KR20240060655A - 거대고리 화합물의 결정형 및 제조 방법 및 그 용도 - Google Patents

거대고리 화합물의 결정형 및 제조 방법 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 합성 기술 분야에 관한 것이다. 거대고리 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 및 이의 용도가 개시된다. 거대고리 화합물은 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴이다. 결정형의 X-선 회절 패턴은 2θ값에서 9.49±0.2, 10.60±0.2, 11.54±0.2, 14.10±0.2, 17.09±0.2, 19.15±0.2, 20.30±0.2, 22.85±0.2, 23.89±0.2 및 27.74±0.2의 특징적인 피크를 가지고 있다. 결정형은 흡습성이 없으며 안정성과 약동학적 특성이 우수하다.

Description

거대고리 화합물의 결정형 및 제조 방법 및 그 용도
본 발명은 약물 합성 분야, 및 특히 거대고리 화합물의 결정형, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
트로포마이오신(Tropomyosin) 관련 키나제(약칭 Trk 키나제)는 신경 성장 인자 수용체(nerve growth factor receptor)의 한 종류이다. Trk 계열은 각각 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩되는(encoded) 고도로 상동적인 TrkA, TrkB 및 TrkC로 구성된다. 정상적인 생리적 조건에서, Trk 단백질은 신경 성장 인자에 대한 고친화성 수용체이다. 기관형성 과정에서, Trk 단백질은 신경 조직에서 발현되어 중추 신경계와 말초 신경계 발달에 중요한 역할을 한다. 염색체 변이로 인한 NTRK 유전자 융합은 높은 수준의 키메라 Trk 단백질 발현으로 이어져 Trk 키나제의 하류 신호 전달 경로(downstream signaling pathway)의 조절 장애(dysregulation)를 초래할 수 있다. 이 신호 전달 경로가 과도하게 활성화되면 암으로 이어질 수 있다
NTRK 유전자 융합은 유방암(breast cancer), 대장암(colorectal cancer), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer) 등 다양한 성인 및 소아 고형 종양과 각종 육종에서 나타난다. 현재 NTRK 유전자 융합을 표적으로 하는 다양한 신약이 임상 개발 중에 있다. 이들 약물은 모두 Trk 키나제에 대한 저해 활성(inhibitory activity)을 가지며, 대부분 ATP와 결합 부위를 놓고 경쟁하여 키나제의 촉매 활성을 저해(inhibition)하는 작용을 한다. 선행기술은 Trk에 대한 우수한 저해 활성 및 선택성을 나타내며, 생체 내 종양 성장에 대한 우수한 저해 효과를 나타내는 거대고리형 키나제 저해제 계열을 개시하고 있다. 이 화합물들 중 거대고리 화합물인 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴이 더 효과가 좋다는 것이 연구를 통해 밝혀졌다. 이 거대고리 화합물의 구조는 아래와 같다.
선행기술은 거대고리 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 개시하고 있지만, 상기 화합물의 결정형 및 그에 상응하는 제조 방법은 언급하지 않고 있다.
약물은 다형성(polymorphism), 즉 일반적으로 활성 약물 성분의 고체 형태인 약물 분자의 서로 다른 배열로 인해 서로 다른 결정형(crystal form)을 갖는다는 것은 잘 알려져 있다. 약물은 여러 결정형을 가질 수 있으며, 동일한 약물의 다른 결정형은 체내에서 다른 안정성, 용해성 및 흡수성를 가질 수 있으므로 약물의 임상 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 거대고리 화합물 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴(macrocyclic compound (6R,16R)-9-fluoro-16-methyl-13-oxa-2,17,21,25-tetraazapentacyclo [16.6.2.02,6.07,12.022,26] hexacosane-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-octane-19-carbonitrile)의 결정형에 대한 연구는 현재 존재하지 않는 것으로 확인되었다. 비정형 형태의 화합물은 흡습성과 안정성이 좋지 않으므로 그로부터 제조된 결과 약물은 잘 작동하지 않는다.
