ITMI20090260A1

ITMI20090260A1 - Microemulsioni

Info

Publication number: ITMI20090260A1
Application number: IT000260A
Authority: IT
Inventors: Paolo Lazzari; Giovanni Loriga; Ilaria Manca; Luca Pani
Original assignee: Neuroscienze Pharmaness S C Arl
Priority date: 2009-02-25
Filing date: 2009-02-25
Publication date: 2010-08-25
Also published as: IT1395452B1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo "MICROEMULSIONI"

La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche nella forma di microemulsioni comprendenti come principi attivi composti diazabiciclici con affinit? per i recettori oppioidergici ? e/ o ? e/o k e/o per le loro sottoclassi recettoriali, i corrispondenti solvati e sali farmaceuticamente accettabili .

Pi? in particolare la presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche nella forma di microemulsione in cui i principi attivi diazabiciclici sono composti diazabiciclici eptani, ottani, nonani, decani.

Pi? specificatamente l'invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche nella forma di microemuls?one comprendenti i composti diazabiciclici indicati e una fase olio aventi un rapporto in peso tensioattivo/composto triciclico inferiore rispetto alle microemulsioni in cui la fase olio ? assente.

Sono noti nell'arte composti diazabiciclici con affinit? per i recettori oppioidergici. Nella domanda di brevetto US 2003/0195.217 vengono descritti composti 3,9-diazabic?clo [3.3.1]nonani aventi attivit? analgesica centrale mediata dai recettori oppioidergici. L'attivit? analgesica ? paragonabile a quella indotta dalla morfina, ma con minori effetti collaterali. In questa domanda di brevetto vengono descritte anche le forme farmaceutiche contenenti questi composti. Le forme farmaceutiche liquide che vengono riportate sono gocce, elisir, sciroppi e forme iniettabili. Lo studio di questi composti ? stato anche trattato nell'articolo in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1_0 (2002) 1929-1937 in cui viene evidenziato l'effetto di vari sostituenti della struttura biciclica sull' affinit? nei confronti dei recettori oppioidergici ?, 8 e k. Un'altra classe di composti diazabiciclici con affinit? verso i recettori oppioidergici ? , ? e k, e le corrispondenti forme farmaceutiche, sono descritte nella domanda di brevetto WO 2004/011.468. In particolare la classe di composti che viene descritta ? costituita da diazabiciclo nonani e decani aventi formula generale

(A)

in cui Q ? -CH2-CH2- oppure -CH2-CH2-CH2- e uno tra R1 e R2 ? -CH2-CH2-CH2-R3 oppure -CH2-CH=CH-R3 oppure -CH2-C?C-R3 dove R3 ? arile oppure eteroarile e l'altro tra R1 e R2 ? -C(0)R4 dove R4 ? alchile, oppure cicloalchile, oppure cicloalchilalchile, oppure arile oppure arilalchile. Le forme farmaceutiche liquide che vengono menzionate sono soluzioni, sospensioni ed emulsioni .

Il brevetto US 5.672.601 descrive composti 3,8-diazabiciclo [3.2.1]ottani, e le corrispondenti forme farmaceutiche, aventi attivit? analgesica centrale mediata dai recettori oppioidergici ?. Le forme farmaceutiche liquide che vengono menzionate sono gocce, elisir, sciroppi e forme iniettabili.

La domanda di brevetto WO 2005/108.402 riguarda derivati 3,6-diazabiciclo [3.1.1]eptani con attivit? analgesica centrale mediata selettivamente dai recettori ?. Le forme farmaceutiche liquide che vengono menzionate sono gocce, elisir, sciroppi e forme iniettabili.

I brevetti e le domande di brevetto sopra citate riportano l'utilizzo dei composti diazabiciclici con affinit? per i recettori oppioidergici per il trattamento del dolore.

La domanda di brevetto WO 2004/011.468 sopra riportata indica che i composti oppioidergici, oltre all'impiego per il trattamento di differenti tipi di dolore (dolore postoperatorio, dolore cronico come ad esempio dolore neuropatico), possono essere impiegati per il trattamento terapeutico di altre malattie e disordini quali dermatiti allergiche, disfunzioni sessuali, alcolismo, nausea, vomito, depressione, tabagismo, obesit? e disturbi correlati all'assunzione di cibo, impiego di sostanze da abuso (es. eroina, cocaina), lesion? spinali, trauma cerebrale, shock, stroke, disturbi gastrointestinali . Eur. J. Pharmacol. 296 (1996) 199-207 riporta l'attivit? antiproliferativa di composti agonisti dei recettori oppioidergici su una linea cellulare umana di tumore alla mammella. L'articolo di questa rivista rende quindi nota l'attivit? antitumorale di detti composti agonisti. Negli articoli Veterinary Ophthalmology (2003) 6, 1, 73-76; Exp. Eye Res. 2007 January 84(1) 185-190; Brit?sh Journal of Anaesthesia 1998, 81606-607 viene evidenziata la capacit? di composti agonisti dei recettori oppioidergici nel ridurre la pressione intraoculare e conseguentemente l'impiego di detti composti per patologie dell'occhio, come ad esempio il glaucoma. Nell'articolo pubblicato in Neuropeptides (1999) 33(5) 360-368 viene riportato l'effetto di composti modulatori dei recettori oppioidergici sull'assunzione di cibo (food intake), in particolare s? indica che agonisti e antagonisti dei recettori oppioidergici sono in grado rispettivamente di aumentare e diminuire il food intake.

La domanda di brevetto WO 06/113.468 descrive l'uso di composti modulatori dei recettori oppioidergici per il trattamento di artriti, psoriasi, asma, disturbi cardiaci, disfunzioni sessuali, dolore, incontinenza e disturbi del tratto urogenitale.

La domanda di brevetto US 2005/0203.123 riguarda composti antagonisti dei recettori oppioidergici ed il loro impiego per il trattamento di disturbi gastrointestinali, dolore, obesit?, malattie di Alzheimer e di Parkinson. L'uso di composti oppioidergici per il trattamento del diabete e dell'aterosclerosi ? descritto nelle domande di brevetto WO 05/092.836 e WO 05/066.164.

La domanda di brevetto WO 04/089.372 riporta l'uso di composti in grado di modulare i recettori oppioidergici per il trattamento o la prevenzione di disturbi del sistema nervoso centrale come ansia e depressione.

La domanda di brevetto WO 04/060.321 riguarda composizioni terapeutiche comprendenti agonisti dei recettori oppioidergic? con effetti cardioprotettivi.

Le domande di brevetto WO 02/42.309, WO 01/46.198 descrivono l'uso di composti oppioidergici anche come ?mmunostimolanti o immunosoppressori.

I composti dei brevetti e delle domande di brevetto sopra riportati vengono ottenuti sotto forma di oli. Per il loro utilizzo in terapia tali composti devono essere salificati per incrementarne la biodisponibilit?. Infatti i composti tal quali sono sostanzialmente insolubili in acqua. I corrispondenti sali presentano comunque una limitata solubilit? in acqua. Quindi le caratteristiche di solubilit? di questi composti e dei loro corrispondenti sali possono impedire o limitare l'utilizzo di queste classi di composti come agenti terapeutici efficaci nel trattamento delle patologie e disturbi sopra riportati, sia impiegando i composti tal quali o salificati, sia impiegando le forme farmaceutiche di comune utilizzo e sopra esemplificate.

Le forme farmaceutiche note a base acquosa dei composti diazabiciclici o loro sali non hanno elevata stabilit? e quindi mostrano una limitata shelf life.

Nelle formulazioni farmaceutiche note vengono generalmente utilizzati tensioattivi. E' ben noto che i tensioattivi, soprattutto se presenti in quantit? significative, possono dare effetti collaterali quali ad esempio shock anafilattici.

Era sentita l'esigenza di avere a disposizione forme farmaceutiche liquide con migliorata stabilit? (shelf life), comprendenti composti diazabiciclici, con la seguente combinazione di propriet?:

ripristino della omogeneit? e della shelf life della composizione iniziale anche nel caso in cui nella formulazione si formino fasi separate,

possibilit? di essere diluibili con acqua o con soluzioni acquose,

solubilizzazione nella composizione farmaceutica liquida dei principi attivi a concentrazioni almeno uguali a quelle in grado di assicurare un trattamento terapeutico efficace nell'uomo e nei mammiferi,

rapporto ridotto in peso tensioattivo/princip?o attivo per evitare gli svantaggi dell'arte nota.

Sono state sorprendentemente ed inaspettatamente trovate dalla Richiedente composizioni farmaceutiche che risolvono il problema tecnico sopra descritto.

Costituisce un oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche nella forma di microemulsioni comprendenti i seguenti componenti, in quantit? espresse come % in peso, essendo 100% la somma dei componenti:

S) da 0,01 a 95% di uno o pi? composti farmaceuticamente accettabili, scelti tra le seguenti classi:

tensioattivi scelti tra non-ionici, anionici, cation?ci e anfoterici, contenenti opzionalmente atomi di fluoro,

polimeri che formano strutture organizzate quali aggregati, micelle, cristalli liquidi, vesc?cole, nel liquido in cui sono solub?lizzati;

0) da 0,01 a 95% di uno i pi? oli scelti tra le seguenti classi di composti farmaceuticamente accettabili:

esteri di acidi C4-C32, opzionalmente contenenti una o pi? insaturazioni di tipo etilenico,

acidi C4-C32 opzionalmente contenenti una o pi? insaturazioni di tipo etilenico, che si utilizzano quando la composizione finale ha un pH tale che non porti alla sua trasformazione dell'acido in sale,

PA) da 0,001 a 90% di composti diazabiciclici aventi formula

in cui:

t ? un numero intero uguale a 1 oppure 2,

r ? un numero intero uguale a l, 2 o 3 ed assume i seguenti valori, in dipendenza da quelli di t:

r- 1 , 2 o 3 quando t-1,

r= 2, 3 quando t-2,

quando t=l, uno tra i sostituenti W, Y degli atomi di azoto dell'anello diazabiciclico ? un gruppo acilico ?C(0)?RB, in cui RB ? un gruppo alchilico Ci-Cio lineare o ramificato quando possibile, l'altro sostituente rimasto tra W e Y ha i seguenti significati:

in cui:

Z ha i seguenti significati:

gruppo arilico C6-C10,

gruppo cicloalchilico C5-C7,

gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi, contenente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno, zolfo,

Q' ha i seguenti significati: idrogeno, alchile Ci-C4 lineare o ramificato quando possibile, cicloalchile C5-C7, fenile,

quando t=2, uno tra i sostituenti W, Y degli atomi di azoto dell'anello diazabiciclico ? un gruppo acilico -C(0)-RB, in cui RB ? come sopra definito, l'altro sostituente rimasto tra W e Y ha i seguenti significati:

in cui:

? ? una catena alifatica C2-C9, satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile,

T1 ha i seguenti significati: idrogeno, isotiocianato, CN, OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R" essendo R' e R", uguali o diversi tra loro, scelti fra idrogeno, alchile C1-C7, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte qteste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile, cicloalchile C3-C15, arile, eteroarile,

T2 e T3, uguali o diversi tra loro, sono sostituenti scelti fra:

idrogeno, con le seguenti condizioni:

quando il sostituente rimasto tra W e Y ? il gruppo di formula (XVII), almeno un sostituente tra T1, T2 e T3 ? diverso da idrogeno, quando il sostituente rimasto tra W e Y ? il gruppo di formula (XVIII), almeno un sostituente tra T2 e T3 ? diverso da idrogeno, alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile,

arile o eteroarile,

cicloalchile C3-C15,

T4 ha gli stessi significati di T2 e T3, ma escludendo idrogeno,

AD) da 0 a 60% in peso di uno o pi? composti scelti tra le seguenti classi:

modificatori della polarit? dell'acqua e/o dell'olio, modificatori della curvatura (curvature) del film del componente S),

co-tensioattivi,

WA) da 0,01 a 99,9% di acqua o una soluzione salina acquosa, opzionalmente tamponata,

essendo 100% la somma dei componenti,

in cui il rapporto in peso S)/PA) ? minore di almeno il 10%, preferibilmente minore di almeno il 30%, rispetto al rapporto in peso S)/PA) nelle microemulsioni aventi la stessa composizione ma in cui il componente 0) ? assente.

Le composizioni dell'invenzione nella forma di microemulsioni sono limpide e trasparenti, preferibilmente liquide. Quando la viscosit? ? molto elevata, le composizioni dell'invenzione sono nella forma di gel.

Nel componente S) i tensioattivi contenenti atomi di fluoro possono avere catene (per)fluorurate, ad esempio (per)fluoropolieteree.

I liquidi in cui sono solubilizzati i polimeri del componente S) per formare le strutture organizzate sono acqua e/o olio. I tipi di oli utilizzabili sono indicati in seguito e possono essere sia di origine naturale che sintetica.

Nel componente PA) R3 pu? contenere opzionalmente anelli cicloalchilici C3-C10 oppure arilici C6-C10, o eterocicli C3-C10 saturi o insaturi contenenti uno o pi? eteroatomi scelti tra N, S e 0.

In Z il gruppo arilico C6-C10 opzionalmente ? sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro, scelti tra: alcossi C1-C3, aloalcossi C1-C2, alchile C1-C3, alogeno, carbossi, ciano, nitro, -CONHZ', in cui Z' ha il significato di alchile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile.

In Z il gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi ? opzionalmente fuso con un anello benzenico. Inoltre il gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? sostituenti uguali o diversi tra loro scelti tra quelli indicati sopra nel caso in cui Z abbia il significato di gruppo arilico C6-C10.

Quando Q' ha il significato di cicloalchile C5-C7 o fenile, questi possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti tra quelli indicati sopra nel caso in cui Z abbia il significato di gruppo arilico C6-C10.

Quando Ti ha il significato di OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R", e R' e/o R" hanno il significato di cicloalchile C3-C15, questo cicloalchile pu? opzionalmente contenere uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N.

Quando Ti ha il significato di OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R", e R' e/o R" hanno il significato di cicloalchile C3-C15, arile e eteroarile, queste strutture possono opzionalmente essere sostituite con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile.

Quando T2 e T3 hanno il significato di alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, 1'alchile pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicloalchile C3-C15, arile o eteroarile. Il cicloalchile C3-C15 pu? contenere opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Il cicloalchile C3-C15, l'arile e l'eteroarile possono opzionalmente essere sostituiti con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio Ci~C7, aloalchile C1-C7. aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Quando T2 e T3 hanno il significato di arile o eteroarile, detti arile o eteroarile possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti tra:

alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN,

cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Il cicloalchile opzionalmente pu? essere sostituito, con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

alchilarile o arile o eteroarile o alchileteroarile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi Ci-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Quando T2 e T3 hanno il significato di cicloalchile C3-C15, detto cicloalchile pu? contenere opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Inoltre detto cicloalchile opzionalmente pu? essere sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra:

alchile Ci-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN,

cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Inoltre detto cicloalchile opzionalmente pu? essere sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C-7, alchiltio C1?C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

I composti PA) preferiti sono quelli in cui uno dei sostituenti tra W e Y ? scelto tra -C(0)-CH3 oppure -C(0)-C2H5, e quello rimasto tra W e Y:

quando t=l, ? scelto tra il gruppo (XIV) oppure (XV), quando t=2, ? scelto tra il gruppo (XVII) in cui T:=H, e il gruppo (XVIII).

I composti PA) pi? preferiti sono quelli in cui uno dei sostituenti tra W e Y ? scelto tra -C(0)-CH3 oppure -C(0)-C2H5, e quello rimasto tra W e Y:

quando t= l, ? scelto tra il gruppo (XIV) oppure (XV), nei quali almeno uno tra i sostituenti Q' e Z ha il significato di arile,

quando t=2, ? scelto tra il gruppo (XVII) in cui Ti=H, e il gruppo (XVIII), nei quali almeno uno tra i sostituenti T2 e T3 ha il significato di arile.

Per microemulsione si intende un sistema costituito da due o pi? fasi immiscibili tra loro trasparente, isotropo, comprendente almeno una fase acquosa ed almeno una fase olio, in cui le varie fasi sono stabilizzate dal componente S), eventualmente in presenza di uno o pi? co-tensioattivi. Questi utlimi sono definiti in seguito. Si veda ad esempio R.K. Mitra, Physicochemical investigations of microemulsification of eucalyptus oil and water using mized surfactants (A0T+ Brij-35) and butanol, J. Colloid and Interface Science, 283 (2005) 565-577.

