CN102266328A

CN102266328A - 替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法及其高稳定性制剂

Info

Publication number: CN102266328A
Application number: CN2011101452303A
Authority: CN
Inventors: 张登科
Original assignee: XI'AN XINTONG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-06-01
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2031-06-01
Also published as: CN102266328B

Abstract

本发明提供了制备含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的方法，其包括：将增溶剂溶于醇溶液中，待溶解后加入替米沙坦或其药学上可接受的盐，溶解后干燥并粉碎成细粉，与填充剂、崩解剂和助溶剂混合均匀并制成软材，制粒并干燥，然后整粒；将粘合剂溶于醇溶液中，然后加入氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和崩解剂，混合均匀形成软材，制粒并干燥，然后整粒；将得到的两种细粒与润滑剂并任选与崩解剂混合均匀，制成制剂。本发明还提供了上述方法植被的复方制剂。

Description

替米沙坦和氨氯地平复方制剂的制备方法及其高稳定性制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及了替米沙坦与氨氯地平作为全部有效成分的复方制剂及制备方法。

背景技术

替米沙坦(telmisartan)为特异性血管紧张素II受体的拮抗剂，该药具有显著的抗高血压作用，良好的利尿作用，而且能显著的改善心肌狭窄障碍。其化学名为：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构式为：

氨氯地平(amlodipine)为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，直接松弛血管平滑肌，从而达到降压的作用。该药具有降压持久，不良反应少的有点。其化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。其化学结构为：

将两者联合用药用于治疗高血压的研究，已经有很多报道。08年的22届国际高血压学会年会上公布，血管紧张素II抑制剂替米沙坦联合钙离子拮抗剂氨氯地平，可获得良好的24小时的持续血压控制，其控制率是单独用药时控制率的2倍，与此同时患者的耐受性好，并可以进一步的降低心脏病发作或脑卒中的文献；关理在《替米沙坦与苯磺酸氨氯地平片联合治疗对身形高血压和肾功能的影响》一文中，表明两者联合用药能有效的控制患者的身形高血压，并能明显的改善肾功能，而且疗效优于单独使用；钟琳玲等在《替米沙坦联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效观察》一文中，两者联合用药不仅能控制高血压，而且能够逆转高血压引起的左心室肥厚，疗效、安全性及耐受性均好；蒋卉等在《替米沙坦与氨氯地平联合治疗高血压79例临床观察》一文中也说明了联合应用替米沙坦和氨氯地平可在满意降低患者血压的同时，控制血压晨峰现象，并降低24h血压波动幅度；艾永飞等在《氨氯地平加替米沙坦对轻中度高需要的疗效与AVP与NO的关系》一文表明，两者联合用药后患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)与治疗前相比均明显降低，且低于单独使用。

所以，当前已经有了几种替米沙坦-氨氯地平复方制剂被公开。例如，中国专利200510052246.4公开了包括替米沙坦-氨氯地平组合在内的复方制剂，但是采用常规制备方法，经本发明人研究，其生产出的复方制剂由于制备流程和选用辅料的影响，稳定性欠佳，长期储存容易将产生大量杂质。

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司申请的中国专利申请200510052246.4公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，该片剂已经于2009年10月经美国FDA批准治疗高血压，商品名为TWYNSTRA。尽管该片剂效果良好，制剂配方合理(如，溶出度曲线优良)，但是其需要制备两个层结构，制备工艺较为复杂，要求的设备价格昂贵。

中国专利申请200910228898.7公开了包含苯磺酸氨氯地平颗粒和替米沙坦颗粒的复方片剂，但是经发明人研究发现，由于使用了单糖(如，乳糖、甘露醇等)、预交化淀粉等辅料和与之相配的制备流程，其稳定性欠佳，长期储存会产生大量杂质；另为更为严重的是，尽管其生称溶出度曲线更为优良，但是由于溶出曲线不同于TWYNSTRA的，因此无法共享TWYNSTRA的数据，造成药物研发成本显著上升。与之类似，中国专利申请201010108196.8和201010152682.X也分别公开了包含苯磺酸氨氯地平颗粒和替米沙坦颗粒的复方片剂，但是仍旧不排除使用单糖(如，乳糖、甘露醇等)、预交化淀粉等辅料，也将具有上述缺陷。