따라서 물리적, 화학적 안정성이 우수하고 흡습성이 없으며 약동학적 특성이 우수한 거대고리 화합물의 결정형이 절실히 요구되고 있다.
요약
본 발명은 종래 기술의 상술한 기술적 문제 중 적어도 하나를 해결하는 것을 목적으로 한다. 따라서, 본 발명은 물리적 및 화학적 안정성이 우수하고, 흡습성이 없으며, 약동학적 특성이 우수한 거대고리 화합물의 결정형을 제공한다.
본 발명의 제1 양태에서, 거대고리 화합물의 결정형이 제공된다.
구체적으로, 본 발명은 거대고리 화합물의 결정형을 제공하며, 상기 거대고리 화합물은 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴; 및 결정형의 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)은 2θ값에서 9.49±0.2, 10.60±0.2, 11.54±0.2, 14.10±0.2, 17.09±0.2, 19.15±0.2, 20.30±0.2, 22.85±0.2, 23.89±0.2 및 27.74±0.2의 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 2θ값에서 18.75±0.2, 21.29±0.2, 24.25±0.2, 24.99±0.2, 28.74±0.2 및 31.35±0.2의 특징적인 피크를 더 포함한다.
더욱 바람직하게는, 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 2θ값에서 5.69±0.2, 16.11±0.2, 25.62±0.2, 26.34±0.2, 27.26±0.2, 29.91±0.2, 32.19±0.2, 33.86±0.2, 34.70±0.2, 35.59±0.2, 36.95±0.2, 37.40±0.2, 39.19±0.2, 40.33±0.2, 41.16±0.2, 42.56±0.2, 43.11±0.2, 45.30±0.2, 46.35±0.2 및 49.80±0.2의 특징적인 피크를 더 포함한다.
바람직하게는, 결정형의 차등 주사 열량계 트레이스(differential scanning calorimetry trace)가 233 ± 5°C에서 흡열 피크(endothermic peak)를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 결정형의 차등 주사 열량계 트레이스가 233±3°C에서 흡열 피크를 갖는다.
본 발명의 제2 양태에서, 거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법이 제공된다.
구체적으로, 거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법은 다음과 같이 구성된 그룹에서 선택된다.
어프로치 (1), 거대고리 화합물에 용매를 첨가하여 과포화시키고, 교반, 침전, 여과, 여과 케이크(filter cake)를 수득, 및 여과 케이크를 건조하여 결정형을 얻는다;
어프로치 (2), 거대고리 화합물을 가열 하에서 용매에 첨가한 후, 용해, 냉각, 침전, 여과, 여과 케이크를 수득, 및 상기 여과 케이크를 건조하여 결정형을 얻는다; 및
어프로치 (3), 거대고리 화합물을 용매에 용해하고, 반-용매(anti-solvent)를 첨가하고, 침전, 여과, 여과 케이크를 수득, 상기 여과 케이크를 건조하여 결정형을 얻는다.
어프로치 (1)-(3)에서, 거대고리 화합물은 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴이다. 상기 거대고리 화합물의 결정형은 특별히 제한되지 않으며 다른 결정형 및 비정형 형태가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 어프로치 (2)에서, 가열은 40-100°C의 온도이고; 더 바람직하게는, 어프로치 (2)에서, 가열은 50-80°C의 온도이다.
바람직하게는, 어프로치 (1)-(3)의 용매 및 어프로치 (3)의 반-용매는 C2-C7 탄화수소, C2-C7 알코올, C2-C7 케톤, C2 -C7 나이트릴, C2-C7 에테르, C2-C7 에스테르, 물, 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, C2-C7 탄화수소는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), n-헵탄(n-heptane) 또는 톨루엔(toluene)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C2-C7 알코올은 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C2-C7 케톤은 아세톤 또는 부탄온을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C2-C7 나이트릴(nitrile)은 아세토니트릴(acetonitrile)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C2-C7 에테르는 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 또는 1,4-디옥산(1,4-dioxane)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C2-C7 에스테르는 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 반-용매는 이소프로필 에테르, n-헵탄 및 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에서, 거대고리 화합물의 결정형의 용도가 제공된다.
