CN112601750A - 用于治疗癌症的作为ptpn11(shp2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3h)-酮衍生物及相关化合物 - Google Patents
用于治疗癌症的作为ptpn11(shp2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3h)-酮衍生物及相关化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用作PTPN11(SHP2)抑制剂的6‑(4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(2,3‑二氯苯基)‑2‑甲基嘧啶‑4(3H)‑酮衍生物及相关化合物,其用于治疗和预防癌症以及其他PTP‑介导的疾病。优选的化合物为,例如,在PTPN11‑E76K突变酶抑制测定中的IC50为3nM的6‑((3S,4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(Ra)‑(2,3‑二氯‑4‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氧基)苯基)‑2,5‑二甲基嘧啶‑4(3H)‑酮(实施例18b)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月10日提交的美国临时申请号62/717,588和2018年11月30日提交的美国临时申请号62/773,921的优先权,将其全部引入本文作为参考。
关于由联邦政府资助的研发工作所获得的发明权利的声明
不适用
针对在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
不适用
背景技术
本文公开了基于嘧啶酮的新的化合物及其作为治疗疾病的药物的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制PTPN11(SHP2)活性的方法,所述方法用于治疗疾病,例如癌症,包括白血病和黑素瘤,以及乳腺癌,肺癌和结肠癌。
酪氨酰磷酸化调节从细胞分化到生长和凋亡等的人的细胞过程。酪氨酰磷酸化受蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。由PTK和PTP活性决定的调节作用的破坏被认为会导致癌症。PTK抑制剂已被开发作为潜在的癌症治疗剂。最近的研究也揭示了PTP在细胞调节中的作用。(AJ Barr et al.Cell 2009,136,352-363.JN Andersen etalMol.Cell.Biol.2001,21,7117-7136)。
非受体型蛋白-酪氨酸磷酸酶11(PTPN11,也称为Src同源性-2磷酸酶(SHP2))是由PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。该PTP包含两个串联的Src同源性-2(SH2)域,该域作为磷酸-酪氨酸结合域,催化域和C-末端尾部而起作用。在基础状态下,该蛋白质通常以无活性,自我抑制的构型存在,伴有阻断活性位点的N-末端SH2结构域。当受到结合磷酸化蛋白与SH2结构域的细胞因子和生长因子所介导的信号转导的刺激时,该自抑制得以缓解,这使上述活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化(MG Mohl,BG Neel,Curr.Opin.Genetics Dev.2007,17,23–30.KS Grossmann,Adv.Cancer Res.2010,106,53-89.W.Q.Huang et.al.Curr.Cancer Drug Targets 2014,14,567-588.C.Gordonet.al.Cancer Metastasis Rev.2008,27,179-192.)。
PTPN11的种系(Germ-line)和体细胞突变已在多种人类疾病中报道,这些疾病导致了催化活性的功能获得(gain-of-function),包括Noonan综合征和Leopard综合征;以及多种癌症,例如青少年骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合症、B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(MGMohl,BG Neel,Curr.Opin.Genetics Dev.2007,17,23–30)。最近的研究表明,单PTPN11突变能够诱发小鼠的Noonan综合征、JMML样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了N-SH2域和催化位点之间的自抑制作用,使底物可组成性地进入酶的催化位点(E.Darianet al,Proteins,2011,79,1573-1588.Z-H Yu et al,JBC,2013,288,10472,W Qiu et alBMC Struct.Biol.2014,14,10)。
PTPN11在大多数组织中广泛表达,并在各种细胞信号事件中起调节作用,这些事件对于通过多种信号途径(包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT途径)的多种细胞功能,包括增殖、分化、细胞周期维持、EMT过渡、促有丝分裂活化、代谢控制、转录调节和细胞迁移至关重要(Tajan,M.et.al.Eur.J.Medical Genetics,2015,58,509-525.Prahallad,A.et.al.Cell Reports,2015,12,1978-1985)。
此外,越来越多的证据表明,PTPN11/SHP2与肿瘤发生过程中的免疫逃逸有关,因此,SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(Cancer Res.2015Feb 1;75(3):508-18.TYokosuka T,J Exp Med.2012,209(6),1201.S Amarnath Sci Transl Med.2011,3,111ra120.T Okazaki,PNAS 2001,98:24,13866-71)。
某些被认为能抑制PTPN11(SHP2)的新的化合物和药物组合物,以及合成和使用该化合物的方法(包括通过施用该化合物治疗患者的PTP介导的疾病的方法)已被发现。
发明内容
在本发明的某些实施方案中,化合物由式I表示:
或其盐或互变异构体,其中下标a和b、Y1、Y2和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文所提供。
在某些实施方案中,本发明提供了药物组合物,其包含具有式I的化合物以及药学上可接受的载体。
在某些实施方案中,本发明提供了抑制人或动物受试者中的PTPN11(SHP2)活性的方法,其用于治疗疾病,例如癌症,包括白血病和黑素瘤,以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
附图说明
图1显示了6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例2b)在KYSE520异种移植模型中的剂量依赖性肿瘤生长抑制。
图2显示了6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10b)在KYSE520异种移植模型中的剂量依赖性肿瘤生长抑制。
发明详述
I.总述
本文公开的某些式I化合物可以具有有用的PTPN11抑制活性,并且可以用于治疗或预防其中PTPN11起积极作用的疾病或病症。因此,在广义上,某些实施方案还提供了包含一种或多种本文公开的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物,以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了抑制PTPN11的方法。其他实施方案提供了在需要这种治疗的患者中治疗PTPN11介导的疾病的方法,包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗通过抑制PTPN11而改善的疾病或病症。特别地,PTPN11介导的疾病是癌症。
II.定义
如本文所用,以下术语具有所指示的含义。
当公开数值的范围,并且使用表达“从n1…到n2”或“在n1…和n2之间”时,其中n1和n2是数字,那么除非另有说明,否则该表达意为包括数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是整数或在端点值之间是连续的(包括端点值)。举例来说,范围“2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳,因为碳以整数单位出现。与之比较的例子,范围“1至3μM(微摩尔)”旨在包括1μM,3μM以及介于两者之间的所有有效数字(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文中所使用的,术语“大约”旨在限定其修饰的数值,从而将该值表示为误差范围内的变量。当没有列出特定的误差范围(例如,图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时,术语“大约”应理解为表示涵盖所述值的范围和考虑到重要数字时,通过向上或向下舍入到该数字所包含的范围。
本文单独或组合使用的术语“酰基”是指羰基与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或连接至羰基的原子为碳的任何其他部分相连接。“乙酰基”是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基。这种基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基,烷酰基和芳酰基。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中,所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指连接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统,例如亚乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有说明,术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个叁键并且具有所示碳原子数(即,C2-6表示2至6个碳)的直链或支链烃。炔基可包含任何数量的碳,例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基,其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中,所述烷基将包含1至10个碳原子。在进一步的实施方案中,所述烷基将包含1至8个碳原子。烷基如本文所定义任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置连接的直链或支链饱和烃的饱和脂族基团,例如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明,否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基连接至母体分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以是单烷基化的或二烷基化的,其形成的基团,例如,N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R–S–)基团,其中术语烷基如上所定义,并且其中硫可以被单或双氧化。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基,乙硫基,正丙硫基,异丙硫基,正丁硫基,异丁硫基,仲丁硫基,叔丁硫基,甲磺酰基,乙亚磺酰基等。
本文单独或组合使用的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的如下所述的氨基,反之亦然。如本文所用,“酰胺基”基团包括“C-酰胺基”和“N-酰胺基”基团。本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’),其R和R’如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团所定义。在一些实施方案中,“酰胺基”基团包括-C(O)NH2,C1-4烷基酰胺基和二(C1-4烷基)酰胺基。如本文所用,术语“C1-4烷基酰胺基”是指-C(O)NH(C1-4烷基),其中C1-4烷基如本文所定义。本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团,其中R和R’如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团所定义。本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”包括通过氨基与母体部分连接的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR’,其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基,其中任何一个本身都可以被任选地取代。另外,R和R’可以结合形成杂环烷基,它们中的任一个是任选取代的。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统,其中这样的多环系统稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团,例如苯基,萘基,蒽基和菲基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语芳氧基是指通过氧基连接至母体分子部分的芳基。
本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯,其可以从氮或酸端连接至母体分子部分,并且可以如本文所定义任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团,其中R和R’如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR’,其中R和R’如本文所定义。
如本文所用,术语“羰基”单独包括甲酰基[-C(O)H],并且在组合中为-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧基”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子,例如在羧酸盐中。“O-羧基”是指RC(O)O-基团,其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团,其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”或“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基,它们中的任何一个环部分均包含3至12个碳原子环成员并且可以任选地为苯并稠合的环系统,其如本文所定义的任选被取代。术语“环烯基”是指具有一个或两个双键的环烷基。在某些实施方案中,所述环烷基(或环烯基)将包含5至7个碳原子。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文所用的“双环”和“三环”旨在包括稠环系统,例如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。其后一种类型的异构体通常以双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷为例。
本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的羧基。
本文单独或组合使用的术语“醚”是指桥接在碳原子上连接的两个部分的氧基。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟(代),氯(代),溴(代)或碘(代)。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有如上定义的烷基,其中一个或多个氢被卤素取代。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如,单卤代烷基基团在基团内可具有碘,溴,氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链,或其组合,其完全饱和或含有1-3个不饱和度,由其所述碳原子数和1-3个选自N、O和S的杂原子组成,其中所述N和S原子可以任选地被氧化并且所述N杂原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。多达两个杂原子可以是连续的,例如-CH2-NH-OCH3。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元的不饱和杂单环或稠合的单环、双环或三环系统,其中至少一个稠合环是芳族的,其含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施方案中,所述杂芳基将包含1-4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中,所述杂芳基将包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中,所述杂芳基将包含5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团,其中杂环与芳基环稠合,其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合,其中杂芳基环与杂环烷基环稠合,或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色烯基(chromonyl)、香豆基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并吡嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基(xanthenyl)等。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换使用的“杂环”分别指包含至少一个杂原子作为环成员的饱和,部分不饱和或完全不饱和(但非芳族)单环、双环或三环杂环基团,其中各所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方案中,所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中,所述杂环烷基将包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中,所述杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在进一步的实施方案中,所述杂环烷基在每个环中将包含3至7个环成员。在另外的实施方案中,所述杂环烷基在每个环中将包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、三级氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合和苯并稠合环系统;另外,两个术语还包括其中杂环与本文定义的芳基或另外的杂环基稠合的系统。杂环基的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢肉桂啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、异吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非特别禁止,否则杂环基是任选取代的。
