JPH09508641A

JPH09508641A - アンギオテンシン▲ｉｉ▼拮抗薬による正常眼圧緑内障の治療

Info

Publication number: JPH09508641A
Application number: JP7521089A
Authority: JP
Inventors: ハックスレー，アリツァ; マティス，ゲオルグ
Original assignee: チバーガイギーアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-02-08
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 1997-09-02
Also published as: EP0743852A1; FI963083A0; WO1995021609A1; CN1140409A; ZA95958B; AU1423795A; NO963064D0; NO963064L; MX9603259A; US5889020A; DK0743852T3; EP0743852B1; IL112520A0; CA2181461A1; ES2243933T3; FI963083A; ATE300287T1; DE69534339D1; CY2567B1; DE69534339T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、正常眼圧緑内障及び神経変性過程の治療のための製薬的組成物の調製における、アンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩の用途について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】アンギオテンシンII拮抗薬による正常眼圧緑内障の治療本発明は、正常眼圧緑内障及び神経変性過程の治療のための製薬的組成物の調製におけるアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩の用途を記載する。「緑内障」とは、特に眼内圧が上昇することに起因する目の症状を含む。眼房水の排液の閉塞が、眼内圧の上昇につながることが多い。慢性的に上昇した眼内圧は、視神経及び網膜に悪影響を及ぼし、これが最終的には失明へつながるおそれがある。したがって、緑内障の治療のために、活性成分が使用されるが、これは、眼内圧を有意に下降させることができる。レニン阻害剤は、例えば、眼内圧を下げるための適切な薬剤(Watkins，US 4 906 613)として挙げられる。上昇した眼内圧は、ある種のβ−アドレナリン受容体遮断薬によっても治療することができる。ごく最近では、いわゆる正常眼圧緑内障（「低眼圧」又は「正常眼圧緑内障」は、同義的に使用されている）の現象は、現在眼科学において臨床的に確立されている〔J．Flammer，Fortschr．Ophthalmol．87，187(1990)〕。正常眼圧緑内障は、正常範囲、すなわち上昇しない眼内圧により特徴付けられるが、しかし視神経円板（papilla nervi optici）が、病理学的に陥凹し、視野が損なわれる。病因は、特に、アテローム性動脈硬化、高血圧、直立性うっ血、機能的血管痙攣及び神経変性要因によりもたらされる、眼血管の循環的な問題である。したがって、正常眼圧緑内障の治療のための療法は、上述したものを含む可能な要因により開始される。実際、これは、眼血管での循環を保証し、改善することができる活性成分が、正常眼圧緑内障及び神経変性要因の治療に適切な薬剤であることを意味する。驚くべきことに、アンギオテンシンII拮抗薬、好ましくはＡＴ₁受容体に対する明らかな選択性を有するそれら（以降、ＡII遮断薬とも呼ぶ）、一般的にかつすでに前臨床的に確立されたＡII遮断薬、例えば特にバルサルタン(valsartan) 又はロサルタン(losartan)が、眼一般での循環及び特に脈絡膜及び網膜組織での眼の血液微小循環を非常に改善することが見出された。ＡII遮断薬は、狭くなった視野又は神経学的病因のための障害を治療するのにも適している。そのために、そのようなＡII遮断薬は、正常眼圧緑内障及び神経変性過程を治療するために適切な薬剤である。そのようなＡII遮断薬は、典型的には、ＡＴ₂受容体と比較して、ＡＴ₁受容体に対し、９９％以上、好ましくは９９．９９％以上の選択性を有している。列挙されたＡII遮断薬に加えて、混合又は二重性アンギオテンシンII拮抗薬も存在する。二重性アンギオテンシンII拮抗薬は、ＡＴ₁及びＡＴ₂受容体に対し同様の大きさの選択性を有しており、その相対的な程度は大きく変動する。ＡＴ₁ 受容体に対し、５０％以上、好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上の選択性を有している二重性ＡII遮断薬は、正常眼圧緑内障の治療にも適している。ＡＴ₂受容体に対する９９％以上の選択性を有するＡＴ₂受容体拮抗薬は、眼での微小循環に対して上記の効果を持たないので、そのために、正常眼圧緑内障の治療の用途には不適切である。これ以降、アンギオテンシンII拮抗薬が議論される場合、ＡＴ₁受容体に対する上記の選択性を有するＡII遮断薬、及びＡＴ₁受容体に対する上記の選択性を有する二重性アンギオテンシンII拮抗薬の両者を意味するものとする。