CN102247367A - 一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法。其特征是：替米沙坦和氨氯地平复方制剂含分散于碱性基质的替米沙坦、氨氯地平和药学上可接受的载体，其中药学上可接受的载体至少含有无水磷酸氢钙。本发明的复方制剂制备工艺简单，无需分开制粒或制成双层片就能达到稳定，降低了生产成本。

Description

一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法。

背景技术

国内外高血压治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险，而单一的抗高血压药很难达到目标血压。钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂的复方制剂是近几年上市的新复方组合，治疗的基本目标能实现血压达标，并且降低长期心血管总危险，故对于含活性成分替米沙坦和氨氯地平固定组合产品治疗高血压越来越有市场的需求。

然而替米沙坦与氨氯地平皆为难以处理的化合物，替米沙坦为难溶性的化合物，为了使替米沙坦在体内有良好的生物利用度，必须先将替米沙坦分散到碱性基质中，来提高替米沙坦的溶解度；而氨氯地平与一些本身具有酸性或碱性的物质直接混合在一起会引起稳定性变差，氨氯地平的酯键容易水解。因此按常规的制剂技术不能解决其稳定性。

目前在替米沙坦氨氯地平复方制剂中通过以下方法使氨氯地平稳定：双层、多层或夹心片或制成不同颗粒(或微丸)灌装胶囊，压片；也可以做成相互分离的药盒，或互不接触的包心片，主要方法有：

(1)分别制粒

通过制剂技术设计不同组分分别制颗粒，然后灌装胶囊或压片，以克服氨氯地平与碱性物料的不相容。

如CN201010108196.8中公开了一种替米沙坦和氨氯地平复方制剂，其由包含替米沙坦的第一种微丸与包含氨氯地平的第二种微丸组成，该制剂稳定性高。虽然，以上技术可以提高氨氯地平在长期放置中的稳定性，但是要分别制丸，工艺繁琐。

CN201010545163.X公开了一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该申请将替米沙坦与碱化剂溶于乙醇溶液中，采用水浴加热蒸干得到颗粒，再与药学上可接受的辅料混合均匀制粒；氨氯地平以聚维酮的乙醇溶液单独制粒，两种颗粒再混合均匀后压片。该专利的制备工艺与制成单一颗粒等相比仍然比较复杂，而且采用水浴加热蒸干很难实现工业化生产。

(2)双层片

在片剂中通过制剂技术设计不同组分在不同片层以克服氨氯地平与碱性替米沙坦不相容，如德国Boehringer Ingelheim申请了氨氯地平与替米沙坦双层片的国际专利WO2006048208。是一种其包含调配成自溶解片剂基质立即释放的血管紧缩素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层及调配为自崩解或溶蚀片剂基质立即释放的钙离子通道阻断剂氨氯地平的第二层，两片层颗粒压制成双层片。

双层片技术需要氨氯地平片层、替米沙坦片层分别制粒，然后在双层压片机上，先控制第一层压片，再填充第二层压片，工艺比较繁琐，质量控制点多，收率低，而且制成片剂总片重较大，患者的依存性差。

无水磷酸氢钙(分子式CaHPO₄)是以二水磷酸氢钙(分子式CaHPO_4.2H₂O)为原料，采用高温煅烧法使其失去结晶水制备得到的。具有水不溶性、无引湿性的特点，且流动性和稳定性较好，在药剂中多用作片剂、胶囊剂的填充剂和吸收剂。

发明内容

本发明公开了一种替米沙坦氨氯地平的组合物及制备方法，制备工艺简单，无需制成双层片或分开制粒，可以利用粉末直接压片或灌装胶囊。

本发明技术人员发现在含有碱性基质的替米沙坦与氨氯地平的组合物中，加入一定比例的无水磷酸氢钙后，无需将替米沙坦与氨氯地平单独制粒即可保证氨氯地平的稳定性，即无水磷酸氢钙具有增加氨氯地平稳定性的作用，这样有利于制备工艺的简化，无需分开制粒或制成双层片，降低了生产成本。