구체적으로, Trk 키나제 관련 질병을 치료하기 위한 의약품(medicament)의 제조에 거대고리 화합물의 결정형의 용도가 제공된다.
바람직하게는, Trk 키나제 관련 질병은 통증(pain), 악성 종양(malignant tumor), 염증성 질환(inflammatory disease) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 중 하나이다.
바람직하게는, 통증은 만성 통증 및 급성 통증을 포함하며, 뼈 통증(bone pain), 내장 통증(visceral pain), 염증성 통증(inflammatory pain), 편두통(migraine), 만성 요통(chronic low back pain), 방광 통증 증후군(bladder pain syndrome) 및 암, 수술, 골절, 종양 전이 등에 의한 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 악성 종양은 제어되지 않고 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 광범위한 질병 중 하나로서, 영향을 받은 세포가 국소화되거나 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼지는 능력(즉, 전이)과 여러 특징적인 구조 및/또는 분자 특성 중 하나를 특징으로 하는 질병을 지칭한다. 악성 종양에는 육종, 유방암, 폐암, 뇌암, 뼈암, 간암, 신장암, 대장암, 섬유 육종, 편평 세포 암종, 흑색종 또는 난소암이 포함된다.
바람직하게는, 염증성 질환은 조직 병리학적 염증을 특징으로하는 다양한 상태를 포함한다. 염증성 질환에는 여드름, 천식, 셀리악병, 만성 전립선염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상(reperfusion injury), 류마티스 관절염, 유육종증(sarcoidosis), 혈관염, 집 먼지 진드기로 인한 기도 염증, 및 간질성 방광염이 포함된다. 염증성 질환과 자가면역 질환은 상당 부분 겹치는 부분이 있다.
바람직하게는, 신경퇴행성 질환에는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병이 포함된다.
본 발명은 종래 기술에 비해 다음과 같은 유리한 효과가 있다
본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형은 흡습성이 없다. 높은 온도, 높은 습도 또는 빛은 순도에 거의 영향을 미치지 않는다. 결정형은 화학적 안정성이 우수하다. 상기 결정형은 40±2°C의 온도와 75±5%의 상대 습도에서 6개월간 가속 보관(accelerated storage)한 후에도 변하지 않아 물리적 안정성이 우수함을 나타낸다. 또한 상기 결정형은 약동학적 특성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형의 DSC 트레이스(trace)이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형의 TGA 프로파일(profile)이다;
도 4는 본 발명의 비교예 1에서 제조된 비정형 형태의 XRPD 패턴이다;
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정형의 DVS 흡착-탈착 등온선(DVS adsorption-desorption isotherm)이다.
도 6은 본 발명의 비교예 1에서 제조된 비정형 형태의 DVS 흡착-탈착 등온선이다.
당업자들이 본 개시의 기술적 해결책을 보다 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 다음의 실시예들이 예시적으로 제공된다. 다음의 실시예는 본 개시의 보호 범위를 제한하지 않는다는 점에 유의해야 한다.
다음 실시예 또는 비교예에서 사용된 원료 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 이용 가능하거나 알려진 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 다음 실시예 또는 비교예에 사용된 주요 기기는 표 1에 나타난다.
실시예
실시예 1
거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다.
특허 CN110386945A의 실시예 1에 따라 제조된 거대고리 화합물 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 1mg을 1.0 mL의 메탄올에 첨가하고, 실온(25±5°C)에서 교반하여 용해 후 투명한 용액을 얻고, 0.8 mL의 물을 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 고체가 침전 된 후, 이 혼합물을 일정 시간 동안 교반, 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 결정성(crystalline) 분말을 얻었다.