したがって、本発明は、正常眼圧緑内障及び神経変性過程の治療のための製薬的組成物の調製におけるアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩の用途に関する。アンギオテンシンII拮抗薬の例は、以下に記載の化合物の種類に限定するものではなく、それぞれの場合における特許番号のもとで開示されているものから選択された好ましい個別の化合物を含む。ＥＰ２５３３１０は、以下の一般式（Ｉ）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）を有するＡII遮断薬を記載している。ＥＰ２３５３１０からの化合物は、式（Ｉａ）：を有するＤｕＰ７５３（ロサルタン）が好ましい。ＥＰ３２４３７７は、一般式（II）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）を有するアンギオテンシンII 拮抗薬としてイミダゾール誘導体を開示している。ＥＰ３２４３７７からの化合物は、式（IIａ）：を有するＤｕＰ５３２が好ましい。ＥＰ３９２３１７は、ＡII遮断薬としての式（III）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のベンズイミダゾールを記載している。ＥＰ４００９７４からの化合物は、式（IIIａ）：を有するＢＩＢＳ３９が好ましい。ＥＰ４００９７４は、アンギオテンシンII拮抗薬遮断薬としての式（IV）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のイミダゾール誘導体を記載している。ＥＰ４００９７４からの好ましい化合物は、式（IVａ）：を有するＬ−１５８，８０９である。ＥＰ４０３１５９は、式（Ｖ）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）で示されるアンギオテンシン II拮抗薬を記載している。ＥＰ４０３１５９からの好ましい化合物は、式（Ｖａ）：を有するＳＫＦ１０８５６６である。ＡII遮断薬としての式（VI）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のキノリン誘導体を記載している。ＥＰ４１２８４８からの好ましい化合物は、式（VIａ）：を有するＩＣＩ−Ｄ−８７３１及び式（VIｂ）：を有するＩＣＩ−Ｄ−６８８８である。式（VII）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）の他のイミダゾール誘導体は、ＥＰ４２６０２１において、ＡII遮断薬として記載されている。ＥＰ４２６０２１からの好ましい化合物は、式（VIIａ）：を有しているＦＲ１３０７３９である。ＥＰ４３４２４９は、ＡII遮断薬としての式（VIII）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のベンゾフラン誘導体を記載している。ＥＰ４３４２４９からの好ましい化合物は、式（VIIIａ）：を有するＧＲ１１７２８９である。ＥＰ４４３９８３は、式（IX）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のアンギオテンシンII拮抗薬を記載している。ＥＰ４４３９８３からの好ましい化合物は、式（IXａ）：を有するＣＧＰ４８９３３（バルサルタン）である。ＰＣＴ明細書ＷＯ９１／１４６７９は、式（Ｘ）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のＡII遮断薬を記載している。ＷＯ９１／１４６７９からの好ましい化合物は、式（Ｘａ）：を有するＳＲ４７４３６である。ＥＰ４５９１３６は、アンギオテンシンII拮抗薬としての式（XI）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のベンズイミダゾールを記載している。ＥＰ４５９１３６からの好ましい化合物は、式（XIａ）：を有するＴＣＶ１１６である。ＰＣＴ明細書ＷＯ９１／１７１４８は、アンギオテンシンII拮抗薬としての式（XII）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のトリアゾール誘導体を記載している。ＷＯ９１／１７１４８からの好ましい化合物は、式（XIIａ）：を有するＳＣ５０５６０である。ＥＰ４７５２０６は、一般式（XIII）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のアンギオテンシンII拮抗薬を記載している。ＥＰ４７５２０６からの好ましい化合物は、式（XIIIａ）：を有するＡ−８１９８８である。ＤＥ４０３１６３５は、アンギオテンシンII拮抗薬としての式（XIV）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）のベンズイミダゾールを記載している。ＤＥ４０３１６３５からの好ましい化合物は、式（XIVａ）：を有するＢＩＢＳ−２２２である。ＥＰ５１４１９８は、アンギオテンシンIIの効果を拮抗する式（XV）：（式中、基は、上記の公報に記載のとおりである）の化合物を記載している。ＥＰ５１４１９８からの好ましい化合物は、式（XVａ）：を有するＧＲ−１３８９５０である。