PT84959B

PT84959B - Processo para a preparacao de novas 1,4-dihidropiridinas

Info

Publication number: PT84959B
Application number: PT84959A
Authority: PT
Inventors: Carlos Sunkel; Miguel Fau De Casa-Juana; Pilar Ortega; Jaime Priego; Fernando Dorrego; Javier Cillero
Original assignee: Alter Sa
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1990-02-08
Also published as: AR243185A1; GR870824B; PT84959A; AT395011B; EP0253092A1; JPS62289578A; DE3617976C2; US4782069A; DE3617976A1; EP0253092B1; ES2004141A6; ATA135687A; MX163341A; CA1311481C; JPH0411547B2; ZA873778B

Description

REQUERENTE: ALTER,S.A., espanhola, industrial, com sede em Mateo Inurria, 30, 28036 Madrid, ESpanha.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 1,4-DIHIDRO PIRIDINAS.

INVENTORES: Carlos Sunkel, Miguel Fau de Casa-Juana, Fernando Dorrego, Jaime Priego, Pilar Ortega e Javier Cillero.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.República Federal da Alemanha, em 28 de

Maio de 1986, sob ο η² P 36 17 976.0-44

INPI. MOO. 113 RF 18732

ALIERj. Sr,Ar

Processo para a preparação de novas 1,½ - dlhidropirídlnas

CAfrffQ PA IMEH&A.Q, yy

Está actualmente fora de qualquer dúvida o papel das j plaquetas na trombose arterial fj_rM_r SuIUvan In Blood platelet functlon and medicinal chemistry, página 1, Elsevier Blomedícal, New York (198½)] e que os processos fundamentais de activação das mesmas: adesão, agregação e reacção de libertação são factores fundamentais na patogénese das desordens tromboembóllcas, que são uma das mals importantes causas de morte no mundo ocidental.

A formação de um agregado de plaquetas em uma zona leslonada na parede de um vaso sanguíneo ê um acontecimento primário no desenrolar de um trombo. Tromboêmbolos circulantes |f· - >

y . podem aparecer quando estes trombos se emboUzam ou quando as plaquetas encontram agentes agregantes na circulação.

Um fármaco capaz de inibir directa ou indirectamente estes processos, possuiria um indubitável interesse no contro; lo terapêutico das situações patológicas em que estão implicadas as plaquetas, e a sua utilização seria muito útil na profilaxia e no tratamento da trombose arterial.

OEOIglQ_liPQmmigAlM.....¢0¾¾

Comprovou-se de uma maneira surpreendente que uma clas_k;1 se de 1,4- dihldroplridlnas possui uma actividade excepcional como inibidores da activação plaquetária, ao mesmo tempo que carecem de actividade sobre o coração e o músculo liso vascud lar, caracteristicas das 1,4- dihidropi r^dinas com actividade antagonista do cálcio [A. Lasslo e R.P. Quintana in ”Blood platelet function and medicinal chemistry”, página 229, ElseB vier Biomedical, New York (1984)] .

_w As novas 1,4- dihidropiridinas de acordo com a ? te invenção têm a seguinte fórmula geral presen-

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada com 1 .a 8 átomos de carbono,

-βpode representar um.radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica; saturada ou insaturada com 1 a 12 átomos de carbono podendo estar interrompida por um átomo de oxigénio; ou um grupo 2-(N-salicilamido)-etilo;

n representa um número igual a 1 ou 2.

ii

119.1 g|- ;

g;^:?

ffB'^{5 :} ί»····^: / dem obter-se de acordo com processos baseados na reacção de ' Hantzch ou nas suas modificações, e indicam-se a seguir:

a) Faz-se reagir um composto de fórmula geral

Os novos compostos de acordo com a presente invenção po- - - 4V

ατ) na qual e n têm os significados definidos ante s, com um composto de fórmula geral

CHo-C=CH-COOR_n ³ I ¹ nh₂ na qual R^ tem os significados definidos an tes, (III)

para se obter um composto de fórmula geral I; ou

b) Faz-se reagir um composto de fórmula geral

(IV) na qual n tem o significado definido antes com um composto de fórmula geral (pOOR₁

R-CH=C-CO-CH₃ (V) na qual R eR·^ têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I, ou

c) Faz-se reagir um composto de fórmula geral ch₃-co-ch₂-coor₁ (vi) na qual tem os significados definidos ante s, com um composto de fórmula geral IV, na qual o símbolo n tem os significados definidos antes e um composto de fórmula geral

