ITMI20092222A1 - Composti farmaceutici - Google Patents

Description

Descrizione

La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche comprendenti principi attivi diazapoliciclici con affinità per i recettori oppioidergici, i corrispondenti solvati e i sali farmaceuticamente accettabili.

Più in particolare la presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche in cui i principi attivi hanno elevata affinità e selettività per i recettori oppioidergici delta (d) e sono preferibilmente composti diazabiciclici o composti diazatriciclici.

Ancor più specificamente la presente invenzione riguarda composti diazabiciclici eptani, ottani, nonani o decani o composti diazatriciclici decani.

Sono noti almeno tre sottorecettori del sistema recettoriale degli oppioidi: recettori oppioidergici mu (m), delta (d) e kappa (k). E’ stata inoltre riportata la presenza di recettori degli oppioidi epsilon (ε) (K.J.Chang et al. in Molecular Pharmacology 26 (1984) 484-488). Relativamente ai recettori degli oppioidi delta, à ̈ stata descritta la presenza di due distinti sottorecettori d1e d2(D.F.Pacheco et al. Life Sciences 78 (2005) 54-60).

Sono noti nell’arte composti diazabiciclici e diazatri-

ciclici con affinità per i recettori oppioidergici. Nella do-

manda di brevetto US 2003/195.217 vengono descritti composti

3,9-diazabiciclo [3.3.1]nonani aventi formula (A1):

R1

N

N

R2

(A1)

in cui R1e R2, diversi tra loro, sono un gruppo acile C2-C8o

un gruppo di formula (A1a) o di formula (A1b):

-CH2-CH=C(B)Ra(A1a)

-CH2-CH2-CH(B)Ra(A1b)

in cui:

B ha il significato di:

arile C6-C10opzionalmente sostituito con i seguenti

gruppi G1: alcossi C1-C3, aloalchile C1-C2, alchile C1-C3,

alogeno, CONHRb, COOH, ciano, nitro,

gruppo cicloalchilico C5-C7o un eterociclo aromatico a

5 o 6 membri, opzionalmente benzocondensati, aventi al-

meno un eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno, zolfo,

essendo detti eterocicli opzionalmente sostituiti con i

gruppi G1,

Raha il significato di idrogeno, alchile C1-C4, cicloalchile

C5-C7o fenile, opzionalmente sostituiti con i gruppi G1.

I composti di formula (A1) hanno attività analgesica centrale mediata dai recettori oppioidergici paragonabile a quella indotta dalla morfina, ma con minori effetti collaterali.

Lo studio dei composti di formula (A1) é stato anche trattato nell’articolo di G. A. Pinna et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (2002) 1929-1937 in cui viene evidenziato l’effetto di vari sostituenti della struttura biciclica sull’affinità nei confronti dei recettori oppioidergici. In particolare tutti i composti degli esempi della domanda di brevetto US 2003/195.217 e tutti quelli riportati nell’articolo di G. A. Pinna et al. mostrano elevata o buona affinità per i recettori m e scarsa o nessuna affinità per i recettori delta.

Il brevetto USP 5.672.601 descrive composti 3,8-diaza biciclo[3.2.1]ottani e le corrispondenti forme farmaceutiche, aventi attività analgesica centrale mediata dai recettori oppioidergici m.Infatti detti composti sono selettivi verso i recettori m, con affinità verso questi recettori simile a quella della morfina. I composti descritti nel brevetto hanno formula (A2):

R3

N

N

R4

(A2)

in cui R3e R4, diversi tra loro, sono un gruppo acile C2-C8o un gruppo di formula –CH2-A-D in cui:

A ha il significato di –CH2-CH2-, –CH=CH-, oppure –CH2-C(O)-, D ha i seguenti significati:

arile C6-C10opzionalmente sostituito con i seguenti gruppi G2: CONHR3, COOH, ciano, nitro, NHCOR3,

eterociclo aromatico o gruppo aliciclico con anello a 5 o 6 membri, opzionalmente benzocondensati, aventi almeno un eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno, zolfo, essendo detti eterocicli opzionalmente sostituiti con i gruppi G2.

La domanda di brevetto WO 2005/108.402 riguarda derivati 3,6 diazabiciclo[3.1.1]eptani di formula (A3):

R5

N

N

R6

(A3)

in cui R5e R6, differenti tra loro, hanno il significato di acile C2-C8o di un gruppo scelto tra le seguenti formule (A3a), (A3b), (A3c):

-CH2-CH=C(B1)Rc(A3a)

-CH2-CH2-CH(B1)Rc(A3b)

-CH2-CH2-C(O)B1(A3c)

in cui:

B1ha i seguenti significati:

arile C6-C10opzionalmente sostituito con i seguenti gruppi G3: alcossi C1-C3, aloalchile C1-C2, alchile C1-C3, alogeno, COOH, ciano, nitro, CONHRdin cui Rdà ̈ un gruppo alchilico C1-C4,

gruppo cicloalchilico C5-C7,

o un eterociclo aromatico a 5 o 6 membri, opzionalmente benzocondensato, contenente almeno un eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno, zolfo, essendo detto eterociclo opzionalmente sostituito con i gruppi G3,

Rcha il significato di idrogeno, alchile C1-C4, cicloalchile C5-C7o fenile, opzionalmente sostituiti con i gruppi G3.

I composti di formula (A3) hanno attività analgesica centrale mediata dai recettori degli oppiodi m.

Un’altra classe di composti diazabiciclici con affinità verso i recettori oppioidergici à ̈ descritta nel brevetto USP 7.358.243. In particolare la classe di composti che viene descritta é costituita da diazabiciclo nonani e decani caratterizzati da elevata affinità per i recettori m e aventi formula generale (A4):

R7

N

Q N R8

(A4)

in cui Q é –CH2-CH2- oppure –CH2-CH2-CH2- e uno tra R7e R8é –CH2-CH2-CH2-Reoppure –CH2-CH=CH-Reoppure –CH2-CºC-Redove Reé arile oppure eteroarile e l’altro tra R7e R8é -C(O)Rfdove Rfé alchile, oppure cicloalchile, oppure cicloalchilalchile, oppure arile oppure arilalchile.

Il brevetto USP 6.127.362 descrive composti 9,10-diazatriciclo[4,4,1,1<2,5>]decani e 2,7-diazatriciclo [4,4,0, 0<3,8>]decani con attività analgesica e aventi formula (A5) oppure (A6):

R9

N

R9N N R10

N

R10

(A5) (A6)

in cui R9e R10sono entrambi idrogeno o sono diversi tra loro e scelti fra:

idrogeno, alchile C1-C8, acile C2-C10,

un gruppo Ar scelto fra:

fenile opzionalmente sostituito,

naftile opzionalmente sostituito,

gruppo eterociclico avente da 5 a 7 atomi nell’anello, contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti fra ossigeno, azo to e zolfo, opzionalmente benzocondensato e opzionalmen-

te sostituito sull’anello benzenico,

un gruppo di formula -CH2-CH=CH-Ar in cui Ar à ̈ come sopra de-

finito.

L’attività analgesica dei composti di formula (A5) o (A6) à ̈

mediata dai recettori degli oppiodi m, come risulta dai valo-

ri di affinità e selettività dei composti descritti negli ar-

ticoli di G. A. Pinna et al., Bioorganic & Medicinal Che-

mistry, 11 (2003) 4015-4026, e di P. Vianello et al., Journal

of Medicinal Chemistry, 43 (2000) 2115-2123.

Sono noti nell’arte composti con affinità e selettività

per i recettori oppioidergici delta aventi struttura non pep-

tidica. Derivati della morfina selettivi per i recettori de-

gli oppioidi delta sono descritti in WO 02/30.935 ed hanno

formula (A7):

R14

N

H

O

N N R

H12

O

N

O R11

R13

(A7)

in cui R11, R12, R13e R14hanno vari significati come riporta-

to nella domanda di brevetto.

Composti agonisti selettivi dei recettori oppioidi delta

sono descritti nella domanda di brevetto US 2008/0096.925,

aventi formula (A8):

R16

Z

X N

Y N

R R17

15

N

R18

(R19)p

(A8)

in cui R15, R16, R17, R18, R19, X, Y, Z, p hanno i vari signi-

ficati ivi indicati.

Ligandi dei recettori degli oppioidi delta sono descrit-

ti nella domanda di brevetto US 2006/0148.850 aventi formula

(A9):

O

R24

N O

R23

N S R21

<R>22 O

N

R20

(A9)

in cui R20, R21, R22, R23, R24hanno i vari significati là ri-

portati.

Le domande di brevetto US 2006/0135.522 e US

2006/0135.763 descrivono composti modulatori dei recettori degli oppioidi delta aventi rispettivamente formule (A10) e

(A11):

T G V R32

R28R31

R27N R30

R26Q

N N

R25R29

(A10) (A11)

in cui R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, T, G, V, Q hanno i

vari significati riportati nelle rispettive domande di bre-

vetto.

Altri composti noti con affinità e selettività per i re-

cettori degli oppioidi delta sono i derivati BW373U86 e SNC80

descritti rispettivamente da K. J.Chang et al. in J.P.E.T.

267 (1993) 852-857 e da S. N. Calderon et al. in J.Med.Chem.

37 (1994) 2125-2128. Le strutture dei due composti sono di

seguito riportate:

O O

N N

H H

OH R OCH3

N N

S R

N N

BW373U86 SNC80

I brevetti e le domande di brevetto sopra citate che descrivono i composti diazabiciclici e diazatriciclici con affinità per i recettori oppioidergici riportano l’uso di detti composti per il trattamento del dolore.

Il brevetto USP 7.358.243 sopra riportato indica che i composti oppioidergici, oltre all’impiego per il trattamento di differenti tipi di dolore (dolore post-operatorio, dolore cronico come ad esempio dolore neuropatico), possono essere utilizzati per il trattamento terapeutico di altre malattie e disordini quali dermatiti allergiche, disfunzioni sessuali, alcolismo, nausea, vomito, depressione, tabagismo, obesità e disturbi correlati all’assunzione di cibo, impiego di sostanze da abuso (es. eroina, cocaina), lesioni spinali, trauma cerebrale, shock, stroke, disturbi gastrointestinali. L’articolo di Eur.J.Pharmacol. 296 (1996) 199-207 riporta l’attività antiproliferativa di composti agonisti dei recettori oppioidergici su una linea cellulare umana di tumore alla mammella. L’articolo rende quindi nota l’attività antitumorale di detti composti agonisti. Negli articoli Veterinary Ophthalmology (2003) 6, 1, 73-76; Exp. Eye Res. 2007 January 84(1) 185-190; British Journal of Anaesthesia 1998, 81 606-607, viene evidenziata la capacità di composti agonisti dei recettori oppioidergici nel ridurre la pressione intraoculare e conseguentemente l’impiego di detti composti per patologie dell’occhio, come ad esempio il glaucoma. Nell’articolo pub blicato in Neuropeptides 33(5) (1999) 360-368 viene riportato l’effetto di composti modulatori dei recettori oppioidergici sull’assunzione di cibo (food intake), in particolare si indica che agonisti e antagonisti dei recettori oppioidergici sono in grado rispettivamente di aumentare e diminuire il food intake.

La domanda di brevetto WO 06/113.468 descrive l’uso di composti modulatori dei recettori oppioidergici per il trattamento di artriti, psoriasi, asma, disturbi cardiaci, disfunzioni sessuali, dolore, incontinenza e disturbi del tratto urogenitale.

La domanda di brevetto US 2005/203.123 riguarda composti antagonisti dei recettori oppioidergici ed il loro impiego per il trattamento di disturbi gastrointestinali, dolore, obesità, malattie di Alzheimer e di Parkinson e disturbi correlati. L’uso di composti oppioidergici per il trattamento del diabete e dell’aterosclerosi à ̈ descritto nelle domande di brevetto WO 05/092.836 e WO 05/066.164.

La domanda di brevetto WO 04/089.372 descrive l’uso di composti in grado di modulare i recettori oppioidergici per il trattamento o la prevenzione di disturbi del sistema nervoso centrale come ansia e depressione. Gli effetti antidepressivi ed ansiolitici del composto (+)-4-[(aR)-a-((2S,5R)-4-allil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metossibenzil]-N,N-dietilbenzamide, denominato SNC80, agonista selettivo dei recettori oppioidergici delta, sono stati descritti nell’articolo Journal of Pharmacological Sciences 95 (2004) 374-380.

La domanda di brevetto WO 04/060.321 riguarda composizioni terapeutiche comprendenti agonisti dei recettori oppioidergici con effetti cardioprotettivi.

Le domande di brevetto WO 02/42.309 e WO 01/46.198 descrivono l’uso di composti oppioidergici anche come immunostimolanti o immunosoppressori.

Il brevetto USP 5.780.589 riporta il coinvolgimento dei ligandi dei recettori degli oppioidi in analgesia, nella modificazione della secrezione di ormoni peptidici, nella modulazione della temperatura corporea, nella depressione respiratoria, nelle funzioni gastrointestinali, nelle attività del sistema immunitario. Il brevetto descrive anche l’impiego di oppioidi nel trattamento terapeutico delle seguenti patologie: abuso di alcol o di oppiacei, malattie neurologiche, squilibri ormonali, squilibri nel rilascio di neurotrasmettitori, disfunzioni neurologiche, disfunzioni del sistema immunitario, rigetto da trapianto, dolore, shock e lesioni cerebrali. Il brevetto USP 5.780.589 descrive inoltre una nuova classe di composti selettivi per i recettori degli oppioidi delta aventi una struttura peptidica costituita da dipeptidi, tripeptidi e peptidi ciclici contenenti 2’,6’-dimetil-Ltirosina (Dmt) e acido 1,2,3,4-tetraidroisochinolina-3-carbossilico (Tic).

La domanda di brevetto US 2003/0186.872 descrive l’uso di composti agonisti dei recettori degli oppioidi delta per il trattamento di disfunzioni sessuali ed in particolare per il trattamento dell’eiaculazione precoce negli uomini.

C.J.Kotzer et al. in J.P.E.T. 292 (2000) 803-809 descrivono le proprietà antitosse di agonisti degli oppioidi delta. In particolare l’agonista degli oppioidi delta studiato in questa referenza à ̈ il composto denominato SB 227122 (pag.

804).

E’ noto nell’arte che l’uso terapeutico di composti con affinità per i recettori degli oppioidi m può comportare effetti indesiderati quali costipazione, depressione respiratoria, danni motori, nausea, vomito, sedazione, tolleranza e dipendenza. E’ inoltre noto che l’entità di detti effetti collaterali à ̈ inferiore o addirittura nulla nel caso dell’uso di composti con affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta (G. Dondio et al. J. Med. Chem. 40 (1997) 3192-3198). Recenti studi evidenziano il ruolo dei recettori degli oppioidi delta nella regolazione della funzione dei recettori degli oppioidi m (R. Rozenfeld et al. The Scientific World Journal 7(S2) (2007) 64-73; I.Gomes et al. PNAS 101 (2004) 5135-5139). Ligandi dei recettori degli oppioidi delta sono in grado di modulare l’effetto analgesico di agonisti oppioidergici che agiscono prevalentemente attraverso i recettori degli oppioidi m, come la morfina, riducendone gli effetti della dipendenza e della tolleranza farmacologica (E. E. Abdelhamid et al. J.P.E.T. 258 (1991) 299-303).

Era sentita l’esigenza di avere a disposizione composti con affinità per il sistema recettoriale degli oppioidi, in particolare con affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta, con ridotti effetti collaterali, in particolare rispetto alla morfina e ad altri composti con affinità e selettività per i recettori degli oppioidi m. Inoltre detti composti con affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta, quando somministrati in combinazione con la morfina o altri agonisti dei recettori m devono essere in grado di ridurne gli effetti collaterali, incrementandone o sostanzialmente non modificandone gli effetti terapeutici.

E’ stata sorprendentemente ed inaspettatamente trovata dalla Richiedente una nuova classe di composti con affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta, e corrispondenti composizioni farmaceutiche, che risolvono il problema tecnico sopra descritto.

Costituisce un oggetto della presente invenzione composti diazapoliciclici aventi affinità per i recettori oppioidergici, preferibilmente recettori oppioidergici delta, con attività centrale e/o periferica, aventi formula:

A1D1T1 (I)

in cui:

- A1Ã ̈ un gruppo di formula (II):

R<1>R<2>

(II)

in cui:

R<1>ha il significato di fenile in cui uno degli atomi di idrogeno à ̈ sostituito con un gruppo scelto fra C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’ oppure C(O)NR<3>R<4>, in cui:

R’ à ̈ scelto fra H, alchile, alchenile, alchiltio, cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile,

R<3>ed R<4>, uguali o diversi fra loro, hanno gli stessi significati di R’ ad esclusione di H, oppure assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7, R<2>ha il significato di fenile in cui uno più atomi di idrogeno dell’anello sono opzionalmente sostituiti con gruppi G4, uguali o diversi tra loro, scelti fra alogeno, alchile, cicloalchile, eterocicloalchile, fenile, benzile, eteroarile, alchenile, alchiltio, ciano, SO2NH2, isotiocianato, OR<5>, NO2, NHR<5>oppure NR<6>R<7>, in cui:

R<5>ha gli stessi significati di R’,

R<6>e R<7>hanno gli stessi significati di R<3>e R<4>, - D1Ã ̈ un gruppo scelto fra le seguenti strutture (D1), (D2) e (D3):

N (CH2)t

N

Q1

(D1)

in cui t à ̈ un numero intero uguale a 1 o 2,

quando t=1 Q1à ̈ scelto tra –CH2-, -CH2-CH2- o –CH2-CH2-CH2-,

quando t=2 Q1à ̈ scelto tra -CH2-CH2- o –CH2-CH2-CH2-,

N NN

N

(D2) (D3)

- T1Ã ̈ un gruppo scelto fra H, alchile, alchenile,alchinile, cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile.

I composti dell’invenzione possono essere nella forma di isomeri (isomeri geometrici, ad esempio cis-trans, o stereoisomeri), o loro miscele, inoltre almeno un atomo dei composti di formula (I) può essere in una diversa forma isotopica, tale da permettere la radiomarcatura.

In R<1>uno o più degli atomi di idrogeno dell’anello aromatico possono essere opzionalmente sostituiti con i gruppi G4 sopra riportati, uguali o diversi fra loro.

Quando R’, R<3>o R<4>hanno il significato dei gruppi cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile oppur eteroarilalchile, uno o più atomi di idrogeno dell’anello possono essere opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi sostituenti G4, uguali o diversi fra loro.

Quando R<2>à ̈ fenile sostituito con gruppi cicloalchile, eterocicloalchile, fenile, benzile, o eteroarile, uno o più atomi di idrogeno dell’anello sono opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra i sostituenti G4.

Quando T1ha il significato di cicloalchile, eterocicloalchile, arile, eteroarile, cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile, uno o più atomi di idrogeno dell’anello sono opzionalmente sostituiti con uno o più gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra i sostituenti G4.

Dove non diversamente specificato, nella presente invenzione valgono i seguenti significati.

Per alogeno si indica un atomo scelto tra fluoro, cloro, bromo, iodio.

Per alchile si intende una catena satura alifatica C1-C20, lineare o opzionalmente ramificata quando possibile, in cui uno o più atomi di idrogeno sono opzionalmente sostituiti da gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra alogeno e OH.

Per alchenile si intende una catena mono- o poli- insatura alifatica C2-C20, lineare o opzionalmente ramificata quando possibile, preferibilmente mono insatura, in cui uno o più atomi di idrogeno sono opzionalmente sostituiti da gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra alogeno e OH.

Per cicloalchile si intende un anello monociclico alifatico, da 3 a 10 atomi di carbonio, preferibilmente da 3 a 8 atomi di carbonio, oppure una struttura policiclica da 7 a 19 atomi di carbonio.

Per eterocicloalchile si intende un cicloalchile come sopra definito in cui uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da eteroatomi, uguali o diversi tra loro, scelti tra S, O, N; quando l’anello é monociclico, preferibilmente gli eteroatomi non sono più di 2.

Per alchiltio si intende un sostituente –S-R<8>in cui R<8>à ̈ scelto fra alchile, cicloalchile, alchenile, o eterocicloalchile.

