KR20180066039A - 아파티닙을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아파티닙을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20180066039A
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라제쉬 칸나
니라즈 쿠마르
비제이 쿠마르 샤르마
앤키트 가우르
디라즈 카타르
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프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드
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Abstract

본 발명은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 직접 타정법으로 수득된다. 본 발명은 또한 본 발명의 정제의 용도뿐만 아니라, 본 발명의 정제의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아파티닙을 포함하는 약학적 조성물
아파티닙은 4-아닐리노퀴나졸린 화합물로, 화학적으로는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((s)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린으로 알려져 있다:
Figure pct00001
.
아파티닙은 EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2) 및 HER4(ErbB4)의 키네이스 영역과 공유결합하고, 티로신 카이네이즈의 자기인산화를 비가역적으로 저해하여, ErbB 신호의 하향 조절을 야기하는 티로신 키네이스 저해제이다.
아파티닙은 이의 이말레산염으로 승인되었으며, 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)에 의해 미국에서는 Gilotrif®, 유럽 국가에서는 Giotrif®이라는 상품명으로 판매된다. 이것은 현재 (유럽 국가에서) 구강 투여용으로 20, 30, 40 mg 및 50 mg의 아파티닙을 포함하는 필름 코팅 정제 형태로 판매된다. 아파티닙은 전이성의 비-소세포 폐암(NSCLC)의 일차적 치료용으로 권고된다.
물질 아파티닙은 US RE43,431에 개시되어 있다.
아파티닙 이말레산염의 제조 방법은 US 8,426,586에 기재되어 있다. 상기 방법으로 결정 다형(polymorph)이 수득되며, 본 명세서에서는 “A형”으로 지칭된다. US 8,426,586에서 아파티닙 이말레산염의 A형은 X-선 분말 회절(XRPD) 및 시차 주사 열량분석(DSC)로 특징 지어 진다.
US 8,426,586에 따르면, 아파티닙 이말레산염은 오직 하나의 결정 변형, 즉 A형으로만 존재한다. 그러나 그 사이에 추가적인 아파티닙 이말레산염의 결정 다형이 발견되었다.
예컨대, 결정형 아파티닙 이말레산염 C형, D형 및 E형이 WO 2013/052127에 개시되어 있다.
WO2012/121764는 아파티닙 이말레산염의 B형과 아파티닙 유리 염기의 A형, B형, C형 및 D형을 개시한다. 또한, 아파티닙 이-L-말산염과 아파티닙 시트르산염을 포함하는 일부 비정질 형과 더불어 이퓨마르산염, 이옥살산염, 이메실레이트, 이황산염, 이염화수소염, 이석신산염 형을 포함하는 아파티닙의 몇몇 다른 결정성 염 형이 기재되어 있다.
US 8,545,884는 롤러 압밀화를 통한 건식 과립화로 제조되는 아파티닙 이말레산염을 포함하는 정제를 개시한다. 이는 중간의 압밀화 단계가 아피티닙을 정제화하는 것에 중요하다고 교시한다. 상기 방법은 지루하며, 특정한 장비(롤러 압축기)를 필요로 한다. 또한 수율이 더 낮다. 따라서, 비용 면에서 효과적이고, 제조 과정에서의 손실을 최소화하며 동시에 적절한 경도, 적절한 분해 시간, 적절한 용해 프로파일 및 우수한 저장 안정성을 제공하는 대량 생산에 적합한 더욱 편리한 제조 방법이 필요하다.
현재 놀랍게도 아파티닙이 직접 타정법으로 정제화될 수 있으며, 따라서 상기 언급된 난점과 결점을 극복할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 간단하고, 쉬우며, 단일 단계이고, 비용 효율적이며, 직접적인 정제화 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제에 관한 것이며, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
본 발명은 또한 결정성 아파티닙 이말레산염 A형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형 또는 M형을 포함하는 경구 투여용 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
본 발명은 또한 결정성 아파티닙 E형 또는 F형을 포함하는 경구 투여용 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
본 발명은 또한 본 발명의 정제의 용도뿐만 아니라, 본 발명의 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체례는 특허청구범위에 제시되어 있다.
도 1: 결정성 다형 아파티닙 이말레산염 L형 정제의 XRPD
본 명세서는 본 발명으로 고려되는 바를 자세히 언급하고, 분명하게 청구하는 특허청구범위로 결론 지어지나, 본 발명은 다음의 본 발명의 자세한 설명 및 포함된 실시예의 연구를 읽음으로써 더 쉽게 이해될 수 있음이 기대된다.
약어:
XRPD: X-선 분말 회절
DSC: 시차 주사 열량분석
TGA 열 중량 분석
RSD: 상대 표준 편차
도면:
결정성 다형 아파티닙 이말레산염 L형을 포함한 정제의 XRPD를 보여주는 도 1
“정제”
본 명세서에서 언급되는 용어 “정제”는 대개 약학적 활성 성분이 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 상태에서 정제화 기계를 사용하여 압축에 의해 얻어지는 고체 용량 형태를 지칭한다. 정제는 코팅되지 않거나, 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제이다.
경구 투여용 정제는 용해 프로파일, 경도, 함량 균일성, 분해 시간 및 저장 안정성의 관점에서 혁신자 제품(Gilotrif®)과 경쟁 가능하여야 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 결정성 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 결정성 아파티닙 이말레산염을 포함한다
바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 결정성 아파티닙 이말레산염 A형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형, M형, 또는 결정성 아파티닙 E형 또는 F형을 포함한다.
“약학적 활성 성분”
본 명세서에서 언급되는 용어 “약학적 활성 성분”(API)은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 명세서에서 사용될 때, 표현 “아파티닙”은 당업계에 알려진, 예컨대 US RE43,431 및 US 8,426,586에, 또한 우리의 공-계류 중인 2015.06.12. 에 출원된 출원 IN 1796/DEL/2015에 기재된 방법에 따라 제조된 아파티닙 유리 염기를 지칭한다.
