KR20230157471A - 화합물의 다형체 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물의 다형체 및 이의 제조방법과 용도를 개시한다. 화합물 A의 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.15±0.20°, 15.98±0.20°, 16.62±0.20°, 17.14±0.20°, 24.32±0.20°, 26.08±0.20°에서 특징적 피크를 가진다. 화합물 A의 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.94±0.20°, 14.41±0.20°, 15.64±0.20°, 17.25±0.20°, 21.75±0.20°, 24.23±0.20°에서 특징적 피크를 가진다. 본 발명에 의해 제조된 다형체는 안정성이 우수하여 고온 및 낮은 상대 습도의 조건에서 안정적으로 보관될 수 있다.
Description
본 출원은 2021년 3월 19일에 중국 국가 지적재산권국에 제출된 특허 출원 번호가 202110297078.4이고, 발명 명칭이 “화합물의 다형체 및 이의 제조방법과 용도”인 선행 출원의 우선권을 주장한다. 상기 선행 출원의 전문은 인용의 방식으로 본 출원에 결합된다.
본 발명은 의약 결정형 분야에 속하며, 화합물의 다형체 및 이의 제조방법과 용도에 관한 것으로서, 구체적으로 2-((2-(트랜스-4-하이드록실-시스-4-메틸사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바모일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드의 다형체, 및 상기 다형체의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
인터루킨-1 수용체 관련 키나아제(IRAK, Interleukin-1 receptor-associated kinase)는 세포내에 존재하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 계열로, 4개의 구성원 IRAK1, IRAK2, IRAK-M 및 IRAK4가 있으며, 이들의 공통적인 특징은 MyD88-계열 어댑터 단백질과 중앙에 위치한 키나아제 도메인 간의 상호작용을 매개하는 전형적인 N-말단 사멸 도메인을 가지는 것이며, 그 중 IRAK1 및 IRAK4가 키나아제 활성을 갖는다. IRAK4는 톨유사 수용체(TLR, Toll-like receptor)/인터루킨-1 수용체(IL-1R, Interleukin-1 receptor)에 의해 매개되는 염증 신호 전달 경로의 다운스트림의 핵심 인자이며, TLR의 세포외 부분에 의해 인식되는 병원체 특이적 분자(예를 들어 지질다당류, 폴리펩타이드, 바이러스 DNA 등)가 리간드와 결합된 후, 세포내 부분은 MyD88 등을 모집하여 복합체를 형성하고 IRAK1 자가인산화를 활성화함으로써 다운스트림 세린/트레오닌 키나아제 TAK1을 활성화하고, NF-κB 및 MAPK 신호 경로를 활성화한 다음, 전 염증성 사이토카인, 케모카인 및 파괴 효소 생성가 생성되어, 궁극적으로 선천적 면역을 매개하는 염증 반응을 일으킨다. IL-1R은 숙주의 방어와 조혈에 참여하며, 선천면역과 후천면역을 연결하는 가교 역할을 한다. (Flannery, et. al. Biochem. Pharmacol., 2010, 80(12): 1981-1991).
연구에 따르면 IRAK4 의존성 TLR/IL-1R 신호 경로의 과도한 활성화가 류마티스 관절염의 발병 및 진행과 밀접한 관련이 있으며, 또한 다른 많은 연구에서도 IRAK4 효소의 활성화가 종양, 통풍, 전신 홍반 루푸스, 다발성경화증, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 패혈증, 염증성 장 질환, 천식 및 알레르기 등 질환(Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem 2015, 58(1): 96-110)의 발병 및 진행과 밀접한 관련이 있다는 것이 입증되었다.
현재 출원인이 제출한 특허 출원 PCT/CN2020/117093(우선권 CN201910906833.7)에는 상기 IRAK에 의해 매개된 및/또는 인터루킨-1 수용체 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 효과적으로 사용될 수 있는 신규 화합물이 기재되어 있으며, 특히 상기 IRAK에 의해 매개된 및/또는 인터루킨-1 수용체 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물로 사용된다. 제약 및 약물 사용 단계에서 우수한 효과를 달성하기 위해 제약 제제에 더 적합한 이러한 화합물의 약물 결정형, 특히 개선된 안정성, 흡습성 및/또는 약효를 갖는 결정형을 어떻게 개발하는 것이 시급히 해결해야 할 기술적 문제가 되었다.
기존 기술에 존재하는 상기 문제점을 개선하기 위하여, 본 발명은 하기 식의 화합물 A로 표시되는 2-((2-(트랜스-4-하이드록실-시스-4-메틸사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바모일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드의 다형체를 제공한다.
화합물 A
본 발명은 화합물 A의 결정형 I을 제공하며, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 11.85±0.20°, 15.86±0.20°, 16.57±0.20°, 17.68±0.20°, 20.99±0.20°, 23.99±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I은 화합물 A의 무수물이다.
바람직하게는, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 6.02±0.20°, 11.85±0.20°, 15.86±0.20°, 16.26±0.20°, 16.57±0.20°, 17.68±0.20°, 20.99±0.20°, 23.99±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 6.02±0.20°, 11.85±0.20°, 15.86±0.20°, 16.26±0.20°, 16.57±0.20°, 17.40±0.20°, 17.68±0.20°, 18.33±0.20°, 20.99±0.20°, 23.99±0.20°, 27.76±0.20°에서 특징적 피크를 가진다. 바람직하게는, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 1에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 4.541 | 0.5 | 25 | 24.929 | 5.2 |
| 2 | 6.02 | 11.9 | 26 | 25.175 | 4.3 |
| 3 | 6.925 | 2.2 | 27 | 25.597 | 1.8 |
| 4 | 7.557 | 0.5 | 28 | 26.214 | 4.7 |
| 5 | 10.471 | 2.9 | 29 | 27.029 | 0.9 |
| 6 | 10.916 | 4.4 | 30 | 27.765 | 9.6 |
| 7 | 11.851 | 32.6 | 31 | 28.528 | 0.4 |
| 8 | 12.126 | 100 | 32 | 29.103 | 1 |
| 9 | 13.674 | 3 | 33 | 29.602 | 4.2 |
| 10 | 14.963 | 2.2 | 34 | 30.259 | 0.6 |
| 11 | 15.237 | 6.2 | 35 | 30.757 | 1.3 |
| 12 | 15.868 | 35.1 | 36 | 30.98 | 1.3 |
| 13 | 16.261 | 13.7 | 37 | 31.78 | 1 |
| 14 | 16.577 | 36.9 | 38 | 32.49 | 3.3 |
| 15 | 17.404 | 8 | 39 | 32.977 | 1.9 |
| 16 | 17.68 | 17.2 | 40 | 33.354 | 0.9 |
| 17 | 18.337 | 9.9 | 41 | 34.172 | 0.6 |
| 18 | 19.15 | 3.8 | 42 | 34.67 | 1 |
| 19 | 20.989 | 13.2 | 43 | 35.182 | 1.6 |
| 20 | 21.593 | 4.1 | 44 | 35.563 | 0.2 |
| 21 | 22.446 | 1.3 | 45 | 37.046 | 1 |
| 22 | 22.681 | 2.2 | 46 | 37.874 | 1.4 |
| 23 | 23.457 | 17.3 | 47 | 38.752 | 0.8 |
| 24 | 23.996 | 38.4 |
바람직하게는, 상기 결정형 I은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 190.70℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I의 열중량 분석(TGA)은 140 내지 200℃ 구간에서 약 1.2%의 중량 손실이 있음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 I은 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I은 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 I의 입경은 20μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 I은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 II를 제공하며, 상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 13.49±0.20°, 17.51±0.20°, 17.72±0.20°, 20.97±0.20°, 23.67±0.20°, 27.32±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II는 화합물 A의 톨루엔 용매화물이다.