Per eteroarile si intende un anello aromatico C5-C6, o un policiclo C7-C19in cui almeno un anello à ̈ aromatico, in cui almeno un atomo dell’anello aromatico à ̈ un eteroatomo scelto tra S, O, N.

Per alchinile si intende una catena idrocarburica monoo poli-insatura C2-C20, preferibilmente mono-insatura, in cui l’insaturazione à ̈ un triplo legame, detta catena essendo lineare o quando possibile opzionalmente ramificata, in cui uno o più atomi di idrogeno possono opzionalmente essere sostituiti con atomi di alogeno o con gruppi OH, preferibilmente la catena idrocarburica à ̈ C2-C12.

Per arile si intende un radicale monociclico aromatico, o un radicale policiclico aromatico condensato, aventi da 6 a 20 atomi di carbonio.

Per arilalchile si intende un alchile come sopra definito, preferibilmente C1-C7, legato ad un arile come sopra definito. Si può ad esempio citare benzile.

Per eteroarilalchile si intende un alchile come sopra definito, preferibilmente C1-C7, legato ad un eteroarile come sopra definito.

Per cicloalchilalchile si intende un alchile come sopra definito, preferibilmente C1-C7, legato ad un cicloalchile come sopra definito.

Per eterocicloalchialchile si intende un alchile come sopra definito, preferibilmente C1-C7, legato a un eterocicloalchile come sopra definito.

Per alchilene si intende una catena alifatica bivalente C1-C20, lineare o quando possibile opzionalmente ramificata, avente a ciascuna estremità una valenza libera, in cui uno o più atomi di idrogeno possono opzionalmente essere sostituiti con atomi di alogeno o con gruppi OH. Preferibilmente la catena alifatica bivalente é C1-C8, ad esempio scelta tra le seguenti: vinile, allile, propen-1-ile, propen-2-ile, but-1-en-1-ile, but-1-en-2-ile, but-1-en-3-ile, but-1-en-4-ile, but-2-en-1-ile, but-2-en-2-ile, 2-metil-propen-1-ile, 2-metil -propen-3-ile.

Per alchenilene si intende una catena idrocarburica bivalente mono- o poli-insatura C2-C20, in cui l’insaturazione à ̈ un doppio legame, lineare o quando possibile opzionalmente ramificata, avente a ciascuna estremità una valenza libera, in cui uno o più atomi di idrogeno possono opzionalmente essere sostituiti con atomi di alogeno o con gruppi OH, preferibilmente la catena idrocarburica bivalente é C2-C8.

Per alchinilene si intende una catena idrocarburica bivalente mono- o poli-insatura C2-C20, in cui l’insaturazione à ̈ un triplo legame, lineare o quando possibile opzionalmente ramificata, avente a ciascuna estremità una valenza libera, in cui uno o più atomi di idrogeno possono opzionalmente essere sostituiti con atomi di alogeno o con gruppi OH, preferibilmente la catena idrocarburica bivalente é C2-C8.

Per eteroalchilene si intende un gruppo avente i seguenti significati: -Ra-O-Ya-, -Ra-S-Ya-, -Ra-N(Rb)-Ya-, -Ra-CO-Ya-, -Ra-O-CO-Ya-, -Ra-CO-O-Ya, -Ra-CO-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CO-Ya, -Ra-O-CO-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CO-O-Ya-, -Ra-N(R’b)-CO-N(Rc)-Ya-,-Ra-O-CO-O-Ya-, -Ra-N(R’b)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, -Ra-CS-Ya-, -Ra-OCS-Ya-, -Ra-CS-O-Ya-, -Ra-CS-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CS-Ya-, -Ra-O-CS-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CS-O-Ya-, -Ra-N(R’b)-CS-N(RC)-Ya-, -RaO-CS-OYa-, -Ra-S-CO-Ya-, -Ra-CO-S-Ya-, -Ra-S-CO-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CO-S-Ya-, -Ra-S-CO-O-Ya-, -Ra-O-CO-S-Ya-, -Ra-S-CO-S-Ya-, -Ra-S-CS-Ya-, -Ra-CS-S-Ya-, -Ra-S-CS-N(R’b)-Ya-, -Ra-N(R’b)-CS-S-Ya-, -Ra-S-CS-S-Ya- , -Ra-O-CS-S-Ya-,

in cui:

Ra à ̈ un gruppo scelto tra alchilene C1-C6, alchenilene C2-C6o alchinilene C2-C6,

R’b à ̈ un atomo di idrogeno o un gruppo scelto tra alchile C1-C6, alchenile C2-C6o alchinile C2-C6,

Rc à ̈ idrogeno o un gruppo scelto tra alchile C1-C6, alchenile C2-C6o alchinile C2-C6,

Rd à ̈ idrogeno o un gruppo scelto tra alchile C1-C6, alchenile C2-C6o alchinile C2-C6,

Ya à ̈ un legame diretto (valenza libera) o un gruppo scelto tra alchilene C1-C6, alchenilene C2-C6o alchinilene C2-C6, in cui in ciascun gruppo eteroalchilene vi é almeno un atomo di carbonio, e uno o più atomi di idrogeno possono essere sostituiti da atomi di fluoro o di cloro.

Per alchilcicloalchile si intende un cicloalchile come sopra definito, legato ad un alchile come sopra definito.

Per eteroalchilcicloalchile si intende un cicloalchile come sopra definito, legato ad un eteroalchilene come sopra definito.

Per arilene, eteroarilene, cicloalchilene, eterocicloalchilene, arilalchilene, eteroarilalchilene, alchilcicloalchilene e eteroalchilcicloalchilene si intendono rispettivamente un arile, un eteroarile, un cicloalchile, un eterocicloalchile, un arilalchile, un eteroarilalchile, un alchilcicloalchile, un eteroalchilcicloalchile, come sopra definiti, in cui un atomo di idrogeno dell’anello à ̈ sostituito da una valenza libera.

Per recettori degli oppioidi delta si intendono i recettori degli oppioidi delta (d) o i sottorecettori d1e d2.

Per composto con affinità verso i recettori si intende un composto che ha in vivo e/o in vitro attività agonista, o antagonista, o agonista parziale, o antagonista parziale, o agonista inverso, o antagonista inverso, o agonista parziale inverso, o antagonista parziale inverso verso i recettori. Il significato di tali termini à ̈ noto all’esperto del ramo.

I composti di formula (I) preferiti sono quelli in cui: - R<1>ha il significato di fenile in cui l’idrogeno in posizione para dell’anello à ̈ sostituito con un gruppo scelto fra C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’o C(O)NR<3>R<4>, in cui: R’ à ̈ scelto fra i seguenti gruppi G5: H, alchile C1-C7, cicloalchile monociclico C3-C8, eterocicloalchile monociclico C3-C8, fenile, eteroarile monociclico, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile o eteroarilalchile, in cui detti cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile sono monociclici e hanno catene alchiliche C1-C6,

R<3>ed R<4>, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi G5 sopra indicati ma escludendo idrogeno, oppure R<3>ed R4 assieme all’atomo di azoto a cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7,

- R<2>ha il significato di fenile, in cui uno più atomi di idrogeno dell’anello sono opzionalmente sostituiti con i seguenti gruppi G7, uguali o diversi tra loro, alogeno, alchile C1-C7, cicloalchile monociclico C3-C8, alchenile C2-C7, ciano, SO2NH2, isotiocianato, OR<5>, NO2, NHR<5>, NR<6>R<7>, alchiltio –S-R<9>in cui R<9>à ̈ alchile C1-C7, in cui:

R<5>Ã ̈ un gruppo sostituente scelto fra i gruppi G5,

R<6>e R<7>, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi G5 sopra indicati ma escludendo idrogeno, oppure R<6>e R<7>assieme all’atomo di azoto a cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7,

- D1Ã ̈ come sopra definito,

- T1à ̈ un gruppo scelto fra H, alchile C1-C10, alchenile C3-C10,alchinile C3-C10, cicloalchile monociclico, eterocicloalchile, arile, eteroarile, cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile o eteroarilalchile. I composti di formula (I) più preferiti sono quelli in cui:

- R<1>ha il significato di fenile in cui l’idrogeno dell’anello in posizione para à ̈ sostituito con un gruppo scelto fra C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’ o C(O)NR<3>R<4>, in cui:

R’ à ̈ scelto fra i seguenti gruppi G6: alchile C1-C7, cicloalchile monociclico C3-C8, eterocicloalchile monociclico C3-C8, fenile, eteroarile monociclico, cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile o eteroarilalchile, in cui detti cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile sono monociclici e hanno catene alchiliche C1-C3,

R<3>ed R<4>, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi G6 sopra indicati ma escludendo idrogeno, oppure R<3>ed R<4>assieme all’atomo di azoto a cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7,

- R<2>ha il significato di fenile in cui uno più atomi di idrogeno dell’anello sono opzionalmente sostituiti con gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra: alogeno, alchile C1-C7, ciano, SO2NH2, isotiocianato, OR<5>, NO2, NHR<5>o NR<6>R<7>, in cui: R<5>à ̈ un gruppo sostituente scelto fra idrogeno o alchile C1-C7, R<6>e R<7>assieme all’atomo di azoto a cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7, oppure R<6>e R<7>, uguali o diversi fra loro, sono alchile C1-C7,

- D1Ã ̈ come sopra definito,

- T1Ã ̈ un gruppo scelto fra H, alchile C1-C7, alchenile C3-C7,alchinile C3-C7, cicloalchile monociclico, eterocicloalchile monociclico, arile, eteroarile, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile o eteroarilalchile, in cui detti cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile sono monociclici e hanno catene alchiliche C1-C6.

I composti di formula (I) ancor più preferiti sono quelli in cui:

- R<1>ha il significato di fenile in cui l’idrogeno in posizione para dell’anello à ̈ sostituito con un gruppo scelto fra C(O)R’, C(O)NHR’ o C(O)NR<3>R<4>, in cui:

R’ à ̈ scelto fra i gruppi G6 sopra definiti,

R<3>ed R<4>, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra i gruppi G6 sopra indicati ma escludendo idrogeno, oppure R<3>ed R<4>assieme all’atomo di azoto a cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7,

- R<2>ha il significato di fenile in cui uno degli atomi di idrogeno in posizione meta dell’anello à ̈ opzionalmente sostituito con un gruppo scelto fra: alogeno, alchile C1-C3, ciano, SO2NH2, isotiocianato, OR<5>, NO2, NHR<5>o NR<6>R<7>, in cui: R<5>à ̈ un gruppo sostituente scelto fra idrogeno o alchile C1-C3, R<6>e R<7>assieme all’atomo di azoto cui essi sono legati formano un anello con un numero di atomi compreso tra 5 e 7, oppure R<6>e R<7>, uguali o diversi fra loro, sono alchile C1-C5,

- D1Ã ̈ come sopra definito,

- T1Ã ̈ un gruppo scelto fra le seguenti formule :

O

O

(T5) (T6)

oppure T1Ã ̈ un gruppo scelto tra H, alchile C1-C7, alchenile C3-C7,alchinile C3-C7, fenile, eteroarile monociclico, cicloalchile monociclico, eterocicloalchile monociclico, cicloalchilalchile, eterocicloalchilalchile, arilalchile o eteroarilalchile, in cui detti cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile, eteroarilalchile sono monociclici e hanno catene alchiliche C1-C3.

I composti specifici di formula (I) sono i seguenti:

(I-XXIk) (I-XXIIk) Come detto, gli idrati, i solvati e i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I), compresi i vari isomeri (isomeri cis e trans, isomeri ottici quando nei composti sono presenti uno o più centri chirali) e corrispondenti miscele dei composti di formula (I), costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione. Il significato dei termini idrato e solvato à ̈ ben noto all’esperto del ramo. In particolare per idrato si intende il composto che contiene una o più molecole di acqua di idratazione, in generale da 1 a 10 molecole di acqua. Per solvato si intende che il composto contiene una o più molecole di solvente diverso dall’acqua.

Per sali farmaceuticamente accettabili si intendono i sali ottenuti trattando i composti di formula (I) con acidi organici o inorganici accettabili dal punto di vista farmaceutico. Ad esempio si possono citare cloridrati, solfati, fumarati, ossalati, citrati, idrogenosolfati, succinati, paratoluensolfonati. Si veda il volume: †Remington, The Science and Practice of Pharmacy†, vol. II, 1995, pag. 1457.

I metaboliti derivati dalla somministrazione nell’uomo e nell’animale dei composti di formula (I) costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.

Sorprendentemente ed inaspettatamente é stato trovato dalla Richiedente che i composti di formula (I) dell’invenzione hanno in vitro e/o in vivo affinità per i recettori degli oppioidi, in particolare affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta, con ridotti effetti collaterali rispetto alla morfina e ad altri composti con affinità per i recettori degli oppioidi µ. E’ stato inoltre sorprendentemente ed inaspettatamente trovato dalla Richiedente che i composti di formula (I) dell’invenzione, quando somministrati insiema alla morfina, sono in grado di ridurne gli effetti collaterali, incrementandone o sostanzialmente non modificandone gli effetti terapeutici.

I composti di formula (I) dell’invenzione hanno elevata affinità per i recettori degli oppioidi delta; in particolare hanno affinità, espressa in termini di Ki, < 400 nM, più preferibilmente < 200 nM, ancor più preferibilmente < 100 nM. I composti (I) dell’invenzione hanno inoltre elevata selettività per i recettori degli oppioidi d; in particolare hanno rapporti di selettività espressi come rapporto

Kiper recettori degli oppioidi d

Kiper recettori degli oppioidi µ

inferiori a 0,20, più preferibilmente inferiori a 0,10, ancor più preferibilmente inferiori a 0,08.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per preparare i composti di formula (I).

Quando il sostituente R<2>dei composti di formula (I) non contiene gruppi OH, il procedimento comprende i seguenti passaggi (step):

a) alchilazione in corrispondenza dell’atomo di azoto legato ad un atomo di idrogeno dei composti diazabiciclici o diazatriciclici, essendo l’altro atomo di azoto protetto con gruppi protettori Z9o Z1,detti composti aventi formule D1’-D6’ di seguito riportate:

(D5’) (D6’)

in cui Q1à ̈ come sopra definito nei composti di formula (I) quando D1ha il significato di D1 e t=1, Q2à ̈ uguale a Q1ma escludendo -CH2-, Z9e Z10sono gruppi protettori dell’atomo di azoto, mediante un composto alchilante di formula (II’):

R<1>R<2a>

Ty

(II’)

in cui R<1>à ̈ come sopra definito, R<2a>ha gli stessi significati di R<2>ma escludendo fenile sostituito con almeno uno o più gruppi OH, Tyà ̈ un gruppo uscente,

ottenendo i composti di formula (I’):

in cui A1e D1sono come sopra definiti e T2ha il significato di Z9o Z10,

b) deprotezione dell’ atomo di azoto protetto con i gruppi protettori Z9o Z10nei composti di formula (I’) con ottenimento dei composti di formula (I) in cui T1à ̈ H:

A1D1H(I)

in cui A1e D1sono come sopra definiti,

c) opzionalmente sostituzione dell’atomo di idrogeno legato all’azoto del composto A1-D1-H mediante reazione con un composto di formula T1-Tx, in cui T1à ̈ come sopra definito e Txà ̈ un gruppo uscente, ottenendo i composti di formula (I) in cui T1à ̈ diverso da H.

Nello step a) la reazione di alchilazione à ̈ condotta preferibilmente in ambiente anidro in presenza di una base, preferibilmente carbonato di potassio, operando in un solvente organico inerte come ad esempio acetonitrile. Preferibilmente la reazione viene condotta a riflusso, preferibilmente per 40-80 ore. Preferibilmente i gruppi protettori Z9e Z10sono scelti fra benzile, metile, terbutossicarbonile (BOC), carbossibenzile (CBZ). Preferibilmente il gruppo uscente Tydella formula (II’) à ̈ scelto fra alogeno, mesile, tosile.

Nello step b) la reazione di deprotezione dell’azoto protetto con i gruppi protettori Z9o Z10può essere realizzata utilizzando le procedure di deprotezione note nell’arte in rela zione allo specifico gruppo protettivo. Ad esempio la reazione di deprotezione dal benzile può essere condotta per idrogenazione catalitica, ad esempio per idrogenazione catalitica su Pd/C. La reazione di deprotezione dal metile può essere ad esempio effettuata con 2,2,2-tricloroetilcloroformiato con formazione di carbammato e successivo trattamento con zinco netallico in acido acetico. La reazione di deprotezione da BOC può essere effettuata utilizzando acidi forti, ad esempio acido trifluoroacetico o acido cloridrico. La deprotezione da CBZ può essere effettuata tramite entrambe le procedure di deprotezione indicate per benzile e BOC.

Nello step c) i gruppi uscenti Txsono preferibilmente scelti fra alogeno, mesile o tosile. La reazione viene condotta preferibilmente in un solvente organico inerte, preferibilmente in ambiente anidro, come ad esempio acetone, preferibilmente al riflusso per 8-20 ore.

Quando nei composti di formula (I) il sostituente R<2>contiene uno o più gruppi OH, detti composti vengono ottenuti con un processo comprendente, in successione, i seguenti step:

step a), step b), step c), effettuati come sopra descritto, ottenendo un composto di formula (I) in cui in R<2>, al posto del gruppo o dei gruppi OH vi sono gruppi GS, stabili nelle condizioni di reazione degli step sopra indicati, detti gruppi GS scelti tra i seguenti: alogeno, NO2, OR<6>, NHR<5>, NR<6>R<7>, in cui R<5>, R<6>, R<7>sono come sopra definiti,

step d) in cui i gruppi GS vengono convertiti a gruppi ossidrilici mediante reazioni note, ottenendo i composti di formula (I) in cui il sostituente R<2>contiene uno o più gruppi OH.

Preferibilmente GS à ̈ il gruppo OR<6>, più preferibilmente metossile. In questo caso la conversione dei gruppi GS in gruppi OH avviene ad esempio con acidi minerali o acidi di Lewis. Ad esempio si utilizza HCl concentrato o tribromuro di boro. Nel caso dell’utilizzo di tribromuro di boro la reazione à ̈ condotta preferibilmente in un solvente organico inerte, ad esempio diclorometano, operando a basse temperature, ad esempio a temperature comprese tra 0 e 5°C.

I composti diazabiciclici o diazatriciclici aventi formule da D1’ a D6’ sono noti. I composti aventi formule (D1’) e (D2’) ed i loro metodi di preparazione sono descritti nel brevetto USP 5.672.601 e nelle domande di brevetto US 2003/195.217 e WO 2005/108.402. I composti aventi formule (D3’) e (D4’) ed i loro metodi di preparazione sono descritti nel brevetto USP 7.358.243. I composti di formula (D5’) e (D6’) ed i loro metodi di preparazione sono descritti nel brevetto USP 6.127.362.

I composti di formula (II’) si possono ottenere secondo metodi noti nell’arte come quelli descritti da S.N. Calderon et al. in J.Med.Chem. 37 (1994) 2125-2128 e in J. Med. Chem.

40 (1997) 695-704. Ad esempio i composti di formula (II’) in cui R<1>presenta gruppi sostituenti C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’, C(O)NR<3>R<4>in posizione para, possono essere preparati secondo lo schema 1 di seguito riportato:

O O O O

a') b') c') Cl R<2>R<30>R<2>R<40>R<2>R<1>R<2>(II'a) (II'b) (II'c) (II'd)

d')

T OHye')

R<1>R<2>R<1>R<2>

(II') (II'e)

Schema 1

in cui:

nello step a’) il benzofenone di formula (II’b), in cui R<2>à ̈ come sopra definito e R<30>ha gli stessi significati di R<1>ma con metile al posto dei sostituenti in posizione para C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’, C(O)NR<3>R<4>, viene ottenuto dalla reazione del benzoil cloruro di formula (II’a) con toluene in presenza di tricloruro di alluminio (AlCl3) in diclorometano a temperatura ambiente,

nello step b’) il metile benzilico del composto di formula (II’b) viene ossidato ad acido con ottenimento del composto (II’c) in cui R<2>à ̈ come sopra definito e R<40>ha gli stessi significati di R<1>ma con il gruppo COOH in posizione para al posto dei gruppi sostituenti C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’, C(O)NR<3>R<4>. La reazione viene condotta con un agente ossidante, ad esempio permanganato di potassio, alla temperatura di riflusso in soluzione idroalcolica, ad esempio a 90°C in una miscela etanolo/acqua 1:1 volume/volume,

nello step c’) il gruppo COOH di R<40>viene trasformato nei gruppi C(O)R’, C(O)OR’, C(O)NHR’, C(O)NR<3>R<4>come sopra definiti nella definizione di R<1>, con ottenimento del composto (II’d) in cui R<1>e R<2>sono come sopra definiti,

nello step d’) gli alcoli di formula (II’e) vengono preparati per riduzione del gruppo carbonilico dei composti di formula (II’d) con un agente riducente, ad esempio sodio boroidruro, in un solvente organico, come ad esempio metanolo o una miscela etanolo/acqua, ad esempio etanolo/acqua 1:1 volume/volume,

nello step e’) gli alcoli di formula (II’e) vengono trattati con HCl concentrato o con cloruro di tosile o cloruro di mesile con ottenimento dei composti di formula (II’).