本発明は、更に、正常眼圧緑内障の治療のための製薬的組成物の調製における好ましいアンギオテンシンII拮抗薬（Ｉａ）〜（XVａ）の一つの用途に関している。上記の特許明細書中で一般的（好ましくは一般的を含む）かつ具体的に特許請求しているアンギオテンシンII拮抗薬は、本発明により使用される化合物として、引用により本明細書に組み込まれている。上記ＡII遮断薬すべてが、開示されている医薬的用途のために適切である。１ μM以下の濃度でアンギオテンシンIIの作用を５０％以上拮抗できる、非常に効果的なＡII遮断薬が、特に好ましい。したがって、１０nM以下の濃度でアンギオテンシンIIの作用を５０％以上拮抗できるＡII遮断薬は、更に特別に好ましい。一方において、ＡＴ₁結合の測定方法が、そして他方において、アンギオテンシンIIの定量的測定のための薬理学試験が、例えば、J.V．Duncia et al.，Drug s of the Future 17，326(1992);又はV.J．Dzau et al.，The Heart and Cardio vascular System，pages 1631-1662(1986)Raven Press，New York，H.A．Fozzar d，E．Haber，R.B．Jennings，A.M．Katz，H.E．Morgan（Editors）に記載されている。アンギオテンシンII拮抗薬は、塩、特に製薬的に許容しうる塩として存在することができる。アンギオテンシンII拮抗薬は、例えば少なくとも１つの塩基中心を有しているが、これは、酸付加塩を形成することができる。これらは、例を挙げれば、強無機酸、例えば鉱酸（例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸）、強有機カルボン酸、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルカンカルボン酸（これらは、非置換であるか、又は例えばハロゲンにより置換されている）（例えば、酢酸））、例えば飽和若しくは不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテレフタル酸）、例えばヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸）、例えばアミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、又は例えば安息香酸、又は有機スルホン酸、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルカン−若しくはアリールスルホン酸（これらは、非置換であるか、又は例えばハロゲンにより置換されている）（例えば、メタン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸）で形成される。対応する酸付加塩も形成させることもできるが、これらは、塩基中心を付加的に有していてもよい。少なくとも１つの酸基を担持するアンギオテンシンII拮抗薬は、更に塩基での塩を形成することができる。塩基での適切な塩は、例えば、金属塩、例えばアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム又はマグネシウム塩）；アンモニア若しくは有機アミン塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−、tert−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−若しくはジメチルプロピルアミン）、又はジ−若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−若しくはトリエタノールアミン）塩である。対応する内部塩を、更に形成することができる。遊離形態のアンギオテンシンII拮抗薬と塩の形態のアンギオテンシンII拮抗薬の間の密接な関係の結果として、これまでもこれ以降も、遊離の化合物は、相応じてかつ便宜的に、適切ならば対応する塩を意味するとして理解されるべきであり、又は塩は対応する遊離の化合物を意味するとして理解されるべきである。本発明は、更に、アンギオテンシンII拮抗薬の治療上有効量の許容しうるそれらの塩、並びに局所適用、特に眼科的及び組織的投与に適切な製薬的に許容しうる配合剤を含む、正常眼圧緑内障の治療のための製薬的組成物に関する。本発明は、更に、治療上有効量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩を含む、正常眼圧緑内障の治療のための眼科的組成物に関する。本発明は、更に、治療上有効量の（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕アミン又はそれらの製薬的に許容しうる塩からなる、正常眼圧緑内障の治療のための眼科的組成物に関する。適切な眼科的組成物は、眼に局所的に、特に溶液、軟膏、ゲル又は固形装入物の形で適用される。この種の組成物は、例えば約０．０００００１〜約５．０重量％、好ましくは約０．００１〜約１．０重量％又は約０．０１〜約０．５重量％の範囲で活性化合物を含む。この活性化合物の用量は、あらゆる要因、例えば処方方法、必要性、年齢及び／又は個人の状態に依存し得る。