本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基,即-N-N-。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“羟烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的羟基。
本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指=N(OH)和=N-O-。
本文单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR’,其中R和R’独立地选自氢和低级烷基,它们中的任一个任选被取代。
本文单独或组合使用的术语“巯基”是指RS-基团,其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“硝基”是指–NO2。
本文单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。
本文单独或组合使用的术语“氧代”是指=O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子均被卤素原子取代的烷氧基。
本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子均被卤素原子取代的烷基。
如本文所用,术语“环”,针对化学结构或其部分,是指它们中的任何一个原子均为共同环状结构的成员的基团。除非另外提供,否则环可以是饱和的或不饱和的,包括芳族,并且可以具有3至9个成员。如果该环是杂环,则它可以包含1-4个杂原子或选自B、N、O、S、C(O)、S(O)m的含杂原子的基团。除非特别禁止,否则环是任选取代的。
本文单独或组合使用的术语“磺酸盐”和“磺酸”是指–SO3H基团及其阴离子(当磺酸用于成盐)。
本文单独或组合使用的术语“硫烷基”是指-S-。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(=O)2NR’-基,其R和R’如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2NRR’基,其R和R’如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“互变异构体”是指快速互变的两种或更多种异构体之一。通常,这种相互转化足够快,以至于不会分离出单个互变异构体而没有另一个互变异构体。互变异构体的量的比例可取决于溶剂组成、离子强度和pH以及其他溶液参数。在特定溶液中以及在所述溶液中生物分子结合位点的微环境中,互变异构体的量的比例可以不同。本领域众所周知的互变异构体的实例包括酮/烯醇、烯胺/亚胺和内酰胺/内酰亚胺的互变异构体。本领域众所周知的互变异构体的实例还包括2-羟基吡啶/2(1H)-吡啶酮和2-氨基吡啶/2(1H)-亚氨基吡啶酮互变异构体。
本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指–S–基团或其中氧被硫取代的醚。硫杂和硫代的定义中包括硫基的氧化衍生物,即亚磺酰基和磺酰基。
本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指–SH基团。
如本文所用,术语“硫代羰基”单独包括硫代甲酰基–C(S)H,并且在组合中为–C(S)–基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团,其中的R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团,其中的R和R’如本文所定义。
术语“硫氰酸酯”是指-CNS基团。
本文中的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例,任何这样的定义的尾随元素是与母体部分连接的元素。例如,复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基连接至母体分子的烷基,术语烷氧基烷基表示通过烷基连接至母体分子的烷氧基。
当一个组被定义为“null”时,表示该组不存在。
术语“任选取代的”是指前述基团可以被取代或未被取代。当被取代时,“任选取代的”基团的取代基可包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或一组特定指定基团的取代基,其单独或组合使用:低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级羧酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级尿素。当在结构上可行的情况下,可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元,六元或七元碳环或杂环,例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3),完全取代的(例如-CF2CF3),单取代的(例如-CH2CH2F)或在完全取代的和单取代的之间的任何水平取代的基团(例如-CH2CF3)。在列举取代基而没有关于取代的限定的情况下,涵盖取代和未取代的形式。当取代基被限定为“取代的”时,取代形式是特别预期的。另外,可以根据需要定义特定部分的不同组的任选取代基;在这些情况下,按照定义任选的取代,通常将紧接在“任选地被”之后。
除非另外定义,术语R或术语R’通过本身出现并且没有编号表示时,是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分,其中任何一个是任选取代的。这样的R和R’基团应被理解为如本文所定义的任选地被取代。无论R基团是否具有编号,每个R基团,包括R、R’和Rn(其中n =(1、2、3,...n),每个取代基和每个术语均应理解为独立于术语选择的小组中的每个其他基团。如果任何变量,取代基或术语(例如芳基,杂环,R等)在式或通用结构中出现不止一次,则其定义在每次出现时均独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识到,某些基团可以连接到母体分子上,或者可以在如所写的任一端占据元素链中的位置。例如,诸如-C(O)N(R)-之类的不对称基团可以在碳或氮处连接至母体部分。
术语“键”是指两个原子或两个部分(当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时)之间的共价键。除非另有说明,否则键可以是单键、双键或叁键。分子图中两个原子之间的虚线表示该位置可能存在或不存在其他键。
本文公开的化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型,这些中心由符号“R”或“S”表示。应当理解,本发明涵盖所有立体化学异构形式,包括非对映异构,对映异构和差向异构形式,以及d-异构体和1-异构体及其混合物。化合物的各个立体异构体可以由含有手性中心的市售起始原料合成,也可以通过制备对映异构体产物的混合物,然后将其分离(例如转化为非对映异构体的混合物,然后进行分离或重结晶)、色谱技术,在手性色谱柱上直接分离对映异构体或本领域已知的任何其他合适的方法来制备。具有特定立体化学的起始化合物可以商购获得,或者可以通过本领域已知的技术制备和拆分。另外,本文公开的化合物可以几何异构体的形式存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、E式(entgegen)和Z式(zusammen)异构体,及其适当的混合物。另外,化合物可以互变异构体的形式存在。本发明提供所有的互变异构体。另外,本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以非溶剂化和溶剂化形式存在。通常,溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
构象异构体存在于本文公开的化合物中。式中,当R1为芳基或杂芳基时:
相对于嘧啶酮部分,芳基或杂芳基的取向可以不同,如下所示:
这些形式由符号“Sa”或“Ra”表示,取决于芳基或杂芳基相对于嘧啶酮部分的构象。在实施例1-20中可以找到“Sa”和“Ra”形式的实施例。
如本文所用,术语“疾病”通常是术语“障碍”、“综合症”和“病症”(如在医学病症中)的同义词,并且与它们互换使用,因为它们均反映了人体或动物体或其部分的异常状态,该状态损害正常功能,通常表现为明显的体征和症状,并导致人体或动物的生命长度或生命质量降低。
术语“联合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的病症或紊乱。此类施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂,例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在多个每种活性成分的单独的胶囊中。另外,这种施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下,上述治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或病症中的有益作用。
本文所使用的“PTPN11抑制剂”是指相对于PTPN11活性表现出如本文中一般描述的PTPN11测定所测量的IC50不大于约100μM,更通常不大于约50μM的化合物。“IC50”为将酶(例如PTPN11)的活性降低到最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文公开的某些化合物表现出对PTPN11的抑制作用。如本文所述的PTPN11测定法所测,在某些实施方案中,化合物相对于PTPN11的IC50不超过约50μM;在进一步的实施方案中,化合物相对于PTPN11的IC50不超过约10μM;在又一些实施方案中,化合物对PTPN11的IC50不超过约1μM;在另外的实施方案中,化合物相对于PTPN11的IC50不大于约200nM。
短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症或用于实现临床终点的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适合与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等),其具有合理的收益/风险比,并且对预期用途有效。
如本文所用,提及患者的“治疗”旨在包括预防。治疗本质上也可以是预先的,即,其可以包括预防疾病。疾病的预防可能涉及对疾病的完全防护,例如预防病原体感染的情况,或者可能涉及疾病进展的预防。例如,疾病的预防可能并不意味着在任何水平上都完全消除了与疾病相关的任何影响,而可能意味着将疾病的症状预防到临床上重要的水平或可检测的水平。预防疾病也可能意味着预防疾病发展到疾病的后期。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义,并且包括人类在内的所有哺乳动物。患者的例子包括人、牲畜例如牛、山羊、绵羊、猪和兔子,以及陪伴动物例如狗、猫、兔子和马。优选地,患者是人。
术语“前药”是指在体内具有更高活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以作为前药存在。本文描述的化合物的前药是化合物的结构修饰形式,其在生理条件下容易经历化学变化以提供化合物。另外,可以在体外环境中通过化学或生化方法将前药转化为化合物。例如,当前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储存物(transdermal patchreservoir)中时,可以缓慢转化为化合物。前药通常是有用的,因为在某些情况下,它们可能比化合物或母体药物更容易给药。例如,它们可能口服给药具有生物利用度,而母体药物则没有。与母体药物相比,前药在药物组合物中的溶解度也可能有所提高。多种前药衍生物在本领域中是已知的,例如那些依赖于水解或氧化活化的前药。不作为限制,前药的一个实例是作为酯(“前药”)施用,然后被代谢水解为羧酸(活性实体的化合物)。另外的例子包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐形式的上述化合物,包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这样的酸加成盐通常是药学上可接受的。然而,非药学上可接受的盐可用于所讨论的化合物的制备和纯化。碱性加成盐也可以形成并且是药学上可接受的。
如本文所用,术语“治疗上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式,其为水或油溶性或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备或通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫氰酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸酯、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-tosylate)和十一碳酸盐。同样,本文公开的化合物中的碱性基团可以被以下基团季铵化:甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐;癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物;和苄基和苯乙基溴化物。可以用来形成治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,以及有机酸,例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位而形成。因此,本发明涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或氨或有机伯、仲或叔胺)反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂,钠,钾,钙,镁和铝,以及无毒的季胺阳离子,例如铵,四甲铵,四乙铵,甲胺,二甲胺,三甲胺,三乙胺,二乙胺,乙胺,三丁胺,吡啶,N,N-二甲基苯胺,N-甲基哌啶,N-甲基吗啉,二环己胺,普鲁卡因(procaine),二苄胺,N,N-二苄基苯乙胺,1-苯乙胺(1-ephenamine)和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺,乙醇胺,二乙醇胺,哌啶和哌嗪。
化合物的盐可以通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。
III.化合物
一方面,本发明提供了由式I表示的化合物:
或其盐,酯或前药,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和或不饱和环是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19,-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中,本发明提供了由式I表示的化合物:
或其盐,酯或前药,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、卤素和羟基或选自酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和环未被取代或被1-3个独立地选自下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH,-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;和
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
在式I的一些实施方案中,Y1是直键。在某些实施方案中,Y1为CR17R18。在某些实施方案中,R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3。在某些实施方案中,R17和R18各自独立地为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中,Y1为-CH2。
在式I的一些实施方案中,Y2为C1-4烷基。在某些实施方案中,Y2为甲基。
在某些实施方案中,该化合物由式Ia表示:
其中下标a和b、Y1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文所定义和描述。
在某些实施方案中,该化合物由式Ib表示:
其中下标a和b、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文所定义和描述。
在某些实施方案中,该化合物由式Ic表示:
其中下标a和b、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13如本文所定义和描述。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,下标a和b各自为1。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C3-8环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的3或6元杂环基;其中杂环基和环烷基被0至3个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代。在某些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基。在某些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,R13选自-CH2OH、CF2OH和-CHFOH。在某些实施方案中,R13选自氢、Cl、Br、甲基和CF3。在某些实施方案中,R13为氢。在某些实施方案中,R13为Cl。在某些实施方案中,R13为Br。在某些实施方案中,R13为甲基。在某些实施方案中,R13为CF3。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1选自C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5至9元杂芳基基团;并任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1选自C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5至9元杂芳基基团;并任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1选自C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5至9元杂芳基基团;并任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;以及R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任何一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5至6元杂芳基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任一个的一些实施方案中,R2、R3、R10和R11独立地为氢或C1-4烷基。在某些实施例中,R2、R3、R10和R11各自为氢。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任一个的一些实施方案中,R4、R5、R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基。在某些实施方案中,R4、R5、R8和R9独立地为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中,R4、R5、R8和R9各自为氢。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任一个的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5至6元杂芳基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R4、R5、R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-6环烷基和C1-4烷基氨基。