Nello step c’) la trasformazione del gruppo COOH nei gruppi C(O)NHR’ o C(O)NR<3>R<4>avviene per reazione dell’acido di formula (II’c) con le opportune ammine rispettivamente di formula NH2R’ o NHR<3>R<4>in cui R’, R<3>e R<4>sono come sopra definiti. La reazione viene condotta ad esempio in presenza di 1-idrossibenzotriazolo idrato e N-(3-dimetilamminopropil)-N’-etil-carbodiimmide (EDC).

Nello step c’) la trasformazione del gruppo COOH nei gruppi C(O)OR’avviene per reazione dell’acido di formula (II’c) con l’alcol di formula R’-OH in cui R’ à ̈ come sopra definito.

Nello step c’) la trasformazione del gruppo COOH nei gruppi C(O)R’avviene per reazione dell’acido di formula (II’c) con N,O-dimetilidrossilamina, ad esempio nella forma cloridrata, con ottenimento di un’ammide di Weinreb e reazione di quest’ultima con reagenti organometallici R’-M in cui M à ̈ ad esempio Litio, Mg-Cl, Mg-Br in cui R’ à ̈ come sopra definito.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione concerne i composti di formula (I) per uso come medicamento.

La presente invenzione concerne inoltre l’uso dei composti di formula (I), per la preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia e profilassi nei mammiferi e nell’uomo di malattie e disturbi in cui sono coinvolti i recettori degli oppioidi, più preferibilmente in cui sono coinvolti i recettori degli oppioidi delta.

Costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula (I).

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione contengono i composti di formula (I) nella quantità richiesta per la specifica applicazione farmaceutica.

Nelle composizioni farmaceutiche il composto di formula (I) può essere presente come tale o nella forma di sale o solvato, o anche come isomero, quale ad esempio isomero cis o trans, oppure isomero ottico quando contiene uno o più centri chirali.

Gli additivi contenuti nelle composizioni farmaceutiche sono eccipienti, veicoli, coloranti, conservanti, aromi, ecc., il cui utilizzo in campo farmaceutico à ̈ noto. Le quantità usate di questi vari additivi ed eccipienti sono quelle note per le specifiche applicazioni.

La somministrazione delle composizioni farmaceutiche può avvenire per via orale, sottocutanea, sublinguale, intramuscolare, endovenosa, topica, transdermica, rettale, oftalmica, intranasale, vaginale, intraperitonale.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione comprendono ad esempio dispersioni, soluzioni, emulsioni, microemulsioni, polveri, microparticelle, nanoparticelle, capsule, aerosol, supposte, compresse, sciroppi, elisir, creme, gel, pomate, cerotti, schiume, ecc. Si vedano ad esempio quelle descritte nella domanda di brevetto WO 2004/011.468, qui incorporata integralmente per riferimento.

Le composizioni farmaceutiche possono essere ottenute secondo i noti procedimenti di tecnica farmaceutica. Ad esempio, possono essere ottenute secondo le procedure indicate in USP 6.028.084, qui incorporata integralmente per riferimento.

Le composizioni farmaceutiche possono essere anche preparate utilizzando i metodi e gli additivi indicati nella domanda di brevetto US 2003/0003.145, qui incorporata integralmente per riferimento. In queste formulazioni si può utilizzare alchilsolfato di sodio oppure un altro tensioattivo comunemente utilizzato in campo farmaceutico.

Ad esempio composizioni farmaceutiche, utilizzabili per la somministrazione orale dei composti di formula (I), i loro isomeri o dei corrispondenti idrati o solvati o sali farmaceuticamente accettabili, sono costituite da: 0,5-20% in peso di un composto di formula (I), compresi tutti i vari isomeri e le corrispondenti miscele o di un corrispondente idrato o solvato o sale farmaceuticamente accettabile; 0,05-0,5% in peso di alchilsolfato di sodio o un altro tensioattivo; 2,5-10% in peso di un agente disgregante quale ad esempio cellulosa, sodio carbossimetilcellulosa o altri derivati della cellulosa. In tutte queste formulazioni la somma del principio attivo e dei vari eccipienti, oltre quelli sopra indicati à ̈ tale da dare il 100% della composizione.

Formulazioni farmaceutiche, utilizzabili sia per la somministrazione orale che intraoculare, possono comprendere i composti di formula (I), i loro isomeri, compresi i loro sali, idrati, solvati, assieme a idrossipropilmetilcellulosa. In particolare esse possono comprendere da 0,1 a 20% dei composti di formula (I) e da 0,5 a 10% di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC).

Specifiche formulazioni farmaceutiche per la somministrazione orale nella forma di capsule o compresse, oltre ai composti di formula (I) e idrossipropilmetilcellulosa, possono comprendere altri eccipienti, quali ad esempio lattosio monoidrato, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, ossido di titanio. In questi preparati HPMC può essere presente nel “core†delle capsule o compresse, e/o nel rivestimento delle compresse (shell), quando esso à ̈ presente.

Composizioni farmaceutiche dei composti di formula (I) sono ad esempio quelle ottenibili a partire da emulsioni o microemulsioni in cui i composti dell’invenzione sono miscelati in presenza di tensioattivi ed altri additivi, con una fase acquosa e opzionalmente con una fase olio.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione formulazioni farmaceutiche costituite da microemulsioni o emulsioni, o comprendenti microemulsioni o emulsioni, comprendenti i seguenti componenti (% in peso):

S) da 0,01 a 95% di uno o più composti farmaceuticamente accettabili, scelti tra le seguenti classi:

- tensioattivi scelti tra non-ionici, anionici, cationici e anfoterici, contenenti opzionalmente atomi di fluoro,

- polimeri (Pol) che formano strutture organizzate quali aggregati, micelle, cristalli liquidi, vescicole, nel liquido in cui sono solubilizzati,

O) da 0 a 95% di uno o più oli scelti tra le seguenti classi di composti farmaceuticamente accettabili:

- esteri di acidi C4-C32, opzionalmente contenenti una o più insaturazioni di tipo etilenico,

- acidi C4-C32opzionalmente contenenti una o più insaturazioni di tipo etilenico, utilizzabili quando la composizione finale ha un pH tale che non porti alla trasformazione dell’acido in sale,

PA) da 0,001 a 90% di composti di formula (I),

AD) da 0 a 60% in peso di uno o più composti scelti tra le seguenti classi:

- modificatori della polarità dell’acqua e/o dell’olio, - modificatori della curvatura (curvature) del film del componente S),

- co-tensioattivi,

WA) da 0,001 a 99,9% di acqua o di una soluzione salina acquosa, opzionalmente tamponata,

essendo 100% la somma dei componenti.

Le composizioni dell’invenzione nella forma di microemulsioni sono limpide e trasparenti, preferibilmente liquide. Quando la viscosità é molto elevata, le microemulsioni dell’invenzione sono nella forma di gel, opzionalmente costituite da cristalli liquidi, come ad esempio cristalli liquidi lamellari, esagonali, cubici.

Nel componente S) i tensioattivi contenenti atomi di fluoro possono avere catene (per)fluorurate, ad esempio (per)fluoropolieteree.

I liquidi in cui sono solubilizzati i polimeri del componente S) per formare le strutture organizzate sono acqua e/o olio. I tipi di oli utilizzabili sono indicati in seguito e possono essere sia di origine naturale che sintetica.

Per microemulsione si intende un sistema costituito da due o più fasi immiscibili tra loro, trasparente, isotropo, comprendente almeno una fase acquosa ed almeno una fase olio, in cui le varie fasi sono stabilizzate dal componente S), eventualmente in presenza di uno o più composti AD), ad esempio co-tensioattivi. Si veda ad esempio R.K. Mitra, Physicochemical investigations of microemulsification of eucalyptus oil and water using mixed surfactants (AOT+ Brij-35) and butanol, J. Colloid and Interface Science, 283 (2005) 565-577. Talvolta la fase olio nelle microemulsioni per uso farmaceutico à ̈ costituita dal principio attivo tal quale, nel caso in cui esso sia lipofilo e quindi insolubile in acqua o in fase acquosa.

Per emulsione si intende un sistema costituito dagli stessi componenti della microemulsione, ma che si presenta opalescente o lattiginoso, oppure ha la forma di una crema.

I processi per preparare le microemulsioni dell’invenzione o le emulsioni dell’invenzione sono descritti in seguito.

Microemulsioni o emulsioni preferite secondo la presente invenzione hanno la seguente composizione (% in peso):

- da 0,01 a 90% del componente S) come sopra definito,

- da 0 a 90% di uno o più oli del componente O),

- da 0,001 a 50% di composti componente PA),

- da 0 a 30% del componente AD),

- da 0,1 a 99,9 % del componente WA)

essendo 100% la somma dei componenti.

Microemulsioni o emulsioni più preferite hanno la seguente composizione (% in peso):

- da 0,01 a 80% del componente S),

- da 0 a 70% di uno i più oli del componente O),

- da 0,05 a 40% di composti componente PA),

- da 0 a 20% del componente AD),

- da 10 a 99,9 del componente WA),

essendo 100% la somma dei componenti.

Microemulsioni o emulsioni ancora più preferite hanno la seguente composizione (% in peso):

- da 0,01 a 70% del componente S),

- da 0,01 a 50% di uno o più oli del componente O),

- da 0,05 a 30% di composti componente PA),

- da 0 a 15% del componente AD),

- da 20 a 99,9% del componente WA)

essendo 100% la somma dei componenti.

I tensioattivi componente S) preferiti sono quelli nonionici e anionici. Tra i tensioattivi non-ionici i più preferiti sono quelli contenenti catene poliossialchileniche, preferibilmente poliossietileniche. Si possono citare ad esempio i seguenti:

poliossil 35 castor oil, noto ad esempio con il nome commerciale Cremophor<®>EL (BASF), prodotto attraverso etossilazione di castor oil (olio di ricino),

poliossil 40 castor oil idrogenato, noto ad esempio con il nome commerciale Cremophor<®>RH40 (BASF), prodotto mediante etossilazione di castor oil idrogenato,

polietilenglicole 15 idrossistereato, noto ad esempio con il nome commerciale Solutol<®>HS15 (BASF), prodotto mediante reazione di 15 moli di ossido di etilene con 1 mole di acido 12-idrossistearico,

poliossietilene polisorbato, come ad esempio Tween<®>80, Tween<®>20, Tween<®>60, Tween<®>85,

sorbitan esteri di acidi grassi, come ad esempio sorbitan monolaurato e sorbitan monostearato, commercializzati ad esempio con il nome di Span<®>20 e Span<®>60, rispettivamente, vitamina E/TPGS: tocoferil propilenglicole 1000 succinato, poliossietilen eteri di acidi grassi, come ad esempio quelli della serie Brij<®>, quali Brij<®>35, Brij<®>76, Brij<®>98, PEG-12-acilossi-stearati, si veda ad esempio C.E. McNamee et al, in “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid cristalline phases†, Langmuir, 2005, 21, 8146-8154, tra questi si possono ad esempio citare i seguenti:

- PEG 1500 mono-12-capriloilossi stereato (PEG 1500-C18C8) - PEG 1500 mono-12-caproilossi stereato (PEG 1500-C18C10) - PEG 1500 mono-12-lauroilossi stereato (PEG 1500-C18C12) - PEG 1500 mono-12-miristoilossi stereato (PEG 1500-C18C14) - PEG 1500 mono-12-palmitoilossi stereato (PEG 1500-C18C16) Tra i tensioattivi anionici si possono citare ad esempio i seguenti: Lecitina di soia, ad esempio nota con il nome commerciale Epikuron<®>200, bis-2-etilesilsolfosuccinato A-OT), sodio taurocolato.

Tra i tensioattivi cationici si possono citare ad esempio esadeciltrimetilammonio bromuro (CTAB) e didodecilammonio bromuro (DDAB).

I polimeri (Pol) che possono essere usati come componente S) devono essere solubili nella fase acquosa e/o nella fase oleosa. Con il termine solubile si intende che i polimeri devono raggiungere nella fase in cui sono solubili concentrazioni almeno uguali a quelle che consentono la formazione di strutture organizzate quali aggregati, micelle, cristalli liquidi, vescicole. La presenza delle strutture organizzate indicate può essere rilevata mediante tecniche specifiche della chimica fisica dei sistemi dispersi, quali ad esempio Laser Light Scattering (LLS), Neutron Scattering, microscopia.

Come detto, i polimeri componente S) possono essere utilizzati anche in combinazione con i tensioattivi indicati. Anche in questo caso la concentrazione del polimero solubilizzato nella fase liquida che si utilizza deve essere tale da portare alla formazione delle strutture organizzate sopra indicate.

I polimeri componente S) sono ad esempio polivinilpirrolidone e copolimeri vinilpirrolidone/vinil acetato, commercializzati ad esempio con il nome di Kollidon<®>, quali Kollidon<®>12PF e Kollidon<®>17PF (BASF), e i copolimeri a blocchi contenenti catene poliossialchileniche, più preferibilmente contenenti catene poliossietileniche (PEO), quali ad esempio i copolimeri a blocchi PEO con catene poliossipropileniche (PPO) caratterizzati da strutture PEO-PPO-PEO, commercialmente disponibili ad esempio con il marchio Pluronic<®>o Poloxamer<®>o Lutrol<®>, quali Lutrol<®>F68 e Lutrol<®>F127 commercializzati da Basf.

Nel componente O) gli esteri degli acidi sono preferibilmente ottenuti per esterificazione dell’acido carbossilico corrispondente con un alcol a catena alifatica, preferibilmente C1-C5, oppure a catena poliossietilenica, oppure con glicerina. In questo caso si ottengono mono-, di- o trigliceridi.

Si possono citare ad esempio i seguenti:

oleoyl macrogol 6 gliceride (gliceride poliglicosilato insaturo), commercializzato ad esempio con il marchio Labrafil<®>1944 CS, (Gattefossé),

propilenglicole caprilato caprato, noto ad esempio con il nome commerciale Labrafac<®>PG (Gattefossé),

propilenglicole monoestere dell’acido caprilico, commercializzato ad esempio con il marchio Capmul<®>PG-8 (Abitec), glicerolo oleato (es. Peceol<®>(Gattefossé)),

mono- e digliceridi a catena media, ad esempio gliceridi dell’acido caprico e caprilico (es. Capmul<®>MCM (Abitec), Imwitor<®>308 (Sasol)),

poliglicerolo oleato (es. Pluro<®>oleic (Gattefossé)), trigliceridi dell’acido caprico/caprilico (es. Miglyol<®>812 e Miglyol<®>810 (Sasol), Labrafac<®>CC CS (Gattefossé)),

etil butirrato, etil caprilato, etil oleato,

tripalmitina, commercializzata ad esempio con il nome DYNA-SAN<Ã’>116 da Sasol.

Si possono utilizzare anche oli vegetali di grado farmaceutico che contengono uno o più esteri sopra indicati. Si cita ad esempio l’olio di soia.

Gli acidi componente O) sono preferibilmente acidi carbossilici, più preferibilmente acidi grassi.

Tra gli acidi componente O) si possono citare l’acido stearico, gli acidi omega-3 e gli acidi omega-6.

Nel componente AD) i modificatori della polarità dell’acqua e/o dell’olio possono essere ad esempio i polietilenglicoli. Si possono citare Lutrol<â>E300 e Lutrol<â>E400 (BASF). Si possono inoltre utilizzare anche alcoli alifatici, ad esempio etanolo.

Nel componente AD) i modificatori della curvatura (curvature) del film del componente S) sono ad esempio alcoli alifatici, preferibilmente C2-C5.

Nel componente AD) i co-tensioattivi possono essere ad esempio composti tensioattivi come sopra definiti, oppure alcoli alifatici, preferibilmente aventi una catena con almeno 6 atomi di carbonio. Si possono citare ad esempio: propilen glicole monolaurato, noto ad esempio con il nome commerciale Capmul<®>PG12 (Gattefossé) o Lauroglycol<®>90 (Gattefossé),

caprilocaproil macrogol 8 gliceride (gliceride saturo etildiglicosilato) commercializzati ad esempio con i marchi Labrasol<®>, Gelucire 44-14 (Gattefossé),

dietilenglicole monoetil etere, noto ad esempio con il nome commerciale Transcutol<®>(Gattefossé).

Le composizioni costituite da microemulsioni sono stabili in un ampio intervallo di temperatura, generalmente da 0°C a 80°C, preferibilmente da 4°C a 45°C.

Le microemulsioni della presente invenzione si possono preparare secondo un processo comprendente le seguenti fasi: (IP) opzionale solubilizzazione del composto componente PA) nel componente O),

(IIP) aggiunta del componente S) al componente PA) o alla corrispondente soluzione nel componente O) ottenuta in (IP),

(IIIP) opzionale aggiunta del componente AD) alla fase ottenuta in (IIP),

(IVP) aggiunta, sotto agitazione, di acqua o di una soluzione salina acquosa alla fase ottenuta in (IIP) o opzionalmente (IIIP), ottenendo una soluzione limpida.

Le fasi del processo possono essere condotte a temperature comprese tra 0°C e 90°C.

E’ possibile ottenere una microemulsione anche variando l’ordine di esecuzione dei passaggi sopra indicati oppure, ad esempio, procedendo nel modo seguente:

(IP’) opzionale solubilizzazione del composto componente PA) nel componente O),

(IIP’) aggiunta del componente S) all’acqua o ad una soluzione salina acquosa,

(IIIP’) opzionale aggiunta del componente AD) alla fase acquosa,

(IVP’) miscelazione sotto agitazione del componente PA) o della soluzione oleosa dello step (IP’) con la fase acquosa dello step (IIP’) o opzionalmente dello step (IIIP’).

L’intervallo di temperatura a cui si opera é lo stesso sopra indicato.

Le emulsioni della presente invenzione possono essere preparate con un processo comprendente le seguenti fasi:

(IP†) opzionale solubilizzazione del composto componente PA) nel componente O), opzionalmente in presenza del componente AD),

(IIP†) riscaldamento del componente PA) o della soluzione oleosa ottenuta in (IP†) a temperature comprese tra 35°C e 90°C, più preferibilmente tra 45 e 80°C, (IIIP†) aggiunta del componente S) all’acqua o a una soluzione acquosa salina, le quali possono opzionalmente contenere il componente AD),

(IVP†) riscaldamento della fase acquosa ottenuta a temperature comprese tra 35°C e 90°C, più preferibilmente tra 45*C e 80°C,

(VP†) aggiunta sotto agitazione della fase ottenuta nello step (IIP†) alla fase acquosa ottenuta nello step (IVP†), ottenendo un’emulsione,

(VIP†) raffreddamento dell’emulsione, preferibilmente a temperature comprese tra 0°C e 30°C.

Lo step (VP†) preferibilmente viene realizzato utilizzando turboemulsori.

Le emulsioni ottenute possono opzionalmente essere sottoposte ad un ulteriore stadio di omogeneizzazione ad elevata pressione.

Le emulsioni possono essere inoltre ottenute per diluizione di microemulsioni con acqua o con soluzioni acquose o con il componente O). Opzionalmente l’acqua, le soluzioni acquose e il componente O) possono contenere il componente AD).