当業者に公知の慣習的に製薬的に許容しうる補助剤及び添加剤、例えば以下に記載の種は、特に担体、可溶化剤、張度増強剤、緩衝物質、保存剤、増粘剤、錯化剤(complexing agents)及びその他の補助剤中で、適切な眼科的組成物のために使用されている。この種の添加剤及び補助剤の例は、米国特許明細書第５１３４１２４号及び米国特許明細書第４９０６６１３号にみられる。そのような組成物の製造は、それ自体公知の方法、すなわち、活性成分を適切な補助剤及び／又は添加剤と混合し、対応する眼科的組成物を得る方法で実施される。活性成分は、例えば可溶化剤を用いた担体中、溶解された活性成分を点眼薬の形で投与するのが好ましい。所望であれば、所望のｐＨに対する調整及び／又は緩衝化を実施し、所望であれば張度増強剤を加える。所望であれば、保存剤及び／又はその他の補助剤によって、眼科的組成物を完成させる。適切な配合剤を調製するために、アンギオテンシンII拮抗薬の活性成分を、局所的又は全身投与のために適切な担体と混合する。適切な担体は、特に水；水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノール、ヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン０．５〜５重量％を含む植物油又は鉱油との混合物；及びその他の眼科的用途を目的とした非毒性水溶性ポリマー、例を挙げれば、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのアルカリ金属塩）、アクリル酸塩又はメタクリル酸塩（例えば、ポリアクリル酸若しくはアクリル酸エチルの塩、ポリアクリルアミド）；天然生成物、例えばゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、寒天及びアラビアゴム；デンプン誘導体類、例えば酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン；並びにその他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋性ポリアクリル酸、例えば天然カーボポール（ neutral carbopol）、又はこれらのポリマーの混合物である。担体の濃度は、例えば活性成分の１〜１００，０００倍の濃度である。使用されるアンギオテンシンII拮抗薬のために用いられる溶媒は、例えば脂肪酸グリセロールポリグリコールエステル、脂肪酸ポリグリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル又はこれらの化合物の混合物である。特に好ましい可溶化剤の具体的な例は、ひまし油及びエチレンオキシドの反応生成物、例えば市販品であるCremophor EL（商標）である。ひまし油及びエチレンオキシドの反応生成物は、優れた眼科的耐性を有している特に良好な可溶化剤であると証明されている。使用する濃度は、主として活性成分の濃度に依存する。活性成分が溶液中に入れられるように少なくとも十分に加えられるべきである。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の１〜１，０００倍の濃度である。緩衝物質の例は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びトリス緩衝液である。緩衝物質の量が加えられるが、これは、例えば生理的に耐性可能なｐＨ範囲を保証し、維持する必要がある張度増強剤は、例えば、イオン性化合物、例えばアルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属（例えば、ＣａＣｌ₂、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ）又はホウ酸である。非イオン性張度増強剤は、例えば尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトールプロピレングリコール又はブドウ糖である。十分な張度増強剤が加えられ、例えば即使用可能な眼科的組成物は、約５０〜４００m0smolの浸透圧を有している。保存剤の例は、第４級アンモニウム塩、例えばセトリミド、塩化ベンザルコニウム若しくは塩化ベンゾキソニウム；チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えばチオメリサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀若しくはホウ酸フェニル水銀；パラベン、例えばメチルパラベン若しくはプロピルパラベン；アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエタノール；グアニジン誘導体、例えばクロロヘキシジン若しくはポリヘキサメチレンビグアニド；又はソルビン酸である。所望であれば、無菌状態を保証する必要のある保存剤の量が、眼科的組成物に加えられる。眼科的組成物は、更に、非毒性補助剤、例えば乳化剤、湿潤剤；増量剤、例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００と称するもの；あるいはCarbowax１０００、１５００、４０００、６０００及び１００００と称するものを更に含むことができる。