Le microemulsioni dell'invenzione preferite sono le seguenti (% in peso):

da 0,01 a 60% del componente S) come sopra definito, da 0,01 a 90% di uno o pi? oli del componente O),

da 0,001 a 50% di composti diazabiciclici componente PA), da 0 a 20% del componente AD),

da 0,1 a 99,9% del componente WA),

essendo 100% la somma dei componenti.

Pi? preferite sono le microemulsioni aventi la seguente composizione :

da 0,01 a 50% del componente S),

da 0,01 a 90% di uno i pi? oli del componente O),

da 0,05 a 50% di composti diazabiciclici componente PA), da 0 a 10% del componente AD),

da 10 a 99,9% del componente WA),

essendo 100% la somma dei componenti.

Ancora pi? preferite sono le microemulsioni aventi la seguente composizione:

da 0,01 a 501 del componente S),

da 0,01 a 50% di uno i pi? oli del componente 0),

da 20 a 99,9% del componente WA),

essendo 100% la somma dei componenti.

I tensioattivi componente S) preferiti sono quelli nonionici e anionici. Tra i tensioattivi non-ionici i pi? preferiti sono quelli contenenti catene poliossialchileniche, preferibilmente polioss?etileniche. Si possono citare ad esempio i seguenti:

poliossil 35 castor oil, noto ad esempio con il nome commerciale Cremophor? EL (BASF), prodotto attraverso etossilazione di castor oil (olio di ricino),

poliossil 40 castor oil idrogenato, noto ad esempio con il nome commerciale Cremophor? RH40 (BASF), prodotto mediante etossilazione di castor oil idrogenato,

polietilenglicole 15 idrossistereato, noto ad esempio con il nome commerciale Solutol? HS15 (BASF), prodotto mediante reazione di 15 moli di ossido di etilene con 1 mole di acido 12-idrossistearico,

poliossietilene pol?sorbato, come ad esempio Tween? 80, Tween? 20, Tween? 60, Tween? 85,

sorbitan esteri di acidi grassi, come ad esempio sorbitan monolaurato e sorbitan monostearato, commercializzati ad esempio con il nome di Span? 20 e Span? 60, rispettivamente, vitamina E/TPGS: tocoferil propilenglicole 1000 succinato, poliossietilen eteri di acidi grassi, come ad esempio quelli della serie Brij?, quali Brij? 35, Brij? 76, Brij? 98,

PEG-12-acilossi-stereati, si veda ad esempio C.E. McNamee et al, in "Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid cristalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146-8154, tra i poliossietilen eteri di acidi grassi si possono ad esempio citare i seguenti:

PEG 1500 mono-12-capriloilossi stereato (PEG 1500-C18C8) PEG 1500 mono-12-caproilossi stereato (PEG 1500-C18C10) PEG 1500 mono-12-lauroiloss? stereato (PEG 1500-C18C12) PEG 1500 mono-12-miristoilossi stereato (PEG 1500-C18C14} PEG 1500 mono-12-palmitoilossi stereato (PEG 1500-CI8C16) Tra i tensioattivi anionici si possono citare ad esempio ? seguenti: Lecitina di soia, ad esempio nota con il nome commerciale Epikuron? 200, bis-2-etilesilsolfosuccinato (AOT), sodio taurocolato.

Tra i tensioattivi cationici si possono citare ad esempio esadeciltrimetilammonio bromuro (CTAB) e didodecilammon?o bromuro (DDAB),

I polimeri che possono essere usati come componente S) devono essere solubili nella fase acquosa e/o nella fase oleosa. Per solubili si intende che ? polimeri devono raggiungere nella fase in cui sono solubili concentrazioni almeno uguali a quelle che consentono la formazione di strutture organizzate quali aggregati, micelle, cristalli liquidi, vescicole. La presenza delle strutture organizzate indicate pu? essere rilevata mediante tecniche specifiche della chimica fisica dei sistemi dispersi, quali ad esempio Laser Light Scattering (LLS), Neutron Scattering, microscopia.

Come detto, i polimeri componente S) possono essere ut?lizzati anche in combinazione con i tensioattivi indicati. Anche in questo caso la concentrazione del polimero solub?lizzato nella fase liquida che si utilizza deve essere tale da portare alla formazione delle strutture organizzate sopra indicate .

I polimeri componente S) sono ad esempio polivinilpirrolidone e copol?meri vinilpirrolidone/vinil acetato, commercializzati ad esempio con il nome di Kollidon?, quali Kollidon? 12PF e Kollidon? 17PF (BASF), e i copolimeri a blocchi contenenti catene poliossialchileniche, pi? preferibilmente contenenti catene poliossietileniche (PEO), quali ad esempio i copolimeri a blocchi PEO con catene poliossipropileniche (PPO) caratterizzati da strutture PEO-PPO-PEO, commercialmente disponibili ad esempio con il marchio Pluronic? o Poloxamer? o Lutrol?, quali Lutrol? F68 e Lutrol? F127 commercializzati da Basf.

Nel componente 0) gli esteri degli acidi sono preferibilmente ottenuti per esterificazione dell'acido corrispondente con un alcol a catena alifatica, prefer?bilmente C1-C5, oppure a catena poliossietilenica, oppure con glicerina. In questo caso si ottengono mono-, di- o trigliceridi.

Si possono citare ad esempio i seguenti:

oleoyl macrogol 6 gliceride (gliceride poliglicosilato insaturo), commercializzato ad esempio con il marchio Labrafil? 1944 CS, (Gattefoss?),

propilenglicole caprilato caprato, noto ad esempio con il nome commerciale Labrafac? PG (Gattefoss?),

propilenglicole monoestere dell'acido caprilico, commercializzato ad esempio con il marchio Capmul? PG-8 (Abitec), glicerolo oleato (es. Peceol? (Gattefoss?)),

mono- e digliceridi a catena media, ad esempio gliceridi dell'acido caprico e caprilico (es. Capmul? MCM (Abitec), Imwitor? 308 (Sasol)),

poliglicerolo oleato (es. Pluro? oleic (Gattefoss?)), trigliceridi dell'acido caprico/caprilico (es. Miglyol? 812 e Miglyol? 810 (Sasol), Labrafac? CC CS (Gattefoss?)),

etil butirrato, etil caprilato, etil oleato,

tripalmitina, commercializzata ad esempio con il nome DYNASAN? 116 da Sasol.

Si possono utilizzare anche oli vegetali di grado farmaceutico che contengono uno o pi? esteri sopra indicati. Si cita ad esempio l'olio di soia.

Tra gli acidi componente 0) si possono citare l'acido stearico, gli acidi omega-3 e gli acidi omega-6.

Nel componente AD) i modificatori della polarit? dell'acqua e/o dell'olio possono essere ad esempio i polietilenglicoli. Si possono citare Lutrol?E300 e Lutrol?E400 (BASF). Si possono inoltre utilizzare anche alcoli alifatici, ad esempio etanolo.

Nel componente AD) i modificatori della curvatura (curvature) del film del componente S) sono ad esempio alcoli alifatici, preferibilmente C2-C5.

Nel componente AD) i co-tensioattivi possono essere ad esempio composti tensioattivi come sopra definiti, oppure alcoli alifatici, preferibilmente aventi una catena con almeno 6 atomi di carbonio. Si possono citare ad esempio: propilen glicole monolaurato, noto ad esempio con il nome commerciale Capmul ? PG12 (Gattefoss?) o Lauroglycol? 90 (Gattefoss?) ,

caprilocaproil macrogol 8 gliceride (gliceride saturo etildiglicosilato) commercializzati ad esempio con i marchi LabrasolE, Gelucire 44-14 (Gattefoss?),

dietilenglicole monoetil etere, noto ad esempio con il nome commerciale Transcutol? (Gattefoss?).

Le composizioni secondo la presente invenzione nella forma di microemulsioni sono stabili in un ampio intervallo di temperatura, generalmente da 0?C a 80?C, preferibilmente da 4?C a 45?C.

Le m?croemulsioni della presente invenzione vengono preparate con un processo comprendente le seguenti fasi:

(IP) solubilizzazione del composto diazabiciclico di formula A' nell'olio,

(IIP) aggiunta del componente S) alla soluzione in olio, (H IP) opzionale aggiunta del componente AD) alla fase oleosa,

(IVP) aggiunta di acqua o d? soluzione salina alla fase oleosa, ottenendo una soluzione limpida.

Nella fase (IVP) l'acqua o la soluzione salina vengono aggiunte alla fase oleosa ottenuta preferibilmente sotto agitazione .

Le fasi del processo possono essere condotte a temperature comprese tra 0?C e 80?C.

E' possibile ottenere una microemulsione nella forma di una soluzione limpida anche variando l'ordine di esecuzione dei passaggi sopra indicati oppure, ad esempio, procedendo nel modo seguente:

(I') solubilizzazione del composto diazabiciclico di formula A' nell'olio,

(II') aggiunta del componente S) alla fase acquosa, (III') opzionale aggiunta del componente AD) alla fase acquosa,

(IV') miscelazione della fase oleosa dello step (?') con la fase acquosa dello step (II') o opzionalmente (III'). Nella fase (IV') la miscelazione preferebilmente ? condotta sotto agitazione.

L'intervallo di temperatura a cui si opera ? lo stesso sopra indicato.

E' stato sorprendentemente ed inaspettatamente trovato dalla Richiedente che le microemulsioni dell'invenzione hanno un contenuto di tensioattivi, rispetto al principio attivo, inferiore rispetto alle microemulsioni che non contengono il componente O), Questo ? estremamente vantaggioso perch? riduce i potenziali effetti indesiderati dei tensioattivi, soprattutto se questi sono presenti in quantit? significative rispetto al PA).

La Richiedente ha sorprendentemente ed inaspettatamente trovato che ? possibile preparare formulazioni farmaceutiche con migliorata stabilit? contenenti i composti diazabicicl?c? di formula A'. E' stato trovato soprendentemente ed inaspettatamente che ? possibile preparare microemulsioni ocn i composti di formula A'. Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione presentano la seguente combinazione di propriet?: possibilit? di essere diluibili con acqua o con soluzioni acquose,

migliorata shelf life,

rapporto ridotto in peso tensioattivo/principio attivo per evitare gli svantaggi dell'arte nota.

La Richiedente ha inoltre sorprendentemente ed inaspettatamente trovato che ? possibile ottenere una microemulsione concentrata nel principio attivo, ad esempio avente concentrazione superiore al 50%, che ? stabile nel tempo. E' possibile diluire la microemulsione concentrata con acqua e/o olio, ottenendo composizioni diluite. Questo rappresenta un notevole vantaggio in quanto ? possibile, partendo da una microemulsione concentrata, ottenere, ad esempio mediante diluizione con acqua o soluzione salina isotonica, una composizione farmaceutica pronta all'uso, contenente una dose efficace di principio attivo.

I composti A' possono essere presenti nella forma di isomeri cis e trans, e/o isomeri ottici quando nei composti sono presenti uno o pi? centri chirali.

La presente invenzione si riferisce anche a una specifica classe di derivati diazabiciclici nonani e decani con anello principale omopiperazinico che possiedono elevata affinit? e selettivit? per uno o pi? recettori oppioidergici ?, ?, k o loro sottoclassi recettoriali, in modo da poter agire o sostanzialmente solo su un recettore di questa classe recettoriale, oppure simultaneamente su pi? recettori oppioidi.

Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione derivati diazabiciclici nonani e decani con anello principale omopiperazinico, aventi affinit? per i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o per le loro sottoclassi recettoriali, con attivit? centrale e/o periferica, aventi formula (I), comprendente le forme isomeriche e le loro miscele, in cui diversi atomi possono essere nelle diverse forme isotopiche:

in cui:

n ? un numero intero uguale a 1 o 2,

uno tra i sostituenti R ed Ri degli atomi di azoto dell'anello diazabiciclico, ? un gruppo -C(0)-RB, in cui RB ? un gruppo alchilico C1-C10 lineare o ramificato quando possibile,

l'altro sostituente rimasto tra R ed Ri ? scelto tra le seguenti strutture da (II) a (X):

struttura ( II)

in cui :

Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C10, lineare o ramificata quando possibile,

B ? un gruppo scelto fra idrogeno, isotiocianato, CN, OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R", essendo R' e R", uguali o diversi tra loro, scelti fra idrogeno, alchile Ci-C7, alcossi Ci-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, cicloalchile C3-C15, arile o eteroarile, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

D e R2, uguali o diversi tra loro, sono sostituenti scelti fra:

idrogeno, con la condizione che in formula (II) almeno un sostituente tra B, D e R2 sia diverso da idrogeno,

alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile,

arile o eteroarile,

cicloalchile C3-C15,

formula (III):

(III)

in cui:

?' ? uguale a B come sopra definito,

R3 ? idrogeno, oppure un sostituente rispettivamente alchilico, arilico, eteroaril?co o cicloalch?lico come definiti per R2,

R4 ha i seguenti significati:

aichile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile,

cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N,

quando B' e R3 non sono entrambi idrogeno, R4 pu? avere anche il significato di arile o eteroarile,

formula (IV):

m cui :

B" ha lo stesso significato di B' come sopra definito,

R5 ha lo stesso significato di R3 come sopra definito ,

Re ha lo stesso significato di R4 come sopra definito, oppure ? un arile o un eteroarile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, come definiti in R2,

formula (V):

in cui:

RD ? una catena alifatica bivalente satura o insatura C2-C8, lineare o ramificata quando possibile, B111 e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2 come sopra definito, con la condizione che B1II e R7 non siano entrambi idrogeno,

formula (VI ) :

m cui:

RE ? una catena alifatica bivalente insatura C2-C8, lineare o ramificata quando possibile,

BIV ha lo stesso significato di B come sopra defin?to,

DI e DII hanno lo stesso significato di R2 come sopra definito, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra BIV, DII e DI sia diverso da idrogeno,

formula (VII):

in cui:

DIII e DIV, uguali o diversi tra loro, hanno il significato di R2 come sopra definito ma escludendo idrogeno,

formula (Vili):

in cui Dv ha i significati di R4 come sopra definito ma escludendo arile o eteroarile,

formula (IX):

in cui RF ? una catena alifatica bivalente, satura o insatura, C2-C8, lineare o ramificata quando possibile e R8 ha lo stesso significato di R2 come sopra definito, escludendo il significato d? R8 uguale a idrogeno,

formula (X):

in cui R? ha i significati di R4 come sopra definito ma escludendo arile o eteroar?le.

Quando il sostituente B nella formula (II) ? un gruppo scelto fra OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R" e R' e/o R" hanno il significato d? cicloalchile C3-C15, detto cicloalchile pu? contenere opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N.

Quando il sostituente B nella formula (II) ? un gruppo scelto fra OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R" e R' e/o R" hanno il significato di cicloalchile C3-C15, arile e eteroarile, detti cicloalchile C3-C15, arile e eteroar?le possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti fra ?drossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile.

Quando D e/o R2 nella formula (II) hanno il significato di alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, 1'alchile pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicloalchile C3-C15, arile, eteroar?le. Detto cicloalch?le pu? contenere opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Detti cicloalchile C3-C15, arile e eteroarile possono opzionalmente essere sostituiti con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalch?le Ci-C7, aloalcossi Ci-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Quando D e/o R2 nella formula (II) hanno il significato di arile o eteroarile, queste strutture possono essere opzionalmente sostituite con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti tra:

alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN,

cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Detto cicloalchile pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio Ci-C7, aloalch?le Ci-C7, aloalcossi Ci-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

arrisichile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, questi gruppi sono opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi Ci-C7, alchiltio Ci-C7, aloalch?le Ci-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Quando D e/o R2 nella formula (II) hanno il significato di cicloalchile C3-C15, detto cicloalchile contiene opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Inoltre il cicloalchile pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra:

alchile Ci-C10, lineare o ramificato quando possibile opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN,

cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Detto cicloalchile opzionalmente pu? essere sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcoss? C1-C7, alchiltio Ci-C7, aloalchile Ci-C7, aloalcossi Ci~C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, detti gruppi opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi Ci-C7, alchiltio C7-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi Ci~C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Nella formula (III) quando R4 ha il significato di alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, detto alchile C1-C10 pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti tra idrossi, alogeno, CN, arile, eteroarile o cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatom?, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Detti cicloalchile C3-C15, arile o eteroarile possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti fra idrossi, alogeno, alchile Ci-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile. Detti arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile Ci-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Nella formula (III) quando R4 ha il significato di cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, detto cicloalchile pu? opzionalmente essere sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro:

alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra i seguenti: idrossi, alogeno, CN, cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, uguali o diversi tra loro, preferibilmente scelti fra 0, S, N, detto cicloalchile opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi tra loro: idrossi, alogeno, alchile Ci-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile. Detti arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra: idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi Ci-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile Ci-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Nella formula (III) quando B' e R3 non sono entrambi idrogeno e R4 pu? anche avere il significato di arile o eteroarile, queste strutture possono essere opzionalmente sostituite con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro:

alchile Ci-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra i seguenti: idrossi, alogeno, CN, cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, uguali o diversi tra loro, preferibilmente scelti fra 0, S, N. Detto cicloalchile pu? essere opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi tra loro: idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile. Detti arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile possono essere opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile CI-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile,

arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile Ci-Cm, alcossi C1-C7, alchiltio Ci-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile.