在式I、Ia、Ib和Ic中的任一个的一些实施方案中,R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11各自为氢。
在某些实施方案中,该化合物由式II表示:
其中R1、R6、R7和R13如本文所定义和描述。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一至三个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;R7选自氢、酰胺基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6选自氨基、C1-4氨基烷基和甲基氨基。在某些实施方案中,R6为氨基或C1-4氨基烷基。在某些实施方案中,R6为氨基、氨基甲基或甲基氨基。在某些实施方案中,R6为氨基或氨基甲基。在某些实施方案中,R6为氨基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基。在某些实施方案中,R7为羟基、C1-4烷基或C1-4羟基烷基。在某些实施方案中,R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R7为甲基。在某些实施方案中,R7为乙基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6为C1-4氨基烷基;R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一至三个选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6为氨基甲基;R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6为氨基;R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一至三个选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6为氨基;R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6为氨基;R7为C1-4羟基烷基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为羟基甲基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为甲基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为乙基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基;R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基;R7为甲基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基;R7为乙基。
在以上任一实施例中,R7的酰胺基可能特定为-C(O)NH2。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4-6元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4-6元饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N和O的杂原子或基团作为环顶点的4-6元饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成3至7元环烷基,所述环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成4至6元环烷基,所述环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;R7选自氢、卤素和羟基或选自酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;R6为氨基或氨基甲基;R7选自羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4-6元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成3至7元环烷基,所述环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;R7选自氢、卤素和羟基或选自酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R6为氨基或氨基甲基;R7选自羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)和O的杂原子或基团作为环顶点的4-6元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成3至7元环烷基,所述环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个R12取代,它们中的任何一个R12如本文所定义和描述,在某些实施方案中,R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个R12取代,其中各R12如本文所定义和描述。在某些实施方案中,R1为苯基或吡啶基;并任选地被1、2或3个R12取代,其中各R12如本文所定义和描述。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或吡啶基,它们中的任何一个任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或吡啶基,它们中的任何一个任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1为苯基并任选地被1-3个R12取代,它们中的任何一个都独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在某些实施方案中,R1为苯基并任选地被1-3个R12取代,各R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,R1为苯基并任选地被1-3个R12取代,各R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1是吡啶基并任选地被1-3个R12取代,它们中的任何一个都独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在某些实施方案中,R1是吡啶基并任选地被1-3个R12取代,各R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,R1是吡啶基并任选地被1-3个R12取代,各R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
其中各R12如本文所定义和描述。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14,其中R14如本文所定义和描述。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1选自:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14,其中R14如本文所定义和描述。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在某些实施方案中,每个R12为Cl。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在某些实施方案中,每个R12独立地为Cl或Br。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R14独立地选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。在某些实施方案中,R14独立地选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14独立地选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R14独立地为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。在某些实施方案中,R14独立地为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14独立地为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R14为苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14为苯基,任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14为被C1-4烷基酰胺基取代的苯基。在某些实施方案中,R14为被-C(O)NHMe取代的苯基。在某些实施方案中,R14为苯基。在某些实施方案中,R14为吡唑基,任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14为被C1-4烷基取代的吡唑基。在某些实施方案中,R14为被甲基取代的吡唑基。在某些实施方案中,R14为N-甲基吡唑基。在某些实施方案中,R14为吡唑基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;R14选自苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在式I、Ia-Ic和II中任一项的一些实施方案中,R1表示为:
每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;R14选自苯基、被C1-4烷基酰胺基取代的苯基、吡唑基和被C1-4烷基取代的吡唑基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3;R14选自苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基和N-甲基吡唑基。在某些实施方案中,每个R12为Cl;R14选自苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基和N-甲基吡唑基。
在某些实施方案中,该化合物由式II表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,它们中的任何一个被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、氰基、酰胺基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,它们中的任何一个任选地被一至三个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其中各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在某些实施方案中,该化合物由式III表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、氰基、酰胺基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,它们中的任何一个任选地被一至三个选自以下的取代基取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
在某些实施方案中,该化合物由式IV表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在某些实施方案中,该化合物由式V表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
Ra选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中,该化合物由式VI表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中,该化合物由式VII表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中,该化合物由式VIII表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R1独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中,该化合物由式IX表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
Ra选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中,该化合物由式X表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在某些实施方案中,该化合物由式XI表示:
或其盐、酯或前药,其中:
R1为苯基或吡啶基,其各自被0至3个R12取代;
每个R12独立地选自:卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14;和
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基;
R14为苯基或吡唑基,其各自任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;和
每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,R1、R6、R7、R12、R13和R14可以具有在上面提到的任何一个或多个所选实施方案中阐述的含义。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基和C3-8环烷基。在某些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在某些实施方案中,R13选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,R13选自氢、Cl、Br、甲基和CF3。在某些实施方案中,R13为氢。在某些实施方案中,R13为Cl。在某些实施方案中,R13为Br。在某些实施方案中,R13为甲基。在某些实施方案中,R13为CF3。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,R1为苯基或吡啶基,每个被1-3个R12取代。在某些实施方案中,R1为苯基或吡啶基,每个被2或3个R12取代。在某些实施方案中,R1为被2或3个R12取代的苯基。在某些实施方案中,R1为被2个R12取代的苯基。在某些实施方案中,R1为被3个R12取代苯基。在某些实施方案中,R1是被2个R12取代的吡啶基。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和OR14。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,R1为被2个R12取代的苯基;每个R12独立地选自:F、Cl、Br、CH3、OCH3和CF3。在某些实施方案中,R1为被2个R12取代的苯基;每个R12为Cl。
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,R1为被3个R12取代的苯基;第一和第二个R12各自为Cl;第三个R12为Br。在某些实施方案中,R1为被3个R12取代的苯基;第一和第二个R12各自为Cl;第三个R12选自:
在式II-XI中任一项的一些实施方案中,在某些实施方案中,R14为苯基,其任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14为苯基,其被C1-4烷基酰胺基取代。在某些实施方案中,R14为被-C(O)NHMe取代的苯基。在某些实施方案中,R14为苯基。在某些实施方案中,R14为吡唑基,其任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。在某些实施方案中,R14为被C1-4烷基取代的吡唑基。在某些实施方案中,R14为被甲基取代的吡唑基。在某些实施方案中,R14为N-甲基吡唑基。在某些实施方案中,R14为吡唑基。
在式II或III的一些实施方案中,R6为氨基或C1-4氨基烷基。在某些实施方案中,R6为氨基或氨基甲基。在某些实施方案中,R6为氨基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基。
在式II或III的一些实施方案中,R7为羟基、C1-4烷基或C1-4羟基烷基。在某些实施方案中,R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R7为甲基。在某些实施方案中,R7为乙基。
在式II或III的一些实施方案中,R6为氨基;R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为甲基。在某些实施方案中,R6为氨基;R7为乙基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基;R7为C1-4烷基。在某些实施方案中,R6为氨基甲基;R7为甲基。
在式IV-XI中任一项的一些实施方案中,每个Ra独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在某些实施方案中,每个Ra独立地为氨基或C1-4烷基。在某些实施方案中,每个Ra独立地为氨基或甲基。
在某些实施方案中,该化合物由选自以下的分子式表示:
还提供了以上任何实施方案可以与这些实施方案中的任何一个或多个组合的实施方案,只要所述组合不是互斥的。
如本文所使用的,当一个实施方案被定义为与另一实施方案不同时,两个实施方案是“互斥的”。例如,其中两个基团结合形成环烷基的实施方案与其中一个基团是乙基,另一个基团是氢的实施方案互斥。类似地,其中一个基团为CH2的实施方案与其中相同基团为NH的实施方案互斥。
还提供了选自本文公开的实施例的化合物。
IV.组合物
还提供了药物组合物,其包含本文公开的化合物以及药学上可接受的载体。
在某些实施方案中,所述药物组合物被配制成用于口服给药。
在某些实施方案中,所述药物组合物被配制成用于肠胃外给药。
在某些实施方案中,所述药物组合物被配制成用于静脉内给药。
在某些实施方案中,所述药物组合物被配制成用于皮下给药。
在某些实施方案中,所述口服药物组合物选自片剂或胶囊剂。
尽管有可能将本发明的化合物作为原料化学品施用,但也有可能将它们作为药物制剂存在。因此,本文提供的药物制剂包含一种或多种本文公开的某些化合物,或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物,以及一种或多种其药学上可接受的载体,以及任选地一种或多种其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容且对接受者无害的意义上,载体必须是“可接受的”。正确的制剂取决于所选的给药途径。任何公知技术、载体和赋形剂可以被适当地,如本领域中所理解的那样使用。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式来制造,例如,通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、渗滤、乳化、包囊、包埋或压制方法。
尽管最合适的给药途径取决于例如接受者的病症和紊乱,所述给药途径包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)给药的制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。通常,这些方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常,通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起来制备制剂,然后,如果需要,塑形所述产品为所需的剂型。