얻어진 결정성 분말을 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction), 차등 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 및 열중량 분석(thermogravimetric analysis)으로 분석했다. 이 결정성 샘플은 결정형으로 특성화되고 확인되었다. XRPD(X선 분말 회절) 패턴은 도 1에 나타냈으며, 상기 샘플은 2θ값에서 5.69, 9.49, 10.60, 11.54, 14.10, 16.11, 17.09, 18.75, 19.15, 20.30, 21.29, 22.85, 23.89, 24.25, 24.99, 25.62, 26.34, 27.26, 27.74, 28.74, 29.91, 31.35, 32.19, 33.86, 34.70, 35.59, 36.95, 37.40, 39.19, 40.33, 41.16, 42.56, 43.11, 45.30, 46.35 및 49.80의 특징적인 피크를 가지고 있음을 보여준다. 2θ각도 값(angle value)의 기기 오차는 ±0.2이다. DSC(차등 주사 열량계) 트레이스는 도 2에 나타냈으며, 여기서 횡좌표(abscissa)는 온도이고 종좌표(ordinate)은 열 흐름(heat flow)이며, 이 샘플은 233°C에서 흡열 피크가 있음을 보여준다. 도 3은 TGA (열중량 분석) 프로파일로, 여기서 횡좌표는 온도, 종좌표는 중량이며, 이 샘플은 150°C 이전에 약 0.3%의 느린 중량 감소를 보이고, 무수(anhydrous)이며 약 295°C에서 분해(decompose)된다는 것을 보여준다.
실시예 2
거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다.
(6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로 [16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 15mg을 0.4 mL의 메탄올에 첨가하고, 실온(room temperature)에서 교반하여 용해 후 투명한 용액을 얻고, 이 용액을 물 0.8 mL에 천천히 첨가했다. 고체가 침전 된 후 혼합물을 일정 시간 동안 교반, 여과하고, 건조하여 결정성의 옅은 노란색 분말을 얻었다. 이 결정성 샘플은 XRPD 패턴과 DSC 트레이스를 비교하여 실시예 1의 결정형과 동일한 결정형인 것으로 확인되었다.
실시예 3
거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다.
(6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 15mg을 0.2 mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해 후 투명한 용액을 얻고, 3.6mL의 n-헵탄을 천천히 한 방울씩 첨가했다. 고체가 침전 된 후 혼합물을 일정 시간 동안 교반, 여과하고, 건조하여 결정성 분말을 얻었다. 이 결정성 샘플은 XRPD 패턴과 DSC 트레이스를 비교하여 실시예 1의 결정형과 동일한 결정형인 것으로 확인되었다.
실시예 4
거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다.
(6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 15mg을 메탄올(1.8 mL)과 물(0.2mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 65°C로 가열하고, 용해 후 투명한 용액을 얻기 위해 교반하고, 4°C의 유지 온도(holding temperature)에서 천천히 냉각하고 교반했다. 고체가 침전된 후, 이 혼합물을 여과하고, 건조하여 결정성 분말을 얻었다. 이 결정성 샘플은 XRPD 패턴과 DSC 트레이스를 비교하여 실시예 1의 결정형과와 동일한 결정형인 것으로 확인되었다.
비교예 1
거대고리 화합물의 비정형 형태는 다음과 같이 제조되었다.
특허 CN110386945A에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물 (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 15mg을 0.4 mL의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)에 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해 후 투명한 용액을 얻고, 0.6 mL의 물을 천천히 한 방울씩 첨가했다. 고체가 침전된 후 이 혼합물을 일정 시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조하여 결정성 분말을 얻었다. 얻어진 결정성 분말을 X선 분말 회절, 차등 주사 열량계 및 열중량 분석으로 분석했다. 이 결정성 샘플은 X선 분말 회절로 특성화하여 비정형 형태로 확인되었다. XRPD(X선 분말 회절) 패턴은 도 4에 나타냈으며, 횡좌표는 2θ(2-세타, Two-theta) 값이고, 종좌표는 세기(intensity)이다.
특성 시험
(1) 흡습성 시험
본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형 및 비정형 형태의 흡습성을 평가하고, 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption)을 이용하여 데이터를 얻기 위해 시험을 수행하였다. 흡습성 특성에 대한 설명과 흡습성으로 인한 중량 증가에 대한 정의(표 2에 나타남)는 중국 약전(China Pharmacopoeia)(2020년판) 제4부 일반원칙 9103(Part Four General Principles 9103)을 참조하였다.