药物辅料的选择一般没有启示性的理论指导，而且现有技术通常也不会对辅料以及相适应的制备流程给出启示性的意见，往往依赖于科研人员自身长期研究和实践的经验总结。为此，本发明人经过长期的研究和实践，感觉替米沙坦和氨氯地平的稳定性较易受不适当的辅料以及相适应的制备流程所影响，而稳定性不佳将导致长期储存后杂质量增加，使药物不良反应增多，降低药物疗效，为此专门从浩如烟海的辅料种类中排除掉不适合的辅料种类，结合与之相适应的制备流程，开发出新的替米沙坦和氨氯地平的复方制剂，其杂质含量低(初始杂质含量不超过0.3％)，稳定性佳，尤其是长期储存的稳定性好(六个月杂质增加量不超过原杂质总量的50％)，更令人意想不到的是，尽管与TWYNSTRA的配方不同，但是其溶出度曲线与新购的TWYNSTRA的基本一致，可以共享部分数据从而节约了研发成本。

发明内容

本发明要解决的问题是提供可替代现有技术的新的含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法。

具体而言，在第一方面，本发明提供了制备含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的方法，其包括：

1)将增溶剂溶于醇溶液中，待溶解后加入替米沙坦或其药学上可接受的盐，溶解后干燥并粉碎成细粉；

2)将步骤(1)得到的细粉与填充剂、崩解剂和助溶剂混合均匀并制成软材，制粒并干燥，然后整粒；

3)将粘合剂溶于醇溶液中，然后加入氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和崩解剂，混合均匀形成软材，制粒并干燥，然后整粒；

4)将步骤(2)得到的细粒、步骤(3)得到的细粒与润滑剂并任选与崩解剂混合均匀，制成制剂；

其中，药学上可接受的辅料不是乳糖、甘露醇或预交化淀粉。

药物制剂中的杂质包括制备获得的难以避免的初始杂质和在制备以后的储运过程中因为药物本身降解或污染而产生的杂质。污染一般可以通过合适的包装避免，但是药物本身降解却难以避免。经本发明研究发现，以上制备流程获得的初始杂质含量比现有技术的要低，如再本发明的具体实施方式中，本发明的制备流程获得的初始杂质含量仅仅是对照制备流程的六分之一左右。

在本发明中，药学上可接受的辅料具有本领域技术人员所能够理解的含义，指的是无毒且能与药物化合物相容的辅料，包括增溶剂、填充剂、崩解剂、助溶剂、粘合剂和润滑剂等，从而使药物化合物和辅料组合出与给药形式相适应的制剂。药学上可接受的辅料根据其本身的定义就需要不会在制剂和给药状态下影响药物化合物(如，替米沙坦和氨氯地平)的活性，因此通常人们不会过多考虑常用的辅料的摸索，往往是从成本及所需的剂型上考虑辅料，忽略了辅料对药物化合物的影响，因此对辅料的研究较少，尤其容易忽略加速药物化合物降解而造成杂质增加的影响。而药物制剂中的杂质是导致药物不良反应的主要因素之一，轻则降低药物的质量，增加用药的安全隐患，严重的甚至会导致患者死亡(如，“欣弗”事件等)。尽管当前药物研究中往往忽略辅料对制剂杂质的影响，但是本发明人本着对患者负责的态度，反其道而行之，通过艰苦的摸索和研究，发现了当前常用的几种辅料都会显著加速替米沙坦和氨氯地平降解产生杂质，因而得到上述制备方法的技术方案，并得到相应的高稳定性制剂。

因此，根据本发明人艰苦的摸索和研究，在本发明第一方面的方法中，优选其中的药学上可接受的辅料是不会显著加速替米沙坦和氨氯地平降解产生杂质的辅料，即，增溶剂是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种混合物，优选是氢氧化钠；填充剂不是乳糖、甘露醇或预交化淀粉；崩解剂是羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种混合物；助溶剂是葡甲胺、葡乙胺、吐温80和十二烷基硫酸钠中的一种或多种混合物，优选是葡甲胺或葡乙胺；粘合剂是聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种混合物，优选是聚维酮，最优选是聚维酮K30；而且，润滑剂是硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种混合物，优选是硬脂酸镁。更优选，其中填充剂是干淀粉、微晶纤维素和轻质碳酸钙中的一种或多种混合物。

