠前髓细胞区室过度表达APL而产生鼠APL细胞。将小鼠APL细胞注射入同系基因受体小鼠后，会优先以所观察到人AML的方式归巢到骨髓微环境中，经过在外周血中大量循环以后，在那里扩增20-30天。最终导致动物在50-80+天内死亡。
采用鼠类APL模型，需要确定用检测化合物如AMD3100、AMD3465、AMD11070和本文所述的其它化合物处理后，白血病细胞是否还能以与正常干细胞类似的方式进行“移动”。一个例子中，注射APL细胞的同时立即注射AMD3100(5mg/kg)对正常骨髓干细胞或白血病细胞的移植(短期或长期)没有任何影响。然而，在APL注射后11天施用AMD3100，则可以观察到白血病细胞发生快速移动。40％(2/5)的APL注射后+11天接受单剂AMD3100的小鼠在施用AMD3100后2-4小时死亡。据观察，在+11天施用AMD3100能诱导白细胞(WBC)总数增加3倍，进入外周血的白血病细胞数量增加10倍。
当将AMD3100与阿糖胞苷(200mg/kg)在+11天一起施用到小鼠体内时，该治疗与仅用阿糖胞苷治疗小鼠相比，能显著延长小鼠的总存活率。根据所观察到的结果，有可能通过将肿瘤细胞从骨髓移出进入外周血进而增强化疗药的作用来克服肿瘤的抗性。
实施例2
临床研究
在3位用于自身干细胞移植的CD34+细胞移动不足的AML患者中使用G-CSF和/或环磷酰
Figure A200680035084D00121
来研究CXCR4拮抗剂AMD3100的体内作用。通过流式细胞术和分裂间期FISH分析它们的细胞遗传学异常后确定，联用G-CSF和AMD3100(3-4天)能使白血病细胞以时间依赖型方式大量移动进血液循环。
 
患者# 细胞遗传学，FCM (+)细胞％第2天 (+)细胞％第4/5天 血浆分离置换CD34x106/kg
1 三体21FCM CD7/33 22.622.0 57.0
2 三体9Inv 16FCM CD 13/33 28.629.0 68.675.874.0 4.8
3 单体 175q31FCM CD13/33 40.437.5 53.449.650.0 8.7
实施例3
体外数据
在之前证明的研究中，显示间质/白血病相互作用能介导保护白血病细胞逃避由化疗引起的细胞凋亡(Konopleva，M.，Leukemia(2002)：1713-1724)。AML细胞和间质细胞的体外共培养系统显示间质细胞能显著保护白血病细胞(p<0.01)。应用AMD3465能使间质介导的抵抗阿糖胞苷和白消安引起的细胞调亡的保护作用降低，和下调AML细胞中的AKT信号传导。
实施例4
动物模型
在荧光素酶标记的Baf-FLT3ITD白血病鼠模型中，AMD3465能诱导白血病细胞大量扩散，用sorafenib，一种有效的FLT3ITD抑制剂，治疗后能消除上述影响(Zhang，ASH2006)。
附件A
示例性的通式1的CXCR4拮抗剂包括通式(1A)的化合物：
V-CR2-Ar1-CR2NR-(CR2)x-Ar2          (1A)
其中V是取代的9-24元杂环，含有2-4个彼此间隔2个或更多个任选取代的碳原子任选取代的胺氮原子，此杂环可任选包含稠合的芳环或杂芳环，和其中
(a)所述杂环含有至少1个O或S，所述O或S与任何毗连杂原子间隔至少2个碳原子，其中所述S任选被氧化或者
(b)所述环中至少有1个碳原子被吸电子取代基团取代，或者
(c)同时满足(a)和(b)；
和其中各R独立地是H或含有1-6C的直链、直链或环烷基；
x是0-4；
Ar1是未取代或取代的芳基或杂芳基部分；和
Ar2是未取代或取代的芳基或杂环基。
通式1的另一个实施方式中，所述CXCR4拮抗剂具有以下通式结构
V-CR2-Ar1-CR2NR-CR2-Ar2
其中V是如通式(1A)所定义的杂环，和其中：
(a)所述杂环由卤素或＝O取代；或者
(b)所述杂环含有O或S；或者
(c)同时满足(a)和(b)，
和其中Ar1是未取代的1，3或1，4-亚苯基，R是H、甲基或乙基，Ar2是未取代的苯基或吡啶基。x的优选实施方式是0-2和1-2。
所述杂环V中取代至少有1个氟取代，该杂环可包含3个N和至少1个碳原子。所述R部分可以独立地是氢或甲基。(CR2)X基团的数目可以是0-4、0-2或1-2。Ar1部分可以是1，3或1，4-亚苯基。Ar2部分可以是苯基或吡啶基。所述杂环V可以是12-16元杂环，或可以包含O或S作为环原子。所述杂环V还可以包含氧化硫作为环原子。一个实施例中，杂环V中至少有1个碳被＝O取代。
通式(1A)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 01/44229，一起全文纳入本文作参考。
相关的这些化合物具有通式(1B)：
V-CR1R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)X-R8        (1B)