바람직하게는, 상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 13.49±0.20°, 14.03±0.20°, 17.16±0.20°, 17.51±0.20°, 17.72±0.20°, 20.97±0.20°, 23.67±0.20°, 27.32±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 13.49±0.20°, 14.03±0.20°, 17.16±0.20°, 17.51±0.20°, 17.72±0.20°, 19.58±0.20°, 19.76±0.20°, 20.36±0.20°, 20.97±0.20°, 23.67±0.20°, 27.32±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 2에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 5.205 | 1.8 | 28 | 25.743 | 3.5 |
| 2 | 9.799 | 6 | 29 | 26.097 | 2 |
| 3 | 10.537 | 100 | 30 | 26.463 | 1 |
| 4 | 11.651 | 8.1 | 31 | 26.782 | 0.7 |
| 5 | 12.178 | 5.7 | 32 | 27.317 | 30.9 |
| 6 | 13.492 | 60.8 | 33 | 27.845 | 0.3 |
| 7 | 14.028 | 19 | 34 | 28.315 | 7.4 |
| 8 | 14.317 | 0.7 | 35 | 28.563 | 5.8 |
| 9 | 15.055 | 3.5 | 36 | 29.353 | 5.7 |
| 10 | 15.211 | 4.6 | 37 | 29.654 | 2.6 |
| 11 | 15.776 | 5.3 | 38 | 30.351 | 6.3 |
| 12 | 16.287 | 9.8 | 39 | 30.707 | 1.5 |
| 13 | 17.156 | 19.1 | 40 | 31.022 | 2 |
| 14 | 17.509 | 52.1 | 41 | 31.374 | 3.3 |
| 15 | 17.719 | 53 | 42 | 31.545 | 3.5 |
| 16 | 18.427 | 3.8 | 43 | 32.95 | 4.8 |
| 17 | 19.584 | 15.5 | 44 | 33.488 | 1.3 |
| 18 | 19.767 | 18.3 | 45 | 34.198 | 0.8 |
| 19 | 20.358 | 17.6 | 46 | 34.579 | 2.3 |
| 20 | 20.976 | 27.9 | 47 | 35.222 | 0.8 |
| 21 | 21.933 | 2.1 | 48 | 35.63 | 2.3 |
| 22 | 22.278 | 1 | 49 | 36.469 | 1.6 |
| 23 | 22.853 | 3.6 | 50 | 36.705 | 2.8 |
| 24 | 23.065 | 1.3 | 51 | 37.376 | 2.9 |
| 25 | 23.667 | 68.6 | 52 | 37.929 | 0.8 |
| 26 | 24.533 | 3 | 53 | 38.567 | 1.1 |
| 27 | 25.354 | 0.2 | 54 | 39.015 | 0.6 |
바람직하게는, 상기 결정형 II는 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 136.92℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 189.27℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II의 열중량 분석(TGA)은 100 내지 160℃ 사이에서 약 9.6%의 중량 손실이 있음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 II는 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II는 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 II의 입경은 10μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 II는 기본적으로 도 5에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 III을 더 제공하며, 상기 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.15±0.20°, 15.98±0.20°, 16.62±0.20°, 17.14±0.20°, 24.32±0.20°, 26.08±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 III은 화합물 A의 무수물이다.
바람직하게는, 상기 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.15±0.20°, 15.04±0.20°, 15.98±0.20°, 16.62±0.20°, 17.14±0.20°, 21.09±0.20°, 24.32±0.20°, 26.08±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.15±0.20°, 15.04±0.20°, 15.98±0.20°, 16.62±0.20°, 17.14±0.20°, 18.74±0.20°, 21.09±0.20°, 23.51±0.20°, 24.32±0.20°, 26.08±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 3에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 6.021 | 5.2 | 22 | 26.083 | 37.3 |
| 2 | 10.879 | 8.2 | 23 | 26.688 | 1.3 |
| 3 | 12.152 | 77.4 | 24 | 27.106 | 1 |
| 4 | 12.978 | 3.6 | 25 | 27.83 | 5.8 |
| 5 | 15.04 | 20.5 | 26 | 28.262 | 0.2 |
| 6 | 15.986 | 47.8 | 27 | 29.314 | 9.1 |
| 7 | 16.617 | 34.2 | 28 | 29.824 | 3.2 |
| 8 | 17.141 | 27 | 29 | 30.429 | 3.6 |
| 9 | 18.323 | 1.5 | 30 | 30.818 | 1.5 |
| 10 | 18.742 | 13.7 | 31 | 31.926 | 4.9 |
| 11 | 20.068 | 8.7 | 32 | 32.373 | 3.1 |
| 12 | 20.449 | 3.5 | 33 | 32.583 | 2.3 |
| 13 | 20.765 | 3.2 | 34 | 33.186 | 1.4 |
| 14 | 21.092 | 21.8 | 35 | 33.777 | 2.5 |
| 15 | 21.645 | 2.2 | 36 | 34.392 | 0.6 |
| 16 | 22.262 | 5.1 | 37 | 35.418 | 2.4 |
| 17 | 22.97 | 0.4 | 38 | 36.023 | 1.7 |
| 18 | 23.51 | 19.6 | 39 | 36.6 | 2 |
| 19 | 24.048 | 100 | 40 | 38.138 | 4 |
| 20 | 24.323 | 50.8 | 41 | 38.806 | 4.3 |
| 21 | 24.598 | 8.3 | 42 | 39.306 | 2 |
바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 III의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 188.81℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 III의 열중량 분석(TGA)은 180℃ 이전에 거의 중량 손실이 없음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 III은 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 III의 입경은 5μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 III의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 IV를 더 제공하며, 상기 결정형 IV는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.38±0.20°, 6.68±0.20°, 9.76±0.20°, 19.69±0.20°, 27.48±0.20°, 29.65±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IV는 화합물 A의 수화물이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IV는 화합물 A의 일수화물이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IV의 수분 함량은 4.2wt%이다.
바람직하게는, 상기 결정형 IV는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.38±0.20°, 6.68±0.20°, 9.76±0.20°, 19.69±0.20°, 20.13±0.20°, 25.53±0.20°, 27.48±0.20°, 27.81±0.20°, 29.65±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 IV는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 4에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 4.584 | 1.3 | 24 | 23.916 | 4.5 |
| 2 | 5.377 | 69.2 | 25 | 24.677 | 2.8 |
| 3 | 6.677 | 28.9 | 26 | 25.529 | 10.8 |
| 4 | 9.762 | 27.6 | 27 | 25.952 | 8.1 |
| 5 | 10.024 | 52 | 28 | 26.426 | 0.7 |
| 6 | 10.736 | 7.8 | 29 | 26.959 | 3 |
| 7 | 12.442 | 2.7 | 30 | 27.163 | 4.4 |
| 8 | 13.425 | 3.2 | 31 | 27.476 | 11.6 |
| 9 | 13.753 | 6.4 | 32 | 27.815 | 10.6 |
| 10 | 14.818 | 100 | 33 | 28.633 | 2 |
| 11 | 15.355 | 5.1 | 34 | 29.655 | 12.4 |
| 12 | 16.183 | 7.9 | 35 | 31.032 | 5.6 |
| 13 | 16.604 | 9.3 | 36 | 31.776 | 1.2 |
| 14 | 16.881 | 2.9 | 37 | 32.752 | 1.1 |
| 15 | 17.494 | 2.9 | 38 | 33.988 | 0.7 |
| 16 | 18.638 | 7.7 | 39 | 35.007 | 2.8 |
| 17 | 19.689 | 63.4 | 40 | 35.351 | 2 |
| 18 | 20.134 | 11 | 41 | 36.377 | 2.2 |
| 19 | 20.519 | 0.9 | 42 | 37.479 | 3 |
| 20 | 21.414 | 3 | 43 | 38.361 | 2.2 |
| 21 | 21.672 | 2.9 | 44 | 38.465 | 2.2 |
| 22 | 22.957 | 7.2 | 45 | 39.566 | 2.1 |
| 23 | 23.372 | 3.7 |
바람직하게는, 상기 결정형 IV는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IV의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 77.01℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 190.76℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 201.77℃ 부근까지 가열할 때 세 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 215.93℃ 부근까지 가열할 때 네 번째 흡열 피크가 나타나며, 피크 온도인 218.05℃ 부근까지 가열할 때 다섯 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다. 상기 결정형 IV는 가열 과정에서 다형 전이(polymorphic transition)가 발생할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IV의 열중량 분석(TGA)은 실온 내지 150℃ 사이에서 약 16.9%의 중량 손실이 있음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 IV는 기본적으로 도 13에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IV는 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IV의 입경은 10μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IV는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IV의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 V를 더 제공하며, 상기 결정형 V는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 7.11±0.20°, 9.62±0.20°, 14.07±0.20°, 19.23±0.20°, 21.59±0.20°, 25.65±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V는 화합물 A의 아세토니트릴 용매화물이다.