본 명세서에서 언급되는 용어 “아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염”은 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙의 모든 이용 가능한 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아파티닙 유리 염기 및 이말레산염, 이퓨마르산염, 이옥살산염, 이메실레이트, 이황산염, 이염화수소염, 이석신산염, 이-L-말산염 및 시트르산 염을 포함하는 다양한 염 형을 포함한다. 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 이말레산염이 특히 바람직하다.
아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 다형으로 존재할 수 있다.
2015.06.12.에 출원된 우리의 공-계류 출원 IN 1796/DEL/2015에 기재된 대로 결정성 아파티닙 E 및 F형과 결정성 아파티닙 이말레산염 F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형 및 M형이 바람직하다. 결정성 아파티닙 이말레산염 L형이 특히 바람직하다.
아파티닙의 결정성 E 및 F형과 아파티닙 이말레산염의 F 내지 M형은 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량분석(DSC) 및 열중량 분석(TGA)로 특징 지어졌다.
아파티닙의 결정성 E형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.2, 10.4, 12.4, 14.4±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 91±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 2.3±1%의 중량 손실
아파티닙의 결정성 E형은 5.2, 10.4, 12.4, 13.2, 14.4, 17.8, 18.5, 21.0, 22.5, 23.6 및 27.4±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙의 결정성 F형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 6.1, 12.2, 13.4, 16.3, 18,8, 20.5 및 24.6±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 102±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 3.6±1%의 중량 손실
아파티닙의 결정성 F형은 5.2, 5.5, 6.1, 8.2, 10.9, 12.2, 12.5, 13.4, 16.3, 16.7, 17.5, 18.8, 19.2, 20.5, 21.1, 21.4, 21.7, 22.1, 22.5, 22.9, 23.6, 24.1, 24.6, 25.2, 25.7, 26.8, 26.9, 27.4, 28.0, 28.7, 29.7, 30.0, 30.5, 31.3, 32.3, 32.7, 33.6, 34.4, 35.6, 37.6, 38.1 및 38.6±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 F형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.1, 11.0, 17.9, 20.2, 20.8 및 25.7±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 115±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 2.6±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 F형은 3.7, 5.1, 5.5, 6.6, 9.0, 10.1, 11.0, 12.5, 13.6, 15.4, 16.4, 17.9, 20.2, 20.8, 21.6, 22.9, 25.7, 26.8 및 33.36±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 G형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.1, 9.7, 10.7, 21.6, 25.7±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 152±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 0.4±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 G형은 5.1, 9.7, 10.7, 14.3, 15.0, 16.0, 16.5, 16.9, 17.8, 17.9, 18.4, 18.8, 19.4, 20.3, 20.9, 21.6, 22.9, 23.9, 24.8, 25.7, 26.9, 28.7 및 36.6±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 H형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.4, 6.5, 10.2, 12.7, 17.7, 21.7 및 25.3±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 118±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 0.6±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 H형은 5.4, 6.5, 7.1, 10.2, 11.4, 12.0, 12.7, 13.2, 13.6, 16.1, 17.2, 17.7, 19.7, 20.3, 21.7, 22.9, 23.9, 25.3, 26.4, 27.9, 31.3, 33.0 및 36.1±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 I형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.5, 6.2, 11.3, 22.2 및 25.1±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 114 및 169±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 4.2±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 I형은 3.9, 5.3, 5.5, 5.6, 6.2, 8.8, 10.0, 11.0, 11.3, 12.4, 15.0, 16.0, 17.6, 18.8, 22.2 및 25.1±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 J형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 4.9, 10.9, 18.3, 20.3, 25.3 및 6.1±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 123, 136 및 158±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 1.9±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 J형은 4.0, 4.9, 5.5, 6.9, 8.0, 9.0, 10.9, 12.4, 13.6, 13.9, 14.5, 16.2, 16.7, 17.4, 17.8, 18.3, 18.8, 19.2, 20.3, 21.3, 21.6, 23.0, 24.8, 25.3, 26.1, 27.2, 28, 29.2, 29.9, 31.2, 32.7, 33.7 및 35.8±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 K형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 4.9, 5.4, 22.3, 및 25.2±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 105, 129 및 166±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 0.8±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 K형은 4.9, 5.4, 11.0, 12.7, 20.3, 22.3 및 25.2±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 L형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.2, 10.3, 11.1, 15.5, 18.1±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 125 및 171±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 2.0±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 L형은 4.2, 5.2, 7.0, 8.5, 10.3, 11.1, 12.2, 12.7, 13.4, 15.5, 16.6, 18.1, 18.4, 20.4, 21.2, 23.0, 24.4, 24.9, 25.7, 26.7, 28.4, 29.7, 33.4 및 35.9±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 결정성 M형은 다음 중 적어도 하나로 특징 지어 진다:
a) 5.0, 5.4, 17.3, 19.9 및 25.5±0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도
b) 시차 주사 열량분석으로 측정된 112 및 172±2℃에서의 흡열 피크
c) 열중량 분석(TGA)로 측정된 약 2.1±1%의 중량 손실
아파티닙 이말레산염의 결정성 M형은 5.0, 5.4, 6.6, 7.4, 8.1, 8.6, 10.5, 11.4, 12.9, 13.2, 13.7, 14.9, 16.2, 16.9, 17.3, 19.9, 21.0, 22.5, 23.4, 24.5, 25.5, 26.1, 26.9, 28.0, 29.1, 32.8 및 37.7±0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절도로 더 특징 지어 질 수 있다.