Altre formulazioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula (I) sono quelle costituite da micro- o nanoparticelle di silice, o di lipidi o di polimeri farmaceuticamente accettabili, in cui i composti dell’invenzione, presenti in concentrazioni comprese tra 0,1 e 60% in peso rispetto alla silice, o al lipide o ai polimeri, sono inglobati all’interno e/o sulla superficie delle micro- e nanoparticelle.

Nel caso di particelle lipidiche si possono citare ad esempio quelle a base di acidi grassi o loro esteri aventi un punto di fusione superiore a 40°C, più preferibilmente superiore a 50°C. Si citano ad esempio i trigliceridi degli acidi grassi, come ad esempio tripalmitina e lanolina. Le particelle possono essere anche costituite da miscele tra acido grasso o estere di acido grasso, con punto di fusione superiore a 40°C, e un olio liquido a temperatura ambiente (20-25°C), come ad esempio i trigliceridi a catena media, come ad esempio gli oli vegetali, Miglyol<Ã’>812 e Miglyol<Ã’>810 commercializza ti da Sasol. In alternativa queste particelle possono essere nanocapsule costituite da uno strato superficiale di lecitina di soia che racchiude un “core†lipidico liquido, costituito ad esempio da trigliceridi a catena media, come ad esempio gli oli vegetali, Miglyol<Ã’>812 e Miglyol<Ã’>810 (Si veda ad esempio la domanda di brevetto US 2003/0152635).

Le particelle di silice sono preferibilmente costituite da silice idrofilica. Esse possono opzionalmente contenere uno o più composti componente O) descritti per le emulsioni e le microemulsioni, e/o lipidi impiegati per la preparazione delle particelle lipidiche sopra descritte. Ad esempio possono essere utilizzate le particelle di LipoCeramic™ descritte da Simovic et al. in Mol.Pharmaceutics, 6, 2009, 861-872.

Nel caso di particelle di polimeri si possono citare ad esempio quelle costituite dai seguenti polimeri Pol-A: proteine, come albumina, opzionalmente peghilate attraverso funzionalizzazione con composti aventi catene polietilenglicole (PEG),

polisaccaridi, come ad esempio chitosano, destrano, amido e derivati come ad esempio idrossietilamido (HES), dendrimeri, come ad es. quelli descritti da Woo-Dong Jang et al. In Progress in Polymer Science 34, 2009, 1-23, nanotubi di carbonio (carbon nanotubes),

ciclodestrine polimerizzate, come ad esempio polimeri di beta-ciclodestrine, opzionalmente legati a catene PEG, si veda ad esempio l’articolo di T. Schluep et al. Clin. Cancer Res.

15,2009, 181-189,

polimeri sintetici come ad esempio poliorganofosfazeni, polianidridi, poliamidi, poliortoesteri, polialchilcianoacrilati, poliesteri come polilattato (PLA) e i copolimeri polilattato/poliglicolato (PLA/PLGA), poliidrossiacidi, polilattoni, poliesteriammidi, poliamminoacidi, polianidridi, policarbonati, polifosfazine, polifosfoesteri, politioesteri.

Le particelle contenenti i composti di formula (I) possono opzionalmente essere modificate in superficie ad esempio per uno o più dei seguenti motivi: per facilitare il passaggio attraverso le barriere fisiologiche (ad esempio la barriera ematoencefalica), per incrementare il tempo di permanenza in circolo dei composti di formula (I), per aumentarne l’assorbimento, per ottenere che i composti di formula (I) possano raggiungere selettivamente cellule, tessuti o organi da trattare. La modificazione delle nano- e micro-particelle può essere effettuata sia per adsorbimento chimico fisico (ad es. forze di Van Der Waals) di uno o più modificatori di superficie, sia attraverso funzionalizzazione chimica con uno o più specifici modificatori. In quest’ultimo caso i modificatori sono legati con legame covalente alle particelle. Si veda ad esempio E. Garcia et Al., “Colloidal carriers and blood-brain barrier (BBB) translocation: A way to deliver drugs to the brain†, Int. J. of Pharmaceutics 298 (2005), 274-292.

Tra i modificatori di superficie si possono citare ad esempio:

composti comprendenti catene poliossietileniche o peghilate (a base di PEG), come ad esempio Tween 80, si vedano ad esempio J. Kreuter, “Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs†, Advanced Drug Delivery Reviews, 47, 2001, 65-81, M.T. Peracchia et al., “Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology†, Macromolecules, 30, 1997, 846-851, proteine, come ad esempio le proteine plasmatiche, si possono citare ad esempio le apoliproteine, si veda US 2004/0131692, le proteine opzionalmente possono essere peghilate, anticorpi o loro frammenti,

peptidi,

composti che sono riconosciuti da specifici recettori espressi a livello delle barriere fisiologiche, come ad esempio composti peptidici, proteine, composti di sintesi o naturali con struttura diversa da quella peptidica. Si veda ad esempio L. Costantino et al., “Peptide-derivatized biodegradable nanoparticles able to cross the blood-brain barrier†, Journal of Controlled Release, 108, 2005, 84-96, B. Stella et al., “Design of folic acid-coniugated nanoparticles for drug targeting†, J. of Pharmaceutical Sciences 8911, Nov. 20001452-1464.

I modificatori di superficie possono essere direttamente legati alle particelle, come ad esempio avviene nel caso delle catene PEG delle particelle di poly(MePEGcianoacrilati-coalchil cianoacrilati) descritti in M.T. Peracchia et al., “Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology†, Macromolecules, 30, 1997, 846-851.

Il legame tra i modificatori di superficie e le particelle può essere formato attraverso reazione di un gruppo funzionale del materiale che costituisce le particelle (polimeri, lipidi o silice), ad esempio gruppi OH, SH, COOH, estere, ammide, ammino, terminali contenenti un doppio legame, con un gruppo funzionale dei modificatori, ad esempio, OH, SH, alchenile, OC(O)R10, NR10R11, in cui R10e R11uguali o diversi sono scelti tra H o alchile, con formazione di gruppi estere, tioesteri, ammidi, ecc. Dette reazioni sono condotte con le procedure e le condizioni note all’esperto del ramo.

I modificatori di superficie possono anche essere legati covalentemente alle particelle attraverso linker LK. I linker utilizzabili secondo la presente invenzione sono preferibilmente i linker stabili nel plasma e farmaceuticamente accettabili, ancor più preferiti sono i linker metabolicamente degradabili (metabolically cleavable). Esempi di linker sono i seguenti: alchilene, alchenilene, alchinilene, eteroalchile ne, arilene, eteroarilene, cicloalchilene, alchilcicloalchilene, eteroalchilcicloalchilene, eterocicloalchilene, arilalchilene, eteroarilalchilene. Opzionalmente i linker preferiti contengono legami S-S e/o legami N-N, catene peptidiche, opzionalmente contenenti legami S-S e/o legami N-N , e/o i linker bivalenti di formula (DXI) e/o (DXII)

O N

N N N

O

(DXI) (DXII)

Esempi di linker preferiti sono quelli di seguito riportati (formule da (XYZ1) a (XYZ22)):

(XYZ22)

in cui:

mx à ̈ un numero intero da 0 a 20, preferibilmente tra 0 e 6, m1 e m2, uguali o diversi tra loro, sono zero o 1,

m3 e m4, uguali o diversi tra loro, sono un numero intero da 0 a 200, preferibilmente da 0 a 50, più preferibilmente da 0 a 10,

Rxyzha il significato di H o di alchile, in cui alchile à ̈ prefereribilmente una catena C1-C5lineare o, quando possibile, ramificata,

Rzxyha il significato di alchilene, alchenilene, alchinilene, eteroalchilene, arilene, eteroarilene, cicloalchilene, alchilcicloalchilene, eteroalchilcicloalchilene, eterocicloalchilene, arilalchilene, eteroarilalchilene.

Il processo per l’ottenimento di coniugati costituiti dal materiale che costituisce le particelle, qui chiamato MP (polimeri, lipidi o silice), linker e modificatori di superficie MD può essere realizzato attraverso i seguenti passaggi:

Con-1) reazione tra un gruppo funzionale di MP con un gruppo funzionale T4di un precursore di LK di formula T4-LK-T3, essendo T3un altro gruppo funzionale opzionalmente protetto, con formazione di un coniugato MP-LK-T3,

Con-2) reazione del coniugato MP-LK-T3con MD con formazione del coniugato MP-LK-MD.

In Con-1) il gruppo funzionale T4e i gruppi funzionali di MP che reagiscono sono ad esempio gruppi scelti tra OH, SH, CO-OH, estere, ammide, ammino, terminali contenenti un doppio legame. Dalla reazione di detti gruppi funzionali si formano ad esempio gruppi estere, tioestere, ammide, ecc..

In Con-2) la reazione avviene tra i gruppi funzionali di MD e T3. Nel caso in cui T3sia un gruppo protetto, la reazione ha luogo dopo deprotezione di T3. Il gruppo funzionale T3e i gruppi funzionali di MD sono scelti ad esempio tra quelli indicati in Con-1).

Le reazioni in Con-1) e Con-2) sono condotte con le procedure e nelle condizioni note all’esperto del ramo.

Le formulazioni farmaceutiche dell’invenzione possono contenere acido ialuronico e/o ciclodestrine, come ad esempio le ciclodestrine alfa, beta o gamma o le ciclodestrine modificate, ad esempio contenenti catene alchiliche e/o PEG.

Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono opzionalmente contenere composti magnetici, come ad esempio ossidi di ferro.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso dei composti di formula (I) e delle composizioni farmaceutiche che li comprendono per la profilassi e la terapia nei mammiferi e nell’uomo delle malattie e disturbi nei quali sono coinvolti i recettori oppioidergici, più preferibilmente i recettori degli oppioidi delta.

Le malattie e i disturbi che possono essere trattati con i composti di formula (I), e con le composizioni farmaceutiche che li comprendono, sono: dolore, dolore post-operatorio, dolore cronico, dolore neuropatico, trattamento di casi di sostanze di abuso (come ad esempio eroina e cocaina), alcolismo, costipazione, diarrea ed altri disturbi del tratto gastrointestinale, nausea, vomito, tosse, dermatiti, obesità e altri disturbi legati all’appetito, ansia, depressione, dipendenza da fumo (tabagismo), disfunzioni sessuali, eiaculazione precoce, schock, trauma cerebrale, danni spinali, patologie e disturbi dell’occhio come ad esempio glaucoma e l’aumento della pressione intraoculare, tumori come ad esempio cancro della mammella, artriti, psoriasi, asma, disturbi cardiaci, incontinenza e disturbi del tratto urogenitale, malattie di Alzheimer e di Parkinson e disturbi correlati, diabete, aterosclerosi, disturbi e patologie del sistema immunitario, malattie neurologiche, squilibri ormonali, squilibri nel rilascio di neurotrasmettitori, disfunzioni neurologiche, rigetto da trapianto.

I composti di formula (I) e le composizioni farmaceutiche che li contengono possono essere usati nella regolazione della funzione dei recettori degli oppioidi µ. I composti di formula (I) e le composizioni farmaceutiche che li contengono sono in grado di modulare l’effetto analgesico di agonisti oppioidergici che agiscono prevalentemente attraverso i recettori degli oppioidi µ, come la morfina, riducendone gli effetti della dipendenza e della tolleranza farmacologica.

L’uso dei composti di formula (I) e delle composizioni farmaceutiche che li comprendono per il trattamento delle diverse patologie può avvenire utilizzando i metodi noti impiegati per detti trattamenti.

In particolare la somministrazione dei composti di formula (I) e delle composizioni dell’invenzione deve essere condotta in modo tale che la quantità di principio attivo sia efficace per lo specifico trattamento. I dosaggi, le vie di somministrazione e le posologie sono stabiliti a seconda della tipologia della malattia, della sua gravità, delle condizioni e caratteristiche fisiche del paziente, quali ad esempio età, peso, risposta al principio attivo, della farmacocinetica e tossicologia del principio attivo per lo specifico trattamento.

Il dosaggio giornaliero preferito à ̈ 0,01-1000 mg di composto di formula (I) per Kg di peso corporeo di mammifero da trattare. Nel caso dell’uomo, l’intervallo giornaliero preferito à ̈ 0,1-800 mg di composto per Kg di peso corporeo, ancora più preferito da 1 a 600 mg.

Opzionalmente, il trattamento può avvenire in associazione con altri farmaci o con altre terapie. Ad esempio nel trattamento del dolore i composti di formula (I) e le composizioni dell’invenzione possono essere utilizzati in associazione alla morfina ad esempio al fine di ridurre gli effetti collaterali indotti dall’uso della morfina.

Costituisce un altro oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche comprendenti i composti di formula (I) assieme ai farmaci dell’arte nota che sono utilizzati nelle terapie sopra riportate, in particolare le composizioni farmaceutiche comprendenti i composti della presente invenzione assieme alla morfina.

I composti di formula (I) contenenti isotopi radioattivi e le relative formulazioni farmaceutiche possono essere utilizzati per l’individuazione e la marcatura dei recettori oppioidergici Î ́ sia in vitro che in vivo nei mammiferi o nell’uomo.

Inoltre i composti di formula (I) possono essere utilizzati per ottenere ligandi rilevabili attraverso metodi immunochimici, da utilizzare ad esempio nell’isolamento, purificazione e caratterizzazione dei recettori oppioidergici Î ́ e nella identificazione dei corrispondenti siti attivi.

I seguenti esempi vengono riportati allo scopo di meglio comprendere la presente invenzione e non rivestono in alcun caso carattere limitativo.

ESEMPI

Esempio 1.1

Preparazione di 2-azido-9-benzil-5-bromo-9-azabiciclo[4.2.1] nonano e di 2-azido-9-benzil-6-bromo-9-azabiciclo[3.3.1] nonano

BrN3 Bn<N>3

Bn N

N

Br

(1.1A) (1.1B)

a. Preparazione di 5,6-epossicicloottene

O

(1.1a)

Ad una soluzione di 1,5-cicloottadiene (10 g, 92,44 mmoli) in CH2Cl2(100 ml) vengono aggiunti sotto agitazione 39,2 g di carbonato di sodio. La sospensione ottenuta viene raffreddata a 0°C e vengono aggiunti a goccia a goccia, nell’arco di 10 minuti, 15,35 ml di una soluzione 40% in peso di CH3COOH. La sospensione viene quindi agitata a temperatura ambiente per 16 ore e successivamente filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con CH2Cl2. La soluzione organica risultante viene evaporata sotto vuoto ottenendo un liquido giallo (19 g), che viene purificato tramite cromatografia flash (etere di petrolio/Et2O 9/1 v/v). Si ottengono 9,18 g di 5,6-epossicicloottene come un liquido incolore. Resa: 80%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,80-2,25 (m, 5H); 2,25-2,53 (m, 3H); 2,90-3,10 (m, 2H); 5,55-5,59 (m, 2H). Anal. calc. per C8H12O: C, 77,38; H, 9,74. Trov.: C, 77,13; H, 9,72.

b. Preparazione dell’aminoalcol trans-2-benzilammino-1-idrossicicloott-5-ene

OH

N

H

(1.1b)

Si prepara una soluzione di trifluorometansolfonato di itterbio (3,25 g, 5,23 mmoli) in THF anidro (55 ml) e si agita per 5 minuti. Alla soluzione vengono aggiunti 17,15 ml di benzilammina e 13 grammi dell’epossido (1.1a) disciolto in 50 ml di THF anidro. Si scalda a riflusso per 20 ore. Al termine si diluisce con acqua, si evapora THF e si estrae con CH2Cl2. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto. Si distilla la benzilammina residua e si recuperano 23,77 g di trans-2-benzilammino-1-idrossicicloott-5-ene nella forma di un solido bianco. Resa: 98%. p.f.: 71-72 °C;<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,30-1,50 (m, 2H); 2,00-2,45 (m, 6H); 2,55-2,67 (m, 1H); 3,35-3,45 (m, 1H); 3,80 (sistema AB, 2H, J = 12,6 Hz); 5,45-5,75 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 5H). Anal. calc. per C15H21NO: C, 77,88; H, 9,15; N, 6,05. Trov.: C, 77,79; H, 9,14; N, 6,03.

c. Preparazione di N-benzil-9-azabiciclo[6.1.0]–4-nonene

N

(1.1c)

Ad una soluzione di 3,17 grammi dell’amminoalcol (1.1b) in CH2Cl2anidro (52 ml), raffreddata a 0 °C e mantenuta in atmosfera di azoto, vengono aggiunti 1,38 ml di metansolfonilcloruro ed una quantità catalitica di 4-dimetilamminopiridina (1 % in moli rispetto all’aminoalcol). Alla soluzione limpida incolore ottenuta vengono aggiunti 5,73 ml di trietilammina. Si fa reagire sotto agitazione a temperatura ambiente per 14 ore, alla fine si aggiunge CH2Cl2(50 ml) e si lava con acqua (50 ml per tre volte). La fase organica viene anidrificata su Na2SO4e quindi filtrata. Il solvente viene successivamente evaporato sotto vuoto ottenendo un olio giallo, che viene purificato tramite cromatografia flash (etere di petrolio/acetato di etile 9/1 v/v), recuperando alla fine 2,58 grammi di N-benzil-9-azabiciclo[6.1.0]–4-nonene (aziridina). Resa: 88%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,50-1,65 (m, 2H); 1,85-2,20 (m, 6H); 2,25-2,50 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 5,50-5,65 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H). Anal. calc. per C15H19N: C, 84,46; H, 8,98; N, 6,57. Trov.: C, 84,32; H, 8,96; N, 6,55.

d. Preparazione di trans-2-azido-1-benzilamminocicloott-5-ene

N

H

(1.1d)

Si prepara una soluzione in 240 ml di una miscela EtOH/acqua 5/1 v/v con 4,0 grammi di aziridina (1.1c), sodioazide (4,9 g) e cloruro d’ammonio (4,0 g). La soluzione ottenuta viene scaldata a riflusso per 4 ore. Quindi la miscela viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente e l’etanolo evaporato sotto vuoto. Il residuo viene estratto con CH2Cl2(3 x 60 ml), le fasi organiche riunite, anidrificate su Na2SO4e quindi filtrate. Il solvente viene quindi allontanato per evaporazione sotto vuoto. Si recuperano 4,56 g di trans-2-azido-1-benzilamminocicloott-5-ene. Resa: 95%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,60-1,90 (m, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,30-2,60 (m, 2H); 2,76-2,86 (m, 1H); 3,64 (dt, 1H, J = 3,6 e 9 Hz); 3,77 (sist AB, 2H, J = 12,8 Hz); 5,50-5,70 (m, 2H); 7,20-7,37 (m, 5H). Anal. calc. per C15H20N4: C, 70,28; H, 7,86; N, 21,86. Trov.: C, 70,15; H, 7,84; N, 21,84.

e. Preparazione di 2-azido-9-benzil-5-bromo-9-azabiciclo [4.2.1] nonano e di 2-azido-9-benzil-6-bromo-9-aza biciclo[3.3.1] nonano

3 grammi di trans-2-azido-1-benzilamminocicloott-5-ene (1.1d) vengono solubilizzati in 150 ml di cicloesano a 0°C. Alla soluzione ottenuta si aggiunge, goccia a goccia, una soluzione di Br2(0,6 ml) in cicloesano (10 ml). Si agita a temperatura ambiente per 5 ore. Si forma un solido che viene filtrato e disperso in 200 ml di una miscela H2O/CH2Cl2(1/1 volume/volume). La sospensione ottenuta viene alcalinizzata con una soluzione acquosa di NaOH al 10% p/v. La fase organica viene separata da quella acquosa, anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed il sovente evaporato sotto vuoto. L’olio giallo che si ottiene viene purificato tramite cromatografia flash (etere di petrolio/Et2O 98,5/1,5 v/v) recuperando 0,92 g di 2-azido-9-benzil-5-bromo-9-azabiciclo[4.2.1] nonano (1.1A) e 0,62 g di 2-azido-9-benzil-6-bromo-9-aza biciclo[3.3.1]nonano (1.1B). Le formule di questi composti sono più sopra riportate.