所望により使用されるその他の補助剤を以下に列挙するが、いかなる方法においても可能な補助剤の範囲を制限するものではない。特にそれらは、錯化剤、例えば２ナトリウムＥＤＴＡ若しくはＥＤＴＡ；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、硫酸２ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン若しくは酢酸α−トコフェロール；安定剤、例えば、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム若しくはモノチオグリセロール；その他の補助剤、例えばラウリン酸ソルビトールエステル、オレイン酸トリエタノールアミン又はパルミチン酸エステルである。加えられる補助剤の量及び種類は、具体的な要件に依存するが、原則として約０．０００１〜約９０重量％の範囲である。本発明の明細書は、更に、治療上効果的な量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩、及び治療上効果的で製薬的な別のものよりなる正常眼圧緑内障の治療のための眼科的組成物に関する。これは、例えば、抗生物質、β−遮断薬、カルシウム拮抗薬、麻酔薬、抗炎症薬、眼内圧治療のために適切な組成物又はその他の調剤であり得る。同様に、本発明は、正常眼圧緑内障の治療のための全身的に処方しうる製薬的組成物の調製において、アンギオテンシンII拮抗薬又はそれらの製薬的に許容しうる塩の用途に関している。これらの製薬的組成物は、温血動物に対する腸溶性投与、例えば経口投与、及び直腸又は非経口投与のための組成物であり、これは、薬理学的活性成分が、それ自身の上に又は通常の製薬的補助剤とともに含まれている。製薬的組成物は、例えば活性成分の約０．１％〜１００％、好ましくは約１％〜約６０％を含む。腸溶的又は非経口的、及び眼科投与のための製薬的組成物は、例えば単位用量の形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル又は座剤、及びアンプルの形である。これらは、それ自体公知の方法で、例えば従来の混合、顆粒、糖衣、溶解又は凍結乾燥の方法により、調製される。こうして、経口投与のための製薬的組成物は、活性成分を固形担体と合わせることにより得られ、所望の場合、得られた混合物を顆粒化し、混合物又は顆粒を加工処理し、所望の場合又は必要な場合、適切な補助剤を加えた後、錠剤又は糖衣錠核を得る。適切な担体は、特に、増量剤、例えば糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール）、セルロース組成物及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム）；並びに結合剤、例えばデンプン糊料（例えば、トウモロコシ、小麦、米、又はジャガイモデンプンを用いて）、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンであり、所望であれば、崩壊剤、例えば上記のデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、主として流れ調節剤及び滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、所望であれば抗腸溶性の適切なコーティング；所望であればアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、適切な有機溶媒中又は溶媒混合物中のラッカー溶液を含む濃縮糖溶液；あるいは抗腸溶性コーティングの組成物のために、適切なセルロース組成物の溶液、例えば、特に使用されているフタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが提供される。例えば、種々の用量の活性成分の同定又は特徴付けのための着色料又は染料が、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられている。他の経口投与可能な製薬上の組成物は、ゼラチンで作られた硬カプセル、及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセロール又はソルビトールで作られた、軟、閉カプセル剤である。硬カプセルは、例えば増量剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）及び／又は滑剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、並びに所望であれば、安定剤との混合物中で、顆粒の形で活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性成分は、適切な溶液、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁することが好ましく、安定剤を加えることもできる。適切な直腸投与可能な製薬的組成物は、例えば座剤であり、これは、座剤塩基と活性化合物の組み合わせからなる。適切な座剤塩基は、例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール及び高級アルカノールである。