바람직하게는, 상기 결정형 V는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 7.11±0.20°, 9.62±0.20°, 11.23±0.20°, 14.07±0.20°, 19.23±0.20°, 21.59±0.20°, 22.98±0.20°, 25.65±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 V는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 7.11±0.20°, 9.62±0.20°, 11.23±0.20°, 14.07±0.20°, 19.23±0.20°, 21.59±0.20°, 22.05±0.20°, 22.98±0.20°, 25.65±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 V는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 5에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 5.547 | 0.6 | 15 | 25.649 | 18.5 |
| 2 | 7.11 | 98 | 16 | 26.371 | 1.5 |
| 3 | 8.514 | 4.2 | 17 | 27.582 | 1.6 |
| 4 | 9.617 | 26.1 | 18 | 28.447 | 2.3 |
| 5 | 11.234 | 16.2 | 19 | 29.246 | 1.5 |
| 6 | 12.556 | 0.3 | 20 | 30.219 | 2.6 |
| 7 | 14.069 | 43.3 | 21 | 32.477 | 4.1 |
| 8 | 16.038 | 100 | 22 | 33.462 | 0.9 |
| 9 | 17.587 | 1.1 | 23 | 34.307 | 0.6 |
| 10 | 19.229 | 16.9 | 24 | 36.429 | 3.7 |
| 11 | 21.592 | 26 | 25 | 37.624 | 1.2 |
| 12 | 22.051 | 5.8 | 26 | 38.187 | 0.5 |
| 13 | 22.985 | 8.1 | 27 | 39.331 | 3.7 |
| 14 | 23.602 | 2.1 | 28 | 39.632 | 3.4 |
바람직하게는, 상기 결정형 V는 기본적으로 도 14에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 135.05℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 192.24℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나며, 피크 온도인 218.33℃ 부근까지 가열할 때 세 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다. 상기 결정형 V는 가열 과정에서 다형 전이가 발생할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V의 열중량 분석(TGA)은 70 내지 150℃ 사이에서 약 6.4%의 중량 손실이 있음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 V는 기본적으로 도 16에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V는 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 V의 입경은 10μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 V는 기본적으로 도 15에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 IX를 더 제공하며, 상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 8.26±0.20°, 9.33±0.20°, 11.07±0.20°, 16.81±0.20°, 20.73±0.20°, 21.01±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 8.26±0.20°, 9.33±0.20°, 11.07±0.20°, 16.81±0.20°, 20.73±0.20°, 21.01±0.20°, 23.27±0.20°, 26.87±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 8.26±0.20°, 9.33±0.20°, 11.07±0.20°, 16.81±0.20°, 20.73±0.20°, 21.01±0.20°, 23.27±0.20°, 24.76±0.20°, 25.09±0.20°, 26.87±0.20°, 29.17±0.20°, 29.42±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 6에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 5.482 | 1 | 19 | 23.641 | 11.6 |
| 2 | 8.265 | 43.8 | 20 | 24.757 | 12.5 |
| 3 | 9.329 | 35.9 | 21 | 25.086 | 12.2 |
| 4 | 10.524 | 9.6 | 22 | 25.769 | 0.2 |
| 5 | 11.075 | 14.4 | 23 | 26.097 | 7.5 |
| 6 | 12.953 | 100 | 24 | 26.871 | 12.8 |
| 7 | 14.686 | 3.5 | 25 | 27.419 | 0.3 |
| 8 | 16.814 | 95.7 | 26 | 27.75 | 1 |
| 9 | 17.666 | 5.7 | 27 | 28.183 | 3.2 |
| 10 | 18.296 | 1 | 28 | 29.169 | 10.6 |
| 11 | 18.795 | 8.7 | 29 | 29.417 | 10.7 |
| 12 | 19.423 | 1.2 | 30 | 30.784 | 1.1 |
| 13 | 19.834 | 1 | 31 | 31.532 | 0.3 |
| 14 | 20.726 | 16.7 | 32 | 33.448 | 2.5 |
| 15 | 21.015 | 24.7 | 33 | 33.711 | 4.5 |
| 16 | 22.051 | 2 | 34 | 35.81 | 1.3 |
| 17 | 22.471 | 7.5 | 35 | 37.164 | 1 |
| 18 | 23.274 | 13.5 | 36 | 38.175 | 1.4 |
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 기본적으로 도 17에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IX는 화합물 A의 무수물이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IX의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 192.04℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 201.20℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나며, 피크 온도인 217.55℃ 부근까지 가열할 때 세 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다. 상기 결정형 IX는 가열 과정에서 다형 전이가 발생할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IX의 열중량 분석(TGA)은 180℃ 이전에 거의 중량 손실이 없음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 기본적으로 도 19에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IX는 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IX의 입경은 5μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 IX는 기본적으로 도 18에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 IX의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 VI을 더 제공하며, 상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.23±0.20°, 5.63±0.20°, 6.90±0.20°, 13.77±0.20°, 18.14±0.20°, 25.85±0.20°에서 특징적 피크를 가진다. 바람직하게는, 상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.23±0.20°, 5.63±0.20°, 6.90±0.20°, 13.77±0.20°, 16.26±0.20°, 18.14±0.20°, 18.37±0.20°, 25.85±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.23±0.20°, 5.63±0.20°, 6.90±0.20°, 8.08±0.20°, 13.77±0.20°, 15.78±0.20°, 16.26±0.20°, 18.14±0.20°, 18.37±0.20°, 20.87±0.20°, 25.40±0.20°, 25.85±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 7에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 3.475 | 0.9 | 20 | 18.375 | 20.1 |
| 2 | 4.537 | 3.4 | 21 | 18.785 | 0.8 |
| 3 | 5.232 | 39.2 | 22 | 19.493 | 0.7 |
| 4 | 5.627 | 31.6 | 23 | 20.247 | 0.5 |
| 5 | 6.898 | 44.5 | 24 | 20.871 | 14.2 |
| 6 | 8.081 | 12.9 | 25 | 21.406 | 0.8 |
| 7 | 9.013 | 7.1 | 26 | 22.186 | 1.5 |
| 8 | 10.354 | 100 | 27 | 22.458 | 2.4 |
| 9 | 11.325 | 2.2 | 28 | 22.913 | 1.3 |
| 10 | 12.43 | 2.2 | 29 | 23.233 | 2 |
| 11 | 13.164 | 4.3 | 30 | 23.826 | 0.6 |
| 12 | 13.767 | 20.6 | 31 | 24.546 | 1.3 |
| 13 | 14.926 | 0.8 | 32 | 25.401 | 10.1 |
| 14 | 15.775 | 12.5 | 33 | 25.848 | 20.9 |
| 15 | 16.262 | 19.2 | 34 | 26.306 | 9.3 |
| 16 | 16.906 | 0.3 | 35 | 28.947 | 1.1 |
| 17 | 17.273 | 3 | 36 | 29.64 | 1.2 |
| 18 | 17.746 | 2.2 | 37 | 31.611 | 1 |
| 19 | 18.139 | 20.9 |
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 기본적으로 도 20에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI은 화합물 A의 메탄올/수화물이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 201.31℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI의 열중량 분석(TGA)은 실온 내지 130℃ 사이에서 약 9.5%의 중량 손실이 있음을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 기본적으로 도 22에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI은 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 VI의 입경은 5μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 VI은 기본적으로 도 21에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 VII을 더 제공하며, 상기 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하고, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.94±0.20°, 14.41±0.20°, 15.64±0.20°, 17.25±0.20°, 21.75±0.20°, 24.23±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII은 화합물 A의 무수물이다.
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.94±0.20°, 13.18±0.20°, 14.41±0.20°, 15.64±0.20°, 17.25±0.20°, 21.75±0.20°, 22.54±0.20°, 24.23±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.94±0.20°, 13.18±0.20°, 14.41±0.20°, 15.64±0.20°, 17.25±0.20°, 21.11±0.20°, 21.75±0.20°, 22.54±0.20°, 24.23±0.20°, 26.62±0.20°, 31.64±0.20°에서 특징적 피크를 가진다.
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 표 8에 나타낸 바와 같고, 오차 범위는 ±0.20°이다.
| 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% | 피크 번호 | 2θ [°] | 상대 강도% |
| 1 | 6.413 | 8 | 25 | 25.82 | 1.7 |
| 2 | 10.957 | 1.1 | 26 | 26.135 | 6.1 |
| 3 | 11.625 | 3.1 | 27 | 26.385 | 3 |
| 4 | 12.939 | 25.9 | 28 | 26.621 | 10.5 |
| 5 | 13.176 | 12.7 | 29 | 27.328 | 0.2 |
| 6 | 13.451 | 5.9 | 30 | 27.618 | 9.2 |
| 7 | 14.409 | 16.3 | 31 | 28.436 | 2 |
| 8 | 14.567 | 9.9 | 32 | 28.724 | 4.6 |
| 9 | 15.644 | 41.4 | 33 | 29.431 | 1.4 |
| 10 | 17.246 | 18.2 | 34 | 29.825 | 5.9 |
| 11 | 17.522 | 6.2 | 35 | 30.35 | 4.9 |
| 12 | 17.655 | 4.4 | 36 | 30.624 | 0.8 |
| 13 | 18.783 | 1.4 | 37 | 31.637 | 11.1 |
| 14 | 19.255 | 100 | 38 | 32.123 | 2.6 |
| 15 | 19.732 | 3.4 | 39 | 32.856 | 1.5 |
| 16 | 19.94 | 5.1 | 40 | 33.763 | 3.9 |
| 17 | 21.106 | 10.3 | 41 | 34.092 | 1.4 |
| 18 | 21.75 | 41 | 42 | 34.973 | 4.4 |
| 19 | 22.001 | 3.4 | 43 | 35.367 | 2.8 |
| 20 | 22.539 | 12.6 | 44 | 35.841 | 2.9 |
| 21 | 24.231 | 18 | 45 | 37.7 | 1.2 |
| 22 | 24.704 | 0.7 | 46 | 38.242 | 1.6 |
| 23 | 25.058 | 3.6 | 47 | 39.185 | 2.1 |
| 24 | 25.308 | 7 | 48 | 39.307 | 2.1 |
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 23에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 201.07℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII의 열중량 분석(TGA)은 200℃ 이전에 거의 중량 손실이 없음을 나타내며, 예를 들어 180℃ 이전에 거의 중량 손실이 없다.