替米沙坦和氨氯地平通常是以其药学上可接受的盐的形式来使用。在本发明中，药学上可接受的盐具有本领域技术人员所能够理解的含义，指的是适于与人或动物的组织接触而且无过多的毒性、刺激或变态反应等的盐，如酸加成盐和碱加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、二己酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、3-苯基丙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。药学上可接受的碱加成盐中的阳离子包括但不限于碱金属或碱土金属离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝等，以及非毒性季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。在本发明的具体实施方式中，替米沙坦或其药学上可接受的盐是替米沙坦钠，而且氨氯地平或其药学上可接受的盐是苯磺酸氨氯地平。

替米沙坦和氨氯地平可以以适宜的重量比组合在复方制剂中。优选在本发明第一方面的方法中，以替米沙坦和氨氯地平计，替米沙坦或其药学上可接受的盐与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为80∶4.5～7.5，在本发明的具体实施方式中，优选是80∶5。

优选在本发明第一方面的方法中，干燥温度不超过65℃，优选为55-63℃，最优选为60℃；而且，干燥的时限为干燥至含水量降至3％以下时。经本发明人研究发现，这样的干燥温度能够在干燥所需的时间和避免在干燥过程中过大加速替米沙坦和氨氯地平降解之间取得平衡。

优选在本发明第一方面的方法中，制剂是口服固体制剂，如片剂、胶囊、肠溶片、丸剂、粉剂或颗粒剂。进一步优选制剂是片剂，优选制备片剂的方法包括：

1)将氢氧化钠溶于乙醇溶液中，待溶解后加入替米沙坦，充分溶解后减压蒸干，粉碎获得的固体，过筛得细粉；

2)将步骤(1)得到的细粉与微晶纤维素、羧甲淀粉钠和葡甲胺混合均匀，加入乙醇溶液制成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；

3)将聚维酮K30溶于乙醇溶液中，然后加入苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素轻质碳酸钙和交联聚维酮，混合均匀形成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；

4)将步骤(2)得到的细粒、步骤(3)得到的细粒与硬脂酸镁和交联聚维酮混合均匀，压制成片剂。其中，乙醇溶液是高浓度乙醇溶液，如不小于60％(V/V)、70％(V/V)、80％(V/V)、85％(V/V)或90％(V/V)的乙醇溶液，再本发明的具体实施方式中，是95％(V/V)的乙醇溶液。令人意想不到的是，该方法制备的复方制剂尽管辅料配方与TWYNSTRA的配方不同，而且没有采用复杂的双层片剂结构，但是其溶出度曲线与新购的TWYNSTRA的基本一致，尤其是在给药状态下的溶出度曲线与TWYNSTRA的达到了可以替换使用的一致性程度。

也优选制剂是胶囊，优选制备胶囊的方法包括：

2)将步骤1)得到的细粉与微晶纤维素、羧甲淀粉钠和葡乙胺混合均匀，加入乙醇溶液制成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；

3)将聚维酮K30溶于乙醇溶液中，然后加入苯磺酸氨氯地平、干淀粉和交联聚维酮，混合均匀形成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；和

4)将步骤2)得到的细粒、步骤3)得到的细粒与硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊中。其中，乙醇溶液是高浓度乙醇溶液，如不小于60％(V/V)、70％(V/V)、80％(V/V)、85％(V/V)或90％(V/V)的乙醇溶液，再本发明的具体实施方式中，是95％(V/V)的乙醇溶液。

在第二方面，本发明提供了第一方面的方法制备得到的含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂。优选该复方制剂初始杂质含量不超过0.4％(优选是0.3％)，和/或其经过加速六个月试验后杂质的增加量不超过该试验前的杂质含量的60％(优选是50％)。杂质含量的测定和加速六个月试验等测试方法是本领域所公知的，通常由药物管理部门(如，SFDA)等机构的指引所规范，其中根据HPLC测定的杂质含量通常是对HPLC图谱的峰面积归一化后计算出的含量，或者以自身(已知杂质)作为对照来进行计算杂质的含量。

优选在本发明第二方面的复方制剂与市售品TWYNSTRA相比，在0.1mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中，替米沙坦和氨氯地平的溶出度相似性f2均大于67。令人意想不到的是，尽管辅料配方与TWYNSTRA的配方不同，而且没有采用复杂的双层片剂结构，但是由于溶出度相似，本发明第二方面的复方制剂与市售品TWYNSTRA中的药物化合物能够极其相似地在患者体内作用，从而发挥极其相似的药效，因此本发明第二方面的复方制剂可以代替市售品TWYNSTRA使用。