本文公开的适用于口服给药的化合物的制剂可以离散单位存在,例如胶囊,扁囊剂或片剂,每种均包含预定量的活性成分;其作为粉末或颗粒;作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性成分也可以大丸剂,冲剂或糊剂的形式存在。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。片剂可以通过压制或模制来制备,任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒压缩,任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕,并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有口服给药制剂应以适合于这种给药的剂量使用。所述推入配合胶囊可包含与填充剂如乳糖,粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中,例如脂肪油,液体石蜡或液体聚乙二醇。另外,可以添加稳定剂。提供具有合适的涂层的糖衣丸芯。为此目的,可以使用浓糖溶液,其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中,以鉴定或表征不同组合的活性化合物剂量。
可以通过注射例如通过推注或连续输注配制所述化合物用于肠胃外给药。注射用制剂可以单位剂型存在,例如在安瓿或多剂量容器中,并添加防腐剂。所述组合物可以采取诸如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以包含配制剂,例如悬浮剂,稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中,例如密封的安瓿瓶和小瓶,并且可以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)条件保存,所述冷冻干燥条件仅需要在使用前立即添加无菌液体载体,例如,盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其中可能含有抗氧化剂)、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质;和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油,例如芝麻油,或合成脂肪酸酯,例如油酸乙酯或甘油三酸酯,或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地,所述悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。
除了先前描述的制剂外,化合物还可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此,例如,化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如,作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂,或作为微溶的衍生物,例如,作为微溶的盐配制一起配制。
对于含服或舌下给药,组合物可以采取以常规方式配制的片剂,锭剂,软锭剂或凝胶剂的形式。这样的组合物可以包含基于调味剂,例如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶(tragacanth)的活性成分。
所述化合物还可以配制成直肠组合物,例如栓剂或保留灌肠剂,例如含有如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常规的栓剂基质。
本文公开的某些化合物可以局部给药,即通过非全身性给药。这包括在表皮或口腔外部施用本文公开的化合物,并将该化合物滴入耳、眼和鼻,以使该化合物不会明显进入血流。相反,全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂,例如凝胶剂,搽剂,洗剂,乳膏,软膏或糊剂,以及适合于眼,耳或鼻给药的滴剂。用于局部给药的活性成分可以占例如制剂的0.001%至10%w/w(重量)。在某些实施方案中,活性成分可以占多达10%w/w。在其他实施例中,其可以占小于5%w/w。在某些实施方案中,活性成分可以占2%w/w至5%w/w。在其他实施方案中,其可以占制剂的0.1%至1%w/w。
为了通过吸入给药,化合物可以方便地从吹入器,喷雾器加压包装或其他方便递送的气雾剂递送。加压包装可包含合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷,二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下,剂量单位可以通过提供阀门以递送一定计量的量来确定。或者,对于通过吸入或吹入给药,根据本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式,例如该化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在,例如以可以借助吸入器或吹入器从中施用粉末的胶囊,药筒,明胶或泡罩包装的形式存在。
优选的单位剂量制剂是含有如本文下文或其中合适的段落所述的有效剂量的活性成分的制剂。
应当理解,除了上述特别提及的成分之外,上述制剂还可以包括本领域中通常考虑的所讨论制剂类型的其他试剂,例如那些适合口服给药的可以包括调味剂。
化合物可以口服或通过注射以每天0.1至500mg/kg的剂量给药。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他形式的药物制剂可以方便地包含一定量的以这种剂量或以该剂量的倍数有效的一种或多种化合物,例如,单位剂量为5毫克至500毫克,通常约为10毫克至200毫克。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。
V.方法
本发明还涉及抑制至少一种PTPN11功能的方法,该方法包括使PTPN11与本文所述的化合物接触的步骤。细胞表型、细胞增殖、PTPN11的活性、由活性PTPN11产生的生化输出的变化、PTPN11的表达或PTPN11与天然结合配偶体(binding partner)的结合可以被监测。所述方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定、细胞测定、生化测定等。
本文还提供了治疗PTPN11介导的疾病的方法,该方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物或其盐或互变异构体施用于有需要的患者。
在某些实施方案中,所述疾病是癌症。
在某些实施方案中,所述癌症选自乳腺癌,结肠癌,白血病或黑素瘤。
本文还提供了治疗PTP介导的疾病的方法,该方法包括将治疗有效量的本文所公开的化合物或其盐或互变异构体施用于需要其的患者。
在某些实施方案中,该疾病选自Noonan综合症和Leopard综合症。
在某些实施方案中,该疾病是癌症。
在某些实施方案中,所述癌症选自乳腺癌,结肠癌,白血病或黑素瘤。
本文还提供了本文公开的用作药物的化合物。
本文还提供了本文所公开的化合物,其用作治疗PTPN11介导的疾病的药物。
本文还提供了本文所公开的化合物,其用作治疗PTP介导的疾病的药物。
还提供了本文公开的化合物作为药物的用途。
还提供了本文所公开的化合物在制备用于治疗PTPN11介导的疾病的药物中的用途。
还提供了如本文所公开的化合物,其用于制备用于治疗PTPN11介导的疾病的药物。
还提供了本文所公开的化合物在治疗PTPN11介导的疾病中的用途。
还提供了本文所公开的化合物在治疗PTP介导的疾病中的用途。
本文还提供了抑制PTPN11的方法,该方法包括使PTPN11与本文所公开的化合物,或其盐或互变异构体接触。
本文还提供了抑制PTP的方法,该方法包括使PTP与本文所公开的化合物或其盐或互变异构体接触。
本文还提供了一种在患者中实现认知增强效果的方法,该方法包括向患者给药治疗有效量的本文所公开的化合物,或其盐或互变异构体。
在某些实施方案中,所述PTPN11介导的疾病选自Noonan综合症和Leopard综合症。
在某些实施方案中,所述PTPN11介导的疾病是癌症。
在某些实施方案中,所述PTPN11介导的疾病选自乳腺癌,结肠癌,白血病或黑素瘤。
还提供了一种调节受试者中PTPN11介导的功能的方法,该方法包括给药治疗有效量的本文所公开的化合物。
给药和联合疗法
所述化合物可以多种方式施用,例如口服,局部施药或注射。向患者给药的化合物的精确量将由主治医师负责。任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合,要治疗的确切疾病以及要治疗的适应症或症状的严重程度。同样,给药途径可根据病状及其严重程度而变化。
在某些情况下,与另一种治疗剂组合施用至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯、互变异构体或前药)可能是合适的。仅作为示例,如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是高血压,则将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者,仅作为举例,可以通过施用辅药来增强本文所述化合物之一的治疗效果(即,辅药本身仅具有最小的治疗益处,但是与另一种治疗剂组合,总体对患者的治疗益处得到增强)。或者,仅作为示例,可以通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所经历的益处。仅举例来说,在糖尿病治疗中涉及给药本文所述化合物之一的,还可通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下,无论所治疗的疾病,紊乱或病症如何,患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和,或者患者可能会经历协同益处。
可能的联合疗法的具体的非限制性实例包括将本发明的某些化合物与抗癌(化学治疗)药物一起使用。抗癌药的类别包括但不限于:烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、检查点抑制剂、植物生物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂、抗类固醇和抗雄激素、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
为了用于癌症和赘生性疾病,PTPN11(SHP2)抑制剂可与以下一种或多种抗癌药的非限制性实例一起最佳使用:
(1)烷化剂,包括但不限于卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲菌素(ZANOSAR)、环丁砜(MYLERAN)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(CCNU)、美法仑(ALKERAN)、普卡巴嗪(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)、噻替帕(thiotepa)和环磷酰胺(ENDOXAN);
(2)抗代谢物,包括但不限于克拉屈滨(LEUSTATIN)、巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷、ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU,CARAC)、卡培他滨(XELODA)、亚叶酸(FUSILEV)、甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、雷替曲塞(raltitrexed);
(3)抗有丝分裂剂,通常是植物生物碱和萜类化合物或其衍生物,包括但不限于紫杉烷类,如多西紫杉醇(TAXITERE)和紫杉醇(ABRAXANE,TAXOL);长春花碱,例如长春新碱(ONCOVIN)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(NAVELBINE);
(4)检查点抑制剂,例如抗PD-1或PD-L1抗体派姆单抗(KEYTRUDA),尼武单抗(OPDIVO),MEDI4736和MPDL3280A;抗CTLA-4抗体ipilimumab(YERVOY);以及靶向LAG3(淋巴细胞激活基因3蛋白),KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体),4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族成员9),TIM3(T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含-3)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4);
(5)拓扑异构酶抑制剂,包括但不限于喜树碱(CTP)、伊立替康(CAMPTOSAR)、托泊替康(HYCAMTIN)、替尼泊苷(VUMON)和依托泊苷(EPOSIN);
(6)细胞毒性抗生素,包括但不限于放线菌素D(放线菌素,COSMEGEN)、博来霉素(BLENOXANE)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、柔红霉素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、氟达拉滨(FLUDARA)、伊达比星(idarubicin)、米柔霉素(MITOSOL)、米托蒽醌(NOVANTRONE),普拉卡霉素(plicamycin);
(7)芳香酶抑制剂,包括但不限于氨基戊二酰亚胺,阿那曲唑(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、伏洛唑(RIVIZOR)、依西美坦(AROMASIN);
(8)血管生成抑制剂,包括但不限于染料木黄酮(genistein)、舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN);
(9)抗类固醇和抗雄激素,例如氨基谷氨酰胺(CYTADREN)、比卡鲁胺(CASODEX)、环丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(EULEXIN)、尼鲁米特(NILANDRON);
(10)酪氨酸激酶抑制剂,包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、厄洛替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)和阿西替尼(INLYTA);
(11)mTOR抑制剂,例如依维莫司(everolimus),替西罗莫司(TORISEL)和西罗莫司(sirolimus);
(12)单克隆抗体,例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)和利妥昔单抗(RITUXAN);
(13)其他药物,例如氨茶碱(amsacrine);卡介苗芽孢杆菌(B-C-G)疫苗;布塞林(ETILAMIDE);氯喹(ARALEN);氯膦酸盐,帕米膦酸盐和其他双膦酸盐;秋水仙碱(colchicine);脱甲氧基viridin(demethoxyviridin);二氯乙酸盐;雌莫司汀(estramustine);非格司亭(NEUPOGEN);氟可的松(FLORINEF);戈舍瑞林(ZOLADEX);干扰素;亚叶酸(leucovorin);亮丙瑞林(LUPRON);左旋咪唑;拉尼达明(lonid胺);梅斯纳(mesna);二甲双胍;米托坦(mitotane,o,p'-DDD,Lysodren);诺考达唑(nocodazole);奥曲肽(SANDOSTATIN);perifosine;porfimer(特别是与光疗和放射疗法联合使用);苏拉明(suramin);他莫昔芬(tamoxifen);二氯化钛茂;维甲酸(tretinoin);合成代谢类固醇,例如氟甲蝶酮(HALOTESTIN);雌激素,例如雌二醇、己烯雌酚(DES)和双烯雌酚(dienestrol);孕激素,例如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮;和睾丸激素。
在任何情况下,可以以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)。如果同时使用,则可以以单一,统一形式或以多种形式(仅作为示例,作为单个药丸或作为两个分开的药丸)提供多种治疗剂。一种治疗剂可以多剂量施用,或者两种都可以多剂量施用。如果不是同时进行,则多次给药之间的时间间隔可以是几分钟到四周的任何持续时间。
因此,在另一方面,某些实施方案提供了在需要这种治疗的人或动物受试者中治疗PTPN11介导的疾病的方法,该方法包括向所述受试者施用一定量的本文公开的化合物,该化合物可有效减轻或预防该受试者的所述疾病,与至少一种另外的用于治疗所述疾病的本领域已知的药剂的组合。在相关方面,某些实施方案提供了包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种其他药物组合的治疗组合物,用于治疗PTPN11介导的疾病。
在一些实施方案中,本文描述的方法用于治疗疾病病症,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中所述病症是对化学治疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
在一些实施方案中,本文描述的方法用于治疗疾病病症,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中所述病症是对化学治疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗疾病。在某些实施方案中,该疾病是细胞增殖失调之一,包括癌症。所述癌症可能是激素依赖性的或激素抵抗性的,例如在乳腺癌的情况下。在某些实施方案中,所述癌症是实体瘤。在其他实施方案中,所述癌症是淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中,所述癌症是本文公开的或本领域已知的癌症的抗药性表型。肿瘤侵袭、肿瘤生长、肿瘤转移和血管新生也可以使用本文公开的组合物和方法进行治疗。还可以使用本文公开的组合物和方法治疗癌前瘤形成。
通过本文公开的方法治疗的癌症包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌;口腔癌和咽癌(唇、舌、口、喉、咽)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和胆道癌;胰腺癌、骨骼癌、结缔组织癌、皮肤癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、肾脏癌和其他泌尿组织癌,包括肾细胞癌(RCC);眼睛癌、大脑癌、脊髓癌和中枢神经系统癌和周围神经系统的其他组件以及相关结构(例如脑膜)的癌症;和甲状腺等内分泌腺癌。术语“癌症”还涵盖不一定形成实体瘤的癌症,包括霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和造血系统恶性肿瘤,包括白血病(慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))和淋巴瘤,包括淋巴细胞性、粒细胞性和单核细胞性。可以使用本发明的化合物和方法治疗的其他类型的癌症包括但不限于腺癌,血管肉瘤,星形细胞瘤,听神经瘤,间变性星形细胞瘤,基底细胞癌,母细胞胶质瘤,软骨肉瘤,绒毛膜癌,脊索瘤,颅咽管瘤,皮肤黑素瘤,囊腺癌,内皮肉瘤,胚胎癌,室管膜瘤,尤因氏肿瘤(Ewing's tumor),上皮癌,纤维肉瘤,胃癌,泌尿生殖道癌,多发性胶质母细胞瘤,头颈癌,血管母细胞瘤,肝细胞癌,肝癌,卡波西氏肉瘤,大细胞癌,平滑肌肉瘤,白血病,脂肪肉瘤,淋巴系统癌,淋巴瘤,淋巴管肉瘤,淋巴管内皮细胞肉瘤,甲状腺髓样癌,髓母细胞瘤,脑膜瘤间皮瘤,骨髓瘤,粘液肉瘤,神经母细胞瘤,神经纤维肉瘤,少突胶质细胞瘤,上皮性卵巢癌,乳头状瘤,乳头状腺癌,副神经节瘤,甲状旁腺肿瘤,嗜铬细胞瘤,松果体瘤,浆细胞瘤,视网膜母细胞瘤,横纹肌肉瘤,皮脂腺癌,精原细胞瘤,皮肤癌,黑素瘤,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,鳞状细胞癌,汗腺癌,滑膜癌,甲状腺癌,葡萄膜黑色素瘤和威尔姆氏肿瘤(Wilm’s tumor)。