2015.06.12에 출원된 우리의 공-계류중인 출원 1796/DEL/2015에 기재된 다형은 하기 제조 방법을 이용하여 제조되었다.
a) 아파티닙을 아세톤에 용해시키는 것;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 것; 및
c) 아파티닙의 결정성 E형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙의 결정성 E형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 클로로메탄에 용해시키는 것;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 것; 및
c) 아파티닙의 결정성 F형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙의 결정성 F형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 에틸 아세테이트에 용해시키는 것;
b) 말레산을 첨가하는 것; 및
c) 아파티닙 이말레산염의 결정성 F형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 F형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 디메틸 포름아마이드에 용해시키는 것;
b) 말레산을 첨가하는 것;
c) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 G형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 G형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 아세토나이트릴에 용해시키는 것;
b) 말레산을 첨가하는 것; 및
c) 아파티닙 이말레산염의 결정성 H형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 H형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 디메틸 포름아마이드에 용해시키는 것;
b) 말레산을 첨가하는 것;
c) 디클로로메탄을 첨가하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 I형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 I형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 아세톤에 용해시키는 것;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 것;
c) 말레산을 첨가하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 J형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 J형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 에틸 아세테이트에 용해시키는 것;
b) 메틸 3차 부틸 에테르를 첨가하는 것;
c) 말레산을 첨가하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 K형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 K형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 아세토나이트릴에 용해시키는 것;
b) 말레산을 첨가하는 것;
c) 아파티닙 이말레산염의 H형을 분리하는 것;
d) 에틸 아세테이트로 처리하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형의 제조 방법.
a) 아파티닙 이말레산염의 결정성 H형을 에틸 아세테이트로 처리하는 것; 및
b) 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형의 제조 방법.
a) 적합한 용매 및 탈수제의 존재 하에 -40 내지 0℃의 온도에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1의 아파티닙을 얻는 것; 및
[화학식 1]
Figure pct00002
[화학식 2]
Figure pct00003
[화학식 3]
Figure pct00004
b) 화학식 1의 화합물을 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형으로 변환시키는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 L형의 제조 방법.
a) 아파티닙을 아세토나이트릴에 용해시키는 것;
b) 디메틸 설폭사이드 및 아세토나이트릴에 말레산을 용해시킨 용액을 첨가하는 것;
c) 에틸 아세테이트로 처리하는 것; 및
d) 아파티닙 이말레산염의 결정성 M형을 분리하는 것을 포함하는 아파티닙 이말레산염의 결정성 M형의 제조 방법.
아피티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 해당 기술분야에 알려진 A형, B 형, C 형 및 D 형과 같은 다른 다형으로 존재할 수 있다.
약학적 활성 성분은 약학적 조성물 내에서 정제의 총 중량에 대해 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 20 중량%로 존재할 수 있다.
아파티닙 이말레산염의 바람직한 입자 크기는 30 내지 70μm의 D90, 5 내지 30μm의 D50 및 1 내지 20μm의 D10인 것이 적절하다.
“약학적으로 허용가능한 부형제”
본 명세서에서 언급되는 용어 “약학적으로 허용가능한 부형제”는 API 이외에 정제에 포함되는 성분을 지칭한다. 이들은 먹을 수 있고 약학적으로 허용 가능하여야 한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 하나의 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함하는 것이 바람직하다.
적합한 충전제는 예컨대, 당류(예컨대, 분사-건조되거나, 체쳐지거나, 제분되거나, 과립화되거나, 무수화되거나, 미분화되거나, 침전되거나, 드럼 건조되거나, 미정질 셀룰로오스와 같은 추가 부형제와 함께 처리되는 것을 포함하는 다양한 형태 및 다양한 결정성 개질로 존재할 수 있는 글루코스와 같은 단당류; 수크로오스와 같은 올리고당류. 락토오스와 같은 이당류), 당알코올(예컨대, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨, 덜시톨, 리비톨 및 에리스리톨), 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 분말 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스), 전분, 개질 전분(예컨대, 전호화되거나 일부 가수분해된), 고체 무기물(예컨대 인산칼슘, 이염기형 인산칼슘, 수산인회석, 황산칼슘, 탄산칼슘), 반고체 물질(지질, 파라핀) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 충전제는 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산칼슘 및 이염기형 인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 정제는 락토오스 일수화물을 예컨대 분사-건조되거나, 과립화되거나 또는 침전된 형태로 충전제로서 포함한다. 락토오스 일수화물은 100 내지 600μm, 바람직하게는 150 내지 500μm의 D90을 갖는다.
상기 충전제는 정제의 총 중량에 대하여 20 내지 90중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 30 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 80중량%로 존재한다.
적합한 결합제는 예컨대, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(예컨대, 미정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스), 전분, 개질 전분(예컨대, 전호화되거나, 일부 가수분해된), 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올 공-중합체(예컨대, 코포비돈(Copovidone)) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 결합제는 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 결합제는 미정질 셀룰로오스이다.
상기 결합제는 정제의 총 중량에 대하여 1 내지 40중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 20중량%로 존재한다.
적합한 붕해제는 예컨대, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 건조 옥수수 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다.
상기 붕해제는 정제의 총 중량에 대하여 0.5 내지 15중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 8중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5중량%로 존재한다.
적합한 활택제는 예컨대, 콜로이드 이산화규소, 연질 무수 규산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 활택제는 콜로이드 이산화규소이다.
상기 활택제는 정제의 총 중량에 대하여 0.1 내지 5중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.5중량%로 존재한다.
적합한 윤활제는 예컨대, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴퓨마르산나트륨, 탈크, 글리세롤 트리베헤네이트(, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
상기 윤활제는 정제의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10중량%로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5중량%로 존재한다.