R - CHO (VII) na qual R tem os significados definidos antes, para se obter um compostto de fórmula geral I, ou

d) Fàz-se reagir um composto de fórmula geral

(VIII) na qual n tem os significados definidos antes, com wn composto de fórmula geral III na qual o símbolo tem os significados definidos antes e com um composto de fórmula geral VII, na qual o símbolo R tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I, ou

e) Faz-se reagir um composto de fórmula geral VI_rna qual o símbolo Rj tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral VIII na qual n tem os significados definidos antes e com um composto de fórmula geral VII, na qual 0 símbolo R tem os significados definidos antes, e com NH^, para se obter um composto de fórmula geral I.

-6A presente Invenção Incluí também a formação de saís es·» távels dos compostos de fórmula geral I com ácidos orgânicos ou

Inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As condições de reacção utilizadas nas variantes a) a e), são as seguintes?

Considera-se como d*ssolventesa água e todos os dissolventes orgânicos inertes tais como álcoois, como por exemplo metanol, etanol, isopropanol e n-butanol; éteres, como por exemplo, éteres dialquíllcos inferiores tais como o éter dietílico, éter butil-terc.-metÍlíco ou éteres cíclicos tais como tetrahidrofurano e dioxanojácldos carboxílicos alifáticos inferiores tais como os ácidos acético e propíónico, díalquilformamidas inferiores tais como dimetil formamida; alquilnitrilos inferiores ta<s como acetonitrilo; dímétilsulfóxido; bases heteroaromáticas liquidas, tais como p1rídina. Também se pode utilizar misturas de dissolventes, incluindo a água. Se necessário, a reacção pode realizar-se na ausência de dissolventes.

A temperatura de reacção pode variar entre 20° e 150°C, de preferência entre 50°C e 100°C . Normalmente, a reacção efecv tua-se á temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.

A reacção pode efectuar-se â pressão normal, mas também a uma pressão elevada, efectuando-se normalmente â pressão normal.

tempo de reacção oscila entre 45 minutos e 10 horas.

De acordo com a presente invenção, a separação e o isolamento do composto formado durante a reacção efectua-se mediante técnicas utilizadas correctamente para este fim, podendo-se

-7· submeter ο composto a uma purificação clássica tal como recristallzação, destilação ou cromatografia.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção, sem no entanto a limitarem.

-Dimeti 1-5-etox· carbonilA-meti 1-1,^-dihidropíridino-3-earboxilato de 2—[N(l,2-benzisotiazolil-3 (₂H)ona-l,l-d

-etilo.

A)' Acetilacetato de 2-p\^T-(l,2-benz·sot^azol’l-3-(2 H)ona-l,l-dióxi do)}-etilo.

Adiciona-se lentamente e com agitação 10,lml (11,lg ; 0,13®ole)< de diceteno, a uma mistura formada por 30g (0,13mole) de N-(2-hi droxi et i1)-1,2-benzi soti azol-3-( 2H)ona-1,1-di <5xi do e 0,2ml de trietilamina previamente aquecida a cerca de 80°C. Re

-8gula-se a velocidade de adição de tal modo que a temperatura de reacção se mantenha entre 85° e 90°C. Dtoa vez terminada a adição^ mantém-se a mistura reaccíonal sob agitação a 90°C durante 3 horas. Ao fim do tempo referido, dilui-se a solução resultante com JOOml de CHgC^, lava-se com água (2x£00ml), descora-se mediante passagem através de carvão actívado/terra de ínfusórios e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Fjnalmente, a evaporação do dissolvente sob pressão reduzida conduz a um liquido oleoso de cor amarela que solidifica lentamente para finalmente dar lugar a um composto sólido branco cristalino de P.F. : 62-63°C (recrístalizado em etanol). 0 rendimento da reacção é igual a 88/. Espectro de I. V. (Nacl) ^Ccm”¹): 2980, 1770, 174-0, 1720, 1460, 1420 ,

1330, 1260, 1190, 1150, 1050, 1000, 960, 750, 670, 610.

Espectro de R.M.N. (CDCl^)

p.p.m. 7,8 (4H,m); 4,5 (2H,t); 4 (2H,t); 3,5 (2H,s)j 2j2 (2H,s).

B) 2,6- Dlmetil-5-etoxicarbonil-4-metíl-l,4-díhidropirldina-3-carboxilato de 2-^N-(l,2-benzisotiazolil-3(2H)ona-l,I-dfóxldo)|-et!lo.