在某些实施方案中,本文公开的组合物和方法可用于预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移。
除了可用于人类治疗之外,本文公开的某些化合物和制剂还可用于兽医治疗同伴动物、外来动物和农场动物,包括哺乳动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
VI.制备方法
通过使用Cahn-Ingold-Prelog约定指定其构型来描述分子的手性,对于中心手性使用描述符R和S,对于轴向手性使用Ra和Sa来描述分子的手性。PAC,1996,68,2193,立体化学基本术语(IUPAC建议,1996),doi:10.1351/pac199668122193;优选IUPAC命名第9章,2004年9月。Cahn,C.K.Ingold和V.Prelog,Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5,385-415,511(1966);V.Prelog和G.Helmchen,Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21,567-583(1982)。
合成方案
以下方案可用于实施本发明。
化合物的一般合成方法
以下方案可用作制备本发明化合物的一般指导。
缩略语表:Pd2dba3–三(二亚苄基丙酮)二钯;Xantphos-4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽;HCl=氯化氢;TFA =三氟乙酸;POCl3–氯氧磷(V);Tf2O–三氟甲磺酸酐;DIEA–二异丙基乙基胺;DCM=二氯甲烷;BOP-(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐);DBU-1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;NBS–N-溴代琥珀酰亚胺;NCS-N-氯代琥珀酰亚胺。
方案I
可以使用“Pd”催化剂和配体(例如Pd2dba3和Xantphos)将芳基卤代物A转化为相应的受保护胺B。可以将胺B脱保护以得到C,并且可以通过用乙腈和酸例如HCl处理胺C来形成相应的乙脒D。D与所需的丙二酸酯反应生成芳基取代的-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮E。通过用POCl3或通过Tf2O和DIEA的DCM溶液的试剂处理可将E转化为相应的卤化物或三氟甲磺酸酯。随后的SNAr反应可提供受保护的胺G,该胺可以转化为未保护的胺H。F可以在SNAr反应中直接转化为H。可以通过应用BOP和DBU等试剂将E直接转化为H。在叔丁基过氧化氢的存在下,通过使用诸如NBS、NCS或双(((三氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌的试剂,可以将H进一步官能化为相应的溴化物、氯化物或CF3衍生物(I)。
方案II
在SNAr反应条件下,可以使用醇或酚和碱例如氢化钠将氟硝基苯衍生物J转化为相应的醚K。可以使用诸如SnCl2.2H2O的还原剂将硝基衍生物还原为胺L。随后可以如方案I中所述将化合物L转化为所需的嘧啶酮衍生物M。
应当理解,其他合成路线可以用于实施本发明。
通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例可以以游离碱或盐例如TFA或HCl盐的形式合成和分离。
VII.实施例
缩写表
mg–毫克;mL –毫升;ul=微升;M=摩尔浓度;mmol–毫摩尔;h =小时;min.=分钟;Rt–室温;N2=氮气;HCl=氯化氢;H2O=水;MS=质谱;ES+=电喷雾正电离;1H-NMR=质子核磁共振;MHz=兆赫;DMSO-d6=二甲基亚砜-d6;H=氢;rt=室温;℃=摄氏度;Br2=溴;NaOH=氢氧化钠;NaHSO3=亚硫酸氢钠;K2CO3=碳酸钾;NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮;BOP-(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐);DBU-1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;DIEA –二异丙基乙基胺;MW=微波;KF=氟化钾;Pd(dppf)Cl2=[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II);Pd2dba3–三(二亚苄基丙酮)二钯;POCl3–三氯氧磷(V);PE=石油醚;EA =乙酸乙酯;CDCl3=氘代氯仿;MeOH=甲醇;D2O=氘水;HPLC=高压液相色谱;DMSO=二甲基亚砜;MeCN(或ACN)=乙腈;NIS=N-碘代琥珀酰亚胺;DMF=二甲基甲酰胺;K3PO4=磷酸三钾;Et2O–二乙醚;EtOAc–乙酸乙酯;EtOH–乙醇;NaOMe–甲醇钠;NaOEt–乙醇钠;NCS-N-氯代琥珀酰亚胺;TBDMS=TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基;TFA =三氟乙酸;DCM=二氯甲烷;Xantphos-4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例1
6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐
步骤1:N-(2,3-二氯苯基)乙脒
方法A
在0℃,向2,3-二氯苯胺(1.6g,10mmol)和MeCN(615mg,15.0mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物中添加AlCl3(1.46g,1.10mmol)。将反应混合物搅拌10分钟,然后在密封管中将其加热至100℃保持18小时。将反应冷却至室温,加入冰水(30mL),水相用DCM(50mL×2)萃取。随后,添加2M NaOH以将pH值调节至10,并将水相用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,并减压浓缩,得到标题化合物(950mg,47%),为米色油状。MS(ES+)C8H8Cl2N2计算值:202,实测值:203[M+H]+。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
方法B
在高压反应容器中,在0℃,将MeCN(123mL)用HCl气体鼓泡15秒钟,得到饱和溶液。加入2,3-二氯苯胺(7.30ml,61.7mmol),形成白色固体沉淀。将容器密封,并将混合物在120℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并通过真空过滤收集白色沉淀物。固体用Et2O(20mL×3)冲洗,并真空干燥,得到标题化合物(14.5g,98%产率),为白色固体。MS(ES+)C8H8Cl2N2计算值:202,实测值:203[M+H]+。
步骤2:3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
方法A
向N-(2,3-二氯苯基)乙酰胺(950mg,4.68mmol)在2-甲氧基乙烷-1-醇(10mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(2.99g,18.7mmol)和NaOMe的MeOH溶液(4M,4.7mL,18mmol)。将该混合物在120℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温,将其倒入水(50mL)中,并用Et2O(50mL)萃取。用HCl(6M,水溶液)将水层酸化至pH~2,并通过过滤收集固体沉淀物,得到标题化合物(1g,77%),为白色固体。MS(ES+)C11H8Cl2N2O2计算值:270,实测值:271[M+H]+。
方法B
向N-(2,3-二氯苯基)乙酰胺(30g,125mmol)在EtOH(125mL)中的混悬液中添加丙二酸二乙酯(38.2mL,250mmol)和NaOEt(20%的EtOH溶液)(140mL,376mmol)并将所得混合物在密封管中于120℃搅拌18h。使反应混合物冷却至室温并减压除去挥发物。将水(30mL)添加至残余物中,将混合物冷却至0℃,并将混合物用HCl(6M,水溶液)酸化至pH~2。使混合物温热至室温,并搅拌1h。通过真空过滤收集固体,将其用Et2O(20mL×2)冲洗并在减压下干燥以提供标题化合物(26.3g,77%),为棕褐色固体(对映体混合物)。MS(ES+)C11H8Cl2N2O2计算值:270,实测值:271[M+H]+。
步骤2的化合物可以以3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物存在。
步骤3:6-氯-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
将1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮(250mg,0.92mmol)在POCl3(5mL)中的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温,将其在减压下浓缩,并将其缓慢加入冰水中。将该混合物用EtOAc(15mL x3)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc的PE溶液,20至50%)以提供标题化合物,为米色固体(100mg,37.5%)(对映体混合物)。MS(ES+)C11H7Cl3N2O计算值:288,实测值:289[M+H]+。
步骤3的化合物可以6-氯-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和6-氯-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤4:(1-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将6-氯-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(100mg,0.35mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(89mg,0.42mmol)和DIEA(134mg,1.04mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃搅拌3h。将反应混合物用水稀释,将其用EtOAc(15mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥并在减压下浓缩以提供标题化合物。MS(ES+)C22H28Cl2N4O3计算值:466,实测值:467[M+H]+。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4的化合物可以以(1-(1-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(1-(1-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物形式存在。
步骤5:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐
向(1-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35mmol,粗制)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将所得溶液在室温搅拌2h,并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(流动相:A=0.01%TFA/H2O,B=MeCN;梯度:B=60%-95%在18min内;柱:Venusil CBP C18(L)C18,10um,21.2mm x 250mm,Cat.NO.:VX902520-L)以提供标题化合物,为白色固体(110mg,86%);MS(ES+)C17H20Cl2N4O计算值:366,实测值:367[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.03(s,3H),7.80(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.61–7.46(m,2H),5.47(s,1H),4.08–3.82(m,2H),3.34–3.29(m,2H),2.00(s,3H),1.71(t,J=5.5Hz,4H),1.37(s,3H).
实施例1的化合物可以以6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐和6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐的混合物存在。
实施例2a和2b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例2a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例2b):
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例1,步骤2,3.50g,12.9mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(3.45g,14.2mmol)在MeCN(43ml)中的混悬液中添加DBU(6.23mL,41.3mmol)和BOP(6.85g,15.5mmol)并将所得混合物在室温搅拌24h。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(含2%NH4OH的2-15%MeOH的DCM溶液)以提供标题化合物,为非对映异构体的混合物(4.2g,77%产率),为灰白色固体。通过手性SFC(流动相:CO2/甲醇(0.25%异丙基胺)=60/40;流量:80g/min;5min;柱温:25℃;背压:100bar;柱:ES Industries ChromegaChiralCCS,2.0x 25.0cm)分离非对映体混合物以提供标题化合物,实施例2a(19.7g,48%),其为白色固体和实施例2b(11.6g,28%),其为白色固体。
实施例2a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C20H24Cl2N4O2计算值:422,实测值:423[M+H]+;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.21–4.16(m,1H),3.86(br s,2H),3.79(d,J=8.7Hz,1H),3.68(d,J=8.7Hz,1H),3.40(ddd,J=13.1,9.1,3.8Hz,1H),3.31(ddd,J=13.3,9.4,3.2Hz,1H),2.98(d,J=4.5Hz,1H),2.06(s,3H),1.84(ddd,J=13.4,9.4,3.9Hz,1H),1.75–1.60(m,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例2b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C20H24Cl2N4O2计算值:422,实测值:423[M+H]+;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.22–4.14(m,1H),3.95–3.82(m,2H),3.80(d,J=8.7Hz,1H),3.68(d,J=8.7Hz,1H),3.45–3.36(m,1H),3.29(ddd,J=13.3,9.5,3.3Hz,1H),2.99(d,J=4.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.84(ddd,J=13.4,9.4,3.9Hz,1H),1.77–1.70(m,1H),1.70–1.61(m,2H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)。
用与实施例1和2类似的合成方法合成以下实施例,并且通常可以通过本文公开的方法制备。所述实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表1:实施例3-8
实施例3的化合物可以以6-[4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮和6-[4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮的混合物存在。
实施例4的化合物可以以6-(4-氨基-4-乙基哌啶-1-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮和6-(4-氨基-4-乙基哌啶-1-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮的混合物存在。
实施例5的化合物可以以6-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-3-(Sa)-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮和6-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-3-(Ra)-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢嘧啶-4-酮的混合物存在。
实施例6的化合物可以以6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物存在。
实施例8的化合物可以以6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-溴-3-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-溴-3-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物存在。
实施例9
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例2b;2.5g,5.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NCS(946mg,7.09mmol)并将所得的混合物在室温搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(含2%NH4OH的2-15%MeOH的DCM溶液)以提供标题化合物(2.1g,78%产率),为白色固体。MS(ES+)C20H23Cl3N4O2计算值:456,实测值:457[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),4.09–4.01(m,1H),3.96–3.87(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.53–3.46(m,2H),3.40(ddd,J=12.9,9.3,3.1Hz,1H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),2.00(s,3H),1.81(ddd,J=13.2,9.3,3.6Hz,1H),1.71–1.65(m,1H),1.59–1.54(m,1H),1.54–1.48(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,3H).