塩基物質と活性化合物の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルも使用することができる。可能な塩基性物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール及びパラフィン炭化水素である。水溶性の形、例えば水溶性塩における活性成分の水溶液及び活性成分の懸濁液、例えば適切な油性注射懸濁液は、適切な脂肪親和性溶媒又は賦形剤、例えば脂肪油（例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド））が使用されている非経口投与、あるいは増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストリン、そして所望であれば安定剤を含有する水性注射懸濁液にまずは適切である。活性成分の用量は、種々の要因、例えば投与の方法、温血動物の種類、年齢及び／又は個人の状態に依存し得る。眼での血液循環の改善の測定には、２つの方法が特に適している。一つは、単離された眼球外動脈のためのいわゆるミオグラフシステム（myograph systemh）であり、もう一つは、無傷で単離された眼、例えば豚の眼における還流システムである。ミオグラフによる測定では、新鮮な眼、例えば豚の眼の毛様体動脈の短片（７〜８mm）を切開し、顕微鏡の下で厚さ２mmの小さな環状に切断した（これについては、K．Yao et al．Invest．Ophthalmaol．Vis．Sci．32，1791-1798(1991)及びM.J．Mulvany，W．halpern Circ．res．41，19-26(1977)を参照）。調製中に、この組織を、改良クレブスリンゲル重炭酸溶液中に浸した。これらの環(直径約２００〜４００μm)は、遅滞なく、ミオグラフシステムに載置した。そのような組織環は、２本のタングステンワイヤー(直径３０〜８０μm)を用いて伸ばし、このワイヤーを、管腔を通した。１本のワイヤーを、送電部に、もう１本を、筋肉の長さの調整用にマイクロマニピュレーターに接続した。組織環は、実験中の対照溶液中に浸し（３７℃、９５％、Ｏ₂；５％、ＣＯ₂；ｐＨ＝７．４）、試験前の４５分間平衡状態にした。この組織管は、徐々に伸ばし、同時に１００mMＫＣｌを、それぞれの場合に追加した。次いで、最適受容張力が、１００mMＫＣｌによる収縮が最大になる張力として定義した。毛様体動脈のために、９７７mg±６０mgの張力の平均値を得た。この組織の活性残留張力を、最適受容張力とブラジキニン１０^-6molによる最大弛緩後の張力との差として、定義した。対応する張力は、１７４mg±３８mgであった。その後のすべての実験において、上記の組織管は、最適条件に達するまで１００mgの間隔で徐々に伸ばした。実際の実験の前に、そのような組織管の内皮機能は、無傷であることを確かめた。この組織管は、セロトニン溶液３・１０^-7 molを用いて、上記の実験手法により、収縮を促した。その後、収縮組織管の完全な弛緩が、ブラジキニン溶液３・１０^-7molにより起こるかどうかを確かめた。この条件が満たされれば、この組織は、無傷に維持されている。単離された豚の眼での灌流方法では、眼球外筋肉を取り巻く脂肪組織を、注意深く除去した。この標本作製の間、眼球は、４℃の改良クレブスリンゲル溶液に浸した。眼球は、顕微鏡下で、ポリエチレンカニューレ(直径６００μm)、すなわち通常の眼動脈を経由してカニューレ装入した。この標本作製の後、眼球をランゲンドルフ灌流システムにポリエチレンカニューレを経由して接続し、このようにして、眼球を、標本作製後おそくとも１時間に、０．５％アルブミンを含むろ過し酸素処理したクレブス溶液に供した。通常の眼動脈にカテーテル挿入することにより、脈絡膜、網膜組織及び小眼球外筋肉動脈の両方の完全な灌流を保証した。灌流された眼球を、下方に向けられた角膜とともに、ジャケットガラス付きのサーモスタット（３７℃）付対照浴中に浸した。浴中の溢水速度（ml／分）は、眼液の流れに対応している。組成物を試験する前に、眼球を２０分間平衡させた。対照実験において、選択された実験方法における眼液の流れは、灌流開始後約１２０分間、一定に保持した。それにより、すべての試験を、この時間枠中に実施した。このように、本発明は正常眼圧緑内障の治療方法に関し、この方法は治療上効果的な量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与することを含む。以下の実施例は上記に記載の発明を例証するものであるが、これらはいかなる方法においても、その範囲を制限するものではない。温度は摂氏で示されている。配合実施例１、２及び３：活性化合物２０mg、例えばバルサルタン＝（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２ −メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミンを調製し、以下のように組成した。組成：１）活性成分２０．００mg １N ＮａＯＨ８６．００mg 塩化ベンザルコニウム０．１０mg エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム０．５０mg ソルビトール１０．００mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．