所述的氨氯地平是氨氯地平游离体、氨氯地平左旋体或氨氯地平药学上可接受的盐。

所述的氨氯地平药学上可接受的盐优选苯磺酸盐，即苯磺酸氨氯地平。

本发明在对该复方制剂的研究中一方面参考目前现有技术，将替米沙坦分散到碱性基质中，以提高替米沙坦的溶解度；另一方面，发明人将氨氯地平与无水磷酸氢钙及其他药用辅料和制得的替米沙坦混合压片或灌装胶囊，惊讶地发现，这样制备的组合物质量稳定，加速试验显示本发明制备的替米沙坦氨氯地平片杂质明显少于含有二水磷酸氢钙的片剂或不含无水磷酸氢钙的片剂。

在此基础上形成了本发明的技术方案：

本发明的替米沙坦和氨氯地平复方制剂含分散于碱性基质的替米沙坦、氨氯地平和药学上可接受的载体，其中药学上可接受的载体至少含有无水磷酸氢钙。

碱性基质优选氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、葡甲胺中的一种或几种。

碱性基质与替米沙坦的摩尔比优选2∶1～10∶1。

氨氯地平与无水磷酸氢钙的摩尔比优选1∶3～1∶60，更优选1∶3～1∶30。

上述药学上可接受的载体是无水磷酸氢钙和选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

出于制备时混合物重量的考虑，优选将替米沙坦分散在碱性基质中时添加填充剂。

本发明的复方制剂制备方法包括：

a.将替米沙坦、碱性基质和填充剂混合后混悬于水中，喷雾干燥；

b.将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合；

c.将a和b步骤得到的混合物与选自崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种一起混合，

直接压片或灌装胶囊。

本发明所述的替米沙坦氨氯地平组合物，一般含有替米沙坦10至160mg，优选20-80mg，更优选40-80mg，含有氨氯地平或其左旋体1-20mg，优选2.5-10mg。

在制备组合物中可以添加药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。还可添加表面活性剂、助流剂或其他赋形剂和佐剂。

填充剂优选乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物(如糊精、麦芽糖糊精)、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙。更优选微晶纤维素。

崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。更优选交联聚维酮。

润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠。更优选硬脂酸镁。

合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、糖粉、淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、藻酸钠。

合适的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉。

还可添加其他赋形剂和佐剂包括酸碱试剂、助溶剂、抗氧剂、着色剂、芳香剂。

较优选的组合物的配方如下：

上述优选的组合物配方制备方法如下：

a)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和微晶纤维素混合后混悬于水中，喷雾干燥；

b)将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合；

c)将a和b步骤得到的混合物与交联聚维酮、硬脂酸镁混合，直接压片或灌装胶囊。

本发明中分散于碱性基质中的替米沙坦的制法为将替米沙坦与碱性基质、填充剂用水或醇溶解分散制成溶液或混悬液，其中可以添加表面活性剂，通过将溶液或混悬液冷冻干燥、或在流化床中包裹在载体上制粒、或喷雾干燥、或减压干燥等，优选喷雾干燥或流化床制粒方法。

本发明所述的一种稳定的替米沙坦氨氯地平组合物的制备方法可以是把分散于碱性基质中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋体或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)通过筛网或混合机器设备混合在一起，然后加入一种或多种润滑剂再通过筛网或混合机器混合均匀，然后把混合物通过压片机压成片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。

或者可以应用湿法制粒技术，把本发明的含有分散于碱性基质中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋体或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)混合在一起，通过制粒机，把混合后的粉末加入润湿剂(如纯化水)一起制粒，制备的颗粒通过干燥、整粒后，加入润滑剂或其他赋形剂(如果需要)，混合均匀后压制成片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。

还可以采用干法制粒技术，把本发明的含有分散于碱性基质中的替米沙坦，氨氯地平或其左旋体或其可药用盐、一种或多种稳定剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)混合在一起，然后通过干法制粒机采用大片法或轮压法制备得到颗粒，加入润滑剂或其他赋形剂(如果需要)，混合均匀后压制成片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。