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII은 불규칙한 형태를 갖는 결정이다. 바람직하게는, 상기 결정형 VII의 입경은 5μm미만이다. 바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 24에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가진다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII의 순도는 95% 이상이고, 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명은 화합물 A의 다형체의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 I의 제조방법은 화합물 A와 제1 알코올계 용매 및 에테르계 용매를 혼합하고, 맑게 용해될 때까지 가열 및 교반하고, 냉각시키고 여과하고 건조시켜 결정형 I을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제1 알코올계 용매는 에탄올 및/또는 이소프로판올에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 에테르계 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 및/또는 n-헵탄에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A, 제1 알코올계 용매 및 에테르계 용매의 질량 체적비는 1g:(10 내지 20)mL:(3 내지 8)mL이고, 바람직하게는 1g:(12 내지 18)mL:(4 내지 6)mL이고, 예시적으로 1g:15mL:5mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 가열된 온도는 50 내지 70℃이고, 바람직하게는 55 내지 65℃이며, 예시적으로 50℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 가열 및 교반의 시간은 1 내지 5시간이고, 바람직하게는 2 내지 4시간이며, 예시적으로 3시간이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 0 내지 10℃로 온도를 낮춘 후 여과한다.
본 발명의 예시적인 양태에 따르면, 상기 결정형 I의 제조방법은 화합물 A를 에탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에 가하고, 가열 및 교반하고, 냉각시킨 후 여과하고, 진공건조시켜 상기 결정형 I을 수득하는 단계를 포함하며;
상기 화합물 A, 에탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르의 질량 부피비는 1g:(10 내지 20)mL:(3 내지 8)mL이다.
본 발명은 상기 결정형 IV를 가열하여 상기 결정형 I을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 I의 다른 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 가열된 온도는 결정형 IV 중의 용매가 완전히 제거될 수 있도록 한다. 바람직하게는, 상기 결정형 IV 중의 용매는 물이다. 바람직하게는, 100℃로 가열된다.
본 발명은 화합물 A를 방향족 탄화수소계 용매와 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하여 상기 결정형 II를 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 II의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 방향족 탄화수소계 용매는 톨루엔에서 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A와 방향족 탄화수소계 용매의 질량 체적비는 1g:(10 내지 20)mL이고, 바람직하게는 1g:(12 내지 18)mL이며, 예시적으로 1g:15mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온은 15 내지 30℃를 지칭하며, 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온에서 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 예시적인 실시형태에 따르면, 상기 결정형 II의 제조방법은 화합물 A를 톨루엔과 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하여 상기 결정형 II를 수득하는 단계를 포함하며;
상기 화합물 A와 방향족 탄화수소계 용매의 질량 체적비는 1g:(10 내지 20)mL이다.
본 발명은 상기 결정형 II를 가열하여 상기 결정형 III을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 III의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 가열된 온도는 결정형 II 중의 방향족 탄화수소계 용매를 완전히 제거될 수 있도록 한다. 예를 들어, 가열 온도는 100 내지 160℃이다.
본 발명은 화합물 A를 제2 알코올계 용매 및 물과 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 IV를 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 IV의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제2 알코올계 용매는 이소프로판올에서 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A, 제2 알코올계 용매 및 물의 질량 체적비는 1g:(1 내지 10)mL:(1 내지 10)mL이고, 바람직하게는 1g:(3 내지 8)mL:(3 내지 8)mL이고, 예시적으로 1g:5mL:5mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온은 15 내지 30℃를 지칭하며, 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온에서 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 예시적인 양태에 따르면, 상기 결정형 IV의 제조방법은 화합물 A를 이소프로판올 및 물과 혼합하고, 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 진공건조시켜 상기 결정형 IV를 수득하는 단계를 포함하며;
상기 화합물 A, 이소프로판올 및 물의 질량 체적비는 1g:5mL:5mL이다.
본 발명은 화합물 A를 니트릴계 용매와 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 V를 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 V의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴에서 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A와 니트릴계 용매의 질량 체적비는 1g:(5 내지 15)mL이고, 바람직하게는 1g:(8 내지 12)mL이고, 예시적으로 1g:10mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온은 15 내지 30℃를 지칭하며, 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온에서 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 V의 제조방법은 화합물 A와 아세토니트릴을 1g:(5 내지 15)mL의 질량 체적비로 혼합하고, 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 진공건조시켜 상기 결정형 V를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명은 화합물 A를 제3 알코올계 용매과 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 VI을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 VI의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제3 알코올계 용매는 메탄올에서 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A와 제3 알코올계 용매의 질량 체적비는 1g:(5 내지 15)mL이고, 바람직하게는 1g:(8 내지 12)mL이고, 예시적으로 1g:10mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온은 15 내지 30℃를 지칭하며, 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온에서 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VI의 제조방법은 화합물 A와 메탄올을 1g:(5 내지 15)mL의 질량 체적비로 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 진공건조시켜 상기 결정형 VI을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명은 화합물 A를 제1 유기 용매와 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 VII의 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제1 유기 용매는 부탄온, 이소프로필 아세테이트, 에탄올 및 n-부탄올 중 1개, 2개 또는 복수에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 부탄온이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A와 제1 유기 용매의 질량 체적비는 1g:(5 내지 15)mL이고, 바람직하게는 1g:(8 내지 12)mL이고, 예시적으로 1g:10mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온은 15 내지 30℃를 지칭하며, 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 상온에서 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 결정형 VII의 제조방법은 화합물 A와 부탄온을 1g:(5 내지 15)mL의 질량 체적비로 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 진공건조시켜 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명은 상기 결정형 VI을 가열하여 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 VII의 다른 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 가열된 온도는 결정형 VI 중의 용매가 완전히 제거될 수 있는 온도이다. 바람직하게는, 상기 용매는 제3 알코올계 용매와 물을 포함한다. 예를 들어, 130℃ 이상의 온도로 가열한다.
본 발명은 화합물 A와 제4 알코올계 용매를 혼합하고, 반응계가 맑게 용해될 때까지 가열 및 교반하고 냉각시킨 다음; 반응계에 유기산 에스테르를 가하고, 반응계내의 제4 알코올계 용매와 유기산 에스테르의 체적비가 5% 미만이 될 때까지 진공농축하며; 이어서 반응계에 이소프로필 아세테이트를 추가하고, 계속하여 냉각시킨 후 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 VII의 또 다른 제조방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 제4 알코올계 용매는 에탄올 및/또는 n-부탄올에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 유기산 에스테르는 이소프로필 아세테이트 및/또는 에틸 아세테이트에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화합물 A와 제4 알코올계 용매의 질량 체적비는 1g:(2 내지 10)mL이고, 바람직하게는 1g:(3 내지 8)mL이고, 예시적으로 1g:5mL이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 가열된 온도는 65 내지 80℃이고, 바람직하게는 70 내지 75℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 가열 및 교반 시간은 0.5 내지 3시간이고, 바람직하게는 1시간이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 냉각된 온도는 40 내지 45℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 진공농축하기 전에, 반응계에 가한 유기산 에스테르의 체적과 화합물 A의 질량의 비는 (5 내지 15)mL:1g이고, 바람직하게는 (7 내지 12)mL:1g이며, 예시적으로 10mL:1g이다. 바람직하게는, 상기 유기산 에스테르를 배치로 반응계에 가하고, 예를 들어 적어도 두 배치로 나누어 가한다. 유기산 에스테르를 여러 번 가하는 것을 통해 제4 알코올계 용매를 제거한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 추가된 유기산 에스테르의 체적과 화합물 A의 질량의 비는 (5 내지 15)mL:1g이고, 바람직하게는 (7 내지 12)mL:1g이며, 예시적으로 8mL:1g이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상온까지 계속 냉각시킨다. 바람직하게는, 상기 상온은 20 내지 25℃이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 냉각시킨 후 교반하는 시간은 1 내지 5시간이며, 예를 들어 3시간이다.
본 발명의 예시적인 양태에 따르면, 상기 결정형 VII의 제조방법은 화합물 A와 에탄올을 혼합하고, 70 내지 75℃로 가열하고, 반응계가 맑게 용해될 때까지 교반하고, 40 내지 45℃로 냉각시킨 다음; 반응계에 이소프로필 아세테이트를 배치로 가하고, 반응계에서 에탄올과 이소프로필 아세테이트의 체적비가 5% 미만으로 될 때까지 진공농축하고; 이어서 반응계에 이소프로필 아세테이트를 추가하고, 계속하여 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 교반하고, 여과하고 진공건조시켜 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하며;
여기서 화합물 A와 에탄올의 질량 체적비는 1g:(2 내지 10)mL이고, 추가된 이소프로필 아세테이트의 체적과 화합물 A의 질량의 비는 (5 내지 15)mL:1g이다.
본 발명은 결정형 I, 결정형 III, 결정형 VII 및 결정형 IX의 혼합물과 제2 유기 용매를 혼합하고 슬러리화하여 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하는 상기 결정형 VII의 또 다른 제조방법을 더 제공한다.
바람직하게는, 상기 결정형 I, 결정형 III, 결정형 VII 및 결정형 IX의 질량비는 (0.9 내지 1.1):(0.9 내지 1.1):1:(0.9 내지 1.1)이다.
바람직하게는, 상기 제2 유기 용매는 부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올 및 n-부탄올 중 1개, 2개 또는 복수에서 선택되며, 바람직하게는 부탄온 또는 이소프로필 아세테이트이다.
바람직하게는, 상기 혼합물 및 제2 유기 용매의 질량 체적비는 (15 내지 30)mg:0.5mL이고, 예를 들어 20mg:0.5mL, 20mg:0.4mL, 20mg:1mL이다.