상기 기재된 부형제 이외에도, 본 발명에 따른 정제는 이들을 직접 타정에 적합하게 하는 높은 결합 특성 및 높은 유동성을 모두 갖는 다중 목적 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 다중 목적 부형제는 예컨대 부분적으로 전호화된 전분(PPG 전분)과 같은 개질 부형제, 예컨대 규화 미정질 셀룰로오스(SMCC), 셀룰로오스 및 락토오스의 공처리된 조합, 미정질 셀룰로오스, 구아검(guar gum), 탄산칼슘 및 소르비톨, 수크로오스 3% 덱스트린과 같은 공처리된 부형제를 포함한다.
이러한 부형제는 정제에서 해당 부형제의 기능에 따른 양으로 존재하며, 바람직하게는 정제의 총 중량에 대하여 10 내지 90중량%로 존재한다.
본 발명에 따른 정제는 임의로 코팅될 수 있다, 필름 코팅은 정제의 총 중량에 대하여 2 내지 5중량%로 존재할 수 있다.
적합한 코팅제는 예컨대, 필름 형성 고분자 및 하나 이상의 추가 부형제를 포함한다.
상기 필름 형성 고분자는 수용성 또는 비 수용성 매개에 용해될 수 있다.
적합한 필름 형성 고분자는 예컨대, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)계 코팅이 특히 바람직하다.
상기 필름 형성 고분자는 필름 코팅의 총 중량에 대하여 40 내지 90중량%로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50 내지 80중량%로 존재한다.
상기 하나 이상의 추가 부형제는 예컨대, 가소제, 염료, 분산 보조제, 유백체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 가소제는 예컨대 글리세롤, 아세틸화된 모노글리세리드, 시트르산에스테르(예컨대, 트리에틸시트레이트), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(예컨대, 분자량 200 내지 500의 폴리에틸렌글리콜), 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80), 트리글리세리드(예컨대, 피마자유, 글리세롤 트리-아세트산염) 또는 프탈레이트 에스테르(예컨대, 디에틸 프탈레이트)를 포함한다.
상기 가소제는 필름 코팅의 총 중량에 대하여 5 내지 15 중량%로 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 7 내지 10 중량%로 존재한다.
적합한 유백체 및 염료는 예컨대 이산화티타늄 및 산화제이철(예컨대, 적색 및 황색 산화철)을 포함한다.
상기 유백체는 필름 코팅 총 중량에 대하여 1 내지 30 중량% 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10 내지 25중량%로 존재한다.
상기 염료는 필름 코팅 총 중량에 대하여 0.1 내지 1.5 중량% 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1 중량%로 존재한다.
적합한 분산 보조제는 예컨대 탈크를 포함한다.
상기 분산 보조제는 필름 코팅 총 중량에 대하여 1 내지 10중량% 존재하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 7.5중량%로 존재한다.
정제의 제조
본 발명은 또한 구강 투여용 정제의 직접 타정법에 의한 제조에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 “직접 타정”은 정제화 기계를 사용하여 과립화 단계의 진행 없이 정제를 압축하는 것을 지칭한다.
본 발명에 따른 정제는 하기 제조방법으로 제조된다:
i) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 것;
ii) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 i) 단계에서 제공된 혼합물을 적어도 하나의 윤활제와 혼합하는 것; 및
iii) ii) 단계에서 제공된 윤활된 혼합액을 압축하여 정제를 형성하는 것;
iv) iii) 단계에서 얻어진 정제를 임의로 적합한 필름 코팅으로 코팅하는 것;
v) iii) 또는 iv) 단계에서 얻어진 정재를 적합한 포장재로 포장하는 것.
정제의 사용
본 발명에 따른 정제는 이를 필요로 하는 대상의 암 치료에 사용된다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 정제는 EGFR 돌연변이가 활성화된 국소 말기 또는 전이성 비-소형 세포 폐암(NSCLC)을 앓는 표피 생장 인자 수용체(EGFR) TKI-naive 성인 환자의 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 그 중에서도 하기의 측면을 포함한다.
제 1 측면에서, 본 발명은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제에 관한 것이며, 상기 정제는 직접 타정법으로 수득된다.
제 2 측면에서, 본 발명은 아파티닙 이말레산염을 포함하는 제1 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 3 측면에서, 본 발명은 결정성의 아파티닙 이말레산염을 포함하는 제 1 또는 2 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 4 측면에서, 본 발명은 결정성의 아파티닙 이말레산염 A형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형 또는 M형, 바람직하게는 L형을 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 5 측면에서, 본 발명은 결정성 아파티닙, 바람직하게는 결정성 아파티닙 E 또는 F형을 포함하는 제 1 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 6 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 7 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 8 측면에서, 본 발명은 당, 전분, 개질 전분, 당 알코올, 셀룰로오스 유도체, 무기물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 9 측면에서, 본 발명은 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 개질 전분, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 결합체를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 10 측면에서, 본 발명은 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 건조 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 11 측면에서, 본 발명은 콜로이드 이산화규소, 연질 무수 규산(light anhydrous silicic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 활택제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 12 측면에서, 본 발명은 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴퓨마르산나트륨, 탈크, 글리세롤 트리베헤네이트(tribehenate), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 윤활제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 13 측면에서, 본 발명은 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산칼슘, 이염기형 인산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 14 측면에서, 본 발명은 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 충전제로 포함하고, 상기 락토오스는 100 내지 600μm, 바람직하게는 150 내지 500μm의 D90을 갖는 것인 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 15 측면에서, 본 발명은
Figure pct00005
을 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 16 측면에서, 본 발명은
i) 아파티닙 이말레산염 L형 또는 아파티닙 이말레산염 L형 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
ii) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 i) 단계에서 얻어진 혼합물을 적어도 하나의 윤활제와 혼합하는 단계; 및
iii) ii) 단계에서 얻어진 윤활 혼합물을 압착하여 정제를 형성하는 단계;
를 포함하는 선행하는 측면에 따른 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
제 17 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 제 1 내지 16 측면 중 어느 한 측면에 따른 정제에 관한 것이다.