其中V是任选取代的1，4，8，11-四氮杂环十四烷基、4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七-1(17)，13，15-三烯基、1，4，7-三氮杂环十四烷基、4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七-1(17)，13，15-三烯基、1，7-二氮杂环十四烷基或4，10-二氮杂二环[13.31.1]十七-1(17)，13，15-三烯基系统；
R1-R7可以相同或不同，独立地选自氢或直链、直链或环化C1-6烷基；
R8是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯硫基、氨基苄基、哌啶基、嘌呤、哌嗪基、苯基哌嗪基或硫醇；
Ar是任选在一个或多个位置被烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基和/或酰胺基取代的亚苯基环；和x是1或2。
上述通式(1B)中，所述V部分可任选被羟基、烷氧基、硫醇、硫代烷基、卤素、硝基、羧基、氨基、磺酸和/或磷酸盐所取代。
通式(1B)化合物、其药学上可接受的盐或金属络合物，和合成这类化合物的方法参见WO 00/02870，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4抑制剂是通式(1C)化合物：
V2-CR9R10-Ar2        (1C)
其中V2是任选取代的1，4，8，11-四氮杂环十四烷基或4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七-1(17)，13，15-三烯基系统；
R9和R10可以相同或不同，可以独立地选自氢或直链、支链或环C1-6烷基；
Ar2是芳环或杂环，各任选在一个或多个位置用供电子或吸电子基团和/或芳基和杂环基团和它们的烷基衍生物，和酸加成盐和金属络合物取代。
上述通式(1C)中，Ar2可以任选取代有烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基和/或酰胺基。具体实施例中，Ar2或选由烷氧基、烷基或卤素所取代。
具有通式(1C)的化合物和它们的合成方法参见WO 00/02870，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(1D)：
V--R--A--R′--W       (1D)
其中V和W独立地是具有9-32个元环，环上有彼此间隔2个或多个碳原子的3-8个胺氮的环多胺部，还具有与其稠合的一个或多个芳基或杂芳环，
当V和W上稠合有一个或多个芳基或杂芳基部时，A是有或没有除氮以外的其它杂原子结合进环中的芳基或杂芳基部，或者当V和W含有除氮以外的杂原子结合进环中而没有稠合上一个或多个芳基或杂芳基部时，A是芳基或杂芳基部，
和R和R′各是取代或未取代的亚烷基链或含杂原子的间隔环多胺和A部的链。
在上面的通式(1D)中，R和R′可以各是亚甲基。一个实施例中，A是1，3-或1，4-亚苯基。另一个实施例中，各V和W是未取代或取代的三环或二环的环上仅含有碳和氮原子的环系统。所述环形环系统之一可以是具有3-6个胺氮原子的10-20元多胺环系统，所述环系统或系统是稠合的苄基或吡啶基环系统。
具有通式(1D)的化合物和合成这类化合物的方法参见美国专利5,698,546，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(1E)：
Z—R—A—R′—Y         (1E)
其中Z和Y是相同的具有10-15个元环，环上3-6个胺氮被2个或多个碳原子彼此间隔的环多胺部，所述胺氮是唯一的环上杂原子，
A是除喹啉以外的芳基或杂芳基部，
R和R′各是与Z和Y中的氮原子相连的亚甲基，另外，胺氮原子未取代。
在上面的通式(1E)中，Z和Y各部可以具有14个元环，环上有4个胺氮。具有通式(1E)的化合物和这类化合物的合成方法参见美国专利5,583,131，以其全文纳入本文作参考。
所述CXCR4拮抗剂可以是通式(1F)：
Z-(A)n-Y          (1F)
Z和Y独立地是具有9-32个元环的环多胺部，环上有3-8个胺氮原子，
A是结合原子或基团，和n是O或1-6的整数。
在上面的通式(1F)中，各Z和Y部可以具有10-24个元环，或12-18个元环。各Z和Y部的环上还可以具有4-6个胺氮原子。一个实施例中，n是0。另一个实施例中，A是亚甲基。
具有通式(1F)的化合物和合成这类化合物的方法参见美国专利5,021,409，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(2A)：
Figure A200680035084D00161
W是氮原子和Y是空，或W是碳原子和Y＝H；
R1-R7可以相同或不同，独立地是氢或直链、支链或环C1-6烷基；
R8是或选取代杂环基或或选取代芳基
Ar是在单个或多个非结合位或选取代有供电子或吸电子基团的芳基或杂芳环；n和n′独立地是0-2；