药物化合物的溶出度(或释放度)的测试以及相似性计算是本领域所公知的，其不同的溶出度曲线的相似性可以根据以如下公式计算的相似因子f2来比较，f2越大，两条曲线的相似性越高(一般f2值在50～90被权威的药物管理部门(如，SFDA)认为溶出行为相似，可以替换使用)：

F_{2} = 50 \times \log {{[1 + (1 / n) Σ_{1}^{n} {(R_{t} - T_{t})}^{2}]}^{- 0.5} 100}

在本发明的具体实施方式中，所有溶出度曲线的相似性f2均大于50，事实上在接近于实际给药状态下的溶出度曲线的相似性f2均大于67。

本发明的有益效果包括：本发明的制备方法的制备流程简单、方便，适合工业化大生产；本发明的制备方法制备的复方制剂初始杂质含量低，降解产生杂质的速率低，因此质量稳定、可靠，用药安全性佳；本发明的制备方法制备的复方制剂可以代替市售品TWYNSTRA等进口药物使用，可以以较低价格造福广大国内消费者。

为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本发明说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。

附图说明

图1显示了高温60℃5天放置替米沙坦、氨氯地平与乳糖混合物后有关杂质的HPLC图谱。

图2显示了高温60℃5天放置替米沙坦、氨氯地平与预交化淀粉混合物后有关杂质的HPLC图谱。

图3显示了高温60℃5天放置替米沙坦和氨氯地平混合物(作为对照)后有关杂质的HPLC图谱。

图4显示了比较片剂中有关杂质的HPLC图谱。

图5显示了本发明的替氨复方片剂的有关杂质的HPLC图谱。

图6显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在0.1mol/L盐酸中的氨氯地平溶出曲线图。

图7显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在0.1mol/L盐酸中的替米沙坦溶出曲线图。

附图8显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在pH4.5磷酸盐缓冲液中的氨氯地平溶出曲线图。

附图9显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在pH4.5磷酸盐缓冲液中的替米沙坦溶出曲线图。

附图10显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在pH6.8磷酸盐缓冲液中氨氯地平溶出曲线图。

附图11显示了替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA在pH6.8磷酸盐缓冲液中的替米沙坦溶出曲线图。

具体实施方式

以下实施例涉及的药物化合物及辅料来源均相同，前后实验使用的同一化合物来源、规格均相同。原辅料来源如下：

苯磺酸氨氯地平批号：090901 浙江新赛科药业有限公司

替米沙坦批号：20080407 江苏中邦制药有限公司

乳糖批号 10458841 DMV International

预交化淀粉批号：080901 安徽山河药用辅料有限公司

羧甲基淀粉钠批号：20080202 山东聊城阿华制药有限公司

干淀粉批号：080618 陕西奥克化工有限公司

微晶纤维素批号：80704 明台化工股份有限公司

轻质碳酸钙批号：0804133 上海大宇生化有限公司

硬脂酸镁批号：090203 陕西奥克化工有限公司

氢氧化钠批号：20090105 湖南尔康制药有限公司

交联聚维酮批号：03900223592 ISP Technologies.Inc

葡甲胺批号：090203B 西安力邦制药有限公司

聚维酮K30 批号：48447788QO 德国BASF公司

实施例1辅料对替米沙坦和氨氯地平稳定性的影响

根据SFDA等机构药物的研究指导原则，将氨氯地平和替米沙坦以1∶16的重量比混合均匀，置高温60℃放置5天，于5天后进行取样通过HPLC测试，其图谱参见图3，作为对照。其中，HPLC的过程如下：

仪器：waters515输液泵，717自动进样器，2487紫外检测器，empower色谱工作站

流动相：甲醇-0.1％三氟乙酸＝30∶70(三乙胺调节pH值5.0)

检测波长：237nm

菲罗门公司luna色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱，250mm×4.6mm，5μm填料

测试方法：分别精密称取研细后的混合物样品(相当于80mg替米沙坦)，置100ml量瓶中，加流动相溶液以超声溶解后定容至100ml，摇匀，滤纸过滤，取滤液20μl注入液相色谱仪，记录图谱。