实施例10a和10b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10b):
方法A
步骤1:3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
向N-(2,3-二氯苯基)乙酰胺盐酸盐(实施例1,步骤1)(44g,184mmol)在EtOH(184mL)中的混悬液中添加2-甲基丙二酸二乙酯(62.6ml,367mmol)和EtONa(206ml,551mmol)并将所得混合物在密封管中于120℃搅拌18h。使反应混合物冷却至室温并减压除去挥发物。加入水(200mL),将混合物冷却至0℃,然后加入HCl(6M)将pH调节至2。使反应升温至室温,并搅拌1h。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤,所得固体用Et2O冲洗,收集,并在减压下干燥以提供标题化合物(44.6g,156mmol,85%产率),为浅黄色固体。MS(ES+)C12H10Cl2N2O2计算值:284,实测值:285[M+H]+。
步骤1的化合物可以以3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤2:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10a)和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10b)
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(30g,105mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(28.1g,116mmol)在乙腈(351mL)中的混悬液中添加DBU(50.8mL,337mmol)和BOP(51.2g,116mmol)并将所得的混合物在室温搅拌24h。添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(12.8g,52.5mmol)和DBU(15.8mL,105mmol)并将混合物在室温再搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在DCM(200mL)和水(200mL)之间分配,分离各层,并将水层用DCM(200mL x3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(含2%NH4OH的2-15%MeOH的DCM溶液)以提供标题化合物,为非对映异构体的混合物,为灰白色固体。通过手性SFC分离非对映体混合物(流动相:CO2/甲醇(0.25%异丙基胺)=60/40;流量:80g/min;5min;柱温:25℃;背压:100bar;柱:Chiral Technologies Chiralpak AD-H,2.1x25.0cm)以提供标题化合物实施例10a(19.51g,42%,98%ee),为白色固体(单个非对映异构体)和实施例10b(19.25g,42%,>99%ee),为白色固体(单个非对映异构体)。
实施例10a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C21H26Cl2N4O2计算值:436,实测值:437[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.83–7.77(m,1H),7.57–7.50(m,2H),4.09–4.02(m,1H),3.66(d,J=8.4Hz,1H),3.58–3.51(m,2H),3.49(d,J=8.4Hz,1H),3.21(ddd,J=12.9,9.3,3.2Hz,1H),3.13(ddd,J=12.9,9.4,3.0Hz,1H),2.89(d,J=5.1Hz,1H),1.97(s,3H),1.89(s,3H),1.78(ddd,J=13.3,9.5,3.6Hz,1H),1.66(ddd,J=13.1,9.1,3.7Hz,1H),1.57–1.52(m,1H),1.52–1.47(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例10b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C21H26Cl2N4O2计算值:436,实测值:437[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.83–7.77(t,J=4.8Hz,1H),7.57–7.50(d,J=4.8Hz,2H),4.09–4.02(m,1H),3.65(d,J=8.4Hz,1H),3.58–3.51(m,2H),3.49(d,J=8.4Hz,1H),3.22(ddd,J=13,9.5,2.5Hz,1H),3.12(ddd,J=13.0,9.5,2.5Hz,1H),2.89(d,J=5.1Hz,1H),1.97(s,3H),1.89(s,3H),1.78(ddd,J=13.2,9.5,3.7Hz,1H),1.66(ddd,J=13.2,9.5,3.7Hz,1H),1.58–1.46(m,2H),1.28(bs,2H),1.08(d,J=6.4Hz,3H)。
方法B
步骤1:1-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐
在-25℃,向3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10,方法A,步骤1)(100g,351mmol)和DIPEA(183mL,1.05mol)在DCM(1.00L)中的混合物中滴加Tf2O(116mL g,701mmol,116mL)。将所得混合物在-25℃~-20℃搅拌1h,并在20℃搅拌18h。合并两批反应混合物。向该反应混合物中加入水(1L),将所得混合物用CH2Cl2(1L×2)萃取。将合并的有机层用1M HCl(1L,水溶液)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc的PE溶液,20%)以提供非对映异构体的混合物(144g,336mmol,47.8%产率),为褐色固体。通过SFC分离该非对映体混合物(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm,10um);流动相:[Neu-IPA];B%:15%-15%,2.9min,1100min)以提供标题化合物(56.4g,18%,ee=99.5%),为褐色固体。MS(ES+)C13H9Cl2F3N2O4S计算值:416,实测值:417[M+H]+。
步骤2:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例10b)
在0℃,向(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(23.3g,95.6mmol,1.05当量,2HCl)在DMF(50.0mL)中的溶液中添加DIPEA(47.1g,364mmol,63.5mL)和1-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(38.0g,91.1mmol,1.00当量)在DMF(200mL)中的溶液。将所得混合物在15℃搅拌18h,然后添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(1.11g,4.55mmol,2HCl)。将所得混合物在25℃下搅拌15h。将该反应混合物在减压下浓缩。加入K2CO3(15%,500mL,水溶液),水相用DCM(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(400mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,MeOH的DCM溶液,5至20%)随后进行反相柱色谱(0.1%NH3·H2O,MeCN:H2O(65:35))。将残余物溶于热的MeOH(250mL)中,向所得溶液中加入活性炭(2.70g),并将混合物在60℃下搅拌15分钟。将混合物过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物实施例10b(26.5g,66.5%),为灰白色固体。
实施例11
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮TFA盐
将6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例9)(35mg,0.083mmol)、TFA(9.6μL,0.12mmol)和双(((三氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌(55mg,0.16mmol)在DCE(591μL)中的混悬液超声处理得到均匀的混悬液,然后冷却至℃并逐滴加入叔丁基过氧化氢(34μL,0.25mmol)。将所得混合物加热至室温,并搅拌2h。加入水(1mL),分离各层,水层用DCM(1mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过质谱触发制备型HPLC纯化(流动相:A=0.1%TFA/H2O,B=0.1%TFA/MeCN;梯度:B=20-50%;20min;柱:XBridge C18,5μm,19mm x 150mm)以提供标题化合物(15mg,30%产率),为白色固体(单一非对映异构体):MS(ES+)C21H23Cl2F3N4O2计算值:490,实测值:491[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,3H),7.84(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),4.24–4.17(m,1H),3.96(d,J=14.0Hz,1H),3.91–3.83(m,2H),3.72(d,J=9.0Hz,1H),3.50–3.44(m,重叠H2O,1H),3.32–3.16(m,重叠H2O,2H),2.03(s,3H),1.78(d,J=13.8Hz,3H),1.61(d,J=13.2Hz,1H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例12a和12b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例12a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例12b):
步骤1:5-溴-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例1,步骤2)(540mg,2mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加NBS(356mg,2mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物过滤以提供标题化合物,为白色固体(680mg,97.1%)。MS(ES+)C11H7BrCl2N2O2计算值:350,实测值:351[M+H]+。
步骤1的化合物可以以5-溴-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和5-溴-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤2:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例12a)和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例12b)
5-溴-3-(2,3-二氯苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(80mg,0.23mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(67mg,0.27mmol)、BOP(121mg,0.27mmol)和DBU(174mg,1.14mmol)在MeCN(2mL)中的溶液在室温搅拌2h。将该混合物浓缩并通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化以得到固体。通过手性SFC分离非对映体混合物(流动相:CO2/甲醇(0.2%MEA)=30/70;流量:80g/min;5min;柱温:35℃;背压:100bar;柱:AD20*250mm,10um(Daicel)以提供实施例12a,其为白色固体(18mg,16%)和实施例12b,其为白色固体(15mg,13%)。
实施例12a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Sa)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C20H23BrCl2N4O2计算值:500,502,实测值:501,503[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.83(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),4.09–4.02(m,1H),3.93–3.82(m,2H),3.66(d,J=8.5Hz,1H),3.50–3.36(m,3H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),2.00(s,3H),1.86–1.78(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.61–1.47(m,2H),1.08(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例12b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-溴-3-(Ra)-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C20H23BrCl2N4O2计算值:500,502,实测值:501,503[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.83(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.94–3.82(m,2H),3.66(d,J=8.4Hz,1H),3.53–3.36(m,3H),2.91(d,J=5.0Hz,1H),2.00(s,3H),1.81(ddd,J=13.0,9.3,3.4Hz,1H),1.69(ddd,J=12.9,9.1,3.6Hz,1H),1.61–1.46(m,2H),1.08(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例13a和13b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例13a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例13b):
步骤1:2-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-氯-3-甲基苯(4.0g,19.6mmol)、Pd2dba3(1014mg,0.98mmol)、Xantphos(566mg,0.98mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.41g,29.4mmol)和Cs2CO3(9.58g,29.4mmol)在二噁烷(120mL)中的混合物在110℃下搅拌2h,然后冷却至室温。加入水(150mL),将该混合物用EtOAc(150mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(PE,100%)以提供标题化合物(4.2g,89%).MS(ES+)C12H16ClNO2计算值:241,实测值:187[M-55+H]+。
步骤2:2-氯-3-甲基苯胺
将2-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(4.2g,17.4mmol)在2M HCl(40mL的MeOH溶液)中的混合物在室温搅拌1h。浓缩该混合物,用Et2O(40mL)洗涤,并在真空下干燥以提供标题化合物,其为黄色固体(2.3g,93%)。MS(ES+)C7H8ClN计算值:141,实测值:142[M+H]+。
步骤3:N-(2-氯-3-甲基苯基)乙酰胺
将2-氯-3-甲基苯胺(1.4g,9.93mmol)在HCl(1N的CH3CN溶液,15ml)中的混合物在120℃加热4h。将该反应混合物冷却至室温,将其过滤并将滤饼用Et2O(15mL)洗涤。将该滤饼在真空下干燥以提供标题化合物(1.2g,66%)。MS(ES+)C9H11ClN2计算值:182,实测值:183[M+H]+。
步骤4:3-(2-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向N-(2-氯-3-甲基苯基)乙酰胺(1.2g,6.6mmol)在2-甲氧基乙烷-1-醇(12mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(4.22g,26.36mmol)和CH3ONa/CH3OH(4M,6.6mL,26mmol)。将该混合物在120℃加热16h。将该混合物冷却至室温,倒入水(50mL)中,并将水相用Et2O(50mL)洗涤。用6N HCl将水层酸化至pH~2,并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层干燥并浓缩。残余物用EtOAc洗涤以提供标题化合物(300mg,18%),为白色固体。MS(ES+)C12H11ClN2O2计算值:250,实测值:251[M+H]+。
步骤4的化合物可以以3-(Sa)(2-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)(2-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤5:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例13a)和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例13b)
向3-(2-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(150mg,0.6mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(173mg,0.72mmol)在MeCN(3ml)中的混悬液中添加DBU(183mg,1.2mmol)和BOP(318mg,0.72mmol)并将所得的混合物在室温搅拌1h。将该混合物在减压下浓缩。将该残余物通过prep-HPLC纯化(A:水(0.05%TFA),B:ACN),B于10min内从18到28%,在15min时停止。柱:Sunfire prep C18 10μm,OBD19*250mm)以提供标题化合物TFA盐实施例13a,(40mg,25%)和标题化合物的TFA盐实施例13b(60mg,38%)。
实施例13a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C23H28ClF3N4O4计算值:402,实测值:403[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.92(s,3H),7.49–7.48(m,1H),7.41–7.38(m,1H),7.29–7.28(m,1H),5.43(s,1H),4.21–4.19(m,2H),3.87-3.85(m,1H),3.70-3.68(m,1H),3.41–3.39(m,2H),3.05–3.02(m,2H),2.41(s,3H),1.96(s,3H),1.69-1.68(m,3H),1.55-1.53(m,1H),1.21-1.20(d,J=7Hz,3H)。
实施例13b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C23H28ClF3N4O4计算值:402,实测值:403[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.01(s,3H),7.49–7.47(m,1H),7.41–7.38(m,1H),7.29–7.28(m,1H),5.43(s,1H),4.22–4.19(m,2H),3.88-3.86(m,2H),3.69–3.68(m,1H),3.42–3.40(m,1H),3.06–3.00(m,2H),2.41(s,3H),1.96(s,3H),1.71-1.68(m,3H),1.54-1.51(m,1H),1.22-1.21(d,J=6Hz,3H)。
实施例14a和14b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例14a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例14b):
实施例14a和14b通过与用于实施例13a和13b的合成方法相似的合成方法合成,并且通常可以通过本文公开的方法制备。所述实施例可以制成游离碱或TFA盐。
实施例14a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C21H24ClF3N4O2计算值:456,实测值:457[M+H]+。
实施例14b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C21H24ClF3N4O2计算值:456,实测值:457[M+H]+。
实施例15a和15b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例15a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例15b):
步骤1:2,3-二氯-1-硝基-4-苯氧基苯
在0℃向苯酚(1.1g,12mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加小部分NaH(520mg,13mmol,60%)并将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。加入2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(2.1g,10mmol)并将该混合物加热至室温并搅拌过夜。通过硅胶色谱法纯化所得混合物(EtOAc的PE溶液,0至15%)以提供标题化合物(2.0g,67%),为黄色固体。MS(ES+)C12H7Cl2NO3计算值282;实测值:283。
步骤2:2,3-二氯-4-苯氧基苯胺
将2,3-二氯-1-硝基-4-苯氧基苯(1.8g,6.4mmol)和SnCl2.2H2O(14.3g,64mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在85℃搅拌5h。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH>9,过滤固体,并用EtOAc(50mL×3)洗涤。干燥有机相,减压浓缩并通过硅胶色谱法纯化(EtOAc的PE溶液,0至40%)以提供标题化合物(1.2g,73%),为棕褐色固体。MS(ES+)C12H9Cl2NO计算值252;实测值:253。