X是下面通式的基团：
Figure A200680035084D00162
其中，环A是或选取代的，饱和或不饱和的5或6元环，P是或选取代的氮原子，其中环A上除P以外的任何杂原子都是N；
其中环B是或选取代的5-7元环；
其中环A或环B通过基团V与基团W的任何位结合；
其中V是化学键或V是(CH2)n＂基团(其中n＂＝1-2)，或V是C＝O基团；和
其中Z选自：氢原子；或选取代的C1-6烷基；或选取代的芳基或杂环基团；或选取代的氨基；或选取代的C1-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基；和取代的羰基；或
其药学上可接受的酸加成盐；
其中所述化合物可以是任何立体异构体形式或以其立体异构体形式的混合物存在；
其中环B选自：苯和5-7元环烷基环；和其或选取代形式。
所述CXCR4拮抗剂还包括通式(2B)的化合物：
Figure A200680035084D00163
其中，W是氮原子和Y是空；
R1-R7可以相同或不同，独立地是氢或直链、支链或环C1-6烷基；
R是或选取代的杂环基团或者是或选取代的芳基
Ar是在单个或多个非结合位取代有供电子或吸电子基团的芳基或杂芳环；
n和n′独立地是，0-2；
X是具有下列通式的基团：
Figure A200680035084D00171
其中，环A是或选取代的，饱和或不饱和的5或6元环，P是或选取代的氮原子，其中环A或B上的任何杂原子都是N；
其中环B是或选取代的5-7元环；
其中环A或环B通过基团V与基团W的任何位结合；
其中V是化学键或V是(CH2)n＂基团(其中n＂＝1-2)，或V是C＝O基团；和
其中Z选自：氢原子；或选取代的C1-6烷基；或选取代的芳基或杂环基团；或选取代的氨基；或选取代的C1-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基；和取代的羰基；或
其药学上可接受的酸加成盐；
其中所述化合物可以是任何立体异构体形式或以其立体异构体形式的混合物存在。
具有通式(2A)和(2B)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 00/56729，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR.4拮抗剂是通式(3)的化合物：
Figure A200680035084D00172
或其盐、前药和其立体化学形式，其中：
环A或选包含选自N、O和S的杂原子；
虚线表示或选不饱和；
R1是卤素、硝基、氰基、或选取代的羟基、或选取代的硫醇、或选取代的氨基、羧酸盐、羧酰胺、磺酸盐、磺酰胺、C2-4烷酰基、烷基磺酰基或芳酰基；
R2和R3独立地是H、或选卤代C1-4烷基，或选取代的芳基或杂环基，或R2和R3可以与环E一同形成取代或未取代的5-7元环；
k是0-4；
m是0-2；
L1是或选包含N或O的C1-6烷基的共价键；
X是未取代的或取代的C、N；或O或S；
Ar是亚苯基；
各n独立地是0-2；各R独立地是H或烷基(1-6C)；和
Y是稠合的或非稠合的芳基或杂芳环，或5-6元杂环基。
所述CXCR4拮抗剂还可以具有通式(3A)：
或其盐、前药和立体化学形式，其中：
R、m、n、Ar和各Y如通式(3)中所定义；
L2是共价键或者是或选含有N或O的C1-6烷基；
和各Z独立地是CR2、NR、O或S，只要是：只有两个Z可以不是CR2。
在上面的通式(3A)中，L2可以是亚甲基或亚乙基。一个实施例中，m是1和Z的所有实施方式是CR2，具体是CH2。
在上面的通式(3A)中，各Y可以是嘧啶基、吡啶基、苯基、苯并咪唑或苯并噁唑。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(3B)：
Figure A200680035084D00182
或其盐、前药和立体化学形式，其中：
W1是包含至少1个选自N、O和S的杂原子的单环(5-6元环)或稠合二环(8-12元环)的未取代或取代的环系统；
W2是H，或者选自：或选取代的C1-6烷基；由或选取代的芳基或杂环基取代的C0-6烷基；或选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基；和或选取代的羰基或磺酰基；
Ar、R和n如通式(3)所定义，和
是包含1-2个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的5-元环。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(3C)：
Figure A200680035084D00192
或其盐、前药和立体化学形式，其中：
W1是或选具有选自N、O和S的杂原子的苯基、吡啶基、pyridimyl、咪唑基、苯硫基和稠环系统；
W2是H；
Ar、R和n如通式(3)所定义，和
Figure A200680035084D00193