Dove non diversamente specificato, nella presente invenzione valgono i seguenti significati.

Per alchile o catena alchilica si intende una catena satura alifatica Ci-C10, preferibilmente C1-C10, lineare o ramificata quando possibile, la catena alifatica avente una valenza libera.

Per catena alifatica bivalente satura si indica una catena idrocarburica lineare o ramificata quando possibile, costituita da atomi di carbonio saturati con atomi di idrogeno, e legati tra di loro da legami semplici, avente a ciascuna estremit? della catena principale (backbone) una valenza libera .

Per catena alifatica bivalente insatura si indica una catena idrocarburica costituita da atomi di carbonio legati tra di loro da legami semplici e da almeno un doppio o triplo legame, la catena avente a ciascuna estremit? una valenza libera, le altre valenze degli atomi di carbonio sono saturate da atomi di idrogeno.

Per cicloalchile si ?ndica un c?cloalchile con un anello, ad esempio da 3 a 8 atomi di carbonio, preferibilmente da 5 a 6 atomi di carbonio, oppure una struttura con pi? anelli cicloalchilici condensati, preferibilmente con 8-19 atomi di carbonio .

Per eterociclo saturo si indica un cicloalchile come sopra definito in cui almeno un atomo di carbonio di un anello cicloalchilico ? sostituito da un eteroatomo preferibilmente scelto tra S, 0, N.

Per eterociclo insaturo si indica un eterociclo saturo come sopra definito ma con uno o pi? doppi legami in uno o pi? anelli cicloalchilici, con la condizione che la struttura non risulti di tipo aromatico.

Per alogeno si indica un atomo scelto tra fluoro, cloro, bromo, iodio.

Per aloalchile o catena aloalchilica si indica un alchile come sopra definito in cui uno o pi? atomi di idrogeno sono sostituiti con atomi di alogeno, ad esempio trifluorometile, 1-bromo-n-butile, pentacloroetile.

Per arile si indica un radicale monociclico aromatico C6, o un radicale policiclico C7-C19 in cui almeno un anello ? aromatico, detti radicali contenenti atomi di carbonio e di idrogeno.

Per alchilarile si indica un gruppo alchilico C1-C7, lineare o ramificato quando possibile, in cui un atomo di idrogeno ? sostituito con un gruppo arile come sopra definito, in cui la valenza libera ? sull'arile.

Per arilalch?le si indica un alchile Ci-C10 lineare o ramificato quando possibile, legato ad un arile come sopra definito, in cui la valenza libera ? sull'alchile, si pu? citare ad esempio benzile.

Per eteroarile si indica un arile come sopra definito, ma con anelli anche a 5 atomi, in cui almeno un atomo dell'anello ? un eteroatomo preferiblmente scelto tra S, 0, N.

Per alchileteroarile si indica un gruppo alchilico Ci-C7, lineare o ramificato quando possibile, in cui un atomo di idrogeno ? sostituito con un gruppo eteroarile come sopra definito.

Per eteroar?lalchile si indica un arilalch?le come sopra definito in cui almeno un atomo dell'anello ? un eteroatomo preferibilmente scelto tra S, 0, N, ma con anelli anche a 5 atomi .

Per composto con affinit? verso i recettori si intende un composto che ha in vivo e/o in vitro e/o in ex-vivo attivit? agonista, o antagonista, o agonista parziale, o antagonista parziale, o agonista inverso, o antagonista inverso, o agonista parziale inverso, o antagonista parziale inverso verso i recettori. Il significato di tali termini ? noto all'esperto del ramo.

Per recettori oppioidi e recettori oppioidergici si intendono i recettori ? e/o ? e/o k e/o le loro sottoclassi recettoriali .

Per sottoclassi recettoriali dei recettori oppioidergici ?, ? e k si intendono i recettori ?l, ?2, ?1, ?2, kl, k2 e k3.

I composti di formula (I) preferiti sono quelli in cui uno tra i sostituenti R ed Ri degli atomi di azoto dell'anello diazabiciclico ? un gruppo -C(0)-RB, l'altro sostituente rimasto tra R ed Ri ? scelto tra le strutture d? formula da (II) a (X) in cui:

in formula (II) Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C7, lineare o ramificata quando possibile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alehile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti in R2, in cui R4 comprende in questo caso anche il significato di arile o eteroarile come sopra definiti,

in formula (IV) B" ? idrogeno,

in formula (V) RD ? una catena alifatica C2-C5 bivalente, satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile, B11I e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2 con la condizione che B111 e R7 non siano entrambi idrogeno,

in formula (VI) RE ? una catena alifatica C2-C5 bivalente insatura, lineare o ramificata quando possibile, BIV ? idrogeno, DII e DI hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra DI: e Di sia diverso da idrogeno,

le formule da (VII) a (X) sono come sopra definite.

I composti di formula (I) pi? preferiti sono quelli in cui:

uno tra i sostituenti R ed Ri ? un gruppo -C(0)-RB, in cui RB ? un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato quando possibile, l'altro sostituente rimasto tra R ed Ri ? scelto tra le strutture di formula da (II) a (X) in cui:

in formula (II) Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C7, lineare o ramificata quando possibile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alehile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti per R2, in cui R4 comprende anche il significato di arile o eteroarile, essendo R3 diverso da idrogeno e essendo B uguale a idrogeno,

in formula (IV) B" ? idrogeno,

in formula (V) RD ? una catena alifatica C2-C5 bivalente satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile, B111 e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che B111 e R7 non siano entrambi idrogeno,

in formula (VI) RE ? una catena alifatica C2-C5 bivalente insatura, lineare o ramificata quando possibile, BlV ? idrogeno, Dn e Dx hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra DIX e Di sia diverso da idrogeno,

le formule da (VII) a (X) sono come sopra definite.

I composti di formula (I) ancor pi? preferiti sono quelli in cui:

uno tra i sostituenti R ed Ri ? un gruppo -C(0)-RB, in cui RB ? metile o etile, l'altro sostituente rimasto tra R ed Ri ? scelto tra le strutture di formula da (II) a (X) in cui: in formula (II) Rc ? una catena alchilica bivalente satura C3, lineare o ramificata quando possibile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti in R2, in cui R4 comprende anche il significato di arile o eteroarile, essendo R3 diverso da idrogeno e B uguale a idrogeno,

in formula (IV) B" ? idrogeno,

in formula (VI) RE ? una catena alifatica bivalente insatura C3, lineare o ramificata quando possibile, BIV ? idrogeno, Dn e Di hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra Dn e Dr sia diverso da idrogeno,

le formule da (VII) a (X) sono come sopra definite.

In particolare quelli maggiormente preferiti sono i composti di formula (I) in cui:

uno tra i sostituenti R ed Ri ? un gruppo -C(0)-RB, in cui RB ? metile o etile, 1'altro sostituente rimasto tra R ed Ri ? scelto tra le strutture delle seguenti formule:

formula (III) in cui B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti in R2, in cui R4 comprende anche il significato di arile o eteroarile,

formula (VII) in cui Dm e DiV uguali o diversi tra loro, hanno il significato di R2 ma escludendo idrogeno,

formula (Vili) in cui Dv ha il significato di R4 ma escludendo arile o eteroarile,

formula (X) in cui R9 ha i significati di R4 ma escludendo arile o eteroarile.

I composti specifici di formula (I) sono i seguenti:

Come detto, gli idrati, i solvati e i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I), compresi i vari isomeri geometrici e/o stereoisomeri (ad esempio someri cis e trans, isomeri ottici quando nei composti sono present? uno o pi? centri chirali) e corrispondenti miscele dei composti di formula (I), sono ulteriore oggetto della presente invenzione. Il significato dei termini idrato e solvato ? ben noto all'esperto del ramo. In particolare per idrato si intende il composto che contiene una o pi? molecole d? acqua d? idratazione. Per solvato si intende che il composto contiene una o pi? molecole di solvente diverso dall'acqua.

Per sali farmaceuticamente accettabili si intendono tutti i sali ottenuti trattando i composti di formula (I) con acidi organici o inorganici accettabili dal punto di vista farmaceutico. Ad esempio si possono citare cloridrati, solfati, fumarati, ossalati, citrati, idrogenosolfati, succinati, paratoluensolfonati . Si veda il volume: "Remington, The Science and Practice of Pharmacy", voi. II, 1995, pag. 1457.

I metaboliti derivati dalla somministrazione nell'uomo e nell'animale dei composti di formula (I) costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.

Sorprendentemente ed inaspettatamente ? stato trovato dalla Richiedente che i composti di formula (I) dell'invenzione hanno in vitro e/o in vivo una o pi? delle seguenti attivit? verso i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k (e tutte le loro sottoclassi recettoriali, come ad esempio i recettori ??, ?2 e ?3): agonista, o antagonista, o agonista parziale, o antagonista parziale, o agonista inverso, o antagonista inverso, o agonista parziale inverso, o antagonista parziale inverso. In particolare, quando i composti di formula (I) mostrano attivit? agonista verso uno o pi? recettori del sistema oppioidergico, essi possono venire impiegati nella terapia del dolore.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per preparare i composti di formula (I).

Il processo, si veda lo schema 1, comprende i seguenti passaggi:

a) reazione di un'aldeide di formula 2 con una ammina di formula 1 in cui Rg ha il significato di metile o benzile, e con l'acido 1,3-acetondicarbossilico di formula 3, e ottenimento di un chetone biciclico di formula 4,

b) trattamento del chetone di formula 4 con acidi inorganici in presenza di una azide o un suo derivato e ottenimento dell'amminolattame di formula 5,

c) riduzione dell'amminolattame di formula 5 con ottenimento della ammina diazobiciclica di formula 6,

d) acilazione dell'ammina diazobiciclica di formula 6 con una anidride alchilica, o un cloruro acilico, in cui nell'anidride o nel cloruro acilico la catena alchilica ? RB come sopra definita in formula (I), con ottenimento dell'ammide di formula 7, in cui il sostituente acilico -C(0)-RB ha il significato di Ri in formula (I),

e) idrogenazione dell'ammide di formula 7 con ottenimento di un composto ammidico di formula 8,

f) sostituzione dell'idrogeno presente sull'azoto amminico del composto di formula 8 con il sostituente R come definito in formula (I), e ottenimento del composto di formula 9.

La reazione dello step a) pu? essere condotta in soluzione acquosa in presenza di acetato di sodio, operando a una temperatura prossima a 0?C. La miscela che si ottiene viene messa sotto agitazione a temperatura ambiente per almeno un'ora e successivamente scaldata a 50?C per 3-7 ore. Si porta il pH a valori compresi tra 4 e 5. Il composto 4 viene estratto dalla fase acquosa con un solvente organico, ad esempio diclorometano, e successivamente recuperato per evaporazione del solvente.

Lo step a) pu? essere evitato quando i chetoni di formula 4 sono disponibili in commercio.

Nello step b) gli acidi inorganici, preferibilmente concentrati, che si utilizzano sono ad esempio acido solforico. Inoltre l'azide pu? essere utilizzata sotto forma di un suo derivato, ad esemplo NaN3. Generalmente si opera a temperature inferiori a 40?C, preferibilmente inferiori a 35?C.

Nello step c) la riduzione si effettua preferibilmente con idruri metallici in un solvente organico inerte, in atmosfera inerte. Come idruro metallico si pu? ad esempio utilizzare LiAlH4, il solvente organico inerte pu? essere ad esempio tetraidrofurano (THF). Generalmente si opera a temperature prossime a 0?C in atmosfera inerte, ad esempio utilizzando argon.

Nello step d) la reazione di acilazione ? condotta preferibilmente in presenza di un accettore di protoni, come ad esempio una ammina terziaria.

Lo step e) di idrogenazione dell'ammide di formula 7 pu? essere effettuato con 2,2,2-tricloro etilcloroformiato e zinco metallico in acido acetico, oppure mediante idrogenazione catalitica con Pd/C.

Lo step f) si pu? effettuatre ad esempio mediante reazione con un composto di formula R-X in cui X ? un gruppo uscente, preferibilmente scelto tra alogeno, mesile o tosile. Al posto del composto R-X si pu? utilizzare un'aldeide avente formula RT-C(0)H. Il sostituente RT-CH2- che si forma nella reazione corrisponde al gruppo R di formula (I). Le condizioni di reazione sono quelle note nell'arte. I reattivi R-X sono generalmente reperibili in commercio oppure possono essere preparati secondo processi dell'arte nota. Ad esempio possono essere ottenuti attraverso schemi sintetici tipo quello sotto riportato.

Secondo lo schema 1', i cloruri di formula 16 e 18 sono ottenuti attraverso le seguenti fasi:

a') 1,5 equivalenti di trietil-fosfonio acetato in toluene vengono fatti reagire a temperatura ambiente con 1,5 equivalenti di sodio idruro per un'ora. Alla miscela ottenuta viene aggiunto goccia a goccia un equivalente del chetone di formula 13 sciolto in toluene. La miscela ottenuta viene fatta reagire a temperatura ambiente sotto agitazione per due-tre giorni, ottenendo l'estere del derivato dell'acido acrilico di formula 14,

b') l'estere del derivato dell'acido acrilico di formula 14 viene ridotto ad alcol di formula 15, preferibilmente con idruri metallici, ad esempio LiAlH4,

c') l'alcol di formula 15 viene alogenato preferibilmente per trattamento con acido cloridrico concentrato, con ottenimento del cloruro di formula 16,

d') in alternativa allo stadio c'), l'alcol di formula 15 viene trasformato nell'alcol di formula 17 con catena alifatica satura ad esempio per idrogenazione catalitica con Pd/C,

e') l'alcol di formula 17 viene trattato con HC1 concentrato con ottenimento del cloruro di formula 18.

Secondo una variante del processo descritto il composto 8, invece che allo stadio f), pu? essere sottoposto agli step f') e g'), si veda lo schema 2:

f') ottenimento dei composti diazabiciclic? di formula 8a, in cui il sostituente acilico -C (0)-RB dell'azoto ammidico ha il significato di R in formula (I), partendo dai composti ammidici di formula 8 per trasposizione termica,

g') ottenimento del composto di formula 9a per sostituzione dell'idrogeno presente sull'azoto ammin?co del composto di formula 8a con il sostituente Ri come definito in formula (I).

Nello step f ) la trasposizione termica pu? essere condotta a temperature comprese tra 100?C e 200?C, preferibilmente da 120?C a 150?C, per un tempo compreso tra 60 e 180 minuti.

Lo step g') Il passaggio viene preferibilmente realizzato utilizzando un composto di formula Ri-X in cui X ? un gruppo uscente, preferibilmente scelto tra alogeno, mesile o tosile. In sostituzione del composto Ri-X si pu? utilizzare un'aldeide di formula Rw-C(0}H. Il sostituente RW-CH2- che si forma corrisponde al gruppo Ri di formula (I). Le condizioni d? reazione di questo step sono quelle note nell'arte. I composti R1-X generalmente sono reperibili in commercio oppure possono essere preparati secondo schemi di sintesi noti nell'arte, come ad esempio quello riportato nello schema 1'.

Secondo un'ulteriore variante del processo descritto, invece dei passagi d)-f) si possono utilizzare gli step da g) a k) secondo lo schema 3 qui riportato:

g) protezione dell'azoto in posizione 3 dell'ammina d?azabiciclica d? formula 6 con ottenimento del composto di formula 10,

h) trasformazione del composto di formula 10 mediante idrogenazione con ottenimento del composto amm?nocarbammato d?azabiciclico di formula 11,

i) acilaz?one dell'ammina diazab?ciclica di formula 11 con una anidride alch?lica, o un cloruro acilico, in cui in entrambi i composti la catena alchilica ? RB come definito in formula (I). Ottenimento dell'ammide di formula 12, in cui il sostituente acilico -C(0)-RB dell'azoto ammidico ha il significato di R in formula (I),

j) deprotezione del gruppo amminico, con ottenimento del composto di formula 8a,

k) ottenimento del composto 9a mediante la reazione descritta nello step g').