参照上述测试方法，根据SFDA等机构药物的研究指导原则，将氨氯地平、替米沙坦和乳糖以1∶16∶85的重量比混合均匀，置高温60℃放置5天，于5天后进行取样通过HPLC测试，其图谱参见图1，不计算保留时间4min之前的辅料峰，杂质峰(杂质种类)个数由11个增至21个，杂质总量由0.25％增至0.83％；将氨氯地平、替米沙坦和预交化淀粉以1∶16∶85的重量比混合均匀，置高温60℃放置5天，于5天后进行取样通过HPLC测试，其图谱参见图2，不计算保留时间4min 之前的辅料峰，杂质个数由11个增加至17个，杂质总量由0.25％增至0.54％。通过图1、图2与图3的比对可以发现，杂质含量相对于对照显著增加，而且都超过一倍以上，这表明当氨氯地平和替米沙坦接触乳糖和预交化淀粉等辅料时，将大大加速其杂质含量的增加速度，使得药物制剂的稳定性欠佳。

参照以上过程，甘露醇等辅料也被排除，而保留不显著增加杂质量的辅料，进一步应用于以下实施例。各辅料类别对氨氯地平和替米沙坦稳定性影响没有直接相关性，如预交化淀粉应当被排除，而干淀粉和羧甲(基)淀粉钠却可以使用。

实施例2替氨复方片剂的制备及其制剂稳定性测试

制备过程如下：

1)将6.72g氢氧化钠溶于320ml 95％(V/V)乙醇中，待溶解后加入替米沙坦80g，充分溶解后减压蒸干，粉碎获得的固体，过80目筛得细粉；

2)将步骤(1)得到的细粉与68g微晶纤维素、14g羧甲淀粉钠和10g葡甲胺混合均匀，加入30ml 95％(V/V)乙醇制成软材，过20目筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过18目筛整粒；

3)将4g聚维酮K30溶于25ml 95％(V/V)乙醇中，然后加入6.934g苯磺酸氨氯地平、50g微晶纤维素、50g轻质碳酸钙和5g交联聚维酮，混合均匀形成软材，过20目筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过18目筛整粒；

4)将步骤(2)得到的细粒、步骤(3)得到的细粒与28.5g交联聚维酮和2.2g硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得替氨复方片剂(每片剂量：氨氯地平5mg，替米沙坦80mg)。

根据《中国药典》(2005版)二部附录XIX C(化学药物稳定性研究技术指导原则)，对上述替氨复方片剂在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置6个月，即进行加速六个月试验，其结果如表1所示，性状、溶出度同第0月没有显著变化，尤其是杂质含量仅仅从0.25％增加到0.35％，增加量不足50％。

表1加速6月试验结果

实施例3替氨复方胶囊的制备

制备过程如下：

2)将步骤(1)得到的细粉与50g微晶纤维素、20g羧甲淀粉钠和10g葡乙胺混合均匀，加入25ml 95％(V/V)乙醇制成软材，过20目筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过18目筛整粒；

3)将4g聚维酮K30溶于25ml 95％(V/V)乙醇中，然后加入6.934g苯磺酸氨氯地平、50g干淀粉和10g交联聚维酮，混合均匀形成软材，过20目筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过18目筛整粒；

4)将步骤(2)得到的细粒、步骤(3)得到的细粒与2g硬脂酸镁混合均匀，均分成1000份，分别装入1号胶囊，共1000粒，即得替氨复方胶囊(每个胶囊剂量：氨氯地平5mg，替米沙坦80mg)。

比较例1制备流程对替氨复方制剂的影响

取与实施例2相同的药物化合物和辅料种类以及数量，细微改变制备流程，以此来来研究制备流程对替氨复方制剂的影响。改变的制备流程如下：

2)将4g聚维酮K30溶于30ml 95％(V/V)乙醇中，然后加入步骤(1)得到的细粉与68g微晶纤维素、14g羧甲淀粉钠、10g葡甲胺、6.934g苯磺酸氨氯地平、50g微晶纤维素、50g轻质碳酸钙和33.5g交联聚维酮，混合均匀形成软材，过20目筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过18目筛整粒；

3)将步骤(2)得到的细粒与2.2g硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得比较片剂(每片剂量：氨氯地平5mg，替米沙坦80mg)。