代表10个成员的稠环系统，或选包含1或2个选自N、O和S的杂原子。
具有通式(3)和(3A)-(3C)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 02/22600，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(4)：
或其盐、前药和立体化学形式，其中：
X是包含至少1个选自N、O和S的杂原子的单环(5-6个成员)或稠合二环(9-12个成员)的未取代或取代的环系统；
Z是H，或者是包含N、O或S的或选取代的5-6元单环或9-12元稠合二环的环系统；
Ar是或选取代芳基或杂芳环；各L1、L2和L3独立地是键、CO、SO2或CH2，其中至少L2和L3之一必须包含CO或SO2；和其中L1还可以是亚烷基(2-5C)，其中一个或两个碳可以或选被N取代，和其中亚烷基自身可以或选被桥式亚烷基(3-4C)所取代；L2和L3还可以，独立地，是SO2NH、CONH、SO2NHCH2或CONHCH2；
n是0、1或2；
各R1和R2独立地是H或直链或支链或环烷基(1-6C)，其可以或选被取代，其中R2可以是偶联Y的亚烷基；和
Y包含与L3直接偶联的至少一个芳基或杂芳基或其它杂环取代或未取代的环。
在上面的通式(4)中，X可以是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃吡啶、二氢吡喃吡啶、噻喃吡啶、二氢噻喃吡啶、二氢萘啶、四氢萘啶、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
在上面的通式(4)中，L1可以是亚烷基(2-5C)，其中一个C可以或选被N取代，或者可以或选被桥式亚烷基(3-4C)取代。例如，L1可以是亚烷基、CO或SO2，X是或选取代的咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑。或者，L1可以是键，X是取代或未取代的二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃吡啶、二氢吡喃吡啶、噻喃吡啶、二氢噻喃吡啶、二氢萘啶或四氢萘啶。
在上面的通式(4)中，Z可以是氢。
在上面的通式(4)中，Y可以是或选取代的咪唑、苯并咪唑、吡啶、吡啶、嘧啶或苯基，其中所述环氮可以或选被氧化。例如，Y可以被卤素、腈、烷基、-OR、-SR、-NR2、-NRCOR、-OOCR、-COR、-CONR2、-COOR、-NO2、-NOH、-CF3所取代，其中R是H或烷基(1-6C)。
在上面的通式(4)中，各X或Z可以或选被结合氢的卤素、硝基、氰基、羧基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、羟基、硫醇、氨基、酰基、羧酸盐、氨基甲酸酯、羧酰胺、磺酰胺、羰基或磺酰基所取代，或被C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基或5-6元单环芳基所取代；或者X或Z可以或选被5-6元单环芳基、萘基或5-6元杂环的环所取代；
其它CXCR4拮抗剂具有通式(4A)：
Figure A200680035084D00211
或通式(4B)：
Figure A200680035084D00212
其中1是0-3，和R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
各Z1、Z2和Z3独立地是CH、CR′或N，其中所述Z1、Z2和Z3中只有两个可以是N；
和L2和L3如通式(4)所定义。
在上面的通式(4A)或(4B)中，所有的Z1、Z2和Z3可以是CH或CR′。一个实施例中，Z3是N和L3是CO。而且，L2和L3中有一个可以是SO2和另一个是键或CH2。或者，L2和L3中有一个是CO和另一个是键或CH2。
在另一实施方式中，可用于本发明方法中的化合物具有通式(4C)：
Figure A200680035084D00221
其中1是0-3和R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me3F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH3CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
k是0-2；
各Z1、Z2和Z3独立地是CH、CR′或N，其中所述Z1、Z2和Z3中只有两个可以是N；
和X、L2和L3如通式(4)所定义。
在上面的通式(4C)中，所有的Z1、Z2和Z3可以是CH或CR′。一个实施例中，Z3是N和L3是CO。而且，L2和L3中有一个可以是SO2和另一个是键或CH2。或者，L2和L3中有一个是CO和另一个是键或CH2。