９１mg Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．４４mg 水（純度：注射用）１．００ml ２）活性成分２０．００mg １N ＮａＯＨ８６．００mg Macrogol 400 ２０．００mg 塩化ベンザルコニウム０．１０mg エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム０．５０mg ソルビトール６．００mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．７３mg Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．４３mg 水（純度：注射用）１．００ml ３）活性成分２０．００mg １N ＮａＯＨ８６．００mg ポロオキシル35 ひまし油４．００mg 塩化ベンザルコニウム０．１０mg エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム０．５０mg ソルビトール６．００mg Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．９１mg Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０．４４mg 水（純度：注射用）１．００ml この目的のため、成分を水に加え、溶解した。別のＡII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩を、同様の方法、例えば上記実施例に記載のように調製することができた。実施例４ミオグラフ法を用いた毛様体動脈の収縮の測定毛様体動脈の組織管の内皮機能が無傷であることが、上記に記載のとおり証明した後、毛様体動脈の組織管標本を、１０^-7M アンギオテンシンIIとともに温置（収縮）し、次いで種々の用量のアンギオテンシンII拮抗薬であるバルサルタンにより弛緩させた。結果を、以下に示した。バルサルタンの用量１００mMＫＣｌに比較した相対収縮率（％）０（対照）２７．９ ±８．７（純粋なアンギオテンシンIIの効果）１０^-9M １８．７ ±２．２１０^-8M ８．１ ±１．５１０^-7M ５．１５±１．６１０^-6M ０．９３±０．４１０^-5M ０．９ ±０．４５毛様体動脈に対するアンギオテンシンIIの収縮効果は、バルサルタンを用いて定量的に消去された。実施例５灌流され、単離された豚の眼は、上記のように、対照溶液、次いでアンギオテンシンII(１０^-6M)からなる溶液により、まず処理した。アンギオテンシンIIの効果を測定後、バルサルタン(１０^-5M)を、上記曝露上に付加的に加えた。このようにして得られた相対的な眼液の流れ速度を、以下に示した。活性成分相対的な眼液の流れにおける減少（％）対照０．９ ±２．１４アンギオテンシンII（１０^-6M）（ＡII）２４．５ ±３．０５ＡII＋バルサルタン（１０^-5M）６．８２±３．０２アンギオテンシンIIの血流減少作用は、バルサルタンにより強力に減少した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 257/04 7822−4ＣＣ０７Ｄ 257/04 Ｅ 401/12 ２５７ 9159−4Ｃ 401/12 ２５７ 403/10 ２３３ 9159−4Ｃ 403/10 ２３３２３５ 9159−4Ｃ２３５２４９ 9159−4Ｃ２４９ 405/06 ２３３ 9159−4Ｃ 405/06 ２３３ 405/14 ２３３ 9159−4Ｃ 405/14 ２３３ 409/06 ２３３ 9159−4Ｃ 409/06 ２３３ 471/04 １０７ 9283−4Ｃ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．正常眼圧緑内障及び神経変性過程の治療のための製薬的組成物の調製における、アンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩の用途。２．アンギオテンシンII拮抗薬が、よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物の用途。３．治療上有効量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬上許容しうるそれらの塩からなる、正常眼圧緑内障の治療のための眼科的組成物。４．アンギオテンシンII拮抗薬が、請求項２記載の化合物群から選択される、請求項３記載の眼科的組成物。５．治療上有効量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬上許容しうるそれらの塩からなる、正常眼圧緑内障の治療のための、全身的に投与しうる組成物。６．アンギオテンシンII拮抗薬が、請求項２記載の化合物群から選択される、請求項５記載の全身的に投与しうる組成物。７．治療上有効量のアンギオテンシンII拮抗薬又は製薬的に許容しうるそれらの塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、正常眼圧緑内障を治療する方法。８．アンギオテンシンII拮抗薬が、請求項２記載の化合物群から選択される、請求項７記載の方法。