将新制的实施例2制备的替氨复方片剂与上述制备的比较片剂参照实施例1所述方法进行HPLC检测。结果如图4、5所示，比较片剂的杂质个数为18个，杂质总量达到1.52％；而实施例2制备的替氨复方片剂杂质个数为11个，杂质总量仅有0.25％。由此可见，本发明的制备方法对于消除初始制剂中的杂质非常有益。比较例2本发明的制剂与市售品的活性化合物溶出度相似性比较

将实施例2制备的替氨复方片剂与市售品TWYNSTRA(规格：替米沙坦/氨氯地平：80mg/5mg生产商：Boehringer Ingelheim批号：102138)分别在在0.1mol/L盐酸、pH4.5、pH6.8的缓冲溶液三种介质下，进行溶出性行为的比较。简而言之，参照溶出度测定法(《中国药典》(2005年版)二部附录XC第二法)，分别以脱气后的0.1mol/L盐酸溶液900ml，pH4.5的磷酸缓冲溶液、pH6.8的磷酸缓冲溶液为溶出介质，在智能溶出试验仪ZRS-8G(天津天大天发试验仪器厂)中进行测定，其中转速为100转/分钟，分别于5、10、20、30、45、60min取样4ml(取液后补加同温同量介质)，然后计算累积溶出度，绘制溶出曲线图。结果如图6-11所示，表明在口服制剂所需经历的pH环境(胃液，呈强酸性)下和在注射制剂所需经历的pH环境(体液，呈中性)下，替氨复方片剂(图中◆标识)与市售品TWYNSTRA(图中■标识)溶出药物化合物的性质基本一致，可以替代使用。

Claims

1.制备含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的方法，其包括：

2)将步骤1)得到的细粉与填充剂、崩解剂和助溶剂混合均匀并制成软材，制粒并干燥，然后整粒；

4)将步骤2)得到的细粒、步骤3)得到的细粒与润滑剂并任选与崩解剂混合均匀，制成制剂；

其中，增溶剂是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种混合物，优选是氢氧化钠；填充剂不是乳糖、甘露醇或预交化淀粉；崩解剂是羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种混合物；助溶剂是葡甲胺、葡乙胺、吐温80和十二烷基硫酸钠中的一种或多种混合物，优选是葡甲胺或葡乙胺；粘合剂是聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种混合物，优选是聚维酮，最优选是聚维酮K30；而且，润滑剂是硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种混合物，优选是硬脂酸镁。

2.权利要求1所述的方法，其中填充剂是干淀粉、微晶纤维素和轻质碳酸钙中的一种或多种混合物。

3.权利要求1所述的方法，其中替米沙坦或其药学上可接受的盐是替米沙坦钠，而且氨氯地平或其药学上可接受的盐是苯磺酸氨氯地平。

4.权利要求1所述的方法，其中以替米沙坦和氨氯地平计，替米沙坦或其药学上可接受的盐与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为80∶4.5～7.5，优选是80∶5。

5.权利要求1所述的方法，其中干燥温度不超过65℃，优选为55-63℃，最优选为60℃；而且，干燥的时限为干燥至含水量降至3％以下时。

6.权利要求1所述的方法，其中制剂是片剂，优选该方法包括：

2)将步骤1)得到的细粉与微晶纤维素、羧甲淀粉钠和葡甲胺混合均匀，加入乙醇溶液制成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；

4)将步骤2)得到的细粒、步骤3)得到的细粒与硬脂酸镁和交联聚维酮混合均匀，压制成片剂。

7.权利要求1所述的方法，其中制剂是胶囊，优选该方法包括：

3)将聚维酮K30溶于乙醇溶液中，然后加入苯磺酸氨氯地平、干淀粉和交联聚维酮，混合均匀形成软材，过筛制粒，然后于60℃干燥，当含水量降至3％以下时，过筛整粒；

4)将步骤2)得到的细粒、步骤3)得到的细粒与硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊中。

8.权利要求1～7之任一项所述方法制备得到的含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂。

9.权利要求8所述的制剂，其初始杂质含量不超过0.4％(优选是0.3％)，和/或其经过加速六个月试验后杂质的增加量不超过试验前的杂质含量的60％(优选是50％)。

10.权利要求9所述的制剂，其与市售品TWYNSTRA相比，在0.1mol/L盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中，替米沙坦和氨氯地平的溶出度相似性f2均大于67，最优选其是由实施例2或3所述方法制备的。