具有通式(4)和(4A)-(4C)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 02/22599，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(5)：
Figure A200680035084D00222
或其盐、前药和立体异构体形式；
环A或选包含选自N、O和S的杂原子；
虚线表示或选不饱和；
R1、R2和R3独立地是H、卤素、取代或未取代的烷基、羟基、氨基、硫醇或酰基；或者R2和R3可以以其形成苯并环；
k是0-4；
1是0、1或2；
X是未取代或取代的C或N；或者是O或S；
Ar是芳基或杂芳基部的残基；
各n独立地是0-2；
各R独立地是H或烷基(1-6C)；
j是0-3；和
各Y独立地是选自：卤素、OR；SH；SO；SO2；或选取代的苯基；
-(CR2)mOR；
-(CR2)mCOR；
-(CR2)mCOOR；
-(CR2)mN＝CH—NR2；
-(CR2)mCONHNHR；
-(CR2)mCN；
-(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mNR(CR2)mNRR4；
-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mCO(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4；
-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4；
-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR5 2；
-(CR2)mNROH；
-(CR2)mCONROH；
-(CR2)mCR＝NOH；
-NHNHR；
-CH＝N—Z；和
-胍基或脒基，其中每个都可以通过(CR2)m部与Y连接；
其中R是H或烷基(1-6C)，各m独立地是0-4和各R4和各R5独立地是H、烷基(1-6C)、烯基(2-6C)、炔基(2-6C)或酰基(1-6C)，均被一个或多个非芳基、非杂环取代物或选取代，其中两个R5可以相连形成或选包含选自N、O和S的一个或多个其它杂原子的环胺；
a表示环A和N之间的接头；
b表示环E和N之间的接头；和
其中Z是含有5-12个元环芳基或杂芳基部。
在上面的通式(5)中，Ar可以是5-6元单环的环或9-12元稠环系统。例如，Ar可以是苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并吡喃。在具体实施例中，Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶。在一个实施方式中，至少有一个Y是-(CR2)mNR5 2。
在上面的通式(5)中，R2和R3在一起可以形成苯并取代物。在一个实施方式中，X是N和环E包含与一个N偶联的π键。在一个实施方式中，环E在2位与分子残基偶联。
在上面的通式(5)中，环A可以是饱和的和1是1。一个实施例中，k是0-1。另一个实施例中，所述包括A的环系统是四氢喹啉或其取代形式。
在上面的通式(5)中，(CR2)a n和(CR2)b n中一个可以是CH2，另一个是键。例如，(CR2)a n可以是键，(CR2)b n是CH2。
具有通式(5)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 02/34745，以其全文纳入本文作参考。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(6)：
Figure A200680035084D00251
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中X和Y独立地是N或CR1；
Z是S、O、NR1或CR1 2；
各R1-R6独立地是H、卤素、O(C＝O)R、NR(C＝O)R、OR、SR、NR2、COOR、CONR2，其中R是H或是或选取代的烷基、烯基、炔基或芳基；或者各R1-R6是烷基(C1-10)、烯基(C2-10)、炔基(C2-10)、芳基(C5-12)、芳基烷基或芳基烯基或芳基炔基，均或选被取代和或选包含O、S或N；或者或选取代的酰基、芳基酰基、烷基烯基、炔基或芳基磺酰基，其中各烷基、烯基、炔基或芳基部可以包含O、O或N；
n1是0-4；
n2是0-1，其中*表示C≡C可以被CR5＝CR5取代；
n3是0-4；
其中n1+n2+n3大于或等于2；
b是0-2；
其中R基团的以下组合可以偶联形成环，该环可以饱和或不饱和：
R2+R2
一个R2+R3
R3+一个R4，
R4+R4，
一个R5+另一个R5，
一个R5+一个R6，和
R6+R6；
其中当参与形成环的是两个R5时，所述环可以不是芳基；和
其中当n2是1时，n1或n3都不可以是0。
其它CXCR4拮抗剂具有通式(6A)：
Figure A200680035084D00261