제 18 측면에서, 본 발명은 아파티닙 이말레산염 L형 및 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 포함하는 정제에 관한 것으로, 여기서 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
제 19 측면에서, 본 발명은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제에 관한 것으로, 여기서 아파티닙은 결정성 아파티닙 이말레산염 L형이고, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
제 20 측면에서, 본 발명은 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 직접 타정법으로 얻어지는 정제에 관한 것으로, 여기서 아파티닙은 결정성 아파티닙 이말레산염 L형으로 존재하고, 바람직하게는 도 1에 나타난 것처럼 다형의 형태가 타정 도중에 유지되며, 타정 도중에 바뀌지 않는다.
구체례:
1. 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제, 여기서 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어진다.
2. 구쳬례 1에 따른 정제로서, 아파티닙 이말레산염을 포함하는 정제.
3. 구체례 1 또는 2에 따른 정제로서, 결정성 아파티닙 이말레산염을 포함하는 정제.
4. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 결정성 아파티닙 아밀레인산염 A형, F형, G형, H형, I형, J형, K형, L형 또는 M형, 바람직하게는 L형을 포함하는 정제.
5. 구체례 1에 따른 정제로서, 결정성 아파티닙, 바람직하게는 결정성 아파티닙 E 또는 F형을 포함하는 정제.
6. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 정제.
7. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하는 정제.
8. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 당, 전분, 개질 전분, 당 알코올, 셀룰로오스 유도체, 무기물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 정제
9. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 개질 전분, 폴리에틸렌글리콜, 플리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 결합제를 포함하는 정제.
10. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 건조 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는 정제.
11. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 콜로이드 이산화규소, 연질 무수 규산(light anhydrous silicic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 활택제를 포함하는 정제.
12. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴퓨마르산나트륨, 탈크, 글리세롤 트리베헤네이트(tribehenate), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 윤활제를 포함하는 정제.
13. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산칼슘, 이염기형 인산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 정제.
14. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서, 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 충전제로 포함하고, 상기 락토오스는 100 내지 600μm, 바람직하게는 150 내지 500μm의 D90을 갖는 것인 정제.
15. 선행하는 구체례 중 어느 하나에 따른 정제로서,
Figure pct00006
을 포함하는 정제.
16. iv) 아파티닙 이말레산염 L형 또는 아파티닙 이말레산염 L형 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
v) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 i) 단계에서 얻어진 혼합물을 적어도 하나의 윤활제와 혼합하는 단계; 및
vi) ii) 단계에서 얻어진 윤활 혼합물을 압착하여 정제를 형성하는 단계; 를 포함하는 선행하는 항 중 어느 한 항에 따른 정제의 제조 방법.
17. 암의 치료에 사용하기 위한 구체례 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 정제.
18. 구체례 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 정제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
19. 구체례 18에 따른 방법으로서, 상기 정제는 치료적으로 유효한 양의 아파티닙을 포함하는 것인 방법.
20. i) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 충전제, 결합제, 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계;
ii) 상기 i) 단계에서 얻어진 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계; 및
iii) 상기 ii) 단계에서 얻어진 윤활 혼합물을 압착하여 정제를 형성하는 단계; 를 포함하는구체례 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 정제의 제조 방법.
21. i) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100 내지 600μm, 바람직하게는 150 내지 500μm의 D90을 갖는 락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 콜로이드 이산화규소와 혼합하는 단계;
ii) 상기 i) 단계에서 얻어진 혼합물을 스테아르산마그네슘과 혼합하는 단계; 및
iii) 상기 ii) 단계에서 얻어진 윤활 혼합물을 압착하여 정제를 형성하는 단계,
iv) 임의로 상기 압착된 정제를 코팅, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 계 코팅하는 단계; 를 포함하는 구체례 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 정제의 제조 방법.
22. 구채례 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 정제로서, 코팅, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 계 코팅을 포함하는 정제.
23. 아파티닙 이말레산염 L형 및 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 포함하는 정제로서, 여기서 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어지는 것인 정제.
24. 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제로서, 여기서 아파티닙은 결정성 아파티닙 이말레산염 L형으로 존재하고, 정제는 직접 타정법으로 얻어지는 것인 정제.
25. 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 직접 타정법으로 얻어지는 정제에 관한 것으로, 여기서 아파티닙은 결정성 아파티닙 이말레산염 L형으로 존재하고, 바람직하게는 도 1에 나타난 것처럼 다형의 형태가 타정 도중에 유지되며, 타정 도중에 바뀌지 않는 것인 정제.
실시예:
실시예 1 내지 11은 2015년 6월 12일에 출원된 우리의 공-계류 출원 1796/DEL/2015에 기재된 아파티닙 및 다양한 다형의 제조에 관한 것이다.
실시예 1: 아파티닙의 제조
(E)-4-(디메틸아미노) 2-부텐산 하이드로클로라이드(44.1g) 및 디메틸 아세트아마이드(350ml)의 혼합물을 -15 내지 -20℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 28.6g의 싸이오닐 클로라이드를 한 방울씩 첨가하였으며, -15 내지 -20℃에서 3-4시간동안 교반하였다(용액-1로 명명하였다). 분리된 용기에 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시]퀴나졸린-4,6-디아민(50g)을 150ml의 디메틸아세트아마이드에 용해시키고, 이를 -20 내지 -25℃에서 용액-1에 첨가하였다. 반응 혼합액을 1-2시간 동안 교반하였다. 이 반응에 다량의 하전된 물(100ml)을 가하고, 10분동안 교반하였다(용액-2로 명명하였다). 125g의 탄산칼륨을 1900ml의 정제수에 용해시켜 탄산나트륨 용액을 별도로 제조하였다(용액-3으로 명명하였다). 용액-2를 용액-3에 첨가하고, 2-3시간의 교반 후에 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과하고, 물에 현탁시키고, 염산 용액을 이용하여 pH를 2-5로 맞추었다. 에틸 아세테이트(500ml)을 첨가하고, 반응물을 1-1.5시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층은 분리되어 버려졌다. 수용액 층은 탄산칼슘으로 중화되었으며, pH는 8-9 근방에서 유지되었다. 2시간 동안 더 교반하여 고체를 수득하였으며, 걸러낸 이후 건조하여 48g의 아파티닙을 얻었다.