Nello step g) la protezione viene effettuata preferibilmente con di-tert-butild?carbonato ((BOC)20)) in un solvente inerte.

Nello step h) l'idrogenazione viene effettuata con catalizzatore Pd/C.

Nello step j) la deprotezione viene effettuata mediante trattamento con acido trifluoroacetico in solvente inerte, in particolare quando l'ammina ? stata protetta con BOC.

Gli altri composti di formula A' diversi dai composti di formula (I) si preparano nel seguente modo.

Quando t=l, r=l, vengono definiti i composti diazabicicloeptani, che si possono preparare come descritto nella domanda di brevetto WO 2005/108.402.

Quando t=l, r=2, vengono definiti i composti diazabicicloottani che si possono preparare come descritto nel brevetto US 5.672.601.

Quando t=l, r=3, vengono definiti i composti diazabiciclononani che si possono preparare come descritto nella domanda di brevetto US 2003/196.217.

Quando t=2, r=2 o r=3, vengono definiti rispettivamente i composti diazabiciclononani e diazabiciclodecani che si possono preparare come descritto nella domanda di brevetto WO 2004/11.468.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione le microemulsioni dell'invenzione per preparare composizioni farmaceutiche.

Un ulteriore oggetto ? costituito dall'uso delle microemulsioni dell'invenzione per preparare composizioni farmaceutiche. Le composizioni farmaceutiche possono comprendere le microemulsioni tal quali in cui la quantit? di principio attivo ? quella richiesta per la specifica applicazione farmaceutica. Se necessario si pu? diluire la microemulsione di partenza per ottenere la concentrazione desiderata.

Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere costituite solo in parte dalle microemulsioni della presente invenzione. Preferibilmente le microemulsioni della presente invenzione sono presenti in quantit? (% peso) da 0,1% a 95%, pi? preferibilmente 5-85%, ancor pi? preferibilmente 10-60% in funzione della quantit? di principio attivo che si vuole ottenere nella formulazione finale.

Nelle composizioni farmaceutiche il componente PA) pu? essere presente come tale o nella forma di sale o solvato, o anche come isomero.

Gli additivi contenuti nelle composizioni farmaceutiche comprendenti le microemulsioni dell'invenzione sono eccipienti, veicoli, coloranti, conservanti, aromi, ecc., il cui utilizzo in campo farmaceutico ? noto. Le quantit? usate di questi vari additivi ed eccipienti sono quelle note per le specifiche applicazioni.

La somministrazione delle composizioni farmaceutiche pu? avvenire per via orale, sottocutanea, sublinguale, intramuscolare, endovenosa, topica, transdermica, rettale, oftalmica, intranasale, vaginale, intraperitonale.

Nel caso che le composizioni farmaceutiche sono costituite solo in parte dalle microemulsioni della presente invenzione, le composizioni comprendono ad esempio dispersioni, soluzioni, emulsioni, polveri, capsule, aerosol, supposte, compresse, sciroppi, elisir, creme, gel, pomate, cerotti, ecc. Si vedano ad esempio quelle descritte nella domanda di brevetto WO 2004/011.468. Le composizioni farmaceutiche possono essere ottenute secondo i noti procedimenti di tecnica farmaceutica. Ad esempio, le composizioni farmaceutiche possono essere ottenute secondo le procedure indicate nel brevetto US 6.028.084.

I composti di formula A', compresi i vari isomeri ed i corrispondenti idrati o solvati e sali farmaceuticamente accettabili e le relative composizioni farmaceutiche, hanno un'elevata affinit? in vitro per i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k, e/o tutte le loro sottoclassi recettoriali. Si vedano gli esempi. Pi? in particolare i composti di formula A' hanno un valore di Ki per i recettori oppioidergici ? e/o 8 e/o k, inferiore a 0,5 ??.

Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso delle composizioni farmaceutiche della presente invenzione per la profilassi e terapia nei mammiferi e nell'uomo delle malattie e disturbi nei quali sono coinvolti i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o.

Le malattie e i disturbi che possono essere trattati con le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono: dolore, dolore post-operatorio, dolore cronico, dolore neuropatico, trattamento di casi di sostanze di abuso (come ad esempio eroina e cocaina), alcolismo, costipazione, diarrea ed altri disturbi del tratto gastrointestinale, nausea, vomito, dermatiti, obesit? e altri disturbi legati all'appetito, depressione, dipendenza da fumo (tabagismo), disfunzioni sessuali, schock, trauma cerebrale, danni spinali, patologie e disturbi dell'occhio come ad esempio glaucoma e l'aumento della pressione intraoculare, tumori come ad esempio cancro della mammella.

L'uso delle composizioni farmaceutiche della presente invenzione per il trattamento delle diverse patologie pu? avvenire utilizzando i metodi noti impiegati per detti trattamenti .

In particolare la somministrazione delle composizioni dell'invenzione deve essere condotta in modo tale che la quantit? di principio attivo sia efficace per lo specifico trattamento. I dosaggi, le vie di somministrazione e le posologie sono stabiliti a seconda della tipologia della malattia, della sua gravit?, delle condizioni e caratteristiche fisiche del paziente, quali ad esempio et?, peso, risposta al principio attivo, della farmacocinetica e tossicologia del principio attivo per lo specifico trattamento.

Il dosaggio giornaliero preferito ? 0,01-1.000 mg di composto di formula A' per Kg di peso corporeo di mammifero da trattare. Nel caso dell'uomo, l'intervallo giornaliero preferito ? 0,1-800 mg di composto per Kg di peso corporeo, ancora pi? preferito da 1 a 600 mg.

La presente invenzione concerne inoltre i composti di formula (I), per la preparazione di farmaci per il trattamento nei mammiferi e nell'uomo di malattie e disturbi in cui sono coinvolti i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o le loro sottoclassi recettoriali.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) per il trattamento delle malattie e dei disturbi sopra indicati.

I composti di formula (I), contenenti isotopi radioattivi e le relative formulazioni farmaceutiche, possono essere utilizzati per l'individuazione e la marcatura dei recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o tutte le loro sottoclassi recettoriali nei mammiferi o nell'uomo.

Inoltre i composti di formula (I) contenenti un gruppo ossidrilico, possono essere utilizzati per ottenere legandi. I legandi sono rilevabili attraverso metodi immunochimici, da utilizzare nell'isolamento, purificazione e caratterizzazione dei recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o le loro sottoclassi recettoriali e nella identificazione dei corrispondenti siti attivi.

I seguenti esempi vengono riportati allo scopo di meglio comprendere la presente invenzione e non rivestono in alcun caso carattere limitativo .

ESEMPI

Esempio 1

Sintesi del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo [4 .2. 1] nonan-4 one

Ad una soluzione (5 g) in cloroformio (50 mi) di tropinone (la) di formula:

raffreddata a -5?C, si aggiungono goccia a goccia 11,3 mi di H2S04 conc. mantenendo la temperatura al di sotto di 15?C. Si aggiunge quindi NaN3 (4,67 g) lentamente in piccole quantit? per volta, evitando che la temperatura superi i 35?C. Si scalda a riflusso per 2 ore. La miscela ottenuta viene versata in un contenitore contenente circa 200 mi di ghiaccio. Si aggiunge K2CO3 solido fino a pH fortemente alcalino ottenendo un'emulsione. A tale emulsione vengono aggiunti 25 mi di KOH acquoso al 60%. Si lascia sotto agitazione per 10 minuti, quindi si filtrano i sali inorganici che si sono formati e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato per ottenere 3,64 g del composto 9-Metil-3,9-diazab?ciclo[4.2.1]nonan-4-one (lb) come solido cristallino bianco.

Resa: 95%; Rf: 0,26 (CHCl3-MeOH 8:2); P.f.: 79-82?C; 1H-NMR (CDC13): ? (ppm) 1,69-1,85 (m,2H), 2,00-2,20 (m,2H), 2,42 (s,3H), 2,48-2,53 (m,IH), 2,80-2,96 (m,2H), 3,15-3,27 (m,2H), 3,59 (bd,IH,J=14Hz).

Esempio 2

Sintesi del composto 9-Metil-3,9-diazab?ciclo[4.2.1]nonano Ad una sospensione di LiAIH4 (0,61 g) in THF anidro (30 mi), raffreddata a 0?C, tenuta in atmosfera inerte di argon, si aggiunge a goccia a goccia una soluzione del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonan-4-one ottenuto nell'Esempio 1 in THF (1,00 g di composto in 10 mi di THF). La miscela ottenuta viene scaldata a riflusso per 48 ore e quindi raffreddata a 0?C. Successivamente alla miscela viene aggiunta lentamente acqua (3 mi). Dopo l'aggiunta dell'acqua la miscela viene posta sotto agitazione per 10 minuti. Si forma un precipitato che alla fine viene filtrato sotto vuoto e lavato con diclorometano. Il filtrato ottenuto viene evaporato ottenendo un olio che viene disciolto in diclorometano. La soluzione ottenuta viene quindi anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato. L'olio residuo viene distillato (45-50 C/0,1 mmHg) a dare 0,63 g del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano (2a) sottoforma di un olio incolore.

Resa: 69%; Rf: 0,22 (CHCl3-MeOH 9:1 goccia di NH4OH) ; P. eb . : 45-50?C/0, 1 mmHg; 1H-NMR (CDCl3) : ? (ppm) 1,40-2,38 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m,2H), 2,44 (s,3H), 2,47 (bs,lH,NH), 2,64-3,30 (m, 6H) ; 13C-NMR (CDC13) : ? (ppm) 28,16; 30, 65; 37,30; 43, 69; 45,84; 55,57; 63,98; 66,69.

Sintesi del composto 3-propionil-9-metil-3, 9-diazabiciclo[4.2.1] nonano

Ad una soluzione del composto 9-Metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1] nonano ottenuto nell'Esempio 2 (0,63 g) in diclorometano anidro (18 mi), raffreddata a 0?C, si aggiunge una soluzione di anidride propionica (2,1 ml) in diclorometano anidro (5 ml). La miscela ottenuta viene scaldata a riflusso per un'ora, quindi riportata a temperatura ambiente, alcalinizzata con una soluzione acquosa di NaOH al 40% e lasciata sotto agitazione per 16 ore. La miscela cos? ottenuta viene estratta con diclorometano ; la fase organica viene separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Si ottengono 0,88 g del composto 3-propionil-9-metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano (3a) sotto forma di un olio giallo chiaro. La resa ? quantitativa.

Rf : 0,44 (CH2Cl2-MeOH 9:1) ; 1H-NMR (CDCI3) : ? ( ppm ) 1,16 (t,3H,J=7,4Hz), 1,21-2,38 (m,6H), 2,43 (s,3H), 2,80-2,88 (m, IH) , 3,19-3,75 (m, 5H) , 3,85-4,00 (m, IH) , 4,35 (bd,IH,J=14Hz).

Esempio 4

Sintesi del composto 3-propionil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano

Ad una soluzione del composto 3-Propionil-9-metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano ottenuto nell'Esempio 3 (0,49 g) in toluene (25 ml), tenuto in atmosfera inerte di argon, si aggiungono 0,4 ml di 2,2,2-tricloroetilcloroformiato e 0,52 g di K2CO3. La miscela viene scaldata a riflusso per 16 ore, poi raffreddata a temperatura ambiente, lavata con acqua, poi con una soluzione acquosa di acido citrico al 15% e brine. La fase organica recuperata al termine dei lavaggi viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato ottenendo 0,76 g di un olio giallino (carbammato). L'olio viene disciolto in 25 mi di acido acetico glaciale. Alla soluzione cos? ottenuta vengono aggiunti 0,82 g di zinco in polvere. La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 ore e poi diluita con circa 25 mi di toluene, ed infine evaporata sotto vuoto. Il residuo viene d?sciolto nel minimo volume di diclorometano. La soluzione viene estratta tre volte con una soluzione acquosa di acido citrico al 15%. Le fasi acquose vengono lavate con diclorometano, poi alcalinizzate con NH40H conc. e riestratte con diclorometano. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato per ottenere 0,28 g del composto 3?Propionil 3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano (4a) nella forma di un olio giallo .

Resa : 62%; Rf : 0,15 (CH2Cl2-MeOH 9:1) ; 1H-NMR (CDC13) : ? (ppm) 1,16 (t,3H,J=7,6Hz) , 1,25-2,00 (m, 6H} , 2,06 (bs,lH,NH) , 2 20-2 48 (m,2H) 2,75-2,85 (m, IH) 3,25-4,03 (m,4H) (bd,IH,J=14Hz).

Esempio 5

Sintesi del composto 9-Prop?onil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano

0,5 g del composto 3-Propionil-3,9-diazabiciclo [4.2.l]nonano ottenuto nell'Esempio 4 vengono scaldati a 110?C per un'ora. Il residuo ottenuto viene purificato per flash cromatografia (CHaCls-MeOH 8:2) ottenendo 0,21 g del composto trasposto 9-Propionil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano ( 5a)

Resa: 42%; Rf: 0,17 (CH2Cl2-MeOH 8:2) ; XH-NMR (CDC13) : ? (ppm) 1,16 (t, 3H, J=7, 6Hz) , 1,20-2,65 (m, 9H) , 2,46 (bs,lH,NH) , 2,70-3,10 (m,3H), 4,13-4,30 (m, IH) , 4,60-4,73 (m, IH) .

Esempio 6

S?ntesi del composto 9-Benzil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-one Ad una soluzione di pentandiale (84,5 g) e benzilammina cloridrato (36,3 g) in acqua (400 ml), raffreddata a 0?C, si aggiungono 30,8 g di acido 1,3-acetondicarbossilico. Si aggiungono quindi 70 ml di una soluzione acquosa di acetato di sodio al 10%. La miscela ottenuta viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per un'ora e successivamente scaldata per 4 ore a 50?C. La miscela viene poi acidificata a pH 2 con una soluzione acquosa HCl al 10% e quindi lavata con dietil etere. Il pH viene successivamente riportato a 6 con sodio bicarbonato e la fase acquosa estratta con diclorometano . Gli estratti organici vengono an?drificati su solfato di sodio ed il solvente evaporato per ottenere 38,5 g del composto 9-Benzil-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-3-one (6a) come un solido di colore chiaro.

Resa: 78%; P . eb . : 165-169 ?C/0 , 2 mmHg; 1H-NMR (CDCl3) : ? (ppm) 1,49-1,59 (m, 6H) , 2,26 (d, 2H, J=19Hz ) , 2,76 (dd, 2H, J=8 e 19Hz), 3,28-3,49 (bs,2H), 3,91 (s,2H) , 7,22-7,46 (m, 5H) .

Esempio 7

Sintesi del composto 10-Benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decan-4-one

Ad una soluzione di 9-benzil-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-3-one (0,5 g) in cloroformio (4,4 ml), raffreddata a -5?C, viene aggiunto a goccia a goccia 1 ml di H2SO4 conc., mantenendo la temperatura al di sotto di 15?C. Si aggiunge quindi NaN3 (0,28 g) lentamente a piccole aggiunte ogni volta, evitando che la temperatura superi i 35?C. Si scalda a riflusso per 2 ore; la miscela ottenuta viene versata in un contenitore contenente circa 200 ml di ghiaccio. Si aggiunge K2C03 solido fino a pH fortemente alcalino. Si forma un'emulsione a cui vengono aggiunti 25 mi di una soluzione acquosa di KOH al 60%. Si lascia sotto agitazione per 10 minuti, quindi si filtrano i sali inorganici che si sono formati e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato per ottenere 0,50 g di 10-benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decan-4-one (7a) come solido chiaro.

Resa: 95%; Rf: 0,42 (CHCl3-MeOH 97:3);1H-NMR (CDCl3): ? (ppm) 1,43-1,70 (m,3H), 1,90-2,23 (m,3H), 2,37-2,53 (m,IH), 2,80-3,15 (m,4H), 3,75 (dt,IH,J=3.8 e 15Hz), 3,93 (s,2H), 5,82 (bs,IH), 7,20-7,40 (m,5H).

Esempio 8

Sintesi del composto 10-Benzil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano Ad una sospensione di LiAlH4 (0,19 g) in THF anidro (9 mi), raffreddata a 0?C, tenuta in atmosfera inerte di argon, si gocciola una soluzione di 10-benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decan-4-one ottenuto nell'Esempio 7 (0,50 g) in THF (4 mi). La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 14 ore. Si raffredda la miscela a 0?C, si aggiungono con cautela circa 0,9 mi di H20 lasciando sotto agitazione per 10 min. Il precipitato ottenuto viene filtrato sotto vuoto e lavato con diclorometano. Il filtrato viene evaporato, l'olio ottenuto viene disciolto in diclorometano, la soluzione anidrificata con solfato d? sodio ed il solvente evaporato per fornire 0,47 g del composto 10-benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (8a).