바람직하게는, 상기 슬러리화 온도는 15 내지 60℃이고, 예를 들어 20 내지 50℃이다.
본 발명은 상기 결정형 III 또는 결정형 VII의 보존방법을 더 제공하고, 여기서 상기 결정형 III 또는 결정형 VII은 상대 습도가 75%RH 미만인 조건에 방치하며, 예를 들어 70%RH이하이다.
바람직하게는, 상기 결정형 III 또는 결정형 VII의 보존방법에 따르면, 여기서 방치 온도는 실온 내지 60℃일 수 있고, 예를 들어 40 내지 60℃이다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및 결정형 IX 중 1개, 2개 또는 복수, 및 임의로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 약용 보조재를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및 결정형 IX 중 1개, 2개 또는 복수, 및 임의로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 약용 보조재를 포함하는 제제를 더 제공한다.
본 발명은 IRAK에 의해 매개된 질환 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 전술한 바와 같은 상기 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및/또는 결정형 IX, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 IRAK에 의해 매개된 질환 또는 병증은 종양, 통풍, 전신 홍반 루푸스, 다발성경화증, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 농혈증, 염증성 장 질환, 천식 또는 알레르기 등 질환에서 선택된다.
본 발명은 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제와 관련된 질환 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 전술한 바와 같은 상기 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및/또는 결정형 IX, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 수요가 있는 개체에 치료 유효량의 전술한 바와 같은 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및/또는 결정형 IX, 또는 상기 약학 조성물, 또는 상기 제제를 투여하는 것을 포함하는 IRAK에 의해 매개된 질환 또는 병증의 예방 및/또는 치료방법을 더 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 IRAK는 IRAK4 관련 키나아제에서 선택된다.
본 발명은 수요가 있는 개체에 치료 유효량의 전술한 바와 같은 화합물 A의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V, 결정형 VI, 결정형 VII 및/또는 결정형 IX, 또는 상기 약학 조성물, 또는 상기 제제를 투여하는 것을 포함하는 인터루킨-1 수용체와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료방법을 더 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제와 관련된 질환 또는 병증은 종양, 통풍, 전신 홍반 루푸스, 다발성경화증, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 농혈증, 염증성 장 질환, 천식, 류마티스 관절염, 패혈증, 자가면역질환 및 알레르기 등 질환에서 선택된다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 A의 1개, 2개 또는 복수의 결정형을 단독 투여하는 것, 및 본 발명의 화합물 A의 1개, 2개 또는 복수의 결정형과 1개, 2개 또는 복수의 다른 화합 치료제를 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 여러 약물의 투여는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 유익한 효과
1) 본 발명은 화합물 A의 다형체 및 이의 제조방법을 제공하며, 상기 다형체의 제조방법은 공정이 간결하고 실행하기 용이하며 반응조건이 온화하고 제품의 수율이 높다. 또한, 여러 차례 정제할 필요가 없고, 작업이 안전하고 친환경적이므로 다형체의 산업화 생산에 유리하다.
2) 본 발명에 의해 제조된 다형체는 안정성이 우수하여 고온 및 낮은 상대 습도의 조건에서 안정적으로 보관될 수 있다. 예를 들어, 결정형 III과 결정형 VII은 60℃(밀폐)의 조건에서 7일 동안 방치한 후 물리적 및 화학적 특성이 안정적이고, 또한 40℃/75%RH(개방)의 조건에서 7일 동안 방치한 후 화학적 특성이 안정적이며; 결정형 III 및 결정형 VII은 70%RH 이하에서 물리적 특성(이의 순도, 색상, 형태 등)이 안정적이다.
또한, 본 발명의 상기 결정형은 유동성이 좋고, 분쇄가 용이하며, 약학 조성물의 제조에 사용하기 비교적 용이하다. 마지막으로, 본 발명에 의해 제조된 다형체는 순도가 높고 불순물이 적다.
용어의 정의 및 설명
본 발명에서 사용된 용어 및 문구는 당업자에게 공지된 일반적인 의미를 가지지만, 여전히 본 발명에서 보다 상세하게 설명하고 해석하고자 하며, 언급된 용어 및 문구의 의미가 공지된 의미와 불일치하는 경우, 본 발명에 기재된 의미를 기준으로 한다.
본 발명의 화합물 A의 다형체는 화합물 A의 비용매화물(무수물) 및 용매화물의 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물 A의 다형체의 분말 X-선 회절의 특성 피크는 2θ 각도로 표시되며, 여기서 "±0.20°"는 허용된 측정 오차 범위이다.
본 발명의 화합물 A의 다형체는 알레르기 반응과 같은 다른 부작용을 일으키지 않는 한, 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “조성물”은 각 지정 성분을 지정 양으로 포함하는 제품, 및 각 지정 성분을 직접적 또는 간적적으로 지정 양으로 조합하여 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것을 의미한다.
당업자는 공지된 약학적 담체를 사용하여 본 발명의 화합물 A의 다형체를 적합한 약학 조성물로 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 주사 또는 직장 투여를 위해 특별히 고체 또는 액체 형태로 조제될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 투여의 용이성을 위해 다양한 제형, 예를 들어 경구 제제(예를 들어 정제, 캡슐제, 용액 또는 현탁액), 주사 가능한 제제(예를 들어, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전에 약물 용매를 가한 후 즉시 사용할 수 있는 주사 가능한 건조 분말)로 조제될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “치료 및/또는 예방 유효량”은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 사람들이 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약물 제제의 양이다.
상기 언급된 치료 및/또는 예방 용도로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 A의 다형체 및 약학 조성물의 총 1일 투여량은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정되어야 한다. 임의의 구체적인 환자에 대해, 구체적인 치료 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 해당 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식사; 사용되는 구체적인 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설률; 치료 지속시간; 사용되는 구체적인 화합물과 조합하여 사용하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에 공지된 유사한 요인 등을 포함한 다양한 요인에 따라 결정된다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 화합물의 투여량부터 시작하여, 원하는 치료 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것이 당업계에 알려져 있다.
도 1은 결정형 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 결정형 I의 PLM 이미지이다(스케일 바 20μm).
도 3은 결정형 I의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 4는 결정형 II와 결정형 III의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 II의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 6은 결정형 III의 PLM 이미지이다(스케일 바 2.5μm).
도 7은 결정형 II의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 8은 결정형 III의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 9는 결정형 III의 DVS 스펙트럼이다.
도 10은 결정형 III의 DVS 시험 전후의 XRPD 비교 스펙트럼이다.
도 11은 결정형 IV의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 결정형 IV의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 13은 결정형 IV의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 14는 결정형 V의 XRPD 스펙트럼이다.
도 15는 결정형 V의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 16은 결정형 V의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 17은 결정형 IX의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 결정형 IX의 PLM 이미지이다(스케일 바 5μm).
도 19는 결정형 IX의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 20은 결정형 VI의 XRPD 스펙트럼이다.
도 21은 결정형 VI의 PLM 이미지이다(스케일 바 2.5μm).
도 22는 결정형 VI의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 23은 결정형 VII의 XRPD 스펙트럼이다.
도 24는 결정형 VII의 PLM 이미지이다(스케일 바 5μm).
도 25는 결정형 VII의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 26은 결정형 VII의 DVS 스펙트럼이다.
도 27은 결정형 VII의 DVS 시험 전후의 XRPD 비교 스펙트럼이다.
도 28은 안정성 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 29는 습도 영향 시험에서의 결정형 III 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 30은 습도 영향 시험에서의 결정형 VII 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 31은 습도 영향 시험에서의 DVS 동적 곡선이다.
도 32는 습도 시험에서의 결정형 III 시료의 건조 후의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 33은 습도 시험에서의 결정형 VII 시료의 건조 후의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 34는 용해도 시험 결과이다.
도 35는 용해도 시험 후 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 2는 결정형 I의 PLM 이미지이다(스케일 바 20μm).
도 3은 결정형 I의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 4는 결정형 II와 결정형 III의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 II의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 6은 결정형 III의 PLM 이미지이다(스케일 바 2.5μm).
도 7은 결정형 II의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 8은 결정형 III의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 9는 결정형 III의 DVS 스펙트럼이다.
도 10은 결정형 III의 DVS 시험 전후의 XRPD 비교 스펙트럼이다.
도 11은 결정형 IV의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 결정형 IV의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 13은 결정형 IV의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 14는 결정형 V의 XRPD 스펙트럼이다.
도 15는 결정형 V의 PLM 이미지이다(스케일 바 10μm).
도 16은 결정형 V의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 17은 결정형 IX의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 결정형 IX의 PLM 이미지이다(스케일 바 5μm).
도 19는 결정형 IX의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 20은 결정형 VI의 XRPD 스펙트럼이다.
도 21은 결정형 VI의 PLM 이미지이다(스케일 바 2.5μm).
도 22는 결정형 VI의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 23은 결정형 VII의 XRPD 스펙트럼이다.
도 24는 결정형 VII의 PLM 이미지이다(스케일 바 5μm).
도 25는 결정형 VII의 DSC-TGA 스펙트럼이다.
도 26은 결정형 VII의 DVS 스펙트럼이다.
도 27은 결정형 VII의 DVS 시험 전후의 XRPD 비교 스펙트럼이다.