실시예 2: 결정성 아파티닙 E형의 제조
아파티닙(55.0g)의 아세톤(165ml) 용액을 상온에서 20-30분 동안 교반하였다. 메틸 3차 부틸 에테르(165ml)을 첨가하고, 반응물을 -10 내지 -15℃까지 냉각하였다. 반응물은 -10 내지 -15℃에서 1-2시간동안 교반되었다. 수득된 고체는 걸러졌으며, 차가운 메틸 3차 부틸 에테르(55ml)로 세척되었다. 고체를 1-2시간동안 흡입 건조시킨 후에, 감압된 NLT(700mmHg)하에서 10-12시간동안 건조시켰다. 48g의 결정성 아파티닙 E형이 수득되었다.
수분 함량: 2.26%
실시예 3: 결정성 아파티닙 F형의 제조
아파티닙(50.0g)의 디클로로메탄(350ml) 용액에 메틸 3차 부틸 에테르(350ml)을 30분 에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 20-30℃에서 교반하였으며, 그 후 0-5℃에서 냉각하였다. 반응물을 0-5℃에서 1시간 동안 계속 교반하였으며, 생성된 고체를 여과하여 차가운 메틸 3차 부틸 에테르(100ml)로 세척하였다. 고체를 상온에서 1시간 동안 흡입 건조시키고, 50℃에서 감압된 NLT(700mmHg)하에서 12시간 동안 더 건조시켰다. 48g의 결정성 아파티닙 F형이 수득되었다.
수분 함량: 3.71%
실시예 4: 결정성 아파티닙 이말레산염 F형의 제조
에틸 아세테이트(60ml) 및 아파티닙(3.0g)의 혼합물을 20-30℃에서 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 말레산 용액[1.54g의 말레산을 45ml의 에틴 아세테이트에 용해시켜 제조]을 상기 용액에 10-15분간 20-30℃에서 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 2시간동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트(15ml)로 세척하였으며, 40℃에서 10시간동안 건조하였다. 4g의 결정성 아파티닙 이말레산염 F형이 수득되었다.
수분 함량: 4.54중량%
실시예 5: 결정성 아파티닙 이말레산염 G형의 제조
아파티닙(3.0g)의 디메틸 포름알데히드(15ml) 용액을 20-30℃에서 교반하였다. 말레산(1.50g)을 디메틸 포름알데히드(6.0ml)에 용해시켜 또 다른 용액을 제조하여, 이전의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 0-10℃로 냉각하였다. 메틸 3차 부틸 에테르(90ml)을 결과 용액에 15분간 첨가하고, 0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 결과물을 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르(30ml)로 세척하였고, 10분간 흡입 건조, 40℃에서 10시간동안 진공 건조하였다. 4g의 결정성 아파티닙 이말레산염 G형이 수득되었다.
수분 함량: 0.46중량%
실시예 6: 결정성 아파티닙 이말레산염 H형의 제조
아파티닙(3.0g)의 아세토나이트릴(60ml) 용액을 20-30℃에서 10분동안 교반하였다. 별도로 제조한 말레산 용액(말레산(1.50g)을 45ml의 아세토나이트릴에 용해시켜 제조하였다)을 첨가하였으며, 반응물을 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세토나이트릴(30ml)로 세척하고, 10분간 흡입 건조하였으며, 40℃에서 10시간동안 진공 건조하였다. 3g의 결정성 아파티닙 이말레산염 H형이 수득되었다.
수분 함량: 1.22중량%
실시예 7: 결정성 아파티닙 이말레산염 I형의 제조
아파티닙(2.0g)의 디메틸포름알데히드(4ml) 용액을 20-30℃에서 5분동안 교반하였다. 별도로 제조한 말레산 용액(1.0g의 말레산을 2ml 의 디메틸포름알데히드에 용해시켜 제조하였다)을 상기 용액에 10분간 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄(60ml)을 20분에 걸쳐 첨가하였으며, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 여과한 후, 디클로로메탄(20ml)로 세척하였다. 30분간의 흡입 건조 후에, 고체를 다시 디클로로메탄(40ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 디클로로메탄(20ml)로 세척하였으며, 30분간 흡입 건조하였다. 고체 결과물을 추가로 50-60℃에서 12시간 동안 진공 건조하였다. 2.2g의 결정성 아피티닙 이말레산염 I형이 수득되었다.
수분 함량: 2.85%
실시예 8: 결정성 아파티닙 이말레산염 J형의 제조
아파티닙(5.0g)의 아세톤(125ml) 용액을 20-30℃에서 10분동안 교반하였다. 메틸 3차 부틸 에테르(100ml)를 10분동안 첨가하였다. 말레산 용액[말레산(2.5g)을 아세톤(25ml)에 용해시켜 제조하였다]을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 20-30℃에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르(50ml)로 세척하였다. 생성물을 15분동안 흡입 건조하고, 40℃에서 12시간동안 진공 건조하였다. 6.5g의 결정성 아파티닙 이말레산염 J형이 수득되었다.