应该理解：在制备过程中，各成分的加入顺序，以及混合、制粒方式上的改动，按本领域熟知的原理进行。另外压成的片子也可以按照本领域通知的包衣技术进行包衣。

具体实施方式

实施例1

制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与无水磷酸氢钙先混合，再加入替米沙坦喷雾干燥物混合，将硬脂酸镁加入上述混合物中，混合均匀，混合物压成片剂。

实施例2

制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与无水磷酸氢钙先混合，再加入替米沙坦喷雾干燥物混合，加入硬脂酸镁上述混合物中，继续混合，得到的均匀混合物压成片剂。

实施例3

制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维素12mg混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平、无水磷酸氢钙混合，再加入交联聚维酮、微晶纤维素60mg、替米沙坦喷雾干燥物混合，最后加入硬脂酸镁继续混合，得到的均匀混合物压成片剂。

实施例4

制备方法同实施例3.

实施例5

将实施例1-4和下列对比例1-3制备得到的各片剂放入高湿(75％相对湿度)条件下，放置10天，于第5天和第10天取样，用高效液相色谱法检查氨氯地平杂质C及其他有关物质，并与0天进行对照。试验结果见表1。从表1中试验结果可知采用本发明的复方制剂的有关物质明显比不加无水磷酸氢钙或加入二水磷酸氢钙的制剂低，稳定性明显提高。

对比例1

制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维素混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将替米沙坦喷雾干燥物、苯磺酸氨氯地平、硬脂酸镁混合均匀，混合物压成片剂。

对比例2

制备方法：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维素混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将替米沙坦喷雾干燥物、苯磺酸氨氯地平、硬脂酸镁混合均匀，混合物压成片剂。

对比例3

制备方法将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥，得替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与磷酸氢钙(二水)先混合，再加入替米沙坦喷雾干燥物混合，将硬脂酸镁加入上述混合物中，混合均匀，混合物压成片剂。

表1试验结果

实施例6

将实施例1-4制备得到的片剂通过双铝包装，放入温度40℃、75％相对湿度条件下，放置3个月，于第1、2、3月取样，用高效液相色谱法检查氨氯地平杂质C及其他有关物质，并与0天进行对照。试验结果见表2。从表中试验结果可知采用本发明的药用组合物稳定性良好。

表2试验结果

Claims (10)

1.一种口服稳定的药物组合物，含分散于碱性基质的替米沙坦、氨氯地平和药学上可接受的载体，其特征是：药学上可接受的载体至少含有无水磷酸氢钙。

2.权利要求1的药物组合物，其中碱性基质为氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、葡甲胺中的一种或几种。

3.权利要求1的药物组合物，其中碱性基质与替米沙坦的摩尔比为2∶1～10∶1。

4.权利要求1的药物组合物，其中氨氯地平与无水磷酸氢钙的摩尔比为1∶3～1∶60。

5.权利要求1的药物组合物，其中氨氯地平是氨氯地平游离体、氨氯地平左旋体或氨氯地平药学上可接受的盐。

6.权利要求1的药物组合物，其中药学上可接受的载体是无水磷酸氢钙和选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

7.权利要求1的药物组合物，其中替米沙坦分散于碱性基质和填充剂中。

8.权利要求1的药物组合物，其中含有下列组分及重量百分比：

9.权利要求1至8中任一项的的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

a)将替米沙坦、碱性基质和填充剂混合后混悬于水中，喷雾干燥；

b)将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合；

c)将a和b步骤得到的混合物与选自崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种一起混合，直接压片或灌装胶囊。

10.权利要求8的药物组合物制备方法，包括以下步骤：

a)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺和微晶纤维素混合后混悬于水中，喷雾干燥；

b)将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合；

c)将a和b步骤得到的混合物与交联聚维酮、硬脂酸镁混合，直接压片或灌装胶囊。