Resa: quantitativa; Rr: 0,62 {CH2Cl2-MeOH 8:2) ; 1H-NMR (CDC13 ) :

(ppm) 1,17-2,18 <m,8H), 2,62 (bs,lH), 2,76-2,92 (m,2H), 2,99-3,18 (m,4H), 3,97 (s,2H) , 7,20-7,42 (m,5H) .

Esempio 9

Sintesi del composto 10-Benzil-3-prop?onil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] decano

Ad una soluzione di 10-benzil-3,10-diazab?ciclo [4.3.1]decano ottenuto nell'Esempio 8 (0,63 g) in diclorometano anidro (18 ml), raffreddata a 0?C, si aggiunge anidride propionica (1,27 ml) disciolta in diclorometano anidro (5 mi). La miscela viene scaldata a riflusso per un'ora, quindi riportata a temperatura ambiente, alcalinizzata con una soluzione acquosa di NaOH al 40% e lasciata in agitazione per 16 ore. La miscela viene estratta con diclorometano, la fase organica separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. Si ottengono 0,73 g del composto 10-Benzil-3-propionil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (9a) sotto forma di un olio giallo chiaro.

Resa: 94%; Rf: 0,55 (AcOEt-etere di petrolio 6:4); H -NMR {CDCI3): ? (ppm) 1,05-1,30 (m,3H), 1,38-2,13 (m,8H), 2,20-2,46 (m,2H), 2,82-3,18 (m,2H), 3,38-3,65 (m,3H), 3,72-4,00 (m,3H), 7,15-7,40 (m,5H).

Esempio 10

Sintesi del composto 3-Propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano

Una soluzione di 10-benzil-3-propionil-3,10-diazabiciclo [4.3.1] decano ottenuto nell'Esempio 9 (2,40 g) in EtOH (39 mi) veniva idrogenata a 45 psi e a temperatura ambiente per 19 ore in presenza di Pd/C 10% (0,89 g). La miscela veniva filtrata su celite ed il catalizzatore lavato con EtOH. La soluzione veniva concentrata per ottenere 1,60 g di un olio chiaro corrispondente al composto 3-Propionil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (10a).

Resa : 97 % ; Rf : 0,15 <CH2Cl2-MeOH 9:1) ; 1H-NMR (CDC13) : ? (ppm) 1,16 (t, 3H, J=7, 6Hz) , 1, 35-2, 09 (m, 8H) , 2,38 (q,2H, J= 7. 4Hz ) , 2,68- 2,83 (m,2H), 3,06-3, 96 (m,5H) .

Esempio 11

Sintesi del composto 10-Benzil-3-BOC-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano

Ad una soluzione di di-tert-buti ldicarbonato (BOC) in THF (1,38 g di B0C2O in 12 ml di THF), raffreddata a 0?C, viene aggiunta una soluzione di 10-benzil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano ottenuto nell'Esempio 8 (0,97 g) in THE (8 ml). La miscela viene lasciata in agitazione per 10 minuti, riportata a temperatura ambiente e lasciata poi sotto agitazione per 16 ore. La soluzione ottenuta ? stata diluita con Et20 e lavata con una soluzione acquosa al 10% di NaHC03 e poi con brine. La fase organica ? stata anidrificata su Na2S04 e concentrata. Il residuo che si ? ottenuto ? stato purificato per Flash cromatografia (etere di petrolio/Et20 9:1). Si sono ottenuti 1,11 g del composto 10-Benzil-3-BOC-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (Ila) sotto forma di un olio incolore.

Resa: 80%; Rf: 0,48 (etere di petrolio/Et20 9:1);1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 1,18-2,15 (m,8H), 1,46 (s,3H}, 1,50 (bs,6H), 2,80-3,00 (m,IH), 3,05-3,22 (m,IH), 3,23-3,90 (m,4H), 3,92 (s,2H), 7,20-7,50 (m,5H).

Esempio 12

Sintesi del composto 3-BOC-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano Una soluzione di 10-benzil-3-Boc-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano ottenuto nell'Esempio 11 (3,50 g) in EtOH (52 ml) ? stata sottoposta a idrogenazione a 45 psi e 30?C per 19 ore in presenza di Pd/C 10% (1,13 g). Al termine la miscela ? stata poi filtrata su celite ed il catalizzatore lavato con EtOH. La soluzione ? stata successivamente concentrata. Si sono ottenuti 2,44 g di un olio chiaro corrispondente al composto 3-BOC-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano (12a).

Resa: 96%; Rf: 0,55 (CHCl3-MeOH 9:1);1H-NMR (CDC13): ? (ppm) 1,38-2,00 (m,8H), 1,48 (s,9H), 2,30 (bs,lH), 3,05-3,42 (m,4H), 3,60-3,88 (m,2H).

Esempio 13

Sintesi del composto 3-BOC-10-propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] decano

Ad una soluzione di 3-BOC-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano ottenuto nell'Esempio 12 (0,34 g) in diclorometano anidro (8 ml) raffreddata a 0?C, si aggiunge l'anidride propion?ca (0,66 ml) disciolta in diclorometano anidro (3 ml). La miscela viene scaldata a riflusso per un'ora, quindi riportata a temperatura ambiente, poi alcalinizzata con una soluzione acquosa di NaOH al 40% e lasciata sotto agitazione per 16 ore. La miscela viene estratta con diclorometano, la fase organica separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata per fornire 0,32 g di un olio incolore corrispondente al composto 3-BOC-10-propionil-3 ,10-diazabiciclo[4.3.1] decano (13a).

Resa: 76%;Rf: 0,32 (etere di petrolio-AcOEt 7:3);1H-NMR (CDC13): ? (ppm) 1,17 (t,3H,J=8,8Hz), 1,44 (s,3H), 1,48 (s,6H), 1,50-2,60 (m,U H), 2,90-3,20 (m,3H), 3,82-4,40 (m,IH), 4,73-5,17 (m,IH).

Esempio 14

Sintesi del composto lO-Propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano

Ad una soluzione di 3-BOC-10-propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1] decano ottenuto nell'Esempio 13 (0,32 g) in diclorometano (7 mi), raffreddata a 0?C, viene aggiunto acido trifluoroacetico (0,83 mi) in 3 mi d? diclorometano. La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Il solvente viene quindi evaporato ed il residuo ripreso con una soluzione acquosa di NaHC03 satura, poi estratto con CH2CI2. La fase organica viene separata, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata. S? ottengono 0,21 g di un olio chiaro corrispondente al composto 10-Propionil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (14a).

Resa: quantitativa; Rf: 0,20 (CH2Cl2-MeOH 8 : 2 ) ; 1H-NMR (CDCI3) : ? (ppm) 1,17 (t,3H,J=7.2Hz), 1,31-2,60 (m,11H), 1,84 (bs,lH), 2,76-3,12 (m,3H) , 3,92-4,40 (m, IH) , 4,71-5,17 (m,lH) .

Esempio 15

Procedura generale di preparazione di 3-propion?l-9-alchil-3,9-d?azabiciclo[4 .2.1]nonani (I-A).

Una miscela costituita dal composto 3-Prop?onil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano (4a) ottenuto nell'Esempio 4 (0,6 mmoli), da ?2003 (0.72 mmoli), acetone (7 mi) e da un cloruro (0,72 mmol) di formula generale (II-A):

in cui DA e R11 hanno i significati riportati in Tabella 1, viene scaldata a riflusso per 24 ore. La miscela viene quindi riportata a temperatura ambiente, il solido filtrato e l'acetone evaporato. Il residuo ? stato successivamente purificato per cromatografia flash (CH2Cl2/acetone 8:2) con 1'ottenimento dei composti 3-propionil-9-alchil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonani di formula I-Aa fino a I-Ad, sotto forma di oli, caratterizzati dalla seguente struttura chimica generale (I-A):

In Tabella 1 per ciascuno dei composti sintetizzati I-Aa, I-Ab, I-Ac e I-Ad, sono indicati: DA, R11, resa di reazione in percentuale (Resa %), il punto di fusione in gradi centigradi (p.f. in ?C) del corrispondente sale fumarato, la formula bruta, la lunghezza d'onda (?) della banda IR corrispondente al gruppo -C(O)-, i picchi significativi dell'analisi 1H-NMR in CDC13 (1H-NMR ? ppm).

Esempio 16

Procedura generale di preparazione di 3-alchil-9-propionil-3.9-diazabicicio [4.2.1]nonani (I-B).

La stessa procedura descritta nella preparazione di 3-propionil-9-alchil-3 ,9-diazabiciclo[4.2.1]nonani (Esempio 15) ? stata utilizzata per la preparazione di 3-alchil-9-propionil-3,9-diaza biciclo [4.2.1]nonani utilizzando il composto 9-Propionil-3,9-diaza biciclo[4.2.1]nonano (5a) ottenuto nell'Esempio 5 invece del composto 3-Propionil-3.9-diazabiciclo [4.2.1]nonano (4a). Il composto (5a) ? stato fatto reagire con i cloruri di formula generale (II-A) (vedi Esempio 15), in cui DA e R11 hanno i valori riportati in Tabella 1. Nella Tabella sono riportati i composti 3-alchil-9-propionil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonani di formula I-B che sono stati sintetizzati con questo metodo: I-Ba, I-Bb, I-Bc e I-Bd. Essi si presentano nella forma di oli e sono caratterizzati dalla struttura chimica generale (I-B).

Esempio 17

Metodo generale di preparazione di 3-propionil-10-alchil-3,1O-diazabiciclo [4.3.1]decani (I-C).

La stessa metodica descritta nell'Esempio 15 ? stata utilizzata per la preparazione di composti 3-proprionil-l0-alchil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decani caratterizzati dalla seguente struttura chimica generale (I-C):

Rispetto all'Esempio 5, in questo caso nel metodo di sintesi si utilizza il composto 3-Propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decano (10a) ottenuto nell'Esempio 10 al posto di 3-Propionil-3, 9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (4a). I composti di formula generale I-C sono stati sintetizzati utilizzando i cloruri organici di formula generale (II?A), si veda l'Esempio 15, in cui DA e R1 hanno i significati riportati in Tabella 1 per ciascuno dei composti sintetizzati secondo questo metodo: I-Ca, I-Cb. I-Cc.

Esempio 18

Metodo generale per la preparazione di 3-alchil-10-propion?l-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decani (I-D)

Viene utilizzato lo stesso metodo descritto per la preparazione di 3-propionil-9-alchil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonani (Esempio 15), utilizzando il composto 10-Propionil-3,10-diazabiciclo [4.3.1]decano (14a) ottenuto nell'Esempio 14 invece del composto 3-Propionil-3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonano (4a). I cloruri che vengono impiegati sono quelli di formula generale (II-A), in cui DA e R1 hanno i significati riportati in Tabella 1. I composti 3-alchil-10-propionil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decani che sono stati ottenuti hanno formula (I-D) e si presentano nella forma di oli.

In Tabella sono riportati i seguenti composti: I-Da, I-Db e I-Dc.

Tabella 1

seguito Tabella 1 Esempio 19

Affinit? verso i recettori opp?o?dergici ?, ?, k

L'affinit? dei composti sintetizzati verso i recettori oppioidergici ?, ?, k ? stata valutata in vitro attraverso studi di binding radiorecettor?ale utilizzando il metodo sotto riportato.

La tecnica del binding recettoriale permette di stabilire se e con quale affinit? e specificit? un determinato composto si lega ad un particolare recettore.

Per poter valutare l'affinit? di un determinato composto ad un particolare recettore ? necessario far competere (in una particolare preparazione del tessuto nel quale sono presenti quei determinati recettori) il composto in esame con un altro composto di cui ? nota l'affinit? e la cui molecola ? stata resa radioattiva. La propriet? del composto in esame di spostare il composto radioattivo fornisce un indice dell'affinit? con la quale il composto si lega a quel determinato recettore. Il valore di radioattivit? presente nel complesso recettore-composto permette inoltre di calcolare con estrema precisione la quantit? di composto legata al recettore. Con questo metodo ? pertanto possibile individuare rapidamente l'affinit? di un nuovo composto verso uno specifico recettore e poter quindi prevedere la sua attivit? farmacologica. Ripetendo lo stesso schema sperimentale ? possibile valutare l'affinit? del composto verso altri tipi di recettori e stabilire quindi il grado di specificit?.

La tecnica del binding recettoriale, oltre ad essere utilizzata per lo screening di nuove molecole con attivit? farmacologica, pu? fornire utili informazioni su eventuali cambiamenti a livello recettoriale correlati ad esempio con una prolungata esposizione a farmaci e/o a particolari patologie. In queste situazioni, infatti, si possono evidenziare mutamenti nella quantit? di recettori presenti, o cambiamenti coniormazionali che alterano l'affinit? degli agonisti o degli antagonisti con conseguenza sulla normale funzione dei recettori stessi.

La sperimentazione ? stata condotta secondo le linee guida della Comunit? Europea per la sperimentazione animale (EEC n. 86/609}, impiegando animali da laboratorio (topi maschi CD1 Charles River Italy, Calco, LC, Italia) alloggiati venti per gabbia, in condizioni di stabulazione standard (temperatura 22?2?C, umidit? relativa 60%, illuminazione artificiale con ciclo luce buio di 12 ore). Il cibo e l'acqua sono stati a disposizione ad libitum.

Gli esperimenti di binding sono stati condotti secondo i seguenti metodi.

Recettori k: sono stati utilizzati topi maschi CDI del peso di 20-25 g. Gli animali sono stati sacrificati per dislocazione cervicale e il cervello completo (escluso il cervelletto) ? stato rapidamente dissezionato e conservato in ghiaccio. Il tessuto ? stato omogeneizzato in 40 volumi (p/v) di tampone Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) mediante un Ultra-Turrax, poi centrifugato per 20 minuti a 48.000 x g in una centrifuga refrigerata a 4?C. Il risultante sovranatante ? stato risospeso nello stesso tampone e incubato a 37?C per 30 minuti in un bagno tenuto sotto oscillazione. Infine, al termine dell'incubazione la sospensione ? stata centrifugata 48.000 x g per 15 minuti e il pellet risospeso in 10 volumi del tampone Tris-HCl. L'esperimento del binding ? stato condotto in un volume di 1 ml alla temperatura di 25?C con circa 800-1000 ?g di proteine per campione. L'incubazione ? stata condotta per 60 minuti in presenza di concentrazioni diverse del ligando 3H-U 69,593 (41,7 Ci/mmol). Il binding non specifico ? stato determinato in presenza di U69593 (10 ??). L'incubazione ? stata interrotta mediante rapida filtrazione per mezzo di un apparecchio da filtrazione (Brandell? , Gaithersburg, MD, USA) utilizzando filtri GF/C (Whatman?).

Recettori ? e ?: Gli esperimenti sono stati condotti secondo il metodo descritto da Unterwald (1995) utilizzando topi maschi CDl del peso di 20-25 g, alloggiati 20 per gabbia in condizioni di stabulazione standard {temperatura 22?2?C, umidit? relativa 60%, illuminazione artificiale con ciclo luce buio di 12 ore). Dopo aver sacrificato il topo, si ? proceduto al rapido prelievo del cervello completo (escluso il cervelletto). I tessuti cos? ottenuti sono stati rapidamente omogeneizzati, tramite Polytron?, in 50 volumi di ?rtampone Tris HCl (50 mM), pH 7,4 e 1'omogenato poi centrifugato a 48.000 x g per 20 minuti a 4?C. I pellet risultanti sono stati sospesi in 50 volumi dello stesso tampone e le sospensioni incubate a 37?C per 45 minuti, in un bagno tenuto sotto oscillazione, in modo da facilitare la separazione degli oppioid? endogeni dai recettori. Infine, al termine dell'incubazione le sospensioni sono state centrifugate a 48.000 x g, per 20 minuti a 4?C e i pellet risultanti sospesi in 40 volumi del tampone Tris HCl (50 mM), pH 7,4. La risultante sospensione di membrane cerebrali ? stata usata per le prove di binding.