Composto (1.1A)

Resa: 23%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,35-1,60 (m, 2H); 1,70-2,10 (m, 3H); 2,15-2,40 (m, 3H); 3,25-3,35 (m, 1H); 3,56 (q, 1H, J = 4,8 Hz); 3,70-3,90 (m, 3H); 4,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,25-7,50 (m, 5H). Anal. calc. per C15H19BrN4: C, 53,74; H, 5,71; N, 16,71. Trov.: C, 53,66; H, 5,69; N, 16,68.

Composto (1.1B)

Resa: 16%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,60-2,00 (m, 3H); 2,00-2,50 (m, 5H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,90-4,20 (m, 3H); 4,35-4,45 (m, 1H); 7,20-7,50 (m, 5H). Anal. calc. per C15H19BrN4: C, 53,74; H, 5,71; N, 16,71. Trov.: C, 53,68; H, 5,70; N, 16,69.

Esempio 2.1

Preparazione di 9-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.12,5]decano

HN

N

3,44 grammi dell’azide (1.1A) ottenuta nell’Es. 1.1 vengono solubilizzati in 26 ml di THF anidro. Alla soluzione si aggiungono 2,96 grammi di trifenilfosfina, sciolti in 10 ml di THF anidro. La miscela viene scaldata a riflusso per 5 ore. Alla fine si raffredda a temperatura ambiente e si aggiungono 0,5 ml di acqua. Si scalda a riflusso per 14 ore e quindi si raffredda a temperatura ambiente. Il precipitato formatosi viene filtrato sotto vuoto e lavato con THF, sospeso in 50 ml di una miscela CH2Cl2/H2O (1/1 v/v) e trattato con una soluzione acquosa di K2CO3al 10% in peso fino a pH 8. La fase organica viene separata, anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto. Si recuperano 2,13 g di 9-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] decano. Resa: 91%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,45-1,55 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 4H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,78-2,88 (m, 2H); 3,02-3,12 (m, 2H); 3,31 (s, 2H); 7,20-7,45 (m, 5H). Anal. calc. per C15H20N2: C, 78,90; H, 8,83; N, 12,27. Trov.: C, 78,71; H, 8,80; N, 12,25.

Esempio 2.2

Preparazione di 2-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]decano

HN N

E’ stata ripetuta la procedura descritta nell’Es. 2.1 ma sostituendo l’azide (1.1A) con il composto (1.1B) ottenuto nell’Es. 1.1, ottenendo il composto 2-benzil-2,7-diaza triciclo[4.4.0.0<3,8>]decano. Resa: 68%.<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,50-2,00 (m, 8H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,00-3,10 (m, 2H); 3,90 (sistema AB, 2H, J = 13,8 Hz); 7,20-7,42 (m, 5H). Anal. calc. per C15H20N2: C, 78,90; H, 8,83; N, 12,27. Trov.: C, 78,78; H, 8,81; N, 12,26.

Esempio 2.3

Sintesi del composto 10-Benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano

CH2

N

NH

a. Sintesi del composto 10-Benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] decan-4-one

Ad una soluzione di 9-benzil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-one (0,5 g) in cloroformio (4,4 ml), raffreddata a –5°C, viene aggiunto a goccia a goccia 1 ml di H2SO4conc., mantenendo la temperatura al di sotto di 15°C. Si aggiunge quindi NaN3(0,28 g) lentamente, con piccole aggiunte ogni volta, evitando di superare i 35°C nella miscela di reazione. Si scalda a riflusso per 2 ore. La miscela ottenuta viene versata in un contenitore contenente circa 200 ml di ghiaccio. Si aggiunge K2CO3solido fino a pH fortemente alcalino. Si forma un’emulsione, che viene aggiunta di 25 ml di una soluzione acquosa di KOH al 60%. Si lascia sotto agitazione per 10 minuti, poi si filtrano i sali inorganici che si sono formati e si estrae la miscela di reazione con cloroformio. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato. Si ottengono 0,50 g di 10-benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-4-one (1py1) come un solido chiaro.

CH2

N

O

NH

(1py1)

Resa: 95%; Rf: 0,42 (CHCl3-MeOH 97:3);<1>H-NMR (CDCl3): d (ppm) 1,43-1,70 (m,3H), 1,90-2,23 (m,3H), 2,37-2,53 (m,1H), 2,80-3,15 (m,4H), 3,75 (dt,1H,J=3.8 e 15Hz), 3,93 (s,2H), 5,82 (bs,1H), 7,20-7,40 (m,5H).

b. Sintesi del composto 10-Benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] decano

In una sospensione di LiAlH4(0,19 g) in THF anidro (9 ml), raffreddata a 0°C, tenuta in atmosfera inerte di argon, si gocciola una soluzione ottenuta sciogliendo 0,50 g di 10-benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-4-one (1py1) in THF (4 ml). La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 14 ore. Alla fine si raffredda la miscela a 0°C, si aggiungono cautamente circa 0,9 ml di H2O lasciando sotto agitazione per 10 min. Si ottiene un precipitato che viene filtrato sotto vuoto e lavato con diclorometano. Il filtrato che si recupera viene evaporato, ottenendo un olio che viene disciolto in diclorometano. La soluzione organica viene anidrificata con solfato di sodio ed il solvente evaporato. Si recuperano 0,47 g del composto 10-benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano.

Resa: quantitativa; Rf: 0,62 (CH2Cl2-MeOH 8:2);<1>H-NMR (CDCl3): d (ppm) 1,17-2,18 (m,8H), 2,62 (bs,1H), 2,76-2,92 (m,2H), 2,99-3,18 (m,4H), 3,97 (s,2H), 7,20-7,42 (m,5H).

Esempio 2.4

Sintesi del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano

H3C

N

NH

a. Sintesi del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1] nonan-4-one

Ad una soluzione (5 g) in cloroformio (50 ml) di tropinone (1px) di formula:

N

O

(1px)

raffreddata a –5°C si aggiungono, goccia a goccia, 11,3 ml di H2SO4conc. mantenendo la temperatura al di sotto di 15°C. Si aggiunge quindi lentamente in piccole quantità alla volta NaN3(4,67 g), operando in modo che la temperatura non superi i 35°C. Si scalda a riflusso per 2 ore. La miscela ottenuta viene versata in un contenitore contenente circa 200 ml di ghiaccio. Si aggiunge K2CO3solido fino a pH fortemente alcalino, ottenendo un’emulsione. All’emulsione si aggiungono 25 ml di KOH acquoso al 60%. Si lascia sotto agitazione per 10 minuti, si filtrano i sali inorganici che si sono formati e si estrae con cloroformio. La fase organica che si recupera viene anidrificata su solfato di sodio. Si evapora il solvente ottenendo 3,64 g del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-one (1px1) nella forma di un solido cristallino bianco.

H3C

Resa: 95%; Rf: 0,26 (CHCl3-MeOH 8:2); P.f.: 79-82°C;<1>H-NMR (CDCl3): d (ppm) 1,69-1,85 (m,2H), 2,00-2,20 (m,2H), 2,42 (s,3H), 2,48-2,53 (m,1H), 2,80-2,96 (m,2H), 3,15-3,27 (m,2H), 3,59 (bd,1H,J=14Hz).

b. Sintesi del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1] nonano

Ad una sospensione di LiAlH4(0,61 g) in THF anidro (30 ml), raffreddata a 0°C, tenuta in atmosfera inerte di argon, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-one (1px1) in THF (1,00 g di composto in 10 ml di THF). La miscela ottenuta viene scaldata a riflusso per 48 ore e alla fine raffreddata a 0°C. Successivamente, alla miscela viene aggiunta lentamente acqua (3 ml). Dopo l’aggiunta dell’acqua la miscela viene messa sotto agitazione per 10 minuti. Si forma un precipitato che viene filtrato sotto vuoto e lavato con diclorometano. Il filtrato che si recupera viene evaporato, ottenendo un olio che viene disciolto in diclorometano. La soluzione in diclorometano viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato. L’olio residuo viene distillato (45-50°C/0,1 mmHg). Si recuperano 0,63 g del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1] nonano nella forma di un olio incolore. Resa: 69%; Rf: 0,22 (CHCl3-MeOH 9:1 goccia di NH4OH); P.eb.: 45-50°C/0,1 mmHg;<1>H-NMR (CDCl3): d (ppm) 1,40-2,38 (m,4H), 2,05-2,15 (m,2H), 2,44 (s,3H), 2,47 (bs,1H,NH), 2,64-3,30 (m,6H);<13>C-NMR (CDCl3): d (ppm) 28,16; 30,65; 37,30; 43,69; 45,84; 55,57; 63,98; 66,69.

Esempio 3.1

Preparazione di 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N,N-dietil benzamide

O

Et2N

OMe

Cl

a. Preparazione di 4-metil-3’-metossibenzofenone

OMe

O

(3.1a)

Ad una sospensione di AlCl3(1,1 equivalenti) in CH2Cl2(40 ml) viene aggiunta, goccia a goccia, una soluzione di manisoilcloruro (12,0 g) e toluene (1 equivalente) in CH2Cl2(10 ml). La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore, quindi versata in 200 ml di una miscela di ghiaccio e HCl al 37% peso (1/1 v/v). La fase organica viene separata da quella acquosa, anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata per dare 4-metil-3’-metossibenzofenone. Resa: quantitativa. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 2,44 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,08-7,18 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C15H14O2: C, 79,62; H, 6,24. Trov.: C, 79,53; H, 6,22.

b. Preparazione dell’ acido 4-(3’-metossibenzoil)benzoico O HO OMe

O

(3.1b)

4,0 grammi di 4-metil-3’-metossibenzofenone (3.1a) vengono solubilizzati in 40 ml di una miscela t-butanolo/acqua 1/1 (v/v). Si aggiungono 6,44 grammi di permanganato di potassio. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 7,5 ore, quindi filtrata su celite e concentrata sotto vuoto. Il residuo viene solubilizzato in una soluzione acquosa di NaOH 5% peso. La soluzione ottenuta viene lavata con etere etilico e acidificata con una soluzione acquosa di HCl 37% p. Si ottiene un precipitato di colore bianco corrispondente all’acido 4-(3’-metossibenzoil)benzoico (3.1b). Il solido viene filtrato e ricristallizzato da una soluzione metanolo/H2O (1/1 v/v). Resa: 76 %. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O), 1715 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 3,57 (bs, 1H); 3,86 (s, 3H); 7.10-7,45 (m, 6H); 7,81 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C15H12O4: C, 70,31; H, 4,72. Trov.: C, 70,16; H, 4,70. c. Preparazione di N,N-dietil-4-(3’-metossibenzoil)benzamide N

OMe

O

(3.1c)

Una miscela di 0,23 grammi dell’ acido (3.1b), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (1,2 equivalenti) e 1-idrossi benzotriazolo idrato (1,2 equivalenti) in CH2Cl2anidro (2 ml) viene agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Si aggiunge quindi goccia a goccia una soluzione di dietilammina (1,5 equivalenti) in CH2Cl2anidro (8 ml). La miscela ottenuta viene agitata a temperatura ambiente per 14 ore e quindi lavata con bicarbonato di sodio acquoso saturo, poi con acqua. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio, filtrate ed evaporate sotto vuoto. Il residuo viene purificato per cromatografia flash (etere di petrolio/acetato di etile 1/1 v/v) per dare N,N-dietil-4-(3’-metossibenzoil) benzamide (3.1c). Resa: 98 %. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,38 (m, 6H); 3,20-3,38 (m, 2H); 3,50-3,70 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 7,10-7,40 (m, 4H); 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C19H21NO3: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50. Trov.: C, 73,11; H, 6,78; N, 4,49.

d. Preparazione di N,N-dietil-4-[idrossi-(3’-metossifenil) metil]benzamide

N

OMe

OH

(3.1d)

A 5,16 grammi di N,N-dietil-4-(3’-metossibenzoil)benzamide (3.1c) solubilizzati in 56 ml di Etanolo/H2O 3/1 v/v viene aggiunto lentamente NaBH4(6 equivalenti). La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore, quindi concentrata sotto vuoto e acidificata con acido acetico fino a pH 5, ottenendo di una dispersione di N,N-dietil-4-[idrossi-(3’-metossifenil)metil]benzamide. La dispersione viene filtrata e il solido ottenuto viene essiccato all’aria ottenendo il composto (3.1d). Resa: quantitativa. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,35 (m, 6H); 2,39 (s, 1H); 3,10-3,18 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,82 (d, 1H, J = 3,2 Hz); 6,75-7,00 (m, 3H); 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,25-7,38 (m, 1H); 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz). Anal. calc. per C19H23NO3: C, 72,82; H, 7,40; N, 4,47. Trov.: C, 72,66; H, 7,38; N, 4,46.

e. Preparazione di 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

5,08 grammi di N,N-dietil-4-[idrossi-(3’-metossifenil) metil]benzamide (3.1d) vengono solubilizzati in 18 ml di cloroformio. Alla soluzione si aggiune HCl al 37 % in peso (135 equivalenti). La miscela di reazione viene agitata a tempera tura ambiente per 14 ore, quindi diluita con acqua ed estratta con cloroformio (50 ml per 3 volte). Le fasi organiche vengono riunite, anidrificate su solfato di sodio, filtrate ed evaporate ottenendo 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: 95 %. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);

<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,78 (m, 6H); 3,08-3,38 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 6,09 (s, 1H); 6,80-7,00 (m, 4H); 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C19H22ClNO2: C, 68,77; H, 6,68; N, 4,22. Trov.: C, 68,59; H, 6,67; N, 4,21.

Eesempio 3.2

Preparazione di {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil} pirrolidin-1-il-metanone

O N OMe

Cl

E’ stato ripetuto l’Es. 3.1 ma sostituendo la dietilammina nell’Esempio 3.1c con la pirrolidina. Nello step c) invece del composto (3.1c) à ̈ stato ottenuto il composto (3.2c) e nello step d) invece del composto (3.1d) à ̈ stato ottenuto il composto (3.2d):

O O N N OMe OMe

O OH

(3.2c) (3.2d)

Al termine della preparazione à ̈ stato ottenuto il composto {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil}pirrolidin-1-ilmetanone. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,90-2,00 (m, 4H); 3,42 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,79 (s, 3H); 6,09 (s, 1H); 6,90-7,00 (m, 3H); 7,20-7,60 (m, 5H). Anal. calc. per C19H20ClNO2: C, 69,19; H, 6,11; N, 4,25. Trov.: C, 69,01; H, 6,09; N, 4,24.

Esempio 3.3

Preparazione di {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil} piperidin-1-il-metanone

O N OMe

Cl

E’ stato ripetuto l’Es. 3.1 ma sostituendo la dietilammina nell’Esempio 3.1c con la piperidina. Al posto dei composti (3.1c) e (3.1d) sono stati ottenuti rispettivamente i composti (3.3c) e (3.3d):

O O N N OMe OMe

O OH

(3.3c) (3.3d)

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil}piperidin-1-il-metano ne.

IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-1,80 (m, 6H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,60-3,78 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 6,09 (s, 1H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,20-7,50 (m, 5H). Anal. calc. per C20H22ClNO2: C, 69,86; H, 6,45; N, 4,07. Trovato: C, 69,64; H, 6,43; N, 4,06.

Esempio 3.4

Preparazione di 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N-cicloesil benzamide

O

N H OMe

Cl

E’ stato ripetuto l’Es. 3.1, ma sostituendo la dietilammina nell’Esempio 3.1c con la cicloesilammina. Al posto dei composti (3.1c) e (3.1d) sono stati ottenuti rispettivamente i composti (3.4c) e (3.4d):

O O N N H H OMe OMe O OH

(3.4c) (3.4d)

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,80 (m, 8H); 1,95-2,10 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,85-4,05 (m, 1H); 5,90-6,00 (m, 1H); 6,09 (s, 1H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,46 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7,72 (d, 2H, J = 8.4 Hz). Anal. calc. per C21H24ClNO2: C, 70,48; H, 6,76; N, 3,91. Trov.: C, 70,33; H, 6,74; N, 3,90.

Esempio 3.5

Preparazione di 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N,N-dimetil benzamide

O N OMe

Cl

E’ stato ripetuto l’Es. 3.1, ma sostituendo la dietilammina nell’Esempio 3.1c con la dimetilammina. Al posto dei composti (3.1c) e (3.1d) sono stati ottenuti rispettivamente i composti (3.5c) e (3.5d):

O O N N OMe OMe

O OH

(3.5c) (3.5d)

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 2,90-3,20 (m, 6H); 3,79 (s, 3H); 6,53 (s, 1H); 6,70-7,60 (m, 8H). Anal. calc.

per C17H18ClNO2: C, 67,21; H, 5,97; N, 4,61. Trov.: C, 67,03; H, 5,95; N, 4,60.

Esempio 4.1

Preparazione di 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

N N O

Una miscela costituita da 9-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]decano preparato nell’Es. 2.1 (2,19 mmoli), 4-[cloro-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide ottenuta nell’Esempio 3.1 (1.5 equivalenti), carbonato di potassio anidro (3 equivalenti) e acetonitrile (20 ml), viene scaldata a riflusso per 3 giorni. La miscela viene quindi filtrata sotto vuoto e la fase liquida recuperata. Il solvente viene evaporato sotto vuoto e l’olio residuo viene purificato tramite cromatografia flash utilizzando come eluente etere di petrolio/acetato di etile 7/3 (v/v). Si ottiene il composto 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metos sifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: 52%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,30 (m, 6H); 1,60-2,20 (m, 8H); 2,75-2,85 (m, 4H); 3,20-3,36 (m, 2H); 3,37 (s, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (s, 1H); 6,70-6,80 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 10H); 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C34H41N3O2: C, 77,98; H, 7,89; N, 8,02. Trov.: C, 77,76; H, 7,91; N, 8,12.

Esempio 4.2

Preparazione di {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-ilmetanone

O

N

N N O

E’ stata ripetuta la stessa procedura dell’Es. 4.1 ma utilizzando il composto [4-(cloro-(3-metossifenil)metil) fenil](pirrolidin-1-il)metanone ottenuto nell’Es. 3.2 al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della sintesi si isola il composto {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil] fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: 44%. IR (nujol) (λ= cm-

<1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,50-2,25 (m, 12H); 2,70-2,90 (m, 4H); 3,30-3,45 (m, 4H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,29 (s, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,50 (m, 10H); 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C34H39N3O2: C, 78,28; H, 7,54; N, 8,05. Trov.: C, 78,31; H, 7,52; N, 8,07.

Esempio 4.3

Preparazione di {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-ilmetanone

O

N

N N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.1, ma utilizzando il composto {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil}piperidin -1-il-metanone ottenuto nell’Es. 3.3, al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della sintesi si isola il composto {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: 85%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1650 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-1,85 (m, 10H); 1,90-2,00 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 2,70-2,85 (m, 4H); 3,20-3,35 (m, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,60-3,75 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,28 (s, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,05-7,40 (m, 10H); 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C35H41N3O2: C, 78,47; H, 7,71; N, 7,84. Trov.: C, 78,21; H, 7,68; N, 7,79.

Esempio 4.4

Preparazione di 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

N

N H N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.1, ma utilizzando 4-[cloro-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesil benzamide ottenuta nell’Es. 3.4 al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossife nil)metil]-N-cicloesilbenzamide. Resa: 42%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,55 (m, 5H); 1,58-1,85 (m, 6H); 1,90-2,10 (m, 4H); 2,15-2,25 (m, 2H); 2,70-2,90 (m, 4H); 3,36 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,31 (s, 1H); 5,85 (d, 2H, J = 7,4 Hz); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 8H); 7,55-7,65 (m, 4H). Anal. calc. per C36H43N3O2: C, 78,65; H, 7,88; N, 7,64. Trov.: C, 78,42; H, 7,85; N, 7,63.

Esempio 4.5

Preparazione di 4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.1, ma utilizzando 2-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]decano ottenuto nell’Es.

2.2 al posto del composto preparato nell’Esempio 2.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: 65%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,95 (m, 14H); 2,70-2,90 (m, 4H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 2H); 5,07 (s, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 10H); 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz). Anal. calc. per C34H41N3O2: C, 77,98; H, 7,89; N, 8,02. Trov.: C, 78,02; H, 7,88; N, 8,04.