도 28은 안정성 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 29는 습도 영향 시험에서의 결정형 III 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 30은 습도 영향 시험에서의 결정형 VII 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 31은 습도 영향 시험에서의 DVS 동적 곡선이다.
도 32는 습도 시험에서의 결정형 III 시료의 건조 후의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 33은 습도 시험에서의 결정형 VII 시료의 건조 후의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
도 34는 용해도 시험 결과이다.
도 35는 용해도 시험 후 시료의 XRPD 오버레이 스펙트럼이다.
구체적인 실시예와 결합하여 본 발명의 기술적 해결책을 하기에서 더 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하고 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 전술한 내용에 기초하여 구현된 모든 기술은 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 하기의 실시예에 사용된 원료 및 시약은 모두 시판되는 제품이거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 A의 합성
반응식:
(1) 화합물 3의 합성
15℃에서 화합물 1(50g)의 디클로로메탄 용액(500mL)에 DMAP(42.5g), 화합물 2(63.4g), 및 트리에틸아민(63.9g)을 순차적으로 가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 디클로로메탄(200mL)을 가하고 물(300mL×2)로 세척하고 1M의 희염산(300mL×3)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 98g의 황색 고체를 수득하였고, 수율은 99%(즉 화합물 3)였다.
(2) 화합물 4의 합성
15℃에서 화합물 3(50g)의 테트라하이드로푸란 용액(300mL)에 1M의 희염산(300mL)을 가하고, 25℃에서 20시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 0℃로 냉각시키고, 1M의 수산화나트륨 용액으로 pH=9로 조절하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 용액(300mL)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 감압농축하고 잔류물을 석유 에테르(150mL)로 슬러리화하여 39g의 백색 고체를 수득하였고, 수율은 91%(즉 화합물 4)였다.
(3) 화합물 5&6의 합성
-40℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(85.8mL)의 테트라하이드로푸란 용액(500mL)에 화합물 4(34.5g)의 테트라하이드로푸란 용액(200mL)을 적가하고, -40℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시키고, 포화 염화암모늄 용액(100mL)으로 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하고, 추출액을 포화 식염수(300mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 5(4.3g, 10%), 무색 오일 형태의 화합물 6(7.0g, 17%) 및 12g의 혼합물을 수득하였다.
화합물 5
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).
화합물 6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H)，1.23 (s, 3H).
(4) 화합물 8의 합성
-15℃에서 화합물 7(2.0g)의 농황산(12mL, 98%) 용액에 질산(1.6mL, 70%)과 농황산(1.6mL, 98%)의 혼합 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합 반응계를 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 천천히 얼음물에 부어 넣고 5분 동안 교반하고, 흡입 여과하고 물로 세척하며, 고체를 수집하고 감압건조시켜 2.5g의 황색 고체를 수득하였고, 수율은 97%(즉 화합물 8)였다.
(5) 화합물 9의 합성
실온에서 화합물 8(2.0g)의 DMF(20mL) 용액에 하이드라진 수화물(2.4mL, 98%)을 가한 후, 혼합 반응계를 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 혼합 반응계를 천천히 얼음물에 부어 넣고 교반하며, 흡인 여과하고 고체를 물로 세척하며, 고체를 수집하고 감압농축하여 1.3g의 황색 고체를 수득하였고, 수율은 67%(즉 화합물 9)였다.
(6) 화합물 10의 합성
15℃에서 화합물 9(12.4g) 및 팔라듐 탄소(7g, 10%)를 400mL의 에틸 아세테이트에 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 혼합 반응계를 15℃에서 수소 가스의 보호 하에 18시간 동안 교반하고, 반응액 중의 팔라듐 탄소를 여과하여 제거한 후 여액을 농축하고 증발건조시켜 10.4g의 백색 고체인 생성물을 수득하였고, 수율은 99%(즉 화합물 10)였다.
(7) 화합물 12의 합성
25℃에서 EDCI.HCl(2.6g)을 화합물 10(1.5g) 및 화합물 11(1.4g)의 Py(15mL) 용액에 가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 증발건조시키며, 잔류물을 MeOH/H2O=20mL/20mL로 슬러리화하여 1.3g의 황색 고체인 생성물을 수득하였고, 수율은 48%(즉 화합물 12)였다.
(8) 화합물 A의 합성
25℃에서 탄산세슘(985mg)을 화합물 12(300mg) 및 화합물 5(344mg)의 5mL의 DMF 용액에 가하고, 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 30mL의 물에 가하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 감압농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(CH3CN:H2O(0.1%NH4HCO3)=15 내지 45%, UV:214nm, Flowrate:15ml/분)로 정제하여 70mg의 황색 고체를 수득하였고, 수율은 17%(즉 화합물 A)였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 14.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.646 min, [M+H]+ = 411.1.
(9) 화합물 11의 합성
25℃에서 m-CPBA(25g)를 화합물 13(10g)의 200mL의 DCM 용액에 가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 15.6g의 아황산나트륨으로 조제된 포화 용액으로 퀀칭시키고, 혼합 용액을 2시간 동안 교반하고 추출하며, 수상을 희염산으로 pH<7로 조절하고, DCM으로 추출(50mL×3)하며, 유기상을 합병하고 농축하고, 잔류물을 300mL의 EA로 슬러리화하여 10.1g의 백색 고체를 수득하였고, 수율은 90%(즉 화합물 11)였다.
하기 실시예에서 XRPD의 시험 기기는 PIXceI1D 검출기이고, 시험 조건은 PANalytical EMPYREAN이며;
DVS의 시험 기기는 동적 증기 흡착기(Vsorp-Enhanced, proUmid)이며, 시험 조건은 동적 증기 흡착 시뮬레이션을 위해 충분한 양의 시료를 동적 증기 흡착기(Vsorp-Enhanced)에 가하고 25℃에서 상이한 습도 평형 수준에서의 중량 변화를 기록하고, DVS 시험 후의 시료에 대해 XRPD 시험을 수행하는 것이다.
실시예 1
결정형 I의 제조방법:
화합물 A(1g)를 에탄올/메틸 tert-부틸 에테르(15mL/5mL)에 가하고, 60℃로 가열하여 3시간 동안 교반하고, 0 내지 10℃로 냉각시키고 여과하며, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시킨 후 결정형 I(0.85g)을 수득하였으며, 결정형 I의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 I에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였다. 결정형 I은 무수물이었다. XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 1에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다. PLM 이미지는 시료가 20μm이하인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다(도 2). TGA 시험은 시료가 140 내지 200℃ 사이에서 1.2%의 중량 손실이 있음을 나타내며(도 3), 이는 핵 자기 시험에서 시료에 0.9%의 에탄올 및 0.3%의 메틸 tert-부틸 에테르가 남아있는 것으로 나타난 것에 해당한다. DSC 시험은 시료에 초기 온도가 191℃인 단 하나의 흡열 피크(도 3)가 있음을 나타내었다.
결정형 I의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1 결정형 I의 XRPD 특징적 피크
실시예 2
결정형 II 및 III의 제조방법:
화합물 A(1g)를 톨루엔(15mL)에 가하고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하면 케이크가 결정형 II이며, 결정형 II의 순도는 99% 이상이었다.
수득된 결정형 II를 진공 50 내지 60℃에서 드라이 건조시킨 후 결정형 III(0.90g)을 수득하며, 결정형 III의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 II에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였다. XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 2에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 5)는 시료가 입경＜10μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정도가 비교적 높은 결정임을 나타내었다. TGA 시험은 시료가 100℃ 내지 160℃ 사이에서 9.6%의 중량 손실이 있음을 나타내며(도 7), 이는 핵 자기 시험에서 시료에 9.5%의 톨루엔이 남아있는 것으로 나타내는 것에 해당한다. 따라서 결정형 II는 톨루엔 용매화물이다. DSC는 결정형 II가 피크 온도인 136.92℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 189.27℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여준다. 용매가 제거된 후, 결정형 II는 결정형 III으로 변환되었다.
결정형 III에 대해 XRPD, PLM, DSC,TGA 및 DVS로 특성 평가를 수행하였다. XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 3에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 6)는 시료가 입경＜5μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다. 결정도는 비교적 높았다. TGA는 시료가 180℃ 이전에 거의 중량 손실이 없음을(도 8) 나타내었다. DSC 스펙트럼은 시료의 초기 융점이 약 187℃임을 나타내었다(도 8). DVS 결과(도 9)는 시료가 0 내지 80%RH 범위에서 흡습성이 0.22%에 불과하여 약간의 흡습성을 나타내지만, DVS 시험 후에 결정형 III은 결정형 III 및 결정형 IV의 혼합 결정으로 변환하였다(도 10).
결정형 II 및 결정형 III의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 각각 표 2, 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 2 결정형 II의 XRPD 특징적 피크
표 3 결정형 III의 XRPD 특징적 피크
실시예 3
결정형 IV의 제조방법:
화합물 A(1g)를 이소프로판올/물(5mL/5mL)에 가하고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하며, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시킨 후 결정형 IV(0.90g)를 수득하며, 결정형 IV의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 IV를 100℃로 가열하여 완전히 탈수한 후, 결정형 IV는 결정형 I로 변환되었다.