L'esperimento di binding ? stato condotto in un volume di 2 ml, alla temperatura di 25?C, con 50-100 ?g di proteine in ciascun campione; l'incubazione ? stata condotta per 60 minuti in presenza di 1 nM [3H]-DAMGO (54,5 Ci/mmol) o 1 nM [3H]-DPDPE (45 Ci/mmol), rispettivamente per lo studio dei recettori ? e ?.

Il binding non specifico ? stato determinato in presenza di naloxone (10 ??). Per la costruzione delle curve di competizione sono state usate almeno otto differenti concentrazioni di ciascun composto. Come composto di riferimento ? stata utilizzata la morfina a concentrazioni comprese tra 10-10 e 10-5 M.

L'incubazione ? stata interrotta mediante rapida filtrazione attraverso filtri GF/B (Whatman?), per mezzo di un apparecchio da filtrazione (Brandel?, Gaithersburg, MD, USA). I filtri sono stati lavati per tre volte con 5 mi di tampone Tris HCl (50 mM) freddo, pH 7,4.

La radioattivit? ? stata determinata per mezzo di uno scintillatore in fase liquida (Tricarb? 2100, Packard, Meridien, IL, USA), utilizzando tre mi di fluido scintillante (Ultima Gold MV, Packard, Meridien, IL, USA).

La determinazione delle proteine ? stata eseguita con il metodo di Bradford (1976) utilizzando il protocollo e i reagenti forniti dalla Bio-Rad (Milano, Italia).

L'affinit? dei composti nei confronti dei recettori ?, ?, ? ? stata espressa in termini di Ki.

I risultati degli esperimenti di binding sono mostrati in Tabella 2.

Tabella 2

Affinit? dei composti dell'invenzione verso i recettori oppioidergici ?, ? e k (valori di affinit? espressi come Ki

Esempio 20

Preparazione microemulsione

5,05 mg del composto I-Aa ottenuto nell'Esempio 15 sono stati solubilizzati a 25?C in 5,08 mg del trigliceride Miglyol? 812S (Sasol Germany GmbH), miscela di trigliceridi degli acidi caprilico e caprino. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 45,10 mg del tensioattivo non-ionico Solutol? HS15 (Basf) (polietilenglicole 660 idrossistearato) e 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. Il campione finale, completamente liquido e isotropo a 25?C, corrisponde ad una microemulsione avente la seguente composizione (% in peso): composto I-Aa 0,2%

Olio (Miglyol? 812S) 0,2%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,8%

Esempio 21

Preparazione microemulsione

E' stato ripetuta la procedura dell'Esempio 20 ma utilizzando 10,09 mg del composto I-Aa e 2,450 g di soluzione fisiologica. La microemulsione ottenuta, completamente liquida e isotropa a 25?C, aveva la seguente composizione (% in peso):

Composto I-Aa 0,4%

Olio (Miglyol? 812S) 0,2%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,6%

Esempio 22

Preparazione microemulsione

5,05 mg del composto I-Ba ottenuto nell''Esempio 16 sono stati mescolati a 40?C con 2,50 mg del trigliceride Miglyol? 810 (Sasol Germany GmbH), trigliceride dell'acido caprico/caprilico, 2,52 mg del monogliceride Imwitor? 308 (Sasol Germany GmbH), miscela lipidica contenente una percentuale in peso maggiore di 80% di gliceril monocaprilato monoestere, e 45,10 mg del tensioattivo non-ionico Solutol HS15 (Basf). Il campione ottenuto, raffreddato a temperatura ambiente, si presenta limpido. A questo campione sono stati aggiunti 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. La microemulsione ottenuta, completamente liquida e isotropa a 25?C, ha la seguente composizione (% in peso):

Composto I-Ba 0,2%

Trigliceride (Miglyol? 810) 0,1%

Monogliceride (Imwitor? 308) 0,1%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,8%

Esempio 23

Preparazione microemulsione

E' stata ripetuta la procedura dell'Esempio 22 ma utilizzando 10,07 mg del composto I-Ba e 2,450 g di soluzione fisiologica. La microemulsione si presenta completamente liquida e isotropa a 25?C ha la seguente composizione (% in peso):

Composto I-Ba 0,4%

Trigliceride (Miglyol? 810) 0,1%

Monogliceride (Imwitor? 308) 0,1%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,6%

Esempio 24

Preparazione microemulsione

5,01 mg del composto I-Ba ottenuto nell'Esempio 16 sono stati solub?lizzati in 40,00 mg di olio di soia (Aldrich) a 25?C. La soluzione oleosa ottenuta ? stata aggiunta lentamente, sotto agitazione, a 0,956 g di una soluzione acquosa, mantenuta a 60?C, ottenuta solubilizzando 0,205 g di tensioattivo non-ionico Brij? 97 (Aldrich), poliossietilen-10-oleil etere C18:1E10, in 0,751 g di soluzione fisiologica. Il campione finale ? stato raffreddato a temperatura ambiente ottenendo una microemulsione completamente liquida e isotropa a 25?C, avente la seguente composizione (% in peso): Composto I-Ba 0,5%

Olio di soia 4,0%

Brij? 97 20,5%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 75,0%

Esempio 25

Preparazione microemulsione

2,03 mg del composto I-Cb ottenuto nell'Esempio 17 sono stati solubilizzati in 30,02 mg di olio di soia (Aldrich) a 25?C. La soluzione oleosa ottenuta ? stata aggiunta lentamente sotto agitazione a 0,968 g di una soluzione acquosa, mantenuta a 60?C, ottenuta solubilizzando 0,400 g di tensioattivo non-ionico Solutol? HS15(Basf) in 0,568 grammi di soluzione fisiologica. Il campione finale ? stato raffreddato a temperatura ambiente ottenendo una microemulsione completamente liquida e isotropa a 25?C avente la seguente composizione (% in peso):

Composto I-Cb 0,2%

Olio di Soia 3,0%

Solutol? HS15 40,0%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 56,8%

Esempio 26

Preparazione microemulsione

3,03 mg del composto I-Db ottenuto nell'Esempio 18 sono stati aggiunti a 1,0 g di una microemulsione ottenuta mescolando a 25?C i seguenti ingredienti: 0,070 g di lecitina di soia, 0,049 g di Solutol? HS15 (Basf), 0,114 g di PEG? 400, 0,278 g di soluzione fisiologica, 0,049 g d? etanolo, 0,440 g del trigl?ceride Miglyol? 810 (Sasol Germany GmbH). La microemulsione ottenuta a 25?C si presenta completamente liquida e isotropa ed ha la seguente composizione (% peso):

Composto I-Db 0,3%

Lecitina di soia 7,0%

Peg 400 11,4%

Solutol? 4,9%

Soluzione fisiologica 27,7%

Etanolo 4,9%

Olio (Miglici? 810) 43,8%

Esempio 27

Preparazione microemulsione

Sono stati sintetizzati 30 mg del composto oppioidergico 9- (3,3-difenilprop-2-enil)-3-propionil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano, secondo la procedura indicata da G. A. Pinna et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (2002) 1929-1937 (si veda nell'articolo il ligando oppioidergico 2d) ed ha la seguente struttura chimica:

o

2,52 mg del composto sono stati solubilizzati in 5,08 mg del trigliceride Miglyol? 812S (Sasol Germany GmbH) a 25?C. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 45,10 mg del tensioattivo non-ionico Solutol1' HS15 (Basi) e 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. La microemulsione ottenuta ? compietamente liquida e isotropa a 25?C e ha la seguente composizione (% in peso):

composto oppio?derg?co 0,1%

Olio (Miglyol? 812S) 0,2%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,9%

Esempio 28

Preparazione microemulsione

Secondo la procedura indicata nell'Esempio 1 del brevetto US 5,672,601 sono stati sintetizzati 20 mg del composto oppioidergico NB-acetil-N3-cinnamil-3,8-diazabiciclo[3.2.1] ottano, avente la seguente struttura:

// \

n- N /"SA N- v

? \JJ^\

4,03 mg del composto sono stati solubilizzati in 5,08 mg del trigliceride Miglyol? 812S (Sasol Germany GmbH) a 25?C. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 45,10mg del tensioattivo non-ionico Solutol'" HS15 (Basi) e 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40 ?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. La microemulsione ottenuta si presenta completamente liquida e isotropa a 25?C ed ha la seguente composizione (% in peso):

composto oppioidergico 0,2%

Olio (Miglyol? 812S) 0,2%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,8%

Esempio 29

Preparazione microemulsione

Sono stati sintetizzati 50 mg del composto oppioidergico 1?{6?[3?(4-cloro-fenil)-but-2-enil]-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]ept-3-il}-propan-l-one, secondo la procedura indicata nella domanda di brevetto WO2005/108402. Il composto, corrispondente al ligando oppioidergico lAf illustrato a pagina 24 di detta domanda di brevetto ed ha la seguente struttura chimica:

O

2,73 mg di detto composto sono stati solubilizzat1 in 5,08 mg del trigliceride Miglyol? 812S (Sasol Germany GmbH) a 25?C. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 45,10 mg del tensioattivo non-ionico Solutol? HS15 (Basi) e 2,445 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. La microemulsione ottenuta si presenta completamente liquida e isotropa a 25?C ed ha la seguente composizione (% in peso):

composto oppioidergico 0,1%

Olio (Miglyol? 812S ) 0,2%

Solutol" HS15

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,9%

Esempio 30

Preparazione microemulsione

Il principio attivo derivato oppioidergico ? stato preparato partendo da una miscela costituita dal composto 3-Propionil-3,9-diazabiciclo [4.2.1]nonano ottenuto nell'Esempio 4 ( 0, 6 mmoli) , K2CO3 ( 0, 72 mmoli) , acetone (7 mi) e 0, 72 minoli del cloruro di formula :

CI

La miscela viene scaldata a riflusso per 24 ore. La miscela viene successivamente riportata a temperatura ambiente, il solido filtrato e l'acetone evaporato. Il residuo ? stato successivamente purificato per cromatografia flash (CH2Cl2/acetone 8:2) con l'ottenimento del seguente composto sottoforma di olio:

Per preparare la microemulsione ? stata ripetuta la procedura riportata nell'Esempio 23, sostituendo il composto I-Ba ottenuto nell'Esempio 16 con il derivato oppioidergico sopra riportato. La microemulsione ottenuta, completamente liquida e isotropa a 25?C, ha la seguente composizione (% in peso):

composto oppioidergico 0,4%

Trigliceride (Miglyolki 810) 0,1%

Monogl?ceride ( Irnv/itor'1 308 ) 0,1%

Solutol^ HS15 1,8 c.

o

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97,6%

Esempio 31

Preparazione microemulsione

Il principio attivo derivato oppioderg?co ? stato preparato ripetendo 1'Esempio 16 utilizzando al posto del cloruro di formula (Ila) il cloruro impiegato nell'Esempio 30. E' stato cosi ottenuto il derivato avente la seguente struttura chimica :

O

CI

Per preparare la microemulsione ? stata ripetuta la procedura riportata nell'Esempio 23, sostituendo il composto I-Ba ottenuto nell'Esempio 16 con il derivato oppioidergico sopra riportato. La microemulsione ottenuta si presenta completamente liquida e isotropa a 25?C ed ha la seguente composizione (% in peso):

composto oppioidergico 0 , 4%

Trigliceride (Miglyol? 810) 0,1%

Monogl?ceride (Imwitor*1308) 0,1%

Solutol? HS15 1,8%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 97 , 6%

Esempio 32

Preparazione microemulsione

0,082 g del composto I-Aa ottenuto nell'?Esempio 15 sono stati solubilizzati in 0,082 g del trigliceride Miglyol? 812S (Sasol Germany GmbH) a 25?C. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati aggiunti sotto agitazione 0,736 g del tensioattivo non-ionico Solutol? HS15 (Basf) e 0,010 g di soluzione fisiologica. Il campione ottenuto ? stato scaldato per 5 minuti a 40?C e quindi raffreddato a temperatura ambiente. La microemulsione ottenuta si presenta completamente liquida e isotropa a 25?C ed ha la seguente composizione (% in peso):

Composto I-Aa 8,2%

Olio (Miglyol'1812S) 8,2%

Solutol? HS15 73,6%

Fase acquosa (soluzione fisiologica) 10,0%

La microemulsione ? stata successivamente diluita con acqua fino ad avere una quantit? di fase acquosa pari al 951 in peso sul totale della composizione, ottenento una microemulsione isotropa a 25?C e stabile nel tempo.

Esempio 33

Valutazione dell'effetto analgesico delle microemulsioni contenenti i composti oppioidergici

Una delle pi? importanti indicazioni terapeutiche dei composti agonisti dei recettori oppioidergici ? quella della riduzione del dolore. La morfina costituisce il composto di riferimento di questa classe di derivati oppioiderg?ci ed il suo utilizzo viene raccomandato in casi di dolore acuto e cronico.

Allo scopo di valutare le propriet? terapeutiche delle presenti microemulsioni nel trattamento del dolore, sono stati adottati due saggi comportamentali in modelli animali, comunemente utilizzati per la valutazione della soglia del dolore negli animali da laboratorio: il test dell'Hot Piate ed il test del Tail Flick.

Valutazione dell'effetto analgesico dei composti mediante il test dell'Hot-Plate

L'effetto analgesico ? stato valutato in accordo con la procedura indicata da Ruiu S. et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 306(1) (2003) 363-370), determinando il tempo (latenza in secondi) di risposta al dolore di topi (maschi CD1, 20-25 g) collocati su una piastra mantenuta alla temperatura costante di 55 ? 0.2?C.

Nell'esperimento sono stati considerati come segni di sofferenza i seguenti comportamenti: sollevamento delle zampe (anteriori o posteriori), leccamento delle stesse, salti, etc.

Quando uno di questi comportamenti era evidenziato dall'animale, esso veniva immediatamente rimosso dalla piastra calda, registrando il tempo di latenza.

Per evitare lesioni ai tessuti delle zampe ? stato assegnato un valore massimo di latenza (cut-off) di 14 secondi, dopo il quale l'animale veniva comunque rimosso comunque dall'apparecchio .

I valori ottenuti dalla sperimentazione sono stati espressi in MPE % (effetto massimo possibile %}, secondo la formula :

[Latenza Test (sec.) - Latenza di base (sec.)]

MPE = __ _ _ _ __ _ _ x 100

Cut off (sec.) - Latenza di base (sec.)

in cui latenza test ? il numero di secondi trascorsi prima della comparsa dei segni di sofferenza nell'animale sottoposto a trattamento farmacologico, la latenza d? base sono i secondi trascorsi prima della comparsa dei segni di sofferenza, nello stesso animale, prima della somministrazione del farmaco.

In particolare ? stato valutato il potere analgesico delle microemulsioni degli esempi 20, 21, 23. Tali microemulsioni sono state somministrate per via intraperitoneale (?.p.) in volumi tali da garantire nell'animale i seguenti dosaggi, riferiti al composto oppioidergico contenuto in dette m?croemulsioni:

Microemulsione Esempio 20: 10 mg/kg;

Microemulsione Esempio 21: 20 mg/kg;

Microemulsione Esempio 23: 20 mg/kg.

I bianchi o riferimenti erano costituiti dalle stesse microemulsioni senza i composti oppioidergici, e dalla morfina (10 mg/kg), di volta in volta solubilizzata nella microemulsione considerata.

Allo scopo di ottenere una valutazione della durata dell'effetto analgesico sono stati registrati i valori di MPE % (media SEM) ottenuti a diversi tempi (15, 30, 60, 120, 240, 360 min.) dalla somministrazione delle microemulsioni e dei riferimenti, si veda la Tabella 3. I valori in Tabella corrispondono alla media ? SEM di almeno 6 animali per ciascun gruppo sperimentale.

Valutazione dell'effetto analgesico dei composti mediante il test del Tail-Flick

Per questo studio sono stati utilizzati topi maschi CD1 del peso di 20-25 g. Il test consiste nel valutare il tempo intercorso tra l'esposizione di una parte della coda del topo, situata a 2 cm dalla punta della coda, ad una piccola fonte di calore e il momento in cui l'animale allontana la coda dalla fonte di calore (Ruiu S. et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther.; 306(1) (2003) 363-370). Questo intervallo di tempo ? stato calcolato automaticamente da una apparecchiatura specifica per il test del Tail-Flick (Apparato per il Tail Flick, Ugo Basile, Italia), in cui la fonte di calore ? una lampada ad infrarossi che pu? essere regolata. L'apparecchiatura registra automaticamente il tempo durante il quale la coda del topo ? rimasta a contatto con la fonte di calore (tempo di latenza). Per evitare lesioni ai tessuti della coda, ? stato fissato un tempo di latenza massimo (cut-off = 12 sec), dopo il quale la coda del topo ? stata comunque allontanata dalla fonte di calore.