실시예 1에서 제조한 결정형의 흡착-탈착 등온선은 도 5에 나타내어 있으며, 여기서 횡좌표는 상대 습도(relative humidity), 종좌표는 중량(weight)(%)이다. 도 5의 두 곡선은 각각 흡착 등온선과 탈착 등온선을 나타내며, 탈착 히스테리시스(desorption hysteresis)의 가능성으로 인해 겹치지 않는다. 도 5는 상대 습도 0~80% 사이에서 습도가 증가함에 따라 샘플의 중량 변화가 약 0.1%임을 보여 주며, 이는 샘플이 흡습성이 없음을 나타낸다. 비교예 1에서 제조한 결정형의 흡착-탈착 등온선은 도 6에 나타냈으며, 여기서 횡좌표는 상대 습도, 종좌표는 중량 (%)이다. 도 6의 두 곡선은 각각 흡착 등온선과 탈착 등온선을 나타내며, 탈착 히스테리시스의 가능성으로 인해 겹치지 않는다. 도 6은 상대 습도 0~80% 사이에서 습도가 증가함에 따라 샘플의 중량이 약 21.6% 증가했음을 보여 주며, 이는 샘플이 매우 흡습성이 있음을 나타낸다. 실험 결과는 이 결정형이 흡습성 측면에서 비정형 형태보다 우수하다는 것을 보여준다.
(2) 영향 요인에 대한 안정성 시험
본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형 및 비정형 형태는 중국 약전(2020년판) 제4부 일반원칙 9103(China Pharmacopoeia (2020 edition) Part Four General Principles 9103)에 따라 영향 요인(influence factor)에 대한 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로, 실시예 1에서 제조한 거대고리 화합물의 결정형과 비교예 1에서 제조한 거대고리 화합물의 비정형 형태를 각각 높은 온도(60±2°C), 높은 습도(90%±5% RH, 25±2°C) 및 빛(4500±500 Lx)의 조건에서 30일간 개방된 공간에 방치하여 안정성을 시험하였다. 관찰 기간은 30일이었다. 5일, 10일, 및 30일째에 샘플을 채취하여 고성능 액체 크로마토그래피로 순도를 분석했다. 데이터는 면적 정규화(area normalization)를 통해 계산되었으며, 그 결과는 표 3에 나타나 있다.
비교예 1에서 제조된 거대고리 화합물의 비정형 형태는 실험 기간 동안 높은 온도, 높은 습도 및 빛 조건에서 순도 감소를 보였으며, 특히 30일째에는 높은 온도와 빛에 의해 화합물의 순도가 크게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 실시예 1에서 제조된 결정형의 불순물 함량은 빛 조건에서만 약간 증가하였고, 다른 조건에서는 큰 변화가 없었다.
(3) 가속 안정성 시험
본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형은 중국 약전(2020년판) 제4부 일반원칙 9103에 따라 안정성을 검토하기 위해 가속 안정성(accelerated stability) 시험을 실시하였다. 구체적으로, 결정형은 40±2°C의 온도와 75±5%의 상대 습도에서 6개월 동안 밀폐된 공간(sealed space)에 방치하였다. 시험할 샘플은 1, 2, 3 및 6개월에 채취하여 X-선 분말 회절기를 사용하여 검출했다. 결과는 표 4에 나타냈다.
실험 결과, 본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형은 가속 조건에서 6개월 동안의 시험 기간 동안 변하지 않았으며, 이는 본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형의 물리적 안정성이 더 우수함을 나타낸다.
(4) 약동학 시험
그룹화(그룹당 3마리의 비글 개)한 후, 수컷 비글 개(male beagle dog)를 본 발명에 의해 제공된 거대고리 화합물의 결정형을 단일 위관 영양(single gavage)을 통해 8 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 혈장은 투여 후 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 8.0 시간, 및 24 시간에 수집했다. 혈장 내 시험 샘플의 농도를 계산하기 위해 시험 샘플의 농도에 따라 적절한 범위의 표준 곡선(standard curve)을 설정했다. 정량 분석을 수행하고 시험 샘플에 대한 약동학 파라미터를 계산했다. 결과는 표 5에 나타 냈으며, 여기서 Cmax 는 최대 농도(peak concentration)를 나타내고, AUC0-last는 약물-시간 곡선 아래의 면적을 나타내고, Tmax 는 약물의 최대 시간(peak time), T1/2 는 약물의 반감기를 나타낸다.