수분 함량: 1.46%
실시예 9: 결정성 아파티닙 이말레산염 K형의 제조
아파티닙(5.0g)의 에틸 아세테이트(100ml) 용액을 20-30℃에서 10-15분동안 교반하였다. 메틸 3차 부틸 에테르(100ml)을 첨가하였으며, 25-30℃에서 15분동안 교반하였다. 말레산 용액[말레산(2.5g)을 에틸 아세테이트(75ml)에 용해시켜 제조하였다]을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 25-30℃에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 3차 부틸 에테르(40ml)로 세척하고, 15분간 흡입 건조하였다. 생성물은 마지막으로 40℃에서 24시간동안 진공 건조되었다. 6.3g의 결정성 아파티닙 이말레산염 K형이 수득되었다.
수분 함량: 2.27%
실시예 10: 결정성 아파티닙 이말레산염 L형의 제조
아파티닙(9.0gm)의 아세토나이트릴(180ml) 용액을 20-30℃에서 10분간 교반하였다. 말레산 용액[말레산(4.5g)을 아세토나이트릴(180ml)에 용해시켜 제조하였다]을 20-30℃에서 천천히 20분간 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 교반하였으며, 그 후 여과하였다. 얻어진 고체를 아세토나이트릴(18.0ml)로 세척하였으며, 15분간 흡입 건조하였다. 고체를 25℃에서 6시간동안 더 진공 건조하였다. 건조된 물질(7.0g)을 플라스크에 넣은 후 에틸 아세테이트(70ml)을 첨가하고, 20-30℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였고, 15분동안 흡입 건조하였다. 생성물은 마지막으로 오븐 내 45℃에서 15-16시간동안 진공 건조되었다. 8.4g의 결정성 아파티닙 이말레산염 L형이 수득되었다.
수분 함량: 1.61%
실시예 11: 결정성 아파티닙 이말레산염 M형의 제조
아파티닙(15.0g)의 아세토나이트릴(300ml) 용액을 상온에서 30분동안 교반하였다. 투명한 용액을 5 미크론 여과지로 걸러내었다. 여과액을 플라스크에 넣고, 말레산 용액[말레산(9.1g)을 디메틸설폭사이드(10ml) 및 아세토나이트릴(10ml)에 용해시켜 제조하였다]의 2/3를 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 15-20분동안 교반하였으며, 그 후 말레산 용액의 나머지를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 20-35℃에서 1-2시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토나이트릴(15ml)로 세척하였으며, 10-15분동안 흡입 건조하였다. 얻어진 생성물을 반응기에 넣은 후에, 아세토나이트릴(150ml)을 첨가하였다. 반응물을 15분동안 교반하였으며, 질소 하에서 여과하였다. 생성물을 아세토나이트릴(15mlX2)로 세척하였다. 생성물을 1-2시간동안 흡입 건조시켰으며, 5-6시간동안 진공 건조(NLT 700mmHg)하였다. 결과 생성물을 플라스크에 넣고, 에틸 아세테이트(600ml)을 첨가하였으며, 반응물을 90분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(150ml)로 세척하였고, 20-30분동안 흡입 건조시켰으며, 마지막으로 45℃에서 20-22시간동안 진공 건조(NLT 700mmHg)하였다. 18.8g의 결정성 아파티닙 이말레산염 M형이 수득되었다.
수분 함량: 2.54%
실시예 12 및 13은 본 발명의 아파티닙 이말레산염을 포함하는 정제에 관한 것이다.
실시예 12 및 13
표 1에 나열된 성분을 이용한 아파티닙 이말레산염을 포함하는 직접 타정된 정제.
S.N 이름 실시예 12 실시예 13
회분 A 회분 B 회분 C 회분 A 회분 B 회분 C
20mg(mg/정제) 30mg
(mg/정제)		 40mg
(mg/정제)		 20mg
(mg/정제)		 30mg
(mg/정제)		 40mg
(mg/정제)
1 아파티닙 이말레산염 (L형) 26.95 44.34 59.12 - - -
아파티닙 이말레산염 (A형) - - - 29.65 44.34 59.12
2 락토오스 일수화물 123.86 185.79 247.72 123.86 185.79 247.72
3 미정질 셀룰로오스 18.48 27.72 36.96 18.48 27.72 36.96
4 크로스포비돈 3.60 5.40 7.20 3.60 5.40 7.20
5 콜로이드 이산화규소 0.90 1.35 1.80 0.90 1.35 1.80
6 스테아르산 마그네슘 3.60 5.40 7.20 3.60 5.40 7.20
합계(중심 정제) 180.09 270.00 360.00 180.09 270.00 360.00
7 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티타늄, 프로필렌 에틸렌 글리콜, 탈크, 폴리소르베이트 80 및 염료를 함유하는 코팅 용액 5.40 8.10 10.80 - - -
8 합계 (코팅된 정제) 185.49 278.10 370.80 180.09 270.00 360.00
간단한 제조 과정:
실시예의 제형들은 직접 타정법 및 수용성 필름-코팅 과정으로 제조되었다.
1. 아파티닙 아밀레인산염, 락토오스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 콜로이드 이산화규소를 혼합하여 체 25번(sieve no.25)로 체로 쳐서 균일한 혼합물을 만들었다.
2. 1 단계에서 얻은 혼합물을 스테아르산마그네슘을 이용하여 윤활하였다.
3. 윤활된 혼합물을 정제로 압착하였다.
4. 정제는 임의로 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티타늄, 프로필렌 에틸렌 글리콜, 탈크, 폴리소르베이트 80 및 염료를 함유하는 코팅 용액으로 제품 온도 35 내지 45℃에서 팬 분사 코팅 기계(pan spray coating machine)을 이용하여 코팅되었다.
5. 상기 정제를 적합한 포장재로 포장하였다.
본 발명의 실시예 12 및 13의 코팅되지 않은 정제는 아래 기재된 것과 같이 다양한 지표들의 평가 대상이 되었다:
정제 평가: 2개의 다른 다형을 포함하는 직접 타정법으로 제조된 정제는 하기의 중요한 지표들로 정제 평가 대상이 되었다:
모든 값은 표준 절차를 이용하여 측정되었다.