결정형 IV에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였고, XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 4에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 11에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 12)는 시료가 입경＜10μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정도가 비교적 높은 결정임을 나타내었다. DSC 스펙트럼에는 복수 개의 흡열 피크가 있고(도 13), 이는 시료가 가열 과정에서 다형 전이가 발생할 수 있음을 보여주었다. TGA는 시료가 실온 내지 150℃ 사이에서 16.9%의 중량 손실이 있음을 나타내고(도 13), 수분 함량은 4.2wt%이며, 결정형 IV는 화합물 A의 일수화물이었다. 완전히 탈수된 후, 결정형 IV는 결정형 I로 변환되었다(도 11).
결정형 IV의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4 결정형 IV의 XRPD 특징적 피크
실시예 4
결정형 V 및 IX의 제조방법:
화합물 A(1g)를 아세토니트릴(10mL)에 가하고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하고, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시킨 후 결정형 V(0.90g)를 수득하였으며, 결정형 V의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 IV를 150℃로 가열한 후, 결정형 V는 결정형 IX로 변환되고, 결정형 IX의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 V에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였고, XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 5에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 15)는 시료가 입경＜10μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다. 결정도는 비교적 높았다. DSC(도 16)는 시료가 용매를 완전히 제거한 후(피크 온도 135.05℃ 부근에서 첫 번째 흡열 피크가 나타남), 2개의 흡열 피크가 있는 것으로 나타나고(피크 온도인 192.24℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 218.33℃ 부근까지 가열할 때 세 번째 흡열 피크가 나타남), 가열 과정에서 다형 전이가 발생할 수 있다. TGA(도 16) 시험은 시료가 70 내지 150℃ 사이에서 6.4%의 중량 손실이 있음을 나타내며(도 7), 이는 핵 자기 시험에서 시료에 5.1%의 아세토니트릴이 남아있는 것으로 나타내는 것에 해당한다. 따라서 결정형 V는 아세토니트릴 용매화물이다. 용매가 제거된 후, 결정형 V는 결정형 IX로 변환되었다(도 14 및 도 17).
결정형 IX에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였고, XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 6에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 17에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 18)는 시료가 입경＜5μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다. 결정도는 비교적 높았다. DSC는 복수 개의 흡열 피크가 있음을 나타내며, 피크 온도인 192.04℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 201.20℃ 부근까지 가열할 때 두 번째 흡열 피크가 나타나고, 피크 온도인 217.55℃ 부근까지 가열할 때 세 번째 흡열 피크가 나타나며, 시료의 가열 과정에서 다형 전이(도 19)가 발생할 수 있고, 이는 시료가 가열 과정에서 다형 전이가 발생될 수 있음을 설명하였다. TGA는 시료가 180℃ 이전에 중량 손실이 거의 없음을(도 19) 나타내었다.
결정형 V 및 IX의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 각각 표 5 및 표 6에 나타낸 바와 같다.
표 5 결정형 V의 XRPD 특징적 피크
표 6 결정형 IX의 XRPD 특징적 피크
실시예 5
결정형 VI의 제조방법:
화합물 A(1g)를 메탄올(10mL)에 가하고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하고, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시킨 후 결정형 VI(0.80g)을 수득하며, 결정형 VI의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 VI에 대해 XRPD, PLM, DSC 및 TGA로 특성 평가를 수행하였고, XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 7에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 20에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 21)는 시료가 입경＜5μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다. 결정도는 비교적 높았다. DSC(도 22)는 시료가 용매를 완전히 제거한 후, 시료의 용융인 하나의 흡열 피크가 있음을 나타내며, 초기 온도는 200℃이고 엔탈피 값은 30J/g이었다. TGA(도 22)는 시료가 실온 내지 130℃에서 9.5%의 중량 손실이 있음을 나타내며, 이는 DSC에서 넓은 흡열 피크에 해당하고, 시료의 탈수 또는 탈용매제이며, 40~50℃에서 물과 용매를 제거한 후, 결정형 VI은 결정형 VII로 변환되었다(도 20).
결정형 VI의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 표 7에 나타낸 바와 같다.
표 7 결정형 VI의 XRPD 특징적 피크
실시예 6
결정형 VI의 제조방법:
화합물 A(1g)를 부탄온(10mL)에 가하고, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하고, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시킨 후 결정형 VI(0.85g)을 수득하며, 결정형 VI의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 VI의 XRPD 스펙트럼은 도 20에 도시된 바와 같다.
실시예 7
결정형 VII의 제조방법:
화합물 A(1.5kg)를 에탄올(7.5L)에 가하고, 70 내지 75℃에서 1시간 동안 교반하여 반응계가 맑아지고, 40 내지 45℃로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트(15L)를 배치로 가한 다음, 진공 하에 농축하여 에탄올을 제거하고, 반응계에서 에탄올 및 이소프로필 아세테이트의 부피비가 5% 미만이 될 때까지 이소프로필 아세테이트를 여러 번 가하고, 반응계의 총 부피가 12L를 유지하도록 이소프로필 아세테이트를 가하며, 20 내지 25℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하고 여과하고, 케이크를 진공 하에 드라이 건조시켜 결정형 VII(1.4kg)을 수득하하며, 결정형 VII의 순도는 99% 이상이었다.
결정형 VII에 대해 XRPD, PLM, DSC, TGA 및 DVS로 특성 평가를 수행하였고, XRPD 특징적 피크의 위치 및 강도는 표 8에 나타낸 바와 같으며, XRPD 스펙트럼은 도 23에 도시된 바와 같다. PLM 이미지(도 24)는 시료가 입경＜5μm인 불규칙한 형태를 갖는 결정임을 나타내었다. 결정도는 비교적 높았다. DSC(도 25)는 시료의 용융인 하나의 흡열 피크가 있음을 나타내며, 초기 온도는 200℃이고 엔탈피 값은 102J/g이었다. TGA(도 25)는 시료가 200℃ 이전에 중량 손실이 거의 없음을 나타내었다. DVS 결과(도 26)는 시료가 0 내지 80%RH 범위에서 흡습성이 0.29%에 불과하여 약간의 흡습성을 나타내며, DVS 시험 전후로 결정형이 변하지 않는 것으로 나타내었다.
결정형 VII의 XRPD 스펙트럼에서 2θ 각으로 표시되는 분말 X-선 회절 패턴의 2θ 값은 표 8에 나타낸 바와 같다.
표 8 결정형 VII의 XRPD 특징적 피크
실시예 8
경쟁적 슬러리화 실험
소정량의 결정형 I, III, VII 및 IX를 각각 취하여 부탄온 및 이소프로필 아세테이트에서 각각 경쟁적 슬러리화 실험을 수행하였으며, 슬러리화 실험 결과는 표 9에 나타낸 바와 같고, 결과에 따르면 다양한 슬러리화 결과는 모두 결정형 VII를 수득할 수 있음을 나타내었다.
표 9 다양한 결정형의 경쟁적 슬러리화 실험 결과
결정형 III 및 VII 의 안정성 연구
결정형 III 및 결정형 VII에 대해 각각 60℃의 밀폐 및 40℃/75%RH 개방의 조건에서 7일 동안 고체 안정성 및 화학적 안정성 실험을 수행하였다. 결과에 따르면 결정형 III과 결정형 VII는 60℃(밀폐)의 조건에서 7일 동안 방치한 후 물리적 및 화학적 특성이 안정적이고, 또한 40℃/75%RH(개방)의 조건에서 7일 동안 방치한 후 화학적 특성이 안정적이었다. 그러나 40℃/75%RH(개방)의 조건에서 7일 동안 방치할 경우 모두 소량의 수화물 결정형 IV가 생성되었다. 여기서 결정형 III에서의 결정형 IV의 생성량은 결정형 VII에서의 결정형 IV의 생성량보다 조금 더 많았다. 실험 결과는 표 10 및 도 28에 나타낸 바와 같다.
표 10 안정성 시료의 HPLC 결과
결정형 III 및 VII에 대한 습도 영향 시험
안정성 실험 결과에 따르면 결정형 III형 및 결정형 VII는 40℃/75%RH(개방)의 조건에서 7일 동안 방치한 후 모두 소량의 수화물 결정형 IV가 생성되었다. 따라서 추가로 40℃에서 이에 대해 습도 영향 연구를 수행하였다.
모든 실험 결과는 표 11 및 도 29 내지 33에 나타낸 바와 같다. 결정형 III(도 29) 및 VII(도 30)은 70%RH에서 23시간 동안 방치한 후 물리적 특성이 안정하였고; 80% 및 90%RH에서 23시간 동안 방치한 후 모두 소량의 수화물 결정형 IV가 생성되었고, 40℃에서 밤새 진공건조시킨 후 이의 수화물 결정형 IV는 수화물 결정형 XV로 변환되었으나; 80℃에서 3일 동안 진공건조시켜 상기 수화물 결정형 IV를 완전히 제거할 수 있었다(도 32, 도 33).
습도 시험 결과에 따르면, 결정형 III 및 결정형 VII은 70%RH 이하에서 물리적 특성이 안정적인 반면, 70%RH 이상에서 소량의 수화물 결정형 IV가 생성되었고, 상기 수화물은 80℃에서 진공건조시켜 제거될 수 있었다.