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中R1-R6和n1-n3如通式(6)所定义。
其它拮抗剂具有通式(6B)或通式(6C)：
Figure A200680035084D00262
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中n是0-1；
d是0-3；虚线是或选的π键；和
R1-R6如通式(6)所定义。
在又一实施方式中，用于本发明方法中的化合物具有通式(6D)：
Figure A200680035084D00271
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中R1-R6如通式(6)中所定义，和n4是2-6。
在上面的通式(6)或(6A)-(6D)中，各R1可以是H、卤素、烷基、烷氧基或CF3。在一个实施方式中，各R是H或烷基。在另一实施方式中，各R是H、烷基、烯基、芳基烷基或芳基。
在上面的通式(6)或(6A)-(6D)中，各R4可以是H、烷基或芳基。或者，两个R4可以形成或选取代的芳基或杂芳环。例如，两个R4可以形成苯基或吡啶基环，其可以被卤素、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代。
在上面的通式(6)或(6A)-(6D)中，各R5可以是H、烷基或烯基，其中所述烷基或烯基可以或选被取代。在一个实施方式中，所述烷基或烯基的取代发生在一个碳、或非毗连或毗连碳上，形成饱和或不饱和的环。一个实施例中，所述取代能形成非芳环。在另一实施方式中，一个R5是肟、烷基化肟、烷基化羟胺、羟胺或卤素。
在上面的通式(6)或(6A)-(6D)中，各R6可以独立地是H或芳基烷基或芳基磺酰基，其中所述芳基部可以包含杂原子；或两个R6可以包含胍基、羰基或氨甲酰基。在一个实施方式中，两个R6一起，或一个R5和一个R6一起可以形成饱和的、不饱的或芳基的环，其中各环可以或选包含N、S或O。
具有通式(6)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 03/055876，以其全文纳入本文作参考。
所述CXCR4拮抗剂可以具有通式(7)：
Figure A200680035084D00281
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中X是(CR3 2)O—(CR3＝CR3)P—(CR3 2)q—NR5 2；(CR3 2)r—R4；或者或选取代的苄基，或者或选包含N、O或S的单环或双环；
Y是或选取代的包含氮原子的5-12元杂环，所述杂环可以是单元或稠合，是芳基或部分芳基；
A和R1独立地是卤素、CF3、氰基、硝基、OR、SR、NR2、COOR、CONR2、NSO2R、OSO2R3或OSO2NR，其中各R是H、烷基、烯基、炔基或芳基；或者A和R1独立地是或选取代的烷氧基(CMO)、烷基(C1-10)、烯基(C2-10)、炔基(C2-10)、芳基(5-12元)、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，均可以或选包含O、S或N；
R2和R3独立地是H或或选取代的烷基；
R4是或选取代的杂环或杂芳基；或者R4包含脲、羟基脲、磺酰胺、乙酰胺、胍氨腈、羟胺、氨腈、咪唑烷-2-酮或烟酰胺部，均可以杂环取代；
R5是H或烷基；
1和n独立地是0-4；
p是0-1；
o和q独立地是1-4；和
r是1-6。
在上面的通式(7)中，R1和R2中至少有一个可以不是H，可以相连形成其它环，如芳基或杂芳基。一个实施例中，可以有两个之多不形成其它环。另一个实施例中，X是(CR3 2)r—R4，r至少是2和R4是2-吡啶基、喹啉基、咪唑基或呋喃。
在上面的通式(7)中，X可以是(CR3 2)o—(CR3＝CR3)P—(CR3 2)q—NR5 2，其中各R3和R5独立地是H，p可以是0。在具体实施方式中，o和q均是2-6。或者，X可以是(CR3 2)r—R4，其中R4是杂环或杂芳基，均包含氮原子。例如，R可以是氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡啶基、苯硫基、咪唑基或苯并咪唑基。或者，X可以是或选包含N、O或S的单环或二环，如环己基、哌啶、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。在又一实施方式中，X是或选取代的苄基，具体说是二取代苄基。
在上面的通式(7)中，Y可以是包含与附于分子残基的原子毗邻的氮原子的5-6元杂环。所述5-6元杂环可以与另一元环稠合。例如，Y可以是吡啶、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、异喹啉、四氢喹啉、哒嗪、噻唑或苯并咪唑。具体实施例中，Y是四氢喹啉，具体是5，6，7，8四氢喹啉部，以8位附于分子残基上。