표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의해 제공되는 거대고리 화합물의 결정형은 비글 개에 빠르게 흡수되며 높은 혈장 노출(great plasma exposure)을 가지고 있어 약동학적 특성이 우수함을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. (6R,16R)-9-플루오로-16-메틸-13-옥사-2,17,21,25-테트라아자펜타사이클로[16.6.2.02,6.07,12.022,26]헥사코산-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-옥탄-19-카보니트릴 거대고리 화합물의 결정형으로, 상기 결정형의 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)은 2θ값에서 9.49±0.2, 10.60±0.2, 11.54±0.2, 14.10±0.2, 17.09±0.2, 19.15±0.2, 20.30±0.2, 22.85±0.2, 23.89±0.2 및 27.74±0.2의 특징적인 피크를 포함하는 거대고리 화합물의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 2θ값에서 18.75±0.2, 21.29±0.2, 24.25±0.2, 24.99±0.2, 28.74±0.2 및 31.35±0.2의 특징적인 피크를 더 포함하는 거대고리 화합물의 결정형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 2θ값에서 5.69±0.2, 16.11±0.2, 25.62±0.2, 26.34±0.2, 27.26±0.2, 29.91±0.2, 32.19±0.2, 33.86±0.2, 34.70±0.2, 35.59±0.2, 36.95±0.2, 37.40±0.2, 39.19±0.2, 40.33±0.2, 41.16±0.2, 42.56±0.2, 43.11±0.2, 45.30±0.2, 46.35±0.2 및 49.80±0.2의 특징적인 피크를 더 포함하는 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정형의 차등 주사 열량계 트레이스(differential scanning calorimetry trace)가 233 ± 5°C에서 흡열 피크를 갖는 거대고리 화합물의 결정형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 거대고리 화합물의 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 어프로치 (1), 어프로치 (2) 및 어프로치 (3)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법으로서, 상기 어프로치 (1)은 거대고리 화합물에 용매를 첨가하여 과포화시키고, 교반, 침전, 여과, 여과 케이크를 수득, 및 상기 여과 케이크 건조하여 결정형을 얻는 것을 포함하며; 상기 어프로치 (2)는 거대고리 화합물을 가열 하에서 용매에 첨가한 후, 용해, 냉각, 침전, 여과, 여과 케이크를 수득, 및 상기 여과 케이크를 건조하여 결정형을 얻는 것을 포함하고; 및 상기 어프로치 (3)은 거대고리 화합물을 용매에 용해하고, 반-용매를 첨가하고, 침전, 여과, 여과 케이크를 수득, 상기 여과 케이크를 건조하여 결정형을 얻는 것을 포함하는 거대고리 화합물 결정형의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 어프로치 (1) 내지 (3) 에서의 용매 및 상기 어프로치 (3)의 반-용매는 C2-C7 탄화수소, C2-C7 알코올, C2-C7 케톤, C2-C7 나이트릴, C2-C7 에테르, C2-C7 에스테르, 물, 및 이들의 임의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 C2-C7 탄화수소는 디클로로메탄, n-헵탄 또는 톨루엔을 포함하고, 상기 C2-C7 알코올은 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올을 포함하고, 상기 C2-C7 케톤은 아세톤 또는 부탄온을 포함하며, 상기 C2-C7 나이트릴은 아세토니트릴을 포함하며, 상기 C2-C7 에테르는 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산을 포함하고, 상기 C2-C7 에스테르는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필아세테이트를 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 반-용매는 이소프로필 에테르, n-헵탄, 물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. Trk 키나제 관련 질병 치료용 의약품 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 거대고리 화합물의 결정형의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 Trk 키나제 관련 질병은 통증, 악성 종양, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로 구성된 그룹 중 임의의 하나인 용도.
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