步骤3:N-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)乙酰胺
将2,3-二氯-4-苯氧基苯胺(1.0g,3.9mmol)在HCl/MeCN(1M,20mL)中的溶液在密封管中于120℃加热过夜。将该混合物冷却至室温,过滤固体并用MeCN(5mL)洗涤以提供标题化合物(0.9g,70%),为白色固体。MS(ES+)C14H12Cl2N2计算值293,实测值:294。
步骤4:3-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
如实施例1,步骤2,方法B所述进行反应,得到标题化合物(0.5g,54%),为棕褐色固体。MS(ES+)C17H12Cl2N2O3计算值361;实测值362。
步骤4的化合物可以以3-(Sa)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤5:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例15a)和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例15b)
如实施例2,步骤1所述进行反应。通过手性SFC手型-HPLC分离非对映体混合物(助溶剂:MeOH(0.2%甲醇-氨),柱:AD-H,4.6x 100mm)以提供标题化合物实施例15a(25mg,18%)和15b(27mg,19%)。
实施例15a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C26H28Cl2N4O3计算值:514,实测值:515[M+H]+;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(m,2H),7.37(dd,J=9,2Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.12(dd,J=9,1Hz,1H),7.07(dd,J=9,2Hz,1H),5.51(s,1H),4.25(m,1H),4.07(m,2H),3.88(d,J=9Hz,1H),3.74(m,1H),3.73(d,J=9Hz,1H),3.42(m,1H),3.03(d,J=5Hz,1H),2.13(s,3H),1.83-1.67(m,4H),1.23(d,J=6Hz,3H)。
实施例15b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C26H28Cl2N4O3计算值514;实测值:515[M+H]+;1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.51–7.41(m,2H),7.36(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.24(t,J=7.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.6,0.8Hz,2H),7.07(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),5.51(d,J=7.5Hz,1H),4.30–4.21(m,1H),4.07(d,J=4.8Hz,1H,)4.07(m,1H),3.89(d,J=8.7Hz,1H),3.74(d,J=8.7Hz,1H),3.42(t,J=10.0Hz,1H),3.03(d,J=5.0Hz,1H),2.14(d,J=3.9Hz,3H),1.89–1.61(m,4H),1.23(dd,J=11.7,6.4Hz,3H)。
实施例16a和16b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例16a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(实施例16b):
实施例16a和16b通过类似于实施例15a和15b所使用的合成方法合成,并且通常可以通过本文公开的方法制备。所述实施例可以制成游离碱或TFA盐。
实施例16a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C24H28Cl2N6O3计算值:518,实测值:519[M+H]+。
实施例16b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA盐:MS(ES+)C24H28Cl2N6O3计算值:518,实测值:519[M+H]+。
实施例17
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1:N-(2,3-二氯吡啶-4-基)乙酰胺
向2,3-二氯-4-碘吡啶(1g mg,3.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加乙酰胺盐酸盐(345mg,3.65mmol)、Cs2CO3(2.4g,7.4mmol)和Cu(I)I(70mg,0.36mmol)并将得到的混合物在90℃搅拌12h。将该反应混合物用MeCN(20ml)稀释,通过硅藻土过滤,并将滤液减压浓缩,得到标题化合物,为灰色固体(0.83g,100%)。
步骤2:3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向N-(2,3-二氯吡啶-4-基)乙酰胺(1)(500mg,2.45mmol)在THF(5ml)中的混悬液中添加双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(1.2g mg,2.6mmol)并将得到的混合物在90℃下搅拌2h。减压除去挥发物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释,并用水(5mL)洗涤。分离各层,并将有机层用盐水(5mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(0-20%MeOH的DCM溶液)以提供标题化合物(280mg,42%产率)为浅橙色固体。MS(ES+)C10H7Cl2N3O2计算值:271,实测值:272[M+H]+。
步骤2的化合物可以以3-(Ra)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Sa)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物存在。
步骤3:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(100mg,0.37mol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(89mg,0.37mmol)、BOP(244mg,0.551mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加DBU(0.11ml,0.73mmol)并将所得的混合物在室温搅拌1h。残余物通过质谱触发制备型HPLC纯化(流动相:A=0.1%TFA/H2O,B=0.1%TFA/MeCN;梯度:B=10-50%;20min;柱:C18)以提供标题化合物(92mg,0.22mmol,59%产率),为白色固体。MS(ES+)C19H23Cl2N5O2计算值:423,实测值:424[M+H]+。
步骤3的化合物可以以6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤4:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
向一个小瓶中装入6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.047mmol)、NCS(15mg,0.11mmol)和DCM(1.0ml)。将该混合物在室温搅拌5分钟。减压除去挥发物。将该残余物通过质谱触发制备型HPLC纯化(流动相:A=0.1%TFA/H2O,B=0.1%TFA/MeCN;梯度:B=10-40%;20min;柱:C18)以提供标题化合物(12mg,0.026mmol,11%产率),为白色粉末。MS(ES+)C19H22Cl3N5O2计算值:457,实测值:458[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J=5.0Hz,1H);7.94(m,2H);7.82(m.1H);4.16-4.26(m,2H);3.86(m,1H);3.71(d,J=10Hz,1H);3.17-3.26(m,3H);2.81(d,J=10.68Hz,1H),2.06(s,3H),1.73-1.81(m,3H),1.62(m,1H),1.22(d,J=5.0Hz,3H)。
实施例17的化合物可以以6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(Sa)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-氯-3-(Ra)-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物存在。
实施例18a和18b
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例18a):
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例18b):
步骤1:3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑
将2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(1.3g,6.2mmol)、1-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(729mg,7.4mmol)、K2CO3(1.7g,12.4mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物倒入水(50ml)中,并用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4),过滤并浓缩,将该残余物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc的PE溶液,10%)以提供标题化合物(1.5g,84%),其为白色固体。MS(ES+)C10H7Cl2N3O3计算值:287;实测值:288[M+H]+。
步骤2:2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺
向3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑(1.5g,5.2mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中添加Fe(1.4g,26mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。将该反应混合物倒入冰水(60ml)中,并用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4),过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc的PE溶液,50%)以提供标题化合物(1.2g,90%),其为黄色固体。MS(ES+)C10H9Cl2N3O计算值:257,实测值:258[M+H]+。
步骤3:N-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)乙酰胺
将2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺(1.2g,4.7mmol)在HCl/CH3CN(1M,10mL)中的混合物在密封管中于120℃下搅拌24小时。浓缩该混合物,并将该残余物用Et2O(10mL)洗涤。将沉淀物过滤以提供标题化合物(1.2g,86%),其为白色固体。MS(ES+)C12H12Cl2N4O计算值:298,实测值:299[M+H]+。
步骤4:3-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
向2-甲基丙二酸二乙酯(1.4g,8.0mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中添加CH3ONa/CH3OH(4M,2mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟。加入N-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)乙酰胺(600mg,2mmol)并将该混合物在120℃搅拌4h。将该混合物倒入水(30mL)中,并用Et2O(30mL×2)萃取。用AcOH将水层的pH调节为5,用EtOAc(80mL×3)萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4),过滤并浓缩。将粗产物用Et2O洗涤(10mL)以提供标题化合物(320mg,42%),为白色固体。MS(ES+)C16H14Cl2N4O3计算值:380,实测值:381[M+H]+。
步骤4的化合物可以以3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤5:6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例18a)和6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例18b)
向3-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(100mg,0.26mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐(126mg,0.52mmol)在MeCN(8ml)中的混悬液中添加DBU(395mg,2.6mmol)和BOP(230mg,0.52mmol)并将所得的混合物在室温搅拌48h。减压浓缩该混合物,将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相:A=0.05%TFA/H2O,B=MeCN;梯度:B=21-31%;10min;柱:C18)并且使用Chiralpak OZ柱(20×250mm)以CO2和0.2%甲醇氨(45:55)作为洗脱剂,80g/min的流量和UV检测(214nm)分离该非对映异构体以提供实施例18a(7mg,5%)和实施例18b(9mg,7%),为白色固体。
实施例18a 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Sa)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C25H30Cl2N6O3计算值:532实测值:533[M+H]+;1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46(d,J=2.5Hz,1H),7.14-7.23(m,2H),5.84(d,J=2.5Hz,1H),4.12-4.15(m,1H),3.71-3.78(m,1H),3.62-3.68(m,6H),3.17-3.20(m,3H),2.95-2.96(m,1H),1.99(s,3H),1.90(s,3H),1.57-1.78(m,4H),1.18(s,1H),1.12(d,J=6Hz,3H)。
实施例18b 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(Ra)-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C25H30Cl2N6O3计算值:532实测值:533[M+H]+;1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),5.96(d,J=3Hz,1H),4.24-4.26(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.74-3.80(m,6H),3.18-3.29(m,3H),3.05-3.06(m,1H),2.69(s,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.66-1.88(m,4H),1.23(d,J=7Hz,3H)。
实施例19a和19b
4-(4-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-(Sa)-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例19a):
4-(4-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-(Ra)-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例19b):
实施例19a和19b通过类似于实施例15a和15b所使用的合成方法合成,并且通常可以通过本文公开的方法制备。所述实施例可以制成游离碱或TFA盐。
实施例19a 4-(4-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-(Sa)-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺:MS(ES+)C29H33Cl2N5O4计算值:585,实测值:586[M+H]+。
实施例19b 4-(4-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-(Ra)-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺:MS(ES+)C29H33Cl2N5O4计算值:585,实测值:586[M+H]+。
实施例20a和20b
3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例20a):
3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例20b):
步骤1:3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(687mg,3.73mmol)、2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(650mg,3.11mmol)和K2CO3(858mg,6.22mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在室温搅拌4h。加入水(20mL)并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥,过滤并通过柱色谱法纯化(EtOAc的PE溶液;20至50%)以提供标题化合物(800mg,67%),为黄色固体。MS(ES+)C14H13Cl2N3O5计算值:373,实测值:318[M-56+H]+。
步骤2:3-(4-氨基-2,3-二氯苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.2mmol)、Pt/C(200mg)在EtOH(100mL)中的混悬液在氢气气氛下于室温搅拌16h。将该混合物过滤并将滤液浓缩以得到标题化合物(1.1g,100%),为米色固体。MS(ESI+)C14H15Cl2N3O3计算值:343,实测值:288[M-56+H]+。
步骤3:N-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)乙酰胺
将3-(4-氨基-2,3-二氯苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.1g,3.2mmol)在HCl/CH3CN(1M,20mL)中的混合物在密封管中在110℃下搅拌4小时。浓缩该混合物得到N-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)乙酰胺粗产物。MS(ESI+)C11H10Cl2N4O计算值:284,实测值:285[M+H]+。
步骤4:3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
向N-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)乙酰胺(600mg,2.11mmol)、2-甲基丙二酸二乙酯(1.84g,10.6mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加CH3ONa/CH3OH(4M,2.64mL)。将该混合物在110℃下搅拌5h。将该混合物浓缩并溶于水(20mL)中。用EtOAc(20mL)萃取水层,并用6N HCl将pH调节至5。将固体析出,通过过滤收集,得到标题化合物(300mg,38.7%),为米色固体。MS(ESI+)C15H12Cl2N4O3计算值:366,实测值:367[M+H]+。
步骤4的化合物可以以3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa)-2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮和3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra)-2,3-二氯苯基)-6-羟基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的混合物形式存在。
步骤5:3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例20a)和3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(实施例20b)
实验按照实施例18a和18b步骤5的描述进行。使用Chiralpak OZ柱(20×250mm)以CO2和0.2%甲醇氨(50:50)作为洗脱液,流量为80g/min和紫外线检测(214nm)分离所述混合物以提供实施例20a(15mg,11%)和实施例20b(13mg,11%),为白色固体。
实施例20a 3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C24H28Cl2N6O3计算值:518,实测值:519[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.57(d,J=0.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,1H),6.05(s,1H),4.12–3.99(m,1H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.60–3.52(m,2H),3.50(d,J=8.4Hz,1H),3.23–3.07(m,2H),2.93(d,J=4.9Hz,1H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.81–1.74(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.59–1.47(m,2H),1.23(s,1H),1.09(d,J=6.3Hz,3H).