在上面的通式(7)中，各或选取代部可以被杂原子、卤素、CF3、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、羧基、氨基、氨基、亚胺基、氰基、磺酰基；可以包含N、O或S的各C1-6烷基或C2-6烯基；或被芳基、杂芳基、碳环或杂环所取代，均可以被相同的取代物进一步取代。
具有通式(7)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 04/091518，以其全文纳入本文作参考。
所述CXCR4拮抗剂可以具有通式(8)
Figure A200680035084D00291
或其盐、前药和立体异构体形式，
其中各环A和B独立地是或选取代的5-6元单环杂芳基；环C是或选取代的饱和或部分饱和的5-7元环，可以包含除氮以外的杂原子，其中所述杂原子是N、O或S；
Y是H、含有一个或多个杂原子的C1-6烷基、或者环部，均被或选取代；
R1和R2独立地是H、卤素或是或选取代的烷基；
L是(CR3 2)1或NR(CR3 2)1，其中烷基键可以用烯基或炔基键替换；
1是1-6；和
各R3是H或烷基。
在上面的通式(8)中，当C是哌啶基或1，2，3，6-四氢吡啶基和环A和B是吡啶基时，R1和R2中至少有一个可以不是H。在其它实施方式中，当环C是哌啶基和环A和B是吡啶基时，R1和R2不都是萘。在还有另一个实施方式中，如果L-Y是CH3，则环C不是4-氧代-哌啶-3，5-二羧酸；和如果L-Y是苄基，则环C不是4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸酯。
在上面的通式(8)中，R1和R2可以位于结合环C处附近。一个实施例中，R1和R2独立地是未取代的烷基，如甲基。
在上面的通式(8)中，环A和B均可以是吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，3，4-噁二唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、1，2，3-苯并三嗪、1，2，4-苯并三嗪、吲哚、苯并咪唑、1H-吲唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d]噻唑或嘌呤。在具体实施例中，环A和B均是吡啶、嘧啶、咪唑或苯并咪唑，环A和B均可以相同。环A和B还都可以在连接环C的键的附近位置处含有相同的单取代。
在上面的通式(8)中，环C可以是饱和环，或者可以含有双键。例如，环C可以是吡咯烷、哌啶、六氢-1H-氮杂、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、azepane、azocane、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、2，3，6，7-四氢-1H-氮杂、3-吡咯啉、1，2，3，6-四氢吡啶，异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯，环辛烯、四氢吡喃、四氢噻喃、oxepane、thiepane、oxocane或thiocane。具体例子中，环C是吡咯烷、哌啶、哌嗪或六氢-1H-氮杂。环C可以被或选取代的烷基、卤素、氰基、肟、OR或C＝N-OR所取代，其中R是或选取代的烷基。
在上面的通式(8)中，Y可以选自：
-(CR2)m NR2，
-(CR2)m NR2(CR3)，
-(CR2)m NR(CR2)mNR2，
-(CR2)m NR(CR2)mNR(CR2)mNR2，
-(CR2)m OR，
-(CR2)m CO(CR2)mOR，
-(CR2)m CO(CR2)mNR(CR2)mNR2，
-(CR2)m NRCO(CR2)mNR2，
-(CR2)m NR(CR2)mCO2R，
-(CR2)m NR(CR2)mCOR，
-(CR2)m NR(CR2)mSO2R，
-(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR2，
-(CR2)m NRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR2，
-(CR2)m NR(CR2)mOR，
-(CR2)m CR＝NOH，
-(CR2)m CONR(CR2)mOR，
-(CR2)m N[(CR2)mCO2R]2，
-(CR2)m ONRCONR2，
-(CR2)m-Z，
-(CR2)m NR-(CO)mZ，
-(CR2)m NR-(CR2)mZ，and
-(CR2)m-CR＝N＝Z；
其中R是H或或选取代的烷基，
各m独立地是0-4；和
Z是或选取代的含有5-12元环的芳基或杂芳基部。