Esempio 4.6

Preparazione di {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>] dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-ilmetanone

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.5, ma utilizzando {4-[cloro-(3’-metossifenil)metil]fenil}piperidin-1-il-metano ne ottenuto nell’Es. 3.3 al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: 90%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,30-2,10 (m, 14H); 2,75-2,90 (m, 4H); 3,20-3,45 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,79 (s, 2H); 5,10 (s, 1H); 6,65-7,40 (m, 11H); 8,00-8,20 (m, 2H). Anal. calc. per C35H41N3O2: C, 78,47; H, 7,71; N, 7,84. Trov.: C, 78,25; H, 7,72; N, 7,85.

Esempio 4.7

Preparazione di 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

O

N

N

N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.1, ma utilizzando 4-[cloro-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetil benzamide ottenuta nell’Es. 3.5 al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della procedura à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossi fenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide. Resa: 50%; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1700 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,60-2,30 (m, 8H); 2,70-2,85 (m, 4H); 2,90-3,15 (m, 6H); 3,36 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,29 (s, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,10-7,40 (m, 10H); 7,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Anal. calc. per C32H37N3O2: C, 77,54; H, 7,52; N, 8,48. Trov.: C, 77,70; H, 7,41; N, 8,54.

Esempio 4.8

Preparazione di {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>] dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-ilmetanone

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 4.5, ma utilizzando [4-(cloro-(3-metossifenil)metil)fenil](pirrolidin-1-il)meta none ottenuto nell’Es. 3.2 al posto del composto preparato nell’Es. 3.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il) -(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: 44%; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-2,00 (m, 12H); 2,75-3,10 (m, 4H); 3,30-3,50 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,00-4,20 (m, 2H); 5,07 (s, 1H); 6,90-7,60 (m, 13H). Anal. calc. per C34H39N3O2: C, 78,28; H, 7,54; N, 8,05. Trov.: C, 77,98; H, 7,52; N, 8,07.

Esempio 4.9

Preparazione di 4-[(10-benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

E’ stata ripetuta la stessa procedura riportata nell’Es.4.1, ma utilizzando al posto di 9-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]decano il composto ottenuto nell’Es. 2.3.

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-il)-(3-metossifenil) metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 67%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1641 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,18-2,17 (m,14H), 2,76-2,91 (m,2H), 2,98-3,16 (m,8H), 3,79 (s,3H), 3,97 (s,2H), 4,29 (s,1H), 6,77-6,82 (m,1H), 7,01-7,44 (m,10H), 7,61 (d,2H,J=7,9Hz). Anal. calc. per C34H43N3O2: C, 77,68; H, 8,24; N, 7,99. Trov.: C, 77,61; H, 8,23; N, 7,97. Esempio 4.10

Preparazione di 4-[(9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

E’ stata ripetuta la stessa procedura riportata nell’Es. 4.1, ma utilizzando invece di 9-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]decano e di 4-[cloro-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide rispettivamente i composti ottenuti negli E-sempi 2.4 e 3.5.

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9-metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil] -N,N-dimetilbenzamide.

Resa: 71%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,40-1,65 (m,3H), 1,75-1,95 (m,1H), 2,10-2,30 (m,2H), 2,44 (s,3H), 2,73 (dd,1H,J=2,2 e 10,8Hz), 2,83-3,00 (m,3H), 3,02 (s,6H), 3,10-3,30 (m,2H), 3,79 (s,3H), 4,24 (s,1H), 6,65-6,80 (m,1H), 7,01-7,22 (m,5H), 7,56 (d,2H,J=8,0Hz). Anal. calc. per C25H33N3O2: C, 73,68; H, 8,16; N, 10,31. Trov.: C, 73,56; H, 8,15; N, 10,28.

Esempio 4.11

Preparazione di 4-[(9-benzil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

O

E’ stata ripetuta la stessa procedura riportata nell’Es.4.1, ma utilizzando invece di 4-[cloro-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide il composto ottenuto nell’Es. 3.4 e al posto di 9-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]decano il composto di formula (1pp)

N

NH

(1pp)

preparato seguendo la procedura descritta nella domanda di brevetto US 2003/0195217.

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9-benzil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil) metil]-N-cicloesilbenzamide.

Resa: 58%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O), 3200 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,21-2,28 (m,13H), 2,55-2,89 (m,2H), 2,95-3,32 (m,8H), 3,82 (s,3H), 3,99 (s,2H), 4,28 (s,1H), 6,65-6,80 (m,1H), 7,11-7,43 (m,10H), 7.48 (bs,1H,NH), 7,58 (d,2H,J=7,6Hz). Anal. calc. per C35H43N3O2: C, 78,18; H, 8,06; N, 7,81. Trov.: C, 78,02; H, 8,05; N, 7,80.

Esempio 4.12

Preparazione di 4-[(3-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

N N O

E’ stata ripetuta la stessa procedura riportata nell’Es. 4.1, ma utilizzando invece di 9-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]decano il composto di formula (1pr)

HN

N

(1pr)

sintetizzato secondo la procedura descritta da G. Cignarella et al. in J.Org.Chem., 26 (1961) 2747-2750.

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil) metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 66%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1644 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,05-2,12 (m,12H), 2,66-2,86 (m,2H), 2,95-3,22 (m,6H), 3,78 (s,3H), 3,99 (s,2H), 4,33 (s,1H), 6,74-6,89 (m,1H), 7,09-7,49 (m,10H), 7,56 (d,2H,J=7,8Hz). Anal. calc. per C32H39N3O2: C, 77,23; H, 7,90; N, 8,44. Trov.: C, 77,15; H, 7,88; N, 8,42.

Esempio 4.13

Preparazione di 4-[(6-benzil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O N N

N

O

E’ stata ripetuta la stessa procedura riportata nell’Es.4.1, ma utilizzando al posto di 9-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]decano il composto di formula (1pq)

N

NH

(1pq)

preparato secondo la procedura descritta nella domanda di brevetto WO 2005/108402.

Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(6-benzil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil) metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 71%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,14-2,19 (m,11H), 2,65-2,88 (m,2H), 2,96-3,19 (m,5H), 3,78 (s,3H), 3,91 (s,2H), 4,32 (s,1H), 6,67-6,84 (m,1H), 6.99-7,43 (m,10H), 7,63 (d,2H,J=7,9Hz). Anal. calc. per C31H37N3O2: C, 76,98; H, 7,71; N, 8,69. Trov.: C, 76,88; H, 7,70; N, 8,67.

Esempio 5.1

Preparazione di 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

NH N

O

0,38 mmoli di 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide ottenuto nell’Es. 4.1 vengono miscelate con palladio su carbone al 10% in peso (0,1 equivalenti) in etanolo (5 ml). La miscela viene sottoposta ad idrogenazione alla pressione di 45 psi di H2e alla temperatura di 60°C per 6 ore. Al termine della reazione il catalizzatore viene allontanato per filtrazione sotto vuoto. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ottenendo il composto 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossi fenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: quantitativa. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1630 (C=O), 3200 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,45 (m, 6H); 1,90-2,43 (m, 10H); 2,90-3,10 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,66 (bs, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,26 (s, 1H); 6,75-6,80 (m, 1H); 7,03-7,38 (m, 5H); 7,60 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C27H35N3O2: C, 74,79; H, 8,14; N, 9,69. Trov.: C, 75,04; H, 8,13; N, 9,67.

Esempio 5.2

Preparazione di {4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone

O

N

NH N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone ottenuto nell’Es. 4.2 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metos sifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: quantita tiva. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1650 (C=O), 3300 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,80-2,10 (m, 11H); 2,30-2,40 (m, 2H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,30-3,45 (m, 4H); 3,55-3,70 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,29 (s, 1H); 6,70-6,80 (m, 1H); 7,00-7,30 (m, 3H); 7,43 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C27H33N3O2: C, 75,15; H, 7,71; N, 9,74. Trov.: C, 75,09; H, 7,69; N, 9,71.

Esempio 5.3

Preparazione di {4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone

N

NH N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone ottenuto nell’Es. 4.3 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metos sifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: quanti tativa. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-1,90 (m, 13H); 2,20-2,40 (m, 2H); 2,75-2,95 (m, 2H); 3,06 (s, 2H); 3,22-3,45 (m, 2H); 3,60-3,75 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,22 (s, 1H); 6,70-6,80 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C28H35N3O2: C, 75,47; H, 7,92; N, 9,43. Trov.: C, 75,20; H, 7,90; N, 9,41. Esempio 5.4

Preparazione di 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto 4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesil benzamide ottenuto nell’Es. 4.4 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide. Resa: 80%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3100 (NH), 3300 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,05-1,45 (m, 6H); 1,50-2,00 (m, 6H); 2,00-2,35 (m, 6H); 2,40-2,55 (m, 2H); 3,60-3,77 (m, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,33 (s, 1H); 6,74 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 11,6 Hz); 7,10-7,25 (m, 3H); 7,57 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,75 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C29H37N3O2: C, 75,78; H, 8,11; N, 9,14. Trov.: C, 75,53; H, 8,09; N, 9,11.

Esempio 5.5

Preparazione di 4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O N NH

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto 4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietil benzamide ottenuto nell’Es. 4.5 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: 90%. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1670 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,40 (m, 6H); 1,90-2,50 (m, 10H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,95 (s, 1H); 6,65-6,85 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,48 (d, 2H, J = 6,0 Hz). Anal. calc. per C27H35N3O2: C, 74,79; H, 8,14; N, 9,69. Trov.: C, 74,81; H, 8,11; N, 9,68.

Esempio 5.6

Preparazione di {4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone

O

N NH

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone ottenuto nell’Es. 4.6 al posto del composto preparato nell’Es.

4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil) metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: quantitativa. IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-2,10 (m, 16H); 2,15-2,30 (m, 1H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,15-3,45 (m, 2H); 3,50-3,75 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,00-5,25 (m, 3H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,65-7,40 (m, 6H); 7,95-8,15 (m, 2H). Anal. calc. per C28H35N3O2: C, 75,47; H, 7,92; N, 9,43. Trov.: C, 75,23; H, 7,90; N, 9,41.

Esempio 5.7

Preparazione di 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

O

N

NH N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto {4-[(10-benzil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetil benzamide ottenuto nell’Es. 4.7 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide. Resa: quantitativa; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1620 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 2,00-2,50 (m, 10H); 2,90-3,10 (m, 9H); 3,78 (s, 3H); 4,34 (s, 1H); 6,70-6,85 (m, 1H); 7,00-7,60 (m, 7H). Anal. calc. per C25H31N3O2: C, 74,04; H, 7,70; N, 10,36. Trov.: C, 74,21; H, 7,69; N, 10,39.

Esempio 5.8

Preparazione di {4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone

O N NH

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto {4-[(7-benzil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone ottenuto nell’Es. 4.8 al posto del composto preparato nell’Es.

4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil) metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: 90%; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3100 (NH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,10-2,20 (m, 11H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,30-3,40 (m, 3H); 3,55-3,75 (m, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,96 (s, 1H); 7,00-7,09 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 4H). Anal. calc. per C27H33N3O2: C, 75,14; H, 7,71; N, 9,74. Trov.: C, 74,98; H, 7,69; N, 93,73.

Esempio 5.9

Preparazione di 4-[(3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 4.9 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 94%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O), 3130 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,18-2,17 (m,14H), 2,76-2,91 (m,2H), 2,98-3,16 (m,8H), 3,69 (bs,1H), 3,79 (s,3H), 4,29 (s,1H), 6,77-6,82 (m,1H), 7,00-7,39 (m,5H), 7,61 (d,2H,J=7,9Hz). Anal. calc. per C27H37N3O2: C, 74,45; H, 8,56; N, 9,65. Trov: C, 74,28; H, 8,54; N, 9,63.

Esempio 5.10

Preparazione di 4-[(3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

H

N

N

N

O

Ad una soluzione del composto ottenuto nell’Esempio 4.10 (1.02 g) in toluene (25 ml), tenuto in atmosfera inerte di argon, si aggiungono 0,4 ml di 2,2,2-tricloroetilcloro formiato e 0,52 g di K2CO3. La miscela viene scaldata a riflusso per 16 ore. Alla fine si raffredda a temperatura ambiente. La miscela viene lavata in successione con acqua, con una soluzione acquosa di acido citrico al 15% e con brine. Al termine dei lavaggi si recupera la fase organica, che viene anidrificata su solfato di sodio. Si evapora il solvente ottenendo 1,21 g di un olio giallo chiaro (carbammato). L’olio viene disciolto in 25 ml di acido acetico glaciale. Si ottiene una soluzione a cui vengono aggiunti 0,82 g di zinco in polvere. La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 ore e poi diluita con un volume di di toluene pari a circa 25 ml, ed infine evaporata sotto vuoto. Il residuo viene disciolto nel minimo volume di diclorometano. La soluzione viene estratta tre volte con una soluzione acquosa di acido citrico al 15%. Le fasi acquose vengono lavate con diclorometano, poi alcalinizzate con NH4OH conc. e riestratte con diclorometano. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato per ottenere 0,52 g del composto 4-[(3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossi fenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide. Resa: 62%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1646 (C=O), 3120 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,39-1,65 (m,3H), 1,74-1,97 (m,1H), 2,11-2,30 (m,2H), 2,66 (bs,1H), 2,75 (dd,1H,J=2,2 e 11,0Hz), 2,81-3,04 (m,3H), 3,05 (s,6H), 3,11-3,32 (m,2H), 3,81 (s,3H), 4,27 (s,1H), 6,63-6,79 (m,1H), 7,00-7,20 (m,5H), 7,55 (d,2H,J=8.1Hz). Anal. calc. per C24H31N3O2: C, 73,25; H, 7,94; N, 10,68. Trov.: C, 73,11; H, 7,92; N, 10,65.

Esempio 5.11

Preparazione di 4-[(3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

O

HN N N H

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 4.11 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide.

Resa: 96%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1642 (C=O), 3230 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,19-2,27 (m,13H), 2,53-2,88 (m,2H), 2,90 (bs,1H), 2,93-3,33 (m,8H), 3,81 (s,3H), 4,29 (s,1H), 6,63-6,82 (m,1H), 7,14-7,45 (m,5H), 7,49 (bs,1H,NH), 7,57 (d,2H,J=7,8Hz). Anal. calc. per C28H37N3O2: C, 75,13; H, 8,33; N, 9,39. Trov.: C, 75,08; H, 8,32; N, 9,37.

Esempio 5.12

Preparazione di 4-[(3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

N NH

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 4.12 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 96%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1641 (C=O), 3220 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,12-2,11 (m,12H), 2,69-2,82 (m,2H), 2,95 (bs,1H), 2,98-3,24 (m,6H), 3,79 (s,3H), 4,35 (s,1H), 6,72-6,91 (m,1H), 7,05-7,48 (m,5H), 7,60 (d,2H,J=8,0Hz). Anal. calc. per C25H33N3O2: C, 73,68; H, 8,16; N, 10,31. Trov: C, 73,60; H, 8,15; N, 10,29.

Esempio 5.13

Preparazione di 4-[(3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O HN N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 5.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 4.13 al posto del composto preparato nell’Es. 4.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 92%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1641 (C=O), 3230 (NH);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,11-2,21 (m,11H), 2,59 (bs,1H), 2,61-2,89 (m,2H), 2,95-3,20 (m,5H), 3,79 (s,3H), 4,30 (s,1H), 6,65-6,85 (m,1H), 6,98-7,45 (m,5H), 7,60 (d,2H,J=7,9Hz). Anal. calc. per C24H31N3O2: C, 73,25; H, 7,94; N, 10,68. Trov: C, 73,17; H, 7,93; N, 10,66.

Esempio 6.1

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

Una miscela costituita dal composto ottenuto nell’Es. 5.1 (0,98 mmoli), bromuro di allile (1,5 equivalenti) e carbonato di potassio anidro (3 equivalenti) in acetone (25 ml) viene scaldata a riflusso per 14 ore. Dopo allontanamento del solido per filtrazione, dalla miscela si evapora il solvente sotto vuoto e si ottiene il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N, N-dietil benzamide (solido chiaro). Resa: 96%. p.f.: 99-101 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,30 (m, 6H); 1,50-2,20 (m, 8H); 2,70-2,90 (m, 6H); 3,20-3,35 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (s, 1H); 4,98-5,15 (m, 2H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,65-6,80 (m, 1H); 7,00-7,20 (m, 5H); 7,54 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C30H39N3O2: C, 76,07; H, 8,30; N, 8,87. Trov.: C, 75,95; H, 8,27; N, 8,85.

Esempio 6.2

Preparazione di {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-ilmetanone

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.2 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metano ne. Resa: 94%. p.f.: 46-48 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,60-2,30 (m, 12H); 2,70-2,95 (m, 6H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,50-3,70 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,28 (s, 1H); 4,95-5,15 (m, 2H); 5,70-5,95 (m, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,41 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C30H37N3O2: C, 76,40; H, 7,91; N, 8,91. Trov.: C, 76,27; H, 8,02; N, 8,80.

Esempio 6.3

Preparazione di {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-ilmetanone

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.3 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metano ne. Resa: quantitativa. p.f.: 134-136 °C; IR (nujol) (λ= cm-

<1>) 1650 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-1,90 (m, 10H); 1,91-2,00 (m, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,70-2,95 (m, 6H); 3,20-3,45 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (s, 1H); 5,00-5,20 (m, 2H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,70-6,80 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C31H39N3O2: C, 76,67; H, 8,09; N, 8,65. Trov.: C, 76,45; H, 8,11; N, 8,67. Esempio 6.4

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

O

N

N H N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.4 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesil benzamide. Resa: quantitativa. p.f.: 58-60 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,10-1,80 (m, 14H); 1,85-2,10 (m, 4H); 2,15-2,20 (m, 2H); 2,70-2,95 (m, 5H); 3,78 (s, 3H); 4,31 (s, 1H); 5,00-5,20 (m, 2H); 5,70-5,95 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,25 (m, 3H); 7,50-7,70 (m, 4H). Anal. calc. per C32H41N3O2: C, 76,92; H, 8,27; N, 8,41. Trov.: C, 76,71; H, 8,30; N, 8,39.

Esempio 6.5

Preparazione di 4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.5 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietil benzamide. Resa: 80%. p.f.: 217-220 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,95 (m, 16H); 2,77-2,89 (m, 2H); 3,15-3,30 (m, 2H); 3,32-3,40 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,00-5,25 (m, 3H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,65-6,75 (m, 1H); 7,00-7,30 (m, 5H); 7,53 (dd, 2H, J = 2,0 e 8,0 Hz). Anal.

calc. per C30H39N3O2: C, 76,07; H, 8,30; N, 8,87. Trov.: C, 76,21; H, 8,29; N, 8,89.

Esempio 6.6

Preparazione di {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.6 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo [4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: 90%. p.f.: 94-96 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);

<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,15-2,00 (m, 18H); 2,75-2,85 (m, 2H); 3,20-3,40 (m, 2H); 3,60-3,75 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,00-5,25 (m, 3H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,65-7,40 (m, 6H); 7,95-8,15 (m, 2H). Anal. calc. per C31H39N3O2: C, 76,67; H, 8,09; N, 8,65. Trov.: C, 76,76; H, 8,12; N, 8,59.

Esempio 6.7

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.7 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec –9-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetil benzamide. Resa: 88%; p.f.: 100-103 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1670 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,50-2,10 (m, 8H); 2,70-3,10 (m, 12H); 3,79 (s, 3H); 4,29 (s, 1H); 4,95-5,15 (m, 2H); 5,70-5,95 (m, 1H); 6,60-6,68 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,56 (d, 2H, J = 7,4 Hz). Anal. calc. per C28H35N3O2: C, 75,47; H, 7,92; N, 9,43. Trov.: C, 75,16; H, 7,94; N, 9,39.

Esempio 6.8

Preparazione di {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone

O

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.8 al posto del composto pre parato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>] dec-2-il)-(3-metossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: quantitativa; p.f.: 126-128 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,10-2,00 (m, 12H); 2,70-3,00 (m, 4H); 3,20-3,50 (m, 4H); 3,50-3,70 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 5,00-5,25 (m, 3H); 5,70-5,90 (m, 1H); 6,65-6,80 (m, 1H); 7,00-7,35 (m, 3H); 7,40 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C30H37N3O2: C, 76,40; H, 7,91; N, 8,91. Trov.: C, 76,56; H, 7,88; N, 8,92.