Come per il test dell'Hot-Plate ? stato valutato il potere analgesico delle microemulsioni degli Esempi 20, 21 e 23. Tali microemulsioni sono state somministrate per via intraperitoneale (i.p.) in volumi tali da garantire nell'animale i seguenti dosaggi, riferiti al composto oppioidergico contenuto in dette microemulsioni:

Microemulsione Esempio 20: 10 mg/kg;

Microemulsione Esempio 21: 20 mg/kg;

Microemuls?one Esempio 23: 20 mg/kg.

I bianchi o riferimenti erano costituiti dalle stesse m?croemulsioni senza i composti oppioidergic?, e dalla morfina (10 mg/kg), d? volta in volta solubilizzata nella microemulsione considerata.

I valori di risposta al test del Ta?l-Flick sono stati espressi come MPE % (media ? SEM) e l'effetto analgesico dei composti ? stato valutato a diversi tempi (15, 30, 60, 120, 240, 360 min.) dalla somministrazione delle microemulsioni e dei riferimenti (Tabella 4). I valori in Tabella corrispondono alla media ? SEM d? almeno 6 animali per ciascun gruppo sperimentale.

Risultati

I risultati ottenuti nei test Hot Plate e Tail Flick sono riportati rispettivamente nelle Tabelle 3 e 4. Essi evidenziano che le microemulsioni contenenti i principi attivi oppioidergici della presente invenzione sopra descritti oggetto della presente invenzione sono in grado di aumentare significativamente la soglia del dolore. Infatti i valori ottenuti di MPE% entro 120 minuti dalla somministrazione notevolmente sono superiori a quelli dei veicoli corrispondenti. Quindi le microemulsioni contenenti i principi attivi oppioidergici della presente invenzione sopra descritti mostrano propriet? analgesiche.

A 30 minuti dalla somministrazione, l'effetto analgesico ? risultato analogo o superiore a quello della morfina. Inoltre, con riferimento in particolare alla dose di 20 mg/kg, si ? osservato che l'effetto analgesico si mantiene nel tempo.

TABELLA 3

Valutazione dell' effetto analgesico mediante il test Hot Plate

TABELLA 4

Valutazione dell'effetto analgesico mediante il test Tail Flick

Esempio 34

Preparazione microemulsione

5 mg del composto I-Ba (principio attivo) ottenuto nell'Esempio 16 sono stati solubilizzati a 70?C in 65 mg d? acido stearico (olio). A dissoluzione completa del principio attivo nell'acido stearico, sono stati aggiunti 280 mg di taurocolato di sodio (tensioattivo) e 650 mg di acqua distillata. Il campione finale, ottenuto a 70?C, appare compietamente limpido, liquido e isotropo. La composizione finale (% in peso) della microemulsione ottenuta ? la seguente:

Acido stearico (olio): 6,5%

Taurocolato di Sodio (tensioattivo): 28%

Acqua: 65%

Principio attivo: 0,5%

Esempio 35

Preparazione microemulsione

5 mg del composto I-Aa (principio attivo) ottenuto nell'Esempio 15 sono stati solubilizzati a 70?C in 95 mg d? acido stearico (olio). A dissoluzione completa del principio attivo nell'olio, sono stati aggiunti 0,1875 grammi di taurocolato di sodio e 0,0625 grammi del campione commerciale di lecitina d? soia Epikuron? 200 (tensioattivi) e 650 mg di acqua distillata.

Il campione finale ottenuto a 70?C appare completamente l?mpido liquido e isotropo La composizione finale (% in peso) della microemulsione ottenuta ? la seguente:

Acido stearico (olio): 9,5%

Taurocolato d? Sodio (tensioattivo): 18,75%

Lecitina (tensioattivo): 6,25%

Acqua: 65%

Principio attivo: 0,5%

Esempio 36

Preparazione microemulsione

5 mg del composto I-Aa (principio attivo) ottenuto nell'Esempio 15 sono stati solubilizzati a 70?C in 15 mg di Dynasan? 116 (tripalmitina). Alla soluzione oleosa ottenuta a 70?C sono stati aggiunti 190 mg di n-butanolo, 63 mg di lecitina di soia (Epikuron3200), 127 mg di taurocolato di sodio e 600 mg di soluzione fisiologica.

Il campione finale ottenuto a 70?C appare completamente limpido, liquido e isotropo. La composizione finale (% in peso) della microemulsione ottenuta ? la seguente:

Tripalmitina (olio): 1,5%

Taurocolato di Sodio (tensioattivo): 6,3%

Lecitina (tensioattivo): 12,7%

n-butanolo: 19%

Soluzione Fisiologica (fase acquosa): 60%

Principio attivo: 0,5%

Esempio 37

Preparazione microemulsione

5 mg del composto I-Aa (principio attivo) ottenuto nell'Esempio 15 sono stati solubilizzati a 70?C in 9 mg di Miglyol? 812S e 36 mg di tripalmitina. Alla soluzione oleosa ottenuta sono stati quindi aggiunti 175 mg di n-butanolo, 140 mg di lecitina di soia (Epikuron? 200), 35 mg di taurocolato di sodio e 600 mg di soluzione fisiologica.

Il campione finale ottenuto a 70?C appare completamente limpido, liquido e isotropo. La composizione finale {% in peso) della microemulsione ottenuta ? la seguente:

Tripalmitina (olio): 3,6%

Miglyol? 812S (olio): 0,9%

Taurocolato di Sodio (tensioattivo): 3,5%

Lecitina (tensioattivo): 14%

n-butanolo: 17,5%

Soluzione fisiologica: 60%

Principio attivo: 0,5%

Esempio 38

La microemulsione dell'esempio 20 ? stata riscaldata a 75?C in un recipiente chiuso per 15 minuti. Si ? osservata separazione di fase tra la fase acquosa e la fase oleosa. Il campione ? stato poi agitato e raffreddato a 25?C, ripristinando la microemulsione iniziale.

Esempio 39 Confronto

E' stata ripetuta la preparazione della microemulsione descritta nell'esempio 20, ma non utilizzando l'olio Miglyol? 812S. I rapporti in peso tra gli altri componenti sono stati mantenuti uguali a quelli dell'esempio 20. il rapporto tra il tensioattivo (Solutol? HS15) e il principio attivo (composto es.I-Aa) ? uguale a 9,00. Al termine della preparazione non ? stata ottenuta una microemulsione ma una composizione eterogenea, costituita da una fase liquida opalescente contenente un corpo di fondo.

L'aspetto della composizione non cambia diluendo la composizione ottenuta con soluzione fisiologica in modo da ottenere la stessa concentrazione del composto I-Aa della microemulsione dell'esempio 20 (0,2%). L'aspetto della composizione rimane inalterato anche aumentando il rapporto in peso tensioattivo/composto I-Aa da 9 a 20 mediante aggiunta di Solutol0 HS15.

Esempio 40 Confronto

E' stata ripetuta la preparazione della microemulsione descritta nell'esempio 22, ma non utilizzando gli ol? Miglyol? 810 e Imwitor? 308. I rapporti in peso tra gli altri componenti sono stati mantenuti uguali a quelli dell'esempio 22. Il rapporto tra il tensioattivo (Solutol? HS15) e il principio attivo (composto es.I-Ba) ? di 9,00. Al termine della preparazione si ? ottenuta una composizione eterogenea come nell'esempio 39 confronto, costituita da una fase liquida opalescente contenente un corpo di fondo.

L'aspetto della composizione non cambia diluendo la composizione ottenuta con soluzione fisiologica per ottenere una concentrazione del composto I-Ba uguale a quella della microemulsione dell'esempio 22 (0,2%). L'aspetto della composizione rimane inalterato anche aumentando il rapporto in peso tensioattivo/composto I-Ba da 9 al doppio (18) mediante aggiunta di Solutol? HS15.

Esempio 41 Confronto

E' stata ripetuta la preparazione della microemulsione descritta nell'esempio 27, ma non utilizzando l'olio Miglyol? 812S. I rapporti in peso tra gli altri componenti sono stati mantenuti uguali a quelli dell'esempio 27. Il rapporto tra il tensioattivo (Solutol? HS15)/principio attivo (composto oppioidergico) ? di 18,00. Al termine della preparazione si ottiene una composizione eterogenea costituita da una fase liquida opalescente contenente un corpo di fondo.

L'aspetto della composizione non cambia diluendo con soluzione fisiologica per ottenere una concentrazione del composto oppioidergico uguale a quella della microemulsione dell'esempio 27 (0,1%). L'aspetto della composizione rimane inalterato anche aumentando il rapporto in peso tensioattivo/composto oppioidergico da 18 a 30 mediante aggiunta di Solutol? HS15.

Esempio 42 Confronto

E' stata ripetuta la preparazione descritta nell'esempio 28, ma non utilizzando l'olio Miglyol? 812S. I rapporti in peso tra gli altri componenti sono stati mantenuti uguali a quelli dell'esempio 29. Il rapporto tensioattivo (Solutol? HS15)/principio attivo (composto oppioidergico) ? di 9,00. Al termine della preparazione si ottiene una composizione eterogenea costituita da una fase liquida opalescente contenente un corpo di fondo.

L'aspetto della composizione non cambia diluendo con soluzione fisiologica per ottenere la stessa concentrazione del composto oppioidergico della microemulsione dell'esempio 28 (0,2%). L'aspetto della composizione non cambia anche aumentando il rapporto in peso tens?oattivo/composto oppioidergico da 8 a 20 mediante aggiunta di Solutol? HS15.

Esempio 43 Confronto

E' stata ripetuta la preparazione della microemulsione dell'esempio 29, ma non utilizzando l'olio Miglyol? 812S.

I rapporti in peso tra gli altri componenti sono stati mantenuti uguali a quelli dell'esempio 29. Il rapporto tensioattivo (Solutol? HS15)/principio attivo (composto oppioidergico) ? di 18,00. Al termine della preparazione si ottiene una composizione eterogenea costituita da una fase liquida opalescente contenente un corpo di fondo.

L'aspetto della composizione non cambia diluendo con soluzione fisiologica per ottenere la stessa concentrazione del composto oppioidergico della microemulsione dell'esempio 29 (0,1%). L'aspetto rimane inalterato anche aumentando il rapporto in peso tensioattivo/composto oppioidergico da 18 a 25 mediante aggiunta di Solutol? HS15.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche nella forma di microemulsioni comprendenti i seguenti componenti,, in quantit? espresse come % in peso: S) da 0,01 a 95% di uno o pi? composti farmaceuticamente accettabili, scelti tra le seguenti classi: tensioattivi scelti tra non-ionici, anionici, cationici e anfoterici, contenenti opzionalmente atomi di fluoro, ? polimeri che formano strutture organizzate quali aggregati, micelle, cristalli liquidi, vescicole nel liquido in cui sono solubilizzati; 0) da 0,01 a 95% di uno i pi? ol? scelti tra le seguenti classi di composti farmaceuticamente accettabili: esteri di acidi C4-C32, opzionalmente contenenti una o pi? insaturazioni di tipo etilenico, acidi C4?C32, opzionalmente contenenti una o pi? insaturazioni di tipo etilenico, PA) da 0,001 a 90% di composti diazabiciclici aventi formula A' :

in cui: t ? un numero intero uguale a 1 oppure 2 r ? un numero intero uguale a l, 2 o 3 ed assume i seguenti valori, in dipendenza da quelli di t: - r= 1, 2 o 3 quando t=?, - r= 2, 3 quando t=2, quando t=l, uno tra i sostituenti W, Y degli atomi di azoto dell'anello diazabic?clico ? un gruppo acilico -C(0)-RE, in cui RB ? un gruppo alchilico C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, l'altro sostituente rimasto tra W e Y ha i seguenti significati:

in cui : Z ha i seguenti significati: gruppo arilico C6-C10, gruppo cicloalchilico C5-C7, - gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi, contenente almeno un eteroatomo scelto tra azoto, ossigeno, zolfo, Q' ha i seguenti significati: idrogeno, alchile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile, cicloalchile C5-C7, fenile, quando t=2, uno tra i sostituenti W, Y degli atomi di azoto dell'anello d?azabicicl?co ? un gruppo acil?co -C(0)-RB, in cui Rs ? come sopra definito; l'altro sostituente rimasto tra W e Y ha i seguenti significati:

in cui: - T ? una catena alifatica C2-C3, satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile, - Tx ha i seguenti significati: idrogeno, isot?ocianato, CN, OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R" essendo R' e R", uguali o diversi tra loro, scelti fra idrogeno, alchile C1-C7, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7 , aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte qteste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile, cicloalchile C3-C15, arile, eteroarile, - T2 e T3, uguali o diversi tra loro, sono sostituenti scelti fra: - idrogeno, con le seguenti condizioni: - quando il sostituente rimasto tra W e Y ? il gruppo di formula (XVII), almeno un sostituente tra Ti, T2 e T3 ? diverso da idrogeno, - quando il sostituente rimasto tra W e Y ? il gruppo di formula (XVIII), almeno un sostituente tra T2 e T3 ? diverso da idrogeno, alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, arile o eteroarile, - ciclcalchile C3-C15, T4 ha gli stessi significati di T2 e T3, ma escludendo idrogeno, AD) da 0 a 60% in peso di uno o pi? composti scelti tra le seguenti classi: - modificatori della polarit? dell'acqua e/o dell'olio, modificatori della curvatura (curvature) del film del componente S), - co-tensioattivi, WA) da 0,01 a 99,9% di acqua o una soluzione salina acquosa, opzionalmente tamponata, essendo 100% la somma dei componenti, in cui il rapporto in peso S)/PA) ? minore di almeno il 10%, preferibilmente minore di almeno il 30%, rispetto al rapporto in peso S)/PA) nelle microemulsioni aventi la stessa composizione ma in cui il componente 0) ? assente. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui i liquidi in cui sono solubilizzati i polimeri del componente S) sono acqua e/o olio. 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-2, in cui RB del componente PA) contiene opzionalmente anelli cicloalchilici C3-C10 oppure aril?ci C6-C10, o eterocicli C3-C10 saturi o insaturi contenenti uno o pi? eteroatomi, prefer?bilmente scelti tra N, S e 0. 4 . Composizioni secondo le rivendicazioni 1-3, in cui, quando Z ha il significato di gruppo arilico C6-C10 oppure di gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi, questi gruppi sono opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro, scelti tra: alcossi Ci-C3, aloalcossi C1-C2, aichile C1-C3, alogeno, carbossi, ciano, nitro, -CONHZ', in cui Z' ha il significato di aichile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile. 5. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-4, in cui, quando Z ? il gruppo eterociclico aromatico con anello a 5 o 6 atomi, ? opzionalmente fuso con un anello benzenico 6. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-5, in cui, quando Q' ha il significato di cicloalchile C5-C7 o di fenile, questi gruppi sono opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti tra: alcossi C1-C3, aloalcossi C1-C2, alchile C1-C3, alogeno, carbossi, ciano, nitro, -CONHZ', in cui Z' ha il significato di alchile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile. 7. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-6, in cui, quando Ti ha il significato di OR', C(0)0R', C{0)R', C{0}NR'R", NR'R", e R' e/o R" hanno il significato di cicloalchile C3-C15, il cicloalchile opzionalmente contiene uno o pi? eteroatom?, preferibilmente scelti fra 0, S, N. 8. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-7, in cui, quando IR ha il significato di OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R", e R' e/o R" hanno il significato d? cicloalchile C3-C15, arile e eteroarile, queste strutture sono opzionalmente sostituite con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile. 9. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-8, in cui, quando IR e TR hanno il significato di alchile C1-C10, lineare o ramificato, 1'alchile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicloalchile C3-C15, opzionamente contenente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti tra 0, S e N, arile o eteroarile, in cui ciascuno di cicloalchile, arile e eteroarile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alenile C1-C10, alcossi C1 -C7, alchi?tio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile. 10. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-9, in cui, quando T2 e T3 hanno il significato di arile o etercarile, ciascuno d? arile o eteroarile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti tra: alchile C1-C10, lineare o ramificato quando poss?bile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN; cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N e opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile CI-C10 lineare a ramificato quando possibile, alcossi C1-C7, alchi?tio aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile; alchilarile o arile o eteroarile o alchileteroarile opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile. 11. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-10, in cui, quando T2 e T3 hanno il significato di cicloalch?le C3-C15, detto cicloalch?le contiene opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, ed ? sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro, scelti fra: alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicloalch?le C3-C13, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, detto cicloalch?le opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aioalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idross?, alogeno, alchile C1-C10, alcossi Ci~C7, alch?ltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture sono lineari o ramificate quando possibile. 12. Composirioni secondo le rivendicazioni 1-11, in cui nei composti ??? uno dei sostituenti tra W e Y ? scelto tra -C(0)-CH3 oppure ?C(0)?C2H5, e quello rimasto tra W e Y: quando t=l, ? scelto tra il gruppo (XIV) oppure (XV), quando t=2, ? scelto tra il gruppo (XVII) in cui Ti=H, e il gruppo (XVIII). 13. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-12, in cui nei composti PA) uno dei sostituenti tra W e Y ? scelto tra ?C(0)-CH3 oppure ?C(0)-C2H5, e quello rimasto tra W e Y: quando t=l, ? scelto tra il gruppo (XIV) oppure (XV), nei quali almeno uno tra i sostituenti Q' e Z ha il significato di arile, quando t=2, ? scelto tra il gruppo (XVII) in cui Ti=H, e il gruppo (XVIII), nei quali almeno uno tra i sostituenti T3 e T3 ha il significato di arile. 14. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-13, comprendent? i seguenti componenti in % in peso: componente S) da 0,01 a 60%, componente 0)da 0,01 a 90%, componente PA) da 0,001 a 50%, componente AD) da 0 a 20%, componente WA) da 0,1 a 99,9%, essendo 100% la somma dei componenti. 15. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-13 comprendenti i seguenti componenti in % in peso: componente S) da 0,01 a 50%, componente 0) da 0,01 a 90%, componente PA) da 0,05 a 50%, componente AD) da 0 a 10%, componente WA) da 10 a 99,9%, essendo 100% la somma dei componenti. 16. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-13 comprendenti i seguenti componenti in % in peso: componente S) da 0,01 a 50%, componente 0) da 0,01 a 50%, componente PA) da 005 a 50%, componente AD) da 0 a 10%, componente WA) da 20 a 99,9%, essendo 100% la somma dei componenti. 11. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-16, in cui i tensioattivi componente S) sono tensioattivi non-ionici e anionici . 18. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-17, in cui nel componente AD) i modificatori della polarit? dell'acqua e/o dell'olio sono polietilenglicoli e alcoli alifatici, i modificatori della curvatura dei film del componente S) seno alcoli alifatici C7-C5, i co-tensioattivi sono alcoli alifatici, preferibilmente aventi una catena con almeno 6 atomi di carbonio. 19. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-18 diluite con acqua e/o con soluzioni acquose e/o olio fino a una concentrazione di principio attivo almeno uguale a quella efficace per l'uso farmaceutico richiesto. 20. Processo per preparare le composizioni delle rivendicazioni 1-19, comprendente le seguenti fasi: (IP) solubilizzazione del composto diazabiciclico di formula A' nell'olio, (IIP) aggiunta del componente S) alla soluzione in olio, {H IP) opzionale aggiunta dei componente AD) alla fase oleosa, (IVP) aggiunta di acqua o d? soluzione salina alla fase oleosa, ottenendo una soluzione limpida. 21. Processo secondo la rivendicazione 20, comprendente le seguenti fasi: (!'} solubilizzazione del composto diazabiciclico d? formula A' nel l ' olio, (II') aggiunta del componente S) alla fase acquosa, {III') opzionale aggiunta del componente AD) alla fase acquosa {IV') miscelazione della fase oleosa dello step (I') con la fase acquosa dello step (II') o opzionalmente {III'). 22. Processo secondo le rivendicazioni 20-21, in cui si opera a temperature comprese tra 0 e 80?C. 23. Derivati diazabiciclici nonani e decani con anello principale omopiperazinico, aventi affinit? per i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o per tutte le loro sottoclassi recettoriaii, con attivit? centrale e/o periferica, aventi formula {I), comprendente le forme isomeriche e le loro miscele, in cui diversi atomi sono nelle diverse forme isotopiche:

m cui: n ? un numero intero uguale a 1 o 2; uno tra i sostituenti R ed R: degli atomi di azoto dell'anello diazabic?cl?co, ? un gruppo -C(0)-R3, in cui R3 ? un gruppo alenilico C1-C10 lineare o ramificato quando poss?bile, l'altro sostituente rimasto tra R ed Ri Ri ? scelto tra le seguenti strutture da (II) a (X): struttura (II):

in cui: - Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C10, lineare ramificato quando possibile, B ? un gruppo scelto fra idrogeno, isotiocianato, CN, OR', C(0)0R', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R", essendo R' e R", uguali c diversi tra loro, scelti fra idrogeno, alchile C1-C7, alcossi Ci-C7;,alchiitio C1-C7, aloalchile Ci-C7, aloalcossi Ci-C7, queste strutture lineari o ramificate quando possibile, cicloalchile C3-C15, arile o eteroarile, D e R2, uguali o diversi tra loro, sono sostituenti scelti fra: idrogeno, con la condizione che in formula (II) almeno un sostituente tra B, D e R2 sia diverso da idrogeno; alenile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, arile o eteroarile, cicloalchile C3-C15, formula (III):

in cui: - B' ? uguale a B come sopra definito, - R3 ? idrogeno, oppure un sostituente rispettivamente alchilico, arilico, eteroarilico o cicloalchi1ico come definiti per R2; - R4 ha i seguenti significati: alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, prefer?bilmente scelti fra 0, ?, N, quando B' e R3 non sono entrambi idrogeno, R4 ha anche il significato di arile o eteroarile, formula ( IV) :

in cui : B" ha lo stesso significato d? B ' come sopra definito, R5 ha lo stesse significato di R3 come sopra definito, R6 ha lo stesso significato di R4 come sopra definito, oppure ? un arile o un eteroarile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, come definiti in R2. formula(V)

in cui: RD ? una catena alifatica bivalente satura o insatura C2-C8, lineare o ramificata quando possibile, BIII e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2 come sopra definito, con la condizione che B111 e R7 non siano entrambi idrogeno; formula ( VI ) :

in cui: RE ? una catena alifatica bivalente insatura C2-C8, lineare o ramificata quando possibile; BIV ha lo stesso significato di B come sopra definito; Di e Dt. hanno lo stesso significato di Ri come sopra definito, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra BIV, DII e DI sia diverso da idrogeno; formula (VII):

in cui : DI e Drv, uguali o diversi tra loro, hanno il significato di R2 come sopra definito ma escludendo idrogeno; formula (Vili):

in cui Dv ha i significati di R4 come sopra definito ma escludendo arile o eteroarile; formula (IX):

in cui RF ? una catena alifatica bivalente, satura o insatura, C2-C8, lineare o ramificata quando possibile e R8 ha lo stesso significato di R2 come sopra definito, escludendo il significato di R8 uguale a idrogeno; formula (X):

in cui R9 ha i significati di R4 come sopra definito ma escludendo arile o eteroarile. 24. Composti secondo la rivendicazione 23, in cui il sostituente 8 in formula (II) ? un gruppo scelto fra OR', C(0)OR', C(0)R', C(0)NR'R", NR'R" e R' e/o R" sono scelti tra cicloalch?le C3-C15 contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, prefer?bilmente scelti fra 0, S, N, arile e eteroarile, ciascuno di cicloalch?le, arile e eteroarile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchi?e ?1-?10 lineare o ramificato quando possibile. 25. Composti secondo le rivendicazioni 23-24, in cui D e/o R2 in formula (II) hanno il significato di alchile ?1-?10, lineare o ramificato quando possibile, detto alchile opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicloalch?le C3-C15, arile, eteroarile, in cui: il cicloalch?le opzionalmente contiene uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, cicloalch?le C3-C13, arile ed eteroarile sono opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, alcossi Ci~C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, a?oalcossi C1-C7. 26. Composti secondo le rivendicazioni 23-25, in cui D e/o R2 in formula (II) hanno il significato di cicloalchile C3-C15, opzionalmente contenente uno o pi? eteroatom?, preferibilmente scelti tra 0, S e N, arile, eteroarile, ciascuno di arile, eteroarile e cicioalchile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti, uguali o diversi fra loro, scelti tra: alchile Ci-C10, lineare o ramificato quando possibile opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra idrossi, alogeno, CN, cicioalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatom?, preferibilmente scelti fra 0, S, N, il cicioalchile essendo opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, a?oalcossi C1-C7, tutte queste strutture essendo ]ineari o ramificate quando possibile, arrisichile o arile o eteroarile o eteroarilalchile opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile. 27. Composti secondo le rivendicazioni 23-26, in cui in formula (III) ha il significato di archile C1 -C10, lineare o ramificato quando possibile, 1'alchile essendo opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti tra idrossi, alogeno, CN, arile, eteroarile o cicloalchile C3~C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, in cui ciascuno di cicloalchile, arile o eteroarile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi uguali o diversi tra loro scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, ciascuno di arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile essendo opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile Ci-C10, alcossi C1-C7, alch?ltio Ci-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile. 28. Composti secondo le rivendicazioni 23-27, in cui in formula (III) quando R4 ha il significato di cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, preferibilmente scelti fra 0, S, N, detto cicloalchile opzionalmente ? sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro: alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra i seguenti: idross?, alogeno, CN, cicloalchile C3-C:5, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, uguali o diversi tra loro, preferibilmente scelti fra 0, S, N, detto cicloalchile opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi tra loro: idross?, alogeno, alchile C1-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, essendo i gruppi arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra: idrossi, alogeno, alchile Ci~C10, alcossi Ci~C7, alchiltio C1?C7, aloalchile C1-C7, aloalcoss? C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile, arilalchile o arile o oteroarile o eteroarilalchile, opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi C1-C7, alchiltio Ci-C7, aloalchile C1?C7, aloalcoss? C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile. 29. Composti secondo le rivendicazini 23-28, in cui in formula (III) B' e R3 non sono entrambi idrogeno e R4 ha il significato di arile o eteroarile, ciascuno di arile ed eteroarile opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi fra loro: alchile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, opzionalmente sostituito con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti tra i seguenti: idrossi, alogeno, CN; cicloalchile C3-C15, contenente opzionalmente uno o pi? eteroatomi, uguali o diversi tra loro, preferibilmente scelti fra 0, S, N, il cicloalchile ? opzionalmente sostituito con uno o pi? dei seguenti gruppi, uguali o diversi tra loro: idrossi, alogeno, alchile CI-C10 lineare o ramificato quando possibile, arilalchile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, essendo i gruppi arilaichile o arile o eteroarile o eteroarilalchile opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile CI-CI0, alcossi C1-C7, alchiltio C1-C7, aloalchile C1-C7, aloalcossi C1-C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile, arilaichile o arile o eteroarile o eteroarilalchile, ciascuno di questi gruppi opzionalmente sostituiti con uno o pi? gruppi, uguali o diversi tra loro, scelti fra idrossi, alogeno, alchile C1-C10, alcossi Ci-C7, alchiltio C1 -C7 , aloalchile Ci-C7, aloalcoss? Ci~C7, tutte queste strutture essendo lineari o ramificate quando possibile. 30. Composti secondo le rivendicazioni 23-29, in cui uno di R ed R1 ? un gruppo -C(0)-RB e l'altro sostituente ? scelto tra le strutture di formula da (II) a (X) in cui: in formula (II) Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C7, lineare o ramificato quando possibile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti in R2, in cui comprende anche il significato di arile o eteroarile, essendo R3 diverso da idrogeno e B uguale a idrogeno; in formula (IV) B" ? idrogeno, in formula (V) R3 ? una catena alifatica bivalente, satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile, B111 e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2 con la condizione che BTTI e R7 non siano entrambi idrogeno, in formula (VI) Rz ? una catena alifatica C2~C5 bivalente insatura, lineare o ramificata quando possibile, BIV ? idrogeno, DII e DI hanno io stesso significato di R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra DI e DT siI diverso da idrogeno, essendo le formule da (VII) a (X) come sopra definite. 31. Composti secondo ?e rivendicazioni 23-25, in cui uno tra R ed Ri ? un gruppo?C(0)-RB, essendo RB un gruppo alch?lico Ci?C4 lineare o ramificato quando possibile, l'altro sostituente ? scelto tra le strutture di formula da (II) a (X) in cui: in formula (II) Rc ? una catena alifatica satura bivalente C3-C7, lineare o ramificata quando poss?bile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroarile o cicloalchile come definiti per R2, in cui R4 comprende anche il significato di arile o eteroarile, essendo R3 diverso da idrogeno e essendo B uguale a idrogeno, in formula (IV) B" ? idrogeno, in formula (V) RD ? una catena alifatica C2-C3 bivalente satura o insatura, lineare o ramificato quando possibile, BIII e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che BIII e R7 non siano entrambi idrogeno, in formula (VI) RL ? una catena alifatica C2-C5 bivalente insatura, lineare o ramificata quando possibile, BIV ? idrogeno, DII e DI hanno lo stesso significato d? R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra DII e DI sia diverso da idrogeno, le formule da (VII) a (X) sono come sopra definite. 32. Composti secondo le rivendicazioni 23-29, in cui in formula (I) uno tra R ed Ri ? un gruppo-C(0)-RB, in cui R3 ? metile o etile, l'altro ? scelto tra le strutture d? formula da (II)a (X) in cui: in formula (II) Rc ? una catena alchilica bivalente satura C3, lineare o ramificato quando possibile, B ? idrogeno, in formula (III) B' ? idrogeno, R3 ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroarile o c?cloalchile come definiti in R2, R4 comprende anche il significato di arile o eteroarile, in formula (IV) B" ? idrogeno, in formula (V) RD ? una catena alifatica C2-C5 bivalente satura o insatura, lineare o ramificata quando possibile, B111 e R7, uguali o diversi tra loro, hanno lo stesso significato di R3, con la condizione che BIII e R7 non siano entrambi idrogeno, in formula (VI) RE ? una catena alifatica bivalente insatura C3, lineare o ramificata quando possibile, B e idrogeno, DII e DI hanno lo stesso significato di R2, con la condizione che nella formula (VI) almeno un sostituente tra DII e DI sia diverso da idrogeno, le formule da (VII) a (X) sono come sopra definite. 33. Composti secondo le rivendicazioni 23-29, in cui in formula (I) uno tra i sostituenti R ed Ri ? un gruppo -C(0)-RB, in cui Re ? metile o etile, l'altro sostituente ? scelto tra le strutture delle seguenti formule: formula (III) in cui B' ? idrogeno, ? un sostituente scelto tra alchile, arile, eteroar?le o cicloalchile come definiti in R2, in cui R, comprende anche il significato di arile o eteroarile, formula (VII) in cui DI e Div, uguali o diversi tra loro, hanno il significato di R2 ma escludendo idrogeno, formula (Vili) in cui Dv ha il significato di R4 ma escludendo arile o eteroarile, formula (X) in cui R9 ha i significati di R4 ma escludendo arile o eteroarile. 34. Composti secondo le rivendicazioni 23-33, aventi le seguenti formule :

35. Forme isomeriche, sia geometriche che stereoisomeri, e le loro corrispondenti miscele, dei composti secondo le rivendicazioni 23-34. 36. Microemulsioni secondo le rivendicazioni 1-19 e 23-35. 37. Uso delle microemulsioni secondo la rivendicazione 36 per la preparazione di composizioni farmaceutiche. 38. Uso secondo la rivendicazione 37, in cui le microemulsioni comprendono i composti secondo le rivendicazioni 23-35. 39. Composizioni farmaceutiche comprendenti le microemulsioni della rivendicazione 36. 40. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 39 per la terapia e profilassi nei mammiferi e nell'uomo delle malattie e disturbi nei quali sono coinvolti i recettori oppioidergici ? e/o ? e/o k e/o. 41. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 40, comprendenti i composti secondo le rivendicazioni 23-35. 42. Uso delle composizioni secondo la rivendicazione 39 per la preparazione di farmaci per la profilassi e terapia del dolore, dolore post-operatorio, dolore cronico, dolore neuropatico, trattamento di casi di sostanze d? abuso (come ad esempio eroina e cocaina), alcolismo, costipazione, diarrea e altri disturbi del tratto gastrointestinale, nausea, vomito, dermatiti, obesit? e altri disturbi legati all'appetito, depressione, dipendenza da fumo (tabagismo), disfunzioni sessuali, schock, trauma cerebrale, danni spinali, patologie e disturbi dell'occhio come ad esempio glaucoma e l'aumento della pressione intraoculare, tumori come ad esempio cancro della mammella. 43. Uso secondo la rivendicazione 42, in cui le composizioni comprendono i composti secondo le rivendicazioni 23-35.