실시예 12의 회분 C 및 실시예 13의 회분 C에 따른 정제는 표준 정제에 요구되는 정제의 완전성 및 방출 속도를 유지하기 위해 필요한 다양한 지표들의 관점에서 평가되었으며, 얻어진 결과는 하기 표 2로 표시된다:
지표 실시예 12, 회분 C 실시예 13, 회분 C
층상 구조(lamination) 관측되지 않음 관측되지 않음
캐핑(capping) 관측되지 않음 관측되지 않음
스티킹(sticking) 관측되지 않음 관측되지 않음
분해 시간(분) 3-6 2-6
중량(mg) 350-370 350-370
순도(assay, %) 99.7 102.5
경도(kp) 8-12 8-12
용해 연구:
용해 매질-Mcilvaine 완충액 pH 4.0, 부피 900ml, 온도 37.0℃
기구-USP II, 75 rpm에서 측정
표 3은 직접 타정법을 통해 수득된 아파티닙 이말레산염 정제의 용해가 즉시 방출 정제에 대한 USP 제한을 만족한다는 결과를 나타낸다.
시간(분) 실시예 12(회분 C)의 약물 방출 백분율 실시예 13(회분 C)의 약물 방출 백분율
10 69 102
15 95 103
20 102 103
30 101 103
45 100 103
직접 타정법을 이용한 정제의 함량 균일성은 적절한 것으로 나타났으며, 그 결과는 표 4에 요약되어 있다:
다른 정제에 대한 함량 균일성 실시예 12(회분 C)의 함량 표시에 대한 백분율 실시예 13(회분 C)의 함량 표시에 대한 백분율
정제 1 98.5 101.9
정제 2 100.5 101.5
정제 3 99.9 104.1
정제 4 99.9 104.1
정제 5 97.8 101.6
정제 6 101.5 102.3
정제 7 100.5 101.8
정제 8 99.4 103.8
정제 9 100.0 103.0
정제 10 100.1 102.5
평균 99.8 102.7
상대 표준 편차(RSD) 1.047 1.00
표 4에 나타난 상기 결과는 본 발명에 따른 직접 타정법에 의해 수득된 정제들이 건식 압밀화로 수득되는 아파티닙 정제들과 비교하여 함량 균일성의 관점에서 비슷하다는 것을 나타낸다(US 8,545, 884, Col. 16의 표 3을 비교하라).

Claims (14)

  1. 아피티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제로서, 상기 아파티닙은 아파티닙 이말레산염 L형으로 존재하고, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어지는 것인 정제.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 정제.
  3. 제1항 및 제2항에 있어서, 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제 및 적어도 하나의 윤활제를 포함하는 정제.
  4. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 당, 전분, 개질 전분, 당 알코올, 셀룰로오스 유도체, 무기물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 정제.
  5. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 개질 전분, 폴리에틸렌글리콜, 플리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 결합제를 포함하는 정제.
  6. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 건조 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 붕해제를 포함하는 정제.
  7. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 콜로이드 이산화규소, 연질 무수 규산(light anhydrous silicic acid) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 활택제를 포함하는 정제.
  8. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴퓨마르산나트륨, 탈크, 글리세롤 트리베헤네이트(tribehenate), 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 윤활제를 포함하는 정제.
  9. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산칼슘, 이염기형 인산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 충전제를 포함하는 정제.
  10. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서, 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 충전제로 포함하고, 상기 락토오스는 100 내지 600μm, 바람직하게는 150 내지 500μm의 D90을 갖는 것인 정제.
  11. 선행하는 항 중 어느 항에 있어서,
    Figure pct00007

    을 포함하는 정제.
  12. 선행하는 항 중 어느 항에 따른 정제 제조 방법에 있어서:
    vii) 아파티닙 이말레산염 L형 또는 아파티닙 이말레산염 L형 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
    viii) 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 i) 단계에서 얻어진 혼합물을 적어도 하나의 윤활제와 혼합하는 단계; 및
    ix) ii) 단계에서 얻어진 윤활 혼합물을 압착하여 정제를 형성하는 단계; 를 포함하는 정제 제조 방법.
  13. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 정제.
  14. 아파티닙 이말레산염 L형 및 락토오스, 바람직하게는 락토오스 일수화물을 포함하는 정제로서, 상기 정제는 직접 타정법으로 얻어지는 것인 정제.
KR1020187007399A 2015-08-21 2016-08-19 아파티닙을 포함하는 약학적 조성물 KR20180066039A (ko)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016199076A2 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
WO2017033107A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions comprising afatinib
EP3156047A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-19 Sandoz Ag Afatinib-containing formulation
CA3057716A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
CN110833534B (zh) * 2018-08-15 2022-10-25 四川科伦药物研究院有限公司 马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
CN113133977B (zh) * 2020-01-20 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法
WO2023170680A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system
WO2024030185A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Elevar Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating adenoid cystic carcinoma

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PT2068880E (pt) 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US9012464B2 (en) * 2010-11-25 2015-04-21 Ratiopharm Gmbh Salts and polymorphic forms of Afatinib
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
AU2012332225A1 (en) * 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
US9593005B2 (en) 2012-08-30 2017-03-14 Pepsico, Inc. Dispensing system with a common delivery pipe
CN104744445A (zh) 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型
WO2015103456A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
WO2016027243A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
WO2016051380A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of afatinib dimaleate
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
EP3567038B1 (en) 2015-04-17 2022-08-10 Hetero Labs Ltd. Process for the preparation of quinazolinyl derivatives
WO2016185485A2 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[4-[(3-chloro-4-fluoro phenyl) amino]-7-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4- (dimethyl amino)-(2e)-2-butenamide (2z)-2-butenedioate (1 :2) and its polymorphs thereof
WO2016199076A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
WO2017033107A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions comprising afatinib

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