Esempio 6.9

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

HO

N

N N O

Si prepara una soluzione del composto ottenuto nell’Es. 6.1 (0,50 mmoli) in diclorometano (10 ml). La soluzione viene raffreddata a 0 °C. Si aggiunge tribromuro di boro (2 equivalenti). La soluzione ottenuta viene agitata a 0 °C per 1,5 ore. Si aggiungono poi 20 ml di una soluzione acquosa 1% peso di idrossido di potassio. La miscela di reazione viene diluita con 20 ml diclorometano e lavata con acqua (15 ml per tre volte). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene ricristallizzato da una miscela acetonitrile/acqua 1/1 (v/v) ottenendo il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dietilbenza mide. Resa quantitativa. p.f.: 112-115 °C; IR (nujol) (λ= cm-

<1>) 1680 (C=O), 3400 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,35 (m, 6H); 1,60-2,30 (m, 8H); 2,70-3,10 (m, 6H); 3,20-3,35 (m, 2H); 3,45-3,75 (m, 2H); 4,26 (s, 1H); 5,30-5,50 (m, 2H); 6,40-6,60 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 1H); 6,90-7,40 (m, 5H); 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C29H37N3O2: C, 75,78; H, 8,11; N, 9,14. Trov.: C, 75,49; H, 8,13; N, 9,17.

Esempio 6.10

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

HO

N

N N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.7 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>]dec –9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide. Resa: 90%. p.f.: 99-101 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1650 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,50-2,10 (m, 8H); 2,50-3,10 (m, 12H); 4,30 (s, 1H); 5,30-5,55 (m, 2H); 6,40-6,60 (m, 1H); 6,65-6,80 (m, 1H); 7,00-7,80 (m, 7H); 8,70 (bs, 1H). Anal. calc. per C27H33N3O2: C, 75,14; H, 7,71; N, 9,74. Trov.: C, 74,98; H, 7,68; N, 9,58.

Esempio 6.11

Preparazione di {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-ilmetanone

HO

N N

N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.2 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il -metanone. Resa: 93%. p.f.: 156-158 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1650 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,60-2,20 (m, 12H); 2,50-3,10 (m, 5H); 3,55-3,80 (m, 3H); 4,28 (s, 1H); 5,20-5,60 (m, 2H); 6,40-6,60 (m, 1H); 6,85-7,00 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 6H); 8,53 (bs, 1H). Anal. calc. per C29H35N3O2: C, 76,12; H, 7,71; N, 9,18. Trov.: C, 76,24; H, 7,73; N, 9,17.

Esempio 6.12

Preparazione di {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-ilmetanone

HO

N N

N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.3 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo [4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metano ne. Resa: quantitativa. p.f.: 133-135 °C; IR (nujol) (λ= cm-

<1>) 1680 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,40-1,90 (m, 10H); 1,95-2,00 (m, 4H); 2,55-2,75 (m, 4H); 3,00-3,20 (m, 2H); 3,22-3,80 (m, 4H); 4,35 (s, 1H); 5,35-5,60 (m, 2H); 6,45-6,70 (m, 1H); 6,75-6,85 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 8,95 (bs, 1H). Anal. calc. per C30H37N3O2: C, 76,40; H, 7,91; N, 8,91. Trov.: C, 76,55; H, 7,87; N, 8,92.

Esempio 6.13

Preparazione di 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>] dec-9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

HO

N N

H N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.4 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-allil-9,10-diazatriciclo[4.2.1.1<2,5>]dec -9-il)-(3-idrossifenil)metil]-N-cicloesil benzamide. Resa: 80%. p.f.: 68-70 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1690 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,00-1,50 (m, 10H); 1,55-2,05 (m, 9H); 2,08-2,25 (m, 2H); 2,40-2,80 (m, 4H); 4,31 (s, 1H); 5,40-5,60 (m, 2H); 6,20-6,45 (m, 1H); 6,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,90-7,25 (m, 4H); 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz). Anal. calc. per C31H39N3O2: C, 76,67; H, 8,09; N, 8,65. Trov.: C, 76,85; H, 8,11; N, 8,63.

Esempio 6.14

Preparazione di 4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.5 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide. Resa: 75%. p.f.: 147-150 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1685 (C=O), 3330 (OH);

<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,10-2,30 (m, 16H); 2,85-4,00 (m, 8H); 4,85 (s, 1H); 5,30-5,60 (m, 2H); 6,40-7,60 (m, 9H); 9,55 (bs, 1H). Anal. calc. per C29H37N3O2: C, 75,78; H, 8,11; N, 9,14. Trov.: C, 75,81; H, 8,06; N, 9,13.

Esempio 6.15

Preparazione di {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone

HO

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.8 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenu to il composto {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>] dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-pirrolidin-1-il-metanone. Resa: quantitativa. p.f.: 140-142 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1670 (C=O), 3300 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,30-2,40 (m, 12H); 2,80-3,15 (m, 2H); 3,20-4,00 (m, 8H); 4,90 (s, 1H); 5,35-5,60 (m, 2H); 6,30-6,55 (m, 1H); 6,70-6,80 (m, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,00-7,15 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 3H); 7,50-7,60 (m, 2H); 9,20 (bs, 1H). Anal. calc. per C29H35N3O2: C, 76,12; H, 7,71; N, 9,81. Trov.: C, 75,89; H, 7,73; N, 9,70.

Esempio 6.16

Preparazione di {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone

HO

N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.9, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 6.6 al posto del composto preparato nell’Es. 6.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto {4-[(7-allil-2,7-diazatriciclo[4.4.0.0<3,8>]dec-2-il)-(3-idrossifenil)metil]fenil}-piperidin-1-il-metanone. Resa: 91%. p.f.: 70-73 °C; IR (nujol) (λ= cm<-1>) 1680 (C=O), 3400 (OH);<1>H-NMR (CDCl3) Î ́ 1,20-1,90 (m, 20H); 3,15-3,40 (m, 2H); 3,55-3,80 (m, 2H); 5,20-5,45 (m, 3H); 6,10-6,20 (m, 1H); 6,60-7,30 (m, 6H); 7,80-8,00 (m, 3H). Anal. calc. per C30H37N3O2: C, 76,40; H, 7,91; N, 8,91. Trov.: C, 76,38; H, 7,89; N, 8,92.

Esempio 6.17

Preparazione di 4-[(10-allil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.9 invece del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(10-allil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] dec-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 97%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1655 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,16-2,18 (m,14H), 2,75-2,90 (m,2H), 2,99-3,18 (m,8H), 3,19 (d,2H,J=8,0Hz), 3,80 (s,3H), 4,26 (s,1H), 4,97-5,16 (m,2H), 5,69-5,88 (m,1H), 6,75-6,81 (m,1H), 7,02-7,38 (m,5H), 7,59 (d,2H,J=7,8Hz). Anal. calc. per C30H41N3O2: C, 75,75; H, 8,69; N, 8,83. Trov.: C, 75,69; H, 8,67; N, 8,82.

Esempio 6.18

Preparazione di 4-[(9-allil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide

O

N

N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.10 al posto del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9-allil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dimetilbenzamide.

Resa: 91%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,41-1,65 (m,3H), 1,75-1,94 (m,1H), 2,09-2,28 (m,2H), 2,72 (dd,1H,J=2,2 e 10,9Hz), 2,84-3,02 (m,3H), 3,04 (s,6H), 3,10-3,30 (m,2H), 3,20 (d,2H,J=8,0Hz), 3,78 (s,3H), 4,22 (s,1H), 4,99-5,17 (m,2H), 5,70-5,89 (m,1H), 6,64-6,79 (m,1H), 7,01-7,21 (m,5H), 7,56 (d,2H,J=8,2Hz). Anal. calc. per C27H35N3O2: C, 74,79; H, 8,14; N, 9,69. Trov.: C, 74,66; H, 8,13; N, 9,67.

Esempio 6.19

Preparazione di 4-[(9-allil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide

N

N

N

H

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.11 invece del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(9-allil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N-cicloesilbenzamide. Resa: 93%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1639 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,15-2,29 (m,13H), 2,52-2,85 (m,2H), 2,92-3,33 (m,10H), 3,80 (s,3H), 4,31 (s,1H), 4,99-5,17 (m,2H), 5,71-5,92 (m,1H), 6,59-6,83 (m,1H), 7,16-7,44 (m,5H), 7.47 (bs,1H,NH), 7,54 (d,2H,J=7,9Hz). Anal. calc. per C31H41N3O2: C, 76,35; H, 8,47; N, 8,62. Trov.: C, 76,29; H, 8,45; N, 8,61.

Esempio 6.20

Preparazione di 4-[(3-allil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O

N

N N O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.12 invece del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(3-allil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]ott-8-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 89%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1643 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,10-2,20 (m,12H), 2,66-2,80 (m,2H), 2,96-3,22 (m,8H), 3,79 (s,3H), 4,34 (s,1H), 4,98-5,21 (m,2H), 5,75-5,99 (m,1H), 6,70-6,90 (m,1H), 7,03-7,47 (m,5H), 7,58 (d,2H,J=8,0Hz). A-nal. calc. per C28H37N3O2: C, 75,13; H, 8,33; N, 9,39. Trov.: C, 75,08; H, 8,32; N, 9,36.

Esempio 6.21

Preparazione di 4-[(6-allil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide

O N N

N

O

E’ stata ripetuta la procedura dell’Es. 6.1, ma utilizzando il composto ottenuto nell’Es. 5.13 invece del composto preparato nell’Es. 5.1. Al termine della sintesi à ̈ stato ottenuto il composto 4-[(6-allil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]ept-3-il)-(3-metossifenil)metil]-N,N-dietilbenzamide.

Resa: 93%; IR (nujol) (l = cm<-1>) 1646 (C=O);<1>H-NMR (CDCl3): d 1,15-2,25 (m,11H), 2,57-2,88 (m,2H), 2,94-3,21 (m,7H), 3,80 (s,3H), 4,27 (s,1H), 4,95-5,12 (m,2H), 5,78-5,98 (m,1H), 6,64-6,88 (m,1H), 6,94-7,41 (m,5H), 7,56 (d,2H,J=8,2Hz). Anal. calc. per C27H35N3O2: C, 74,79; H, 8,14; N, 9,69. Trov.: C, 74,66; H, 8,13; N, 9,68.

Esempio 7

Affinità verso i recettori oppioidergici m, Î ́, k L’affinità dei composti sintetizzati verso i recettori oppioidergici m, Î ́, k à ̈ stata valutata in vitro attraverso studi di binding radiorecettoriale utilizzando il metodo sotto riportato.

La tecnica del binding recettoriale permette di stabilire se e con quale affinità e specificità un determinato composto si lega ad un particolare recettore.

Per valutare l’affinità di un composto ad un particolare recettore, il composto in esame viene fatto competere (in una particolare preparazione del tessuto nel quale sono presenti i recettori coinvolti) con un altro composto di cui à ̈ nota l’affinità e la cui molecola à ̈ stata resa radioattiva. La proprietà del composto in esame di spostare il composto radioattivo dal recettore fornisce un indice dell’affinità del composto verso il recettore. Inoltre, il valore di radioattività presente nel complesso recettore-composto permette di calcolare con grande precisione la quantità di composto legata al recettore. Con questo metodo à ̈ pertanto possibile valutare rapidamente l’affinità di un nuovo composto verso uno specifico recettore e poter quindi prevedere la sua attività farmacologica. Lo stesso schema sperimentale à ̈ valido per valutare l’affinità del composto verso altri tipi di recettori, e stabilire quindi il grado di specificità del composto verso questi ulteriori recettori.

La tecnica del binding recettoriale, oltre ad essere utilizzata per lo screening di nuove molecole con attività farmacologica, può fornire utili informazioni su eventuali cambiamenti a livello recettoriale, correlati ad esempio con una prolungata esposizione a farmaci e/o a particolari patologie. In queste situazioni, infatti, si possono evidenziare variazioni nella quantità di recettori presenti, o cambiamenti conformazionali che alterano l’affinità degli agonisti o degli antagonisti, influenzando la normale funzione dei recettori stessi.

La sperimentazione à ̈ stata condotta secondo le linee guida della Comunità Europea per la sperimentazione animale (EEC n.86/609), impiegando animali da laboratorio (topi maschi CD1 Charles River Italy, Calco, LC, Italia) alloggiati in numero di 20 animali per gabbia, in condizioni di stabulazione standard (temperatura 22±2 °C, umidità relativa 60%, illuminazione artificiale con ciclo luce/buio di 12 ore). Il cibo e l’acqua erano disponibili ad libitum.

Gli esperimenti di binding sono stati condotti secondo i seguenti metodi:

Recettori k: sono stati utilizzati topi maschi CD1 del peso di 20-25 gr. Gli animali sono stati sacrificati per dislocazione cervicale e il cervello completo (escluso il cervelletto) à ̈ stato rapidamente dissezionato e conservato in ghiaccio. Il tessuto à ̈ stato omogeneizzato in 40 volumi (p/v) di tampone Tris-HCl (50mM, pH 7,4) mediante una apparecchiatura Ultra-Turrax, poi centrifugato per 20 minuti a 48.000 x g in una centrifuga refrigerata a 4°C. Il sovranatante à ̈ stato risospeso nello stesso tampone e incubato a 37°C per 30 minuti in un bagno tenuto sotto oscillazione. Al termine dell’incubazione la sospensione à ̈ stata centrifugata a 48.000 x g per 15 minuti e il pellet ottenuto risospeso in 10 volumi di tampone Tris-HCl. L’esperimento del binding à ̈ stato condotto in un volume di 1 ml alla temperatura di 25 °C con circa 800-1000 µg di proteine per campione. L’incubazione à ̈ stata condotta per 60 minuti in presenza di diverse concentrazioni del ligando<3>H-U 69,593 (41,7 Ci/mmol). Il binding non specifico à ̈ stato determinato in presenza di U69593 (10 µM). L’incubazione à ̈ stata poi interrotta filtrando rapidamente, per mezzo di un apparecchio da filtrazione (Brandell<®>, Gaithersburg, MD, USA), utilizzando filtri GF/C (Whatman<®>). Recettori m e d: gli esperimenti sono stati condotti secondo il metodo descritto da Unterwald (1995), utilizzando topi maschi CD1 del peso di 20-25 g, alloggiati in numero di 20 animali per gabbia in condizioni di stabulazione standard (temperatura 22±2°C, umidità relativa 60%, illuminazione artificiale con ciclo luce/buio di 12 ore). Dopo il sacrificio, il cervello completo (escluso il cervelletto) à ̈ stato rapidamente prelevato. I tessuti così ottenuti sono stati rapidamente omogeneizzati, tramite Polytron<®>, in 50 volumi di tampone Tris HCl (50 mM), pH 7,4 e l’omogenato centrifugato a 48.000 x g per 20 minuti a 4°C. I pellet ottenuti dalla centrifugazione sono stati sospesi in 50 volumi dello stesso tampone e le sospensioni così preparate sono state incubate a 37°C per 45 minuti, in un bagno tenuto sotto oscillazione, per facilitare la separazione degli oppioidi endogeni dai recettori. Al termine dell’incubazione le sospensioni sono state centrifugate a 48.000 x g, per 20 minuti a 4°C e i pellet risultanti sospesi in 40 volumi del tampone Tris HCl (50 mM), pH 7,4. La sospensione di membrane cerebrali à ̈ stata usata per le prove di binding.

L’esperimento di binding à ̈ stato effettuato un volume di 2 ml, alla temperatura di 25°C, con 50-100 µg di proteine in ciascun campione; l’incubazione à ̈ stata condotta per 60 minuti in presenza di 1 nM [<3>H]-DAMGO (54,5 Ci/mmol) o 1 nM [<3>H]-DPDPE (45 Ci/mmol), rispettivamente per lo studio dei recettori m e Î ́.

Il binding non specifico à ̈ stato determinato in presenza di naloxone (10 µM). Per la costruzione delle curve di competizione sono state usate almeno otto differenti concentrazioni per ciascuno dei composti in esame. Morfina a concentrazioni comprese tra 10<-10>e 10<-5>M à ̈ stata utilizzata come composto di riferimento.

L’incubazione à ̈ stata interrotta filtrando rapidamente attraverso filtri GF/B (Whatman<®>), per mezzo di un apparecchio da filtrazione (Brandel<®>, Gaithersburg, MD, USA). I filtri sono stati lavati per tre volte con 5 ml di tampone Tris HCl (50 mM) freddo, pH 7,4.

La radioattività à ̈ stata determinata per mezzo di uno scintillatore in fase liquida (liquid scintillator counter) (Tricarb<®>2100, Packard, Meridien, IL, USA), utilizzando tre ml di fluido scintillante (Ultima Gold MV, Packard, Meridien, IL, USA).

La determinazione delle proteine à ̈ stata eseguita con il metodo di Bradford (1976) utilizzando il protocollo e i reagenti forniti dalla Bio-Rad (Milano, Italia).

L’affinità dei composti nei confronti dei recettori m, d, k à ̈ stata espressa in termini di Ki.

I risultati degli esperimenti di binding sono mostrati in Tabella 1.

Tabella 1

Affinità dei composti dell’invenzione verso i recettori oppioidergici m, d e k. I valori di affinità sono espressi come Ki

Composto

<Ki m (nM) Ki d(nM) Ki k(nM)>(Esempio)

6.1 1633 ± 186 0,203 ± 0,032 55 ± 25

6.2 585 ± 101 1,00 ± 0,04 1000 ± 100

6.3 650 ± 96 1,03 ± 0,10 706 ± 101

6.4 2000 ± 289 45,0 ± 3,8 300 ± 58

6.5 533 ± 33 0,630 ± 0,030 1267 ± 67

6.6 293 ± 52 22,0 ± 4,0 4750 ± 250

6.9 20,0 ± 0,5 0,230 ± 0,030 4,80 ± 0,90

6.10 173,3 ± 14,5 0,900 ± 0,100 68,3 ± 9,0

6.11 23,7 ± 14,5 0,208 ± 0,020 4,70 ± 0,40

6.12 160,0 ± 15,3 1,30 ± 0,13 56,0 ± 8,0

6.13 36,7 ± 1,7 0,830 ± 0,200 3,60 ± 0,50

6.14 61,6 ± 13,0 0,270 ± 0,030 93,3 ± 17,6

6.15 63,2 ± 12,0 0,700 ± 0,080 50,0 ± 6,0

6.16 170 ± 10 2,50 ± 0,20 182 ± 9

Esempio 7A

Valutazione dell’attività dei composti di formula (I) sui re-

cettori oppioidergici Î ́ mediante un modello ex-vivo (organo

isolato: vaso deferente di topo)

E’ noto che composti agonisti dei recettori degli op-

pioidi delta sono in grado di ridurre le contrazioni indotte

da stimolazioni elettriche sulla muscolatura del vaso defe rente (vas deferens) di topo in un modello ex-vivo (E. J. Bilsky et al.; J.P.E.T.; 1995 Apr, 273(1):359-366). Detta effetto à ̈ antagonizzato da antagonisti selettivi dei recettori degli oppioidi delta, ad esempio i composti ICI 17,4864 e Naltrindolo.