표 11 결정형 III 및 결정형 VII에 대한 습도 영향 시험 결과
용해도 시험
결정형 III 및 결정형 VII의 용해도는 생물학적 매질의 pH 값이 감소됨에 따라 증가하였다. 두 가지 결정형은 모두 SGF에서 가장 높은 용해도(0.323mg/mL VS 0.183mg/mL @ 0.5시간)를 가지며, FaSSIF에서 가장 낮은 용해도(0.034mg/mL VS 0.025mg/mL @ 0.5시간)를 가졌다. 세 가지 생물학적 매질에서, 0.5시간에서의 결정형 III의 용해도는 모두 결정형 VII의 1.5배였다. 두 가지 결정형의 용해도 시험 과정에서, 모두 교반 시간이 길어짐에 따라 어느 정도 분해되었다. 모든 실험 결과는 표 12 및 도 34 내지 35에 나타낸 바와 같다. 결정형 III 및 결정형 VII은 세 가지 생물학적 매질에서 결정형이 모두 변화되었다. FaSSIF와 SGF에서 결정형 III은 모두 결정형 IV로 변환되었고, FeSSIF에서 결정형 III은 결정형 IV 및 결정형 XIII의 혼합 결정으로 변환되었다. FaSSIF와 SGF에서 결정형 VII은 모두 결정형 IV로 변환되었고, SGF에서 결정형 VII은 결정형 IV 및 결정형 XV의 혼합 결정으로 변환되었다. 세 가지 생물학적 매질에서 결정형 III 및 결정형 VII의 HPLC 순도는 모두 어느 정도 감소되었다(생물학적 매질에 방치하기 전의 HPLC 순도는 100% 기준임). 따라서 해당 화합물은 생물학적 매질에서 불안정하다(표 13).
표 12 용해도 시험 결과
표 13 용해도 시험 HPLC 결과
이상으로 본 발명의 실시형태에 대해 설명하였다. 그러나, 본 발명은 전술한 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 요지 및 원칙 내에서 이루어진 임의의 수정, 동등 교체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (16)
- 하기 식의 화합물 A로 표시되는 2-((2-(트랜스-4-하이드록실-시스-4-메틸사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바모일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드의 다형체.
화합물 A - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 III이고, 상기 결정형 III은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.15±0.20°, 15.98±0.20°, 16.62±0.20°, 17.14±0.20°, 24.32±0.20°, 26.08±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 III은 화합물 A의 무수물이고;
바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 III의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 188.81℃ 부근까지 가열할 때 첫 번째 흡열 피크가 나타나는 것을 보여주며;
바람직하게는, 상기 결정형 III의 열중량 분석(TGA)은 180℃ 이전에 중량 손실이 거의 없음을 나타내며;
바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 III은 불규칙한 형태를 갖는 결정이고; 바람직하게는, 상기 결정형 III의 입경은 5μm미만이고; 바람직하게는, 상기 결정형 III은 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가지며;
바람직하게는, 상기 결정형 III의 순도는 95% 이상인, 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 VII이고, 상기 결정형 VII은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 12.94±0.20°, 14.41±0.20°, 15.64±0.20°, 17.25±0.20°, 21.75±0.20°, 24.23±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 화합물 A의 무수물이고;
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 23에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 VII의 시차 주사 열량(DSC) 분석은 피크 온도인 201.07℃ 부근까지 가열할 때 하나의 흡열 피크가 나타나는 것을 보여주고;
바람직하게는, 상기 결정형 VII의 열중량 분석(TGA)은 200℃ 이전에 중량 손실이 거의 없음을 나타내고, 바람직하게는 180℃ 이전에 중량 손실이 거의 없으며;
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DSC-TGA 스펙트럼을 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 VII은 불규칙한 형태를 갖는 결정이고; 바람직하게는, 상기 결정형 VII의 입경은 5μm미만이고; 바람직하게는, 상기 결정형 VII은 기본적으로 도 24에 도시된 바와 같은 PLM 이미지를 가지며;
바람직하게는, 상기 결정형 VII의 순도는 95% 이상인, 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 I이고, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 11.85±0.20°, 15.86±0.20°, 16.57±0.20°, 17.68±0.20°, 20.99±0.20°, 23.99±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 I은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 II이고, 상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 13.49±0.20°, 17.51±0.20°, 17.72±0.20°, 20.97±0.20°, 23.67±0.20°, 27.32±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 II는 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 IV이고, 상기 결정형 IV는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.38±0.20°, 6.68±0.20°, 9.76±0.20°, 19.69±0.20°, 27.48±0.20°, 29.65±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 IV는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는. 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 V이고, 상기 결정형 V는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 7.11±0.20°, 9.62±0.20°, 14.07±0.20°, 19.23±0.20°, 21.59±0.20°, 25.65±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 V는 기본적으로 도 14에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는. 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 IX이고, 상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 8.26±0.20°, 9.33±0.20°, 11.07±0.20°, 16.81±0.20°, 20.73±0.20°, 21.01±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 IX는 기본적으로 도 17에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 다형체. - 제1항에 있어서,
상기 다형체는 결정형 VI이고, 상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.23±0.20°, 5.63±0.20°, 6.90±0.20°, 13.77±0.20°, 18.14±0.20°, 25.85±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 기본적으로 도 20에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 다형체. - 제2항에 따른 결정형 III의 제조방법으로서,
상기 제조방법은 결정형 II를 가열하여 결정형 III을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 결정형 II는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 13.49±0.20°, 17.51±0.20°, 17.72±0.20°, 20.97±0.20°, 23.67±0.20°, 27.32±0.20°에서 특징적 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 결정형 II는 화합물 A의 톨루엔 용매화물인, 제조방법. - 하기 방법 중 어느 하나에서 선택되는 제3항에 따른 결정형 VII의 제조방법:
방법 1은 화합물 A를 제1 유기 용매와 혼합하고 상온에서 맑게 용해될 때까지 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 제1 유기 용매는 부탄온, 이소프로필 아세테이트, 에탄올 및 n-부탄올 중 1개, 2개 또는 복수에서 선택되며;
방법 2는 결정형 VI을 가열하여 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 결정형 VI은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 5.23±0.20°, 5.63±0.20°, 6.90±0.20°, 13.77±0.20°, 18.14±0.20°, 25.85±0.20°에서 특징적 피크를 가지고;
바람직하게는, 상기 결정형 VI은 화합물 A의 메탄올/수화물이며;
방법 3은 화합물 A와 알코올계 용매를 혼합하고 반응계가 맑게 용해될 때까지 가열 및 교반하고 냉각시킨 다음; 반응계에 유기산 에스테르를 가하고, 반응계에서 상기 알코올계 용매와 상기 유기산 에스테르의 체적비가 5% 미만이 될 때까지 진공농축하며; 이어서 반응계에 상기 유기산 에스테르를 추가하고, 계속하여 냉각시킨 후 교반하고 여과하고 건조시켜 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하고;
바람직하게는, 상기 알코올계 용매는 에탄올 및/또는 n-부탄올에서 선택되고;
바람직하게는, 상기 유기산 에스테르는 이소프로필 아세테이트 및/또는 에틸 아세테이트에서 선택되고;
바람직하게는, 가열된 온도는 65 내지 80℃이며;
방법 4는 결정형 I, 결정형 III, 결정형 VII 및 결정형 IX의 혼합물과 제2 유기 용매를 혼합하고 슬러리화하여 상기 결정형 VII을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 11.85±0.20°, 15.86±0.20°, 16.57±0.20°, 17.68±0.20°, 20.99±0.20°, 23.99±0.20°에서 특징적 피크를 가지며;
상기 결정형 IX는 Cu-Kα 방사선을 사용하며, 2θ 각도로 표시되는 분말 X-선 회절은 8.26±0.20°, 9.33±0.20°, 11.07±0.20°, 16.81±0.20°, 20.73±0.20°, 21.01±0.20°에서 특징적 피크를 가지며;
바람직하게는, 상기 결정형 I, 결정형 III, 결정형 VII 및 결정형 IX의 질량비는 (0.9 내지 1.1):(0.9 내지 1.1):1:(0.9 내지 1.1)이고;
바람직하게는, 상기 제2 유기 용매는 부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올 및 n-부탄올 중 1개, 2개 또는 복수에서 선택되며;
바람직하게는, 상기 슬러리화 온도는 15 내지 60℃이다. - 제2항에 따른 결정형 III 또는 제3항에 따른 결정형 VII의 보존방법으로서,
상기 결정형 III 또는 결정형 VII를 상대 습도가 75%RH 미만의 조건에 방치하고;
바람직하게는, 상기 방치 온도는 실온 내지 60℃인, 보존방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다형체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다형체 및 임의로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 약용 보조재를 포함하는 제제.
- IRAK에 의해 매개된 질환 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다형체, 또는 제7항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 IRAK에 의해 매개된 질환 또는 병증은 종양, 통풍, 전신 홍반 루푸스, 다발성경화증, 대사증후군, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 농혈증, 염증성 장 질환, 천식 또는 알레르기 질환에서 선택되는 용도. - 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제와 관련된 질환 또는 병증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 다형체, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도.
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