实施例20b 3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra)-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮:MS(ES+)C24H28Cl2N6O3计算值:518,实测值:519[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),7.81–7.75(m,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),6.05(t,J=2.1Hz,1H),4.10–4.01(m,1H),3.67(d,J=8.5Hz,1H),3.61–3.51(m,2H),3.50(d,J=8.5Hz,1H),3.23–3.18(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.93(d,J=4.9Hz,1H),2.00(s,3H),1.89(s,3H),1.80–1.75(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.58–1.48(m,2H),1.32–1.19(m,2H),1.09(d,J=6.4Hz,3H).
实施例21:生物活性测定
在以下测定中说明了本文公开的作为PTPN11抑制剂的实施例化合物的活性。
PTPN11酶法测定
重组全长野生型和E76K突变型人PTPN11蛋白被克隆,表达(大肠杆菌系统),并通过Ni亲和力、S75尺寸排阻色谱法的两步纯化进行分离。
使用荧光的6,8-二氟-4-甲基伞形磷酸酯(DiFMUP;分子探针)作为底物,测量了全长野生型PTPN11(PTPN11-WT)或PTPN11-E76K突变酶的磷酸酶活性。将酶(250pM)与有或没有增加浓度的化合物在测定缓冲液(62.5mM HEPES,125mM NaCl,1mM EDTA,1.25mM TECP,0.1%BSA)中于室温培养30分钟。通过在室温下在384孔黑色板中添加DiFMUP(50μM)引发反应,分析缓冲液中的最终反应体积为20uL。1小时后,使用Envision读板器测量DiFMUP荧光信号(Ex:340/Em:460)。使用IC50回归曲线拟合(基因数据筛选器,GeneData Screener)分析剂量-反应曲线。将曲线归一化为无抑制剂的高对照和无底物的低对照。结果在下表2中提供。
表2.抑制PTPN11-E76K突变酶的生物活性
ERK磷酸化(phospho-ERK)目标参与分析
将KYSE-520细胞(10k细胞/孔)接种在20uL培养基(RPMI-1640,无酚红,含有10%FBS)中的384孔板上,并在37℃,5%CO2下培养16h。在培养基中稀释DMSO(对照)或浓度递增的化合物,将其添加至384孔板(10uL/孔,DMSO终浓度为1%),然后将细胞与化合物培养2小时。根据制造商的建议,使用基于TR-FRET的phospho-ERK1/2HTRF试剂盒(CisBio,64ERKPEH)测量phospho-ERK的水平,并使用Synergy Neo读板器在665nm和620nm处测量荧光信号。使用IC50回归曲线拟合(GeneData Screener)分析剂量-反应曲线。将曲线归一化为不含抑制剂的高对照和含1μM selumetinib的低对照。本发明的某些化合物显示IC50<1μM。
菌落形成试验
在DMSO(对照;终浓度1%)或增加化合物浓度的情况下,将KYSE-520细胞(2000细胞/孔)铺在含有2mL培养基(RPMI-1640,含10%FBS)的6孔板中。在潮湿的5%CO2培养基中于37℃培养14天后,菌落被固定并被0.1%结晶紫和15%乙醇溶液染色。将板进行成像,并用ImageJ,菌落面积插件(Guzmán,Camilo,PloS one 2014)将菌落面积定量并相对于DMSO标准化。本发明的一些化合物显示IC50<1μM。
实施例22:体内研究
在具有皮下植入的KYSE520异种移植物的NSG(NOD scidγ)小鼠中评估了实施例2b的体内抗肿瘤功效。通过口服管饲法以300mg/kg、50mg/kg、15mg/kg和5mg/kg的剂量水平每天给药实施例2b一次,持续21天。如图1所示,实施例2b在KYSE520异种移植模型中以耐受剂量表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。
在具有皮下植入的KYSE520异种移植物的NSG小鼠中评估了实施例10b的体内抗肿瘤功效。通过口服管饲法以200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、30mg/kg、10mg/kg和3mg/kg每天给药实施例10b一次,持续21天。如图2所示,实施例10b在KYSE520异种移植模型中以耐受剂量表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制。
在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请,无论是美国还是国外的,都通过引用方式并入本文,就如同在此以其全文编写一样。在出现任何不一致之处,以本文字面意义上公开的材料为准。
根据前面的描述,本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征,并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。
VIII.实施方案
为了进一步说明,下面阐述本发明的其他非限制性实施方案。
实施方案1为式I表示的化合物
或其盐,酯或前药,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和或不饱和环是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
实施方案2为实施方案1的化合物,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、卤素和羟基或选自酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和环未被取代或被1-3个独立地选自下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、–OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;和
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
实施方案3为实施方案1或2的化合物,其中下标a和b各自为1。
实施方案4为实施方案1-3中任一项的化合物,其中Y1是直接键。
实施方案5为实施方案1至4中任一项的化合物,其中Y2为C1-4烷基。
实施方案6为实施方案5的化合物,其中Y2为甲基。
实施方案7为实施方案1至6中任一项的化合物,其中
R13选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C3-8环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的3或6元杂环基;其中杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代。
实施方案8为实施方案7的化合物,其中R13选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
实施方案9为实施方案8的化合物,其中R13为氢、Cl、Br、甲基或CF3。
实施方案10为实施方案1至9中任一项的化合物,其中
R1选自C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5至9元杂芳基基团;并任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14。
实施方案11是实施方案10的化合物,其中
R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
实施方案12为实施方案1至11中任一项的化合物,其中R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11为氢。
实施方案13为实施方案1至12中任一项的化合物,其中:
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;和
R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
实施方案14为实施方案13的化合物,其中
R6为氨基或氨基甲基;和
R7选自羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
实施方案15为实施方案1至12中任一项的化合物,其中
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
实施方案16为实施方案15的化合物,其中
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N和O的杂原子作为环顶点的4-6元饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
实施方案17为实施方案1至12中任一项的化合物,其中
R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成3至7元环烷基,所述环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
实施方案18为实施方案1至17中任一项的化合物,其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
实施方案19为实施方案18的化合物,其中R1为苯基或吡啶基,每个被1-3个R12取代.
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
实施方案21为实施方案20的化合物,其中R1选自:
实施方案22为实施方案1至21中任一项的化合物,其中R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
实施方案23为实施方案22的化合物,其中R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
实施方案24为实施方案1的化合物,其中R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
实施方案25为实施方案1的化合物,其中R1为
每个R12独立地选自:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基;和
R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
实施方案28为实施方案1或2的化合物,其用作药物。
实施方案29为实施方案1或2的化合物,其用于治疗由一种或多种PTPN11突变驱动的疾病。
实施方案30为实施方案1或2的化合物,其用于治疗癌症。
实施方案31是实施方案30的化合物,其中所述癌症选自白血病、黑素瘤、乳腺癌和结肠癌。
实施方案32为实施方案1或2的化合物,其用于制备用于预防或治疗通过抑制PTPN11改善的疾病或病症的药物。
实施方案33是药物组合物,其包含实施方案1或2的化合物以及药学上可接受的载体。
实施方案34是抑制PTPN11的方法,其包括使PTPN11与实施方案1或2的化合物接触。
实施方案35是治疗PTPN11介导的疾病的方法,该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的实施方案1或2的化合物。
实施方案36是实施方案35的方法,其中所述疾病是癌症。
实施方案37为实施方案36的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病和黑素瘤。
实施方案38是一种治疗PTPN11介导的疾病的方法,包括施用:
a.治疗有效量的实施方案1或2的化合物;和
b.另一种治疗剂。
实施方案39是实施方案38的方法,其中所述疾病是癌症。
实施方案40为实施方案39的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病和黑色素瘤。
Claims (40)
1.式I表示的化合物
或其盐,酯或前药,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和或不饱和环是未取代的或被1-3个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
2.权利要求1所述的化合物,其中:
下标a为0或1;
下标b为0或1;
Y1是直接键或CR17R18;
Y2选自C1-4烷基、氨基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R1选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1-4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基;所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14;
R2、R3、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基;
R4、R5、R8和R9各自独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基;
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;
R7选自氢、卤素和羟基或选自酰胺基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被1至5个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
或R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环;
下标m为0、1或2;
所述由R6和R7形成的饱和环未被取代或被1-3个独立地选自下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基;
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环;
R2、R4、R6、R8和R10中的任何两个基团可以形成直接键或1或2个原子的碳桥;
R13选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHC(O)R19、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2NHR19、-NHS(O)2R19、-C(O)OR19、-C(O)NR19R20、-C(O)NH(CH2)qOH、-C(O)NH(CH2)qR21、-C(O)R21、-NH2、-OH、-S(O)2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基;其中下标q是0到6之间的整数;且其中芳基、杂芳基、杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代;
R14、R15和R16各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,它们中的任何一个任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基;
R17和R18各自独立地选自氢、C1-4烷基和CF3;
R19和R20各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基;
每个R21独立地选自:氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基。
3.权利要求1所述的化合物,其中下标a和b各自为1。
4.权利要求1所述的化合物,其中Y1是直键。
5.权利要求1所述的化合物,其中Y2为C1-4烷基。
6.权利要求5的化合物,其中Y2为甲基。
7.权利要求1所述的化合物,其中
R13选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、C3-8环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的3或6元杂环基;其中杂环基和环烷基被0至3个独立地选自下列的基团取代:C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代。
8.权利要求7的化合物,其中R13选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
9.权利要求8的化合物,其中R13为氢、Cl、Br、甲基或CF3。
10.权利要求1所述的化合物,其中
R1选自C6-10芳基和具有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子基团作为环顶点的5至9元杂芳基基团;并任选地被1至5个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR14、NR14C(O)NR15R16、NR15S(O)R14、NR15S(O)2R14、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R14、C(O)OR14、OR14、SR14、S(O)R14和S(O)2R14。
11.权利要求10的化合物,其中
R1为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基基团;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12基团取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
12.权利要求1所述的化合物,其中R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10和R11为氢。
13.权利要求1所述的化合物,其中:
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基;和
R7选自氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基,其中任何一个任选地被一或两个选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
14.权利要求13的化合物,其中
R6为氨基或氨基甲基;和
R7选自羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
15.权利要求1所述的化合物,其中
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团作为环顶点的3-7元饱和或不饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
16.权利要求15的化合物,其中
R6和R7和与它们所相连的碳原子一起形成具有1至3个独立地选自N和O的杂原子作为环顶点的4至6元饱和环,并任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
17.权利要求1所述的化合物,其中
R6和R7与它们都连接的碳原子一起形成3至7元环烷基环,所述环烷基环任选地被一或两个独立地选自以下的基团取代:氨基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
18.权利要求1所述的化合物,其中
R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1,2,4-三嗪基;并任选地被1、2或3个独立地选自以下基团的R12取代:卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基和OR14。
19.权利要求18的化合物,其中R1为苯基或吡啶基,每个被1-3个R12取代。
22.权利要求1所述的化合物,其中R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,其各自任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
23.权利要求22的化合物,其中R14为苯基或具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5-6元杂芳基,其中每一个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:卤素、羟基、氰基和C1-4烷基。
24.权利要求1所述的化合物,其中R14选自C6-10芳基和5-10元杂芳基,其各自任选地被1个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-4烷基酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基。
28.权利要求1所述的化合物,其用作药物。
29.权利要求1所述的化合物,其用于治疗由一种或多种PTPN11突变驱动的疾病。
30.权利要求1所述的化合物,其用于治疗癌症。
31.权利要求30的化合物,其中所述癌症选自白血病、黑素瘤、乳腺癌和结肠癌。
32.权利要求1所述的化合物,其用于制备用于预防或治疗通过抑制PTPN11改善的疾病或病症的药物。
33.药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
34.一种抑制PTPN11的方法,其包括使PTPN11与权利要求1所述的化合物接触。
35.一种治疗PTPN11介导的疾病的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
36.权利要求35所述的方法,其中所述疾病是癌症。
37.权利要求36所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病和黑素瘤。
38.一种治疗PTPN11介导的疾病的方法,包括施用:
a.治疗有效量的权利要求1所述的化合物;
b.另一种治疗剂。
39.权利要求38所述的方法,其中所述疾病是癌症。
40.权利要求39所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病和黑素瘤。
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