Allo scopo di valutare l’attività dei composti dell’invenzione sui recettori degli oppioidi delta, i composti ottenuti negli Esempi 6.1 e 6.9 sono stati sottoposti a test sostanzialmente in base al metodo descritto da E. J. Bilsky et al. (J.P.E.T., 1995 Apr; 273(1):359-366). Gli esperimenti sono stati condotti su campioni di segmenti di vaso deferente prelevati da topi CD1 (25-30 grammi) immediatamente dopo il sacrificio. Dopo l’espianto, i segmenti di vaso deferente sono stati trasferiti in una piastra Petri contenente una soluzione di Krebs (118,2 mM NaCl, 4,75 mM KCl, 1,19 mM KH2PO4, 25,0 mM NaHCO3, 11,0 mM glucosio, e 2,54 mM CaCl2) ossigenata, per procedere alla loro pulizia e al successivo taglio in segmenti. Sono stati così ottenuti campioni di vaso deferente aventi una lunghezza di 1,0-1,2 cm. Detti campioni sono stati quindi immersi in vaschette contenenti 10 ml di soluzione di Krebs ossigenata (95% O2and 5% CO2) e mantenuti a una temperatura di 37°C. Una estremità del vaso deferente à ̈ stata attaccata ad un supporto fisso, collocato nel fondo della vaschetta, mentre l’altra estremità à ̈ stata collegata ad un trasduttore isometrico di forza (WPI Fort10, Biological Instruments, Besozzo, Italy) per la registrazione delle contrazioni indotte dallo stimolo elettrico. I campioni sono stati lasciati equilibrare per 60 minuti, cambiando la soluzione di Krebs ogni 15 minuti. I campioni sono stati poi sottoposti a cicli di trattamento mediante stimolazione elettrica della durata di 3 minuti, intervallati da periodi di 15 minuti. Le contrazioni isometriche sono state evocate con sequenze di 3 pulsi (frequenza sequenze 0,1 Hz; durata pulsi 2ms) attraverso degli elettrodi di platino posti ai lati del campione. Gli stimoli elettrici sono stati generati da uno stimolatore Grass S88K e amplificati (multiplexing pulse booster 316S; Ugo Basile, Comerio, Italy). Le contrazioni della muscolatura del vaso deferente sono state monitorate mediante un computer, registrate e analizzate da un sistema di analisi (PowerLab 400). I composti dell’invenzione sono stati aggiunti al campione di vaso deferente in dosi cumulative, in assenza o in presenza di uno dei seguenti antagonisti per il recettore degli oppioidi delta: ICI 17,4864 e Naltrindolo.

L’effetto dei composti testati sulle contrazioni della muscolatura del vaso deferente à ̈ stato espresso in percentuale, calcolata confrontando l’ampiezza delle contrazioni evocate dalle stimolazioni elettriche dopo ogni aggiunta del composto da testare rispetto all’ampiezza delle contrazioni ottenute in assenza dello stesso composto (100%).

I risultati ottenuti con i composti sintetizzati negli Esempi 6.1 e 6.9 sono riportati rispettivamente in Tabella 2 e in Tabella 3. I risultati riportati nelle tabelle sono espressi come media di sette diversi esperimenti.

I risultati ottenuti mostrano che entrambi i composti degli Esempi 6.1 e 6.9 hanno inibito le contrazioni evocate dalle stimolazioni elettriche sulla muscolatura del vaso deferente di topo. Detta azione inibitoria à ̈ stata antagonizzata dai composti selettivi per il recettore delta oppioidergico ICI 17,4864 o Naltrindolo. I risultati ottenuti dimostrano che entrambi i composti hanno mostrato un’attività agonista nei confronti del recettore degli oppioidi delta.

Tabella 2

Modello ex-vivo (organo isolato: vaso deferente di topo) % di inibizione delle contrazioni in presenza del composto dell’Es. 6.1 (conc. in moli/litro) e dopo aggiunta di Naltrindolo NTI (conc. NTI = 5x10<-8>M). In Tabella sono riportati valori medi dei risultati ottenuti in 7 esperimenti.

Concentrazione composto Es. 6.1

10<-11>10<-10>10<-9>10<-8>10<-7>10<-6>

Composto

5,5 16,0 32,0 51,0 71,5 86,0Es. 6.1

Composto

4,0 5,0 11,5 19,0 24,9 41,0Es. 6.1 NTI

Tabella 3

modello ex-vivo (organo isolato: vaso deferente di topo) % di inibizione delle contrazioni in presenza del composto dell’Es.

6.9 (conc. in moli/litro) e dopo aggiunta, rispettivamente, di Naltrindolo NTI (conc. NTI = 5x10<-8>M) e di ICI 17,4864 (conc. IC 17,4864 = 2x10<-6>M). In tabella sono riportati i valori medi dei risultati ottenuti in 7 esperimenti

Concentrazione composto Es. 6.9

10<-11>10<-10>10<-9>10<-8>10<-7>10<-6>

Composto

7,5 17,0 40,0 70,0 83,0 85,0Es. 6.9

Composto

3,0 4,5 5,2 8,9 29,0 67,5Es. 6.9 NTI

Composto

Es. 6.9 1,8 2,5 4,0 9,5 28,2 52,2 ICI 17,4864)

Esempio 8

Preparazione di un’emulsione contenente i composti di formula (I)

0,05 g del composto ottenuto nell’Es. 6.1 sono stati sciolti in 1,95 grammi di Miglyol<®>812S (trigliceridi dell’acido caprico/caprilico - Sasol). La fase oleosa à ̈ stata scaldata a 70°C, e a questa temperatura à ̈ stata aggiunta sotto agitazione, a goccia a goccia (1 goccia/secondo), a una soluzione acquosa di 1 g di tensioattivo nonionico Solutol<®>

HS15 ((polietilenglicole 660 idrossistearato - Basf) in 7 ml di acqua distillata, pure mantenuta alla temperatura di 70°C.

Si lascia sotto agitazione di un turboemulsore ultraturrax Politron (10.000 rpm con sonda da 7 mm) per 15 minuti. Si ottengono 10 g di emulsione.

L’emulsione à ̈ stata trasferita in un cilindro in vetro da 25 ml raffreddato a 4°C. Dopo un’ora l’emulsione à ̈ stata portata alla temperatura di 25°C.

La composizione (% in peso) dell’emulsione é la seguente:

Oliio Miglyol<®>812S: 19,5%

Tensioattivo Solutol<®>HS15: 10%

Acqua: 70%

Composto Es. 6.1: 0,5%

L’emulsione non mostra separazione di fase almeno per cinque giorni dalla preparazione se conservata alla temperatura di 25 °C.

Esempio 9

Preparazione di un’emulsione contenente i composti di formula (I)

0,05 grammi del composto ottenuto nell’Es. 6.16 vengono solubilizzati in una miscela di 1,45 g di olio di soia (grado farmaceutico). Si riscalda a 60°C e quindi la fase oleosa viene aggiunta goccia a goccia e sotto agitazione, impiegando il turboemulsore dell’Es. 8, a una soluzione di 2,5 g del copolimero a blocchi con catene poliossietileniche e poliossipropileniche Lutrol<®>F127 (Basf) come tensioattivo, in 6 ml di soluzione fisiologica (fase acquosa), mantenuta alla temperatura di 60°C.

Al termine l’emulsione si raffredda a 4°C e poi viene riportata alla temperatura di 25°C come descritto nell’Es. 8. Si ottengono 10 g di emulsione.

La composizione (% peso) dei componenti l’emulsione é la seguente:

Olio di soia: 14,5%

Lutrol<®>F127: 25%

Fase acquosa: 60%

Composto Esempio 6.16: 0,5%

L’emulsione non mostra separazione di fase almeno per cinque giorni dalla preparazione se conservata alla temperatura di 25°C.

Esempio 10

Preparazione di una microemulsione contenente i composti di formula (I)

4,0 mg del composto ottenuto nell’Es. 6.1 sono stati solubilizzati a 25°C in 6,0 mg del trigliceride Miglyol<®>812S (Sasol Germany GmbH). Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 45,0 mg del tensioattivo nonionico Solutol<®>HS15 (Basf) e 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto à ̈ stato scaldato per 5 minuti a 40°C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. Il campione finale, completamente liquido e isotropo a 25°C, corrisponde ad una microemulsione avente la seguente composizione (% in peso):

composto Es. 6.1 0,16%

Olio (Miglyol<Ã’>812S) 0,24% Tensioattivo Solutol<Ã’>HS15 1,80%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,80%

Esempio 11

Preparazione di una microemulsione contenente i composti di formula (I)

E’ satata ripetuta la procedura dell’Es. 10, ma sostituendo l’olio Miglyol<®>810 (Sasol Germany GmbH) con una miscela costituita da parti uguali di olio Miglyol<®>810 e olio Imwitor<®>308 (monogliceride dell’acido captilico - Sasol Germany GmbH). La microemulsione ottenuta, completamente liquida e isotropa a 25°C, ha la seguente composizione (% in peso): Composto Es. 6.1 0,16%

Olio Miglyol<®>810 0,12%

Olio Imwitor<®>308 0,12% Tensioattivo Solutol<®>HS15 1,80%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,80%

Esempio 12

Preparazione di particelle di polilattato-poliglicolato contenenti i composti di formula (I)

10 mg del composto ottenuto nell’Es. 6.13 (principio attivo) e 100 mg di copolimero PLA-PLGA 50:50 con peso molecolare medio 40.000-75.000, commercializzato da Sigma Aldrich, sono stati solubilizzati in 4 ml di acetato di etile. La soluzione organica ottenuta à ̈ stata emulsionata in 8 ml di una soluzione acquosa al 5% in peso di Solutol<®>HS15 (Basf) mediante trattamento per 30 minuti con un turboemulsore ultraturrax Politron (10.000 rpm con sonda da 7 mm).

Dall’emulsione il solvente organico (acetato di etile) à ̈ stato poi rimosso scaldando a 50°C in evaporatore rotante. Si forma una dispersione acquosa di particelle di PLA-PLGA contenenti il composto ottenuto nell’Esempio 6.13. La dispersione acquosa à ̈ stata sottoposta a tre cicli di lavaggio mediante centrifugazione con provette AMICON da centrifuga, aventi membrana con cut off 100.000 MWCO. Ogni ciclo di lavaggio à ̈ stato condotto a 4.000 rpm per 20 minuti, aggiungendo ogni volta 15 ml di acqua distillata nel comparto superiore contenente le particelle.

Al termine dei lavaggi la dispersione acquosa di particelle à ̈ stata liofilizzata nelle seguenti condizioni: temperatura –40°C, pressione 5x10<-2>mbar, tempo 24 ore.

Le particelle ottenute sono state caratterizzate sia attraverso microscopia elettronica a trasmissione (TEM) sia mediante Photon Correlation Spettroscopy (PCS). I diametri medi determinati per le particelle sono risultati di 100±20 nm tramite TEM e 152±5 nm tramite PCS.

Il contenuto di principio attivo inglobato nelle particelle à ̈ stato determinato solubilizzando in diclorometano un quantitativo noto del campione finale, poi analizzando tramite spettrofotometro UV/Visibile la soluzione organica ottenuta. La quantità di principio attivo determinato nel campione di nanoparticelle liofilizzato era pari al 50% di quello inizialmente solubilizzato in acetato di etile.

Esempio 13

Valutazione dell’effetto analgesico dei composti di formula (I) in vivo

Una delle più importanti indicazioni terapeutiche di composti agonisti dei recettori oppioidergici à ̈ quella nel trattamento del dolore. La morfina costituisce il composto di riferimento di questa classe di derivati oppioidergici ed il suo utilizzo viene raccomandato nei casi di dolore acuto e cronico.

Allo scopo di valutare le proprietà terapeutiche dei composti di formula (I) agonisti dei recettori degli oppioidi delta nel trattamento del dolore, à ̈ stato utilizzato il test del Tail Flick, che viene comunemente impiegato per la valutazione della soglia del dolore negli animali da laboratorio.

Il test del Tail Flick consiste nel valutare il tempo intercorso tra l’esposizione di una parte della coda del topo (2 cm misurati dalla punta della coda) ad una piccola fonte di calore al momento in cui l’animale allontana la coda (Ruiu S. et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther.; 306(1) (2003) 363-370). Questo intervallo di tempo viene calcolato automaticamente da una apparecchiatura specifica per il test del Tail-Flick (Apparato per il Tail Flick, Ugo Basile, Italia). L’apparechiatura é dotata di una lampada ad infrarossi come fonte regolabile di calore. Per evitare lesioni ai tessuti, à ̈ stato fissato un tempo di latenza massimo (cut-off = 12 sec), dopo il quale la coda viene comunque allontanata dalla fonte di calore.

I valori del tempo di latenza ottenuti nella sperimentazione sono stati espressi in MPE% (effetto massimo possibile %), secondo la formula:

MPE% =[Latenza Test (sec.)–Latenza di base (sec.)]x 100

Cut off (sec.)-Latenza di base (sec.)

In cui:

per latenza test si intende il numero di secondi trascorsi prima che l’animale trattato allontani la coda dalla fonte di calore,

per latenza di base si intende il numero di secondi trascorsi prima prima che lo stesso animale, non trattato, allontani la coda dalla fonte di calore.

E’ stato valutato il potere analgesico del composto ottenuto nell’Esempio 6.1. Per effettuare il test il composto à ̈ stato solubilizzato in una soluzione acquosa (veicolo) costituita da soluzione fisiologica, etanolo e Cremophor<®>EL nei rapporti in volume: 18,5:1,0:0,5. Come bianco o controllo à ̈ stato utilizzato il veicolo. I test sono stati condotti mediante somministrazione intraperitoneale (i.p.), utilizzando volumi di soluzione tali da ottenere dosaggi del composto dell’Esempio 6.1 pari a 5 mg/kg.

La durata dell’effetto analgesico à ̈ stata valutata determinando i valori di MPE % ottenuti a diversi tempi (20, 40, 60, 120 minuti) dalla somministrazione del composto di formula (I) e del corrispondente controllo (somministrazione del veicolo).

I risultati sono riportati in Tabella 4 e mostrano che i composti di formula (I) sono in grado di aumentare significativamente la soglia del dolore, in quanto i valori di MPE % entro 120 minuti dalla somministrazione sono significativamente superiori a quelli del corrispondente controllo (veicolo). I composti della presente invenzione possono quindi essere utilizzati come farmaci analgesici.

Tabella 4

Test del Tail Flick. Il composto dell’es. 6.1 à ̈ stato somministrato alla dose di 5 mg/Kg. I valori riportati sono la media±SEM di 6 animali per ciascun gruppo sperimentale e tempo di osservazione.

MPE %

20 min 40 min 60 min 120 min

Controllo -1,8±1,1 -0,7±0,5 -2,0±0,8 0,5±0,3 (Veicolo)

Composto

15,1±3,5 50,1±12,0 20,0±3,0 13,2±2,8Es. 6.1

Esempio 14

Valutazione in vivo dell’effetto analgesico dei composti di formula (I)

E’ stato ripetuto l’Esempio 13 ma utilizzando il composto sintetizzato nell’Es. 6.9. L’attività analgesica à ̈ stata valutata a 30, 60, 120 e 240 minuti dalla somministrazione del composto. Il composto é stato somministrato alla dose di 5 mg/Kg dopo solubilizzazione in una soluzione acquosa (veicolo) costituita da soluzione fisiologica, etanolo e Cremophor<®>

EL negli stessi rapporti indicati nell’esempio 13.

I risultati ottenuti sono stati riportati in Tabella 5 e confermano che i composti di formula (I) sono in grado di aumentare significativamente la soglia del dolore (valori di MPE % entro 120 minuti dalla somministrazione significativamente superiori a quelli del corrispondente veicolo) ed hanno quindi proprietà analgesiche.

Esempio 15

Valutazione in vivo dell’attività dei composti dell’invenzione nella modulazione dell’effetto analgesico della morfina

Allo scopo di valutare la proprietà dei composti di formula (I) nella modulazione dell’effetto analgesico della morfina, il test del Tail Flick à ̈ stato effettuato utilizzando o solo morfina o morfina in associazione con il composto dell’Es. 6.9. E’ stata ripetuta la procedura descritta nell’Es. 13 registrando i valori di MPE % a tempi diversi dalla somministrazione dei composti in esame: 30, 60, 120 e 240 minuti. I composti sono stati somministrati per via intraperitoneale (i.p.) alle seguenti dosi:

Morfina: 10 mg/kg,

Morfina composto Es. 6.9: rispettivamente 10 mg/kg e 5 mg/kg.

Composto Es. 6.9 5 mg/Kg (rif. es. 14).

I risultati ottenuti sono stati riportati in Tabella 5. Essi mostrano che la somministrazione di morfina in associa zione con i composti di formula (I) produce un effetto analgesico maggiore rispetto a quello della sola morfina.

Confrontando i valori di MPE% determinati a 120 minuti dalla somministrazione rispettivamente della morfina e della corrispondente miscela con il composto dell’es. 6.9, si osserva che la morfina in miscela mantiene più a lungo nel tempo l’effetto analgesico nell’animale da esperimento rispetto alla morfina da sola e al tempo indicato i due composti mostrano sinergismo di azione.

I composti di formula (I), aventi affinità e selettività per i recettori degli oppioidi delta, sono pertanto in grado di modulare l’effetto analgesico della morfina.

Tabella 5

Test del Tail Flick. La morfina à ̈ stata somministrata alla dose di 10 mg/Kg in entrambi gli esperimenti, mentre il composto dell’es. 6.9 à ̈ stato somministrato alla dose di 5 mg/Kg. I valori riportati sono la media±SEM di 6 animali per ciascun gruppo sperimentale e tempo di osservazione.

MPE %

30 min 60 min 120 min 240 min

Controllo -0,8±0,6 -7,0±2,0 -2,5±1,0 -1,8±0,8

<Morfina>60,1±6,0 85,1±10,1 48,0±7,0 -3,8±1,8

Morfina

62,5±6,2 98,1±1,6 97,0±2,0 1,0±0,8 Composto

Es. 6.9

Es. 6.9 30,1±2,7 32,8±10,0 18,5±2,0 1,2±0,6

Claims (4)

1. Ti à ̈ un gruppo scelto fra H, alchile, alchenileralchinile, cicloalchile, eterocicloalchile , arile, eteroarile, cicloalchilachile, eterocicloalchilalchile, arilalchile oppure eteroarilalchile, e loro idrati e solvati e sali farmaceuticamente accettabili.
2. 2. Composti secondo la riv. 1 nella forma di isomeri geometrici o stereoisomeri.
3. 3. Composti secondo le riv. 1-2 in cui almeno un atomo di questi composti à ̈ presente in una forma isotopica tale da permettere la radiomarcatura.
4. 4. Composti secondo le riv. 1-3 in cui: per alogeno si indica un atomo scelto tra fluoro, cloro, bromo, iodio; per alchile sì intende una catena satura alifatica Ci<_>C2o, lineare o opzionalmente ramificata quando possibile, in cui uno o più atomi di idrogeno sono opzionalmente sostituiti da gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra alogeno e OH; 19. Uso dei composti secondo le riv. 1-9 per la preparazione di composizioni farmaceutiche per la profilassi e la terapia nei mammiferi e nell'uomo delle seguenti malattie e disturbi: dolore, dolore post-operatorio, dolore cronico, dolore neuropatico, trattamento di casi di sostanze di abuso, alcolismo, costipazione, diarrea ed altri disturbi del tratto gastrointestinale, nausea, vomito, tosse, dermatiti, obesità e altri disturbi legati all'appetito, ansia, depressione, dipendenza da fumo (tabagismo), disfunzioni sessuali, eiaculazione precoce, schock, trauma cerebrale, danni spinali, patologie e disturbi dell'occhio come ad esempio glaucoma e l'aumento della pressione intraoculare, tumori come ad esempio cancro della mammella, artriti, psoriasi, asma, disturbi cardìaci, incontinenza e disturbi del tratto urogenitale, malattie di Alzheimer e di Parkinson e disturbi correlati, diabete, aterosclerosi, disturbi e patologie del sistema immunitario, malattie neurologiche, squilibri ormonali, squilibri nel rilascio di neurotrasmettitori, disfunzioni neurologiche, rigetto da trapianto. 20. Uso dei composti secondo le riv. 1-9 per la preparazione di composizioni farmaceutiche per la regolazione della funzione dei recettori degli oppioidi Î1⁄4. 21. Uso secondo la riv. 2o per modulare l'effetto analgesico di agonisti oppioidergici che agiscono prevalentemente attraverso i recettori degli oppioidi Î1⁄4. 22. Uso dei composti delle riv. 1-9 in associazione con altri farmaci per preparare composizioni farmaceutiche per la profilassi e terapia di malattie e disturbi. 23. Uso secondo la riv. 22 in cui il farmaco à ̈ la morfina. 24. Composizioni farmaceutiche comprendenti i composti delle riv. 1-9 in associazione con altri farmaci. 25. Uso dei composti delle riv. 1-9 per preparare composizioni farmaceutiche per l'individuazione e la marcatura dei recettori oppioidergici delta in vitro e in vivo nei mammiferi o nell'uomo.