在具体实施方式中，Y是(CH2)1NR2和l是1-10。或者，Y可以是5-12元芳基、杂芳基或杂环部，均可以是单环或稠环。例如，Y可以是苯基、咪唑、吡啶、噻吩、吡咯烷、吡唑、哌啶、氮杂环丁烷、苯并咪唑、苯并[d]异噁唑或噻唑。而且，Y可以或选被卤素；氰基；硝基；烷氧基；卤代烷基；取代的羰基；环部如含有N、O或S的5-12元芳基或杂芳基；或者或选含有一个或多个N、O、S的烷基、烯基或杂烷部所取代，均可以是或选取代和或选为氧化形式。具体实施例中，Y被吡啶、苯基、哌啶或2H-四唑所取代。
在上面的通式(8)中，各或选取代基团可以被无机部所取代，如杂原子、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基或磺酰基；或者可以被烷基(C1-10)、烯基(C2-10)、炔基(C2-10)、芳基(5-12元)、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基所取代，均可以或选含有杂原子，如O、S或N，和均还可以被相同的取代物所取代。例如，各或选取代烷基可以被杂原子，如N、O或S所取代，或者被碳环、杂环、芳基或杂芳基取代物所取代。
具有通式(8)的化合物和合成这类化合物的方法参见WO 04/093817和公开号为US 2005/0154201的美国专利申请，均以其全文纳入本文作参考。
应该理解上述具体描述和随附的实施例仅是说明性的，不能用来限制本发明的范围。本文所参考的美国专利和申请均以其全文纳入本文。

Claims (13)

1.一种增强对患有造血或骨髓恶性肿瘤对象的化疗方法效果的方法，所述方法包括给予所述对象化疗方法，同时
给予所述对象一定量的至少一种CXCR4拮抗剂
从而有效增强所述化疗方法的效果。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CXCR4拮抗剂是通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药形式
Z-接头-Z′             (1)
式中Z是含有9-32个环成员的环状多胺，其中有2-8个是氮原子，所述氮原子彼此间隔至少2个碳原子，和其中所述杂环任选含有除氮外的其它杂原子和/或可稠合于另一环系统；
或者Z具有通式
式中A包括含有至少1个N的单环或双环稠环系统，B是H或1-20个原子的有机部分；
Z′的形式如上述Z所定义，或者可以具有通式
-N(R)-(CR2)n-X
式中每个R独立地是H或直链、支链或环状的烷基(1-6C)，n是1或2，X是芳环，包括杂芳环，或是硫醇；
或者Z′缺失；
“接头”代表化学键、亚烷基(1-6C)或可在亚烷基链中含有芳基、稠芳基、氧原子，或者可包含酮基或氮或硫原子。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，Z和Z′皆为环状多胺。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述通式(1)的化合物是1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD3100)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，Z是环状多胺，Z′是N(R)-(CR2)n-X。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，各R是H，n是2，X是取代或未取代的吡啶基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述通式1的化合物是N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-(1，4-亚苯基-双(亚甲基))-2-氨乙基-2-吡啶(AMD3465)。
8.如权利要求2所述的方法，其中
Z具有通式
Figure A200680035084C00031
式中A包括含有至少1个N的单环或双环稠环系统，B是H或1-20个原子的有机部分；
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，A是5，6，7，8-四氢喹啉-8-基，B是1H-苯并咪唑-2-基甲基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，Z′缺失，所述接头是ω氨基烷基取代基。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述通式1的化合物是N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1，4-二胺(AMD11070)。
12.如权利要求2-11中任一项所述的方法，其特征在于，将所述通式(1)的化合物以约0.1μg/kg-5mg/kg体重的剂量给予所述对象。
13.一种药物组合物，其以单位剂量形式含有有效量CXCR4拮抗剂，以增强对对象的化疗方法效果。
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