Aquece-se a refluxo com agitação durante 10 horas uma mistura constituída por 13,O5g (0,04 mole) de acetílacetato de 2 -|n-( 1,2-benzisotíazoB 1-3-(2H)ona-l,l-díóxído)|-etilo, 5,4-lg CÒ,04 mole) de 3~aminocrotonato dé etilo e 2,4ml (l,85g; 0,04 mole) de acetaldeído em 50ml de etanol. Arrefece-se a solução resultante a -10°C_y para se obter um composto sólido amarelo claro de P»F·: 144-146°C (após re cristalização «tilo}· 0 rendimento da reacção é de 81^, em

Análise:

acetato de e%C %H %N

Calculado para 56,24 5,39

Encontrado : 55,96 5>5¹+

6,25

5,98

Espectro de I.V. (KBr)

3*1-00,	3130,	2980,	29^-0,	1750,	1700
1620,	1480,	1450,	13**o,	1330,	1300
1280,	1220,	118o,	1100,	1060,	1000
830,	790,	770,	750,	680,	61c

Espectro de R.M.N. (S, DMSO-D^)

p.p.m. 8,5 (lH,sa); 8 (4H,m); 4,6 a 3,6 (7H,m);

2,2 (6H,s); 1,2 (3H,t); 0,9 (3H,d).

TOM.....2

2,6*Dlmetl1-4-metí1-5-metoxlcarboni1-1,4-dlhidropirldlna-3-carboxilato de 2-^N-(l,2-benz^sotlazol-il-3(2H)-ona-l,ldfóxfdo)]-etilo.

-10Aquece-se uma mistura constituída por 15 g (0,05 mole) de acetflacetato de 2-|N-(l,2-benzísotiazel<l-3(2H)-ona-l,l-díóxido)]-etilo (obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 1), 5,55g (0,0$ mole) de 3-aminocrotonato de metilo e

2,7tal (2,12g; 0,05 mole) de acetaldeído em 50ml de etanol, a tr* · k * refluxo com agitação durante 10 horas. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo resultante em 15ml de acetato de etilo à ebulição e arrefece-se esta solução até 5°C. Obtem-se deste modo um composto sólido amarelado de P.F.í 146-149°C (após reôrtstâllzàção em acetato de etUo). 0 rendimento da reacção é de 58$

Análise:

		$N
Calculado para ^20^22¹½^¹³ t	55,29 5,io	6,45	7,38
Encontrado :	55,o6 5,25	6,34	7,18
Espectro de I.V. (KBr)
QtcnT¹) 3380, 3100,	3030, 2960, 1750,	1700,
1670, 1500,	lh-50, 1^30, 1330,	126 o,
1220, 1180,	11U0, 1090, 1060,	770,
750 , 670.

Espectro de R.M.N. (á,CDCl₃+DMSO-D₆) p»p.m. 8,2 (lH,sa); 7,9 (4H,m); 4,4 (2H,td);

4,1 (3H,td)‘, 3,6 (3H,s); 2,2 (ÓH,s);

0,8 (3H,d):

Exemplo 3

2,6-Dimeti1-^-meti1-1,^-dihidropiridina-5-carboxilato de 2-( N-sali cllamido)-etilo-3-carboxi lato de 2-[ν-( 1,2-benz^ soti azoli1—3(2H)ona-l,1-di óxi do)j-etilo.

o

Aquece-se a refluxo uma mi stura constituída por 15g (0,05 7 mole) de acetilacetato de 2-[N-(l,2-benz’sot’azolil-3(2H)Ona-1,1-dióxido)j-etilo (obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 1), 12,73g (0,05 mole) de 3-aminocrotonato de 2-(M-salicilamido)-etilo θ 2,7ml (2,12g; 0,0£ mole) de acetaldeído em 50ml de etanol, com agitação durante 10 horas. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo resultante em lOml de metanol à ebulição e arrefece-se esta solução a -10°C. Obtém -se deste modo um composto sólido ligeiramente amarelo de 0.F.: 86-90°C, 0 rendimento da reacção 6 de h-6£.

Anãlise:

	fç			/(?O
Calculado para Czg^N-^S:	57,63	5,oi	7,20	5,^9
Encontrado:	57,^2	5,12	6,9¹¼	5,23

Espectro de I.V^ (KBr)

9(cm¹) 3380, 3100, 2980, 1750, 1700, 1650,

-121610, 1%0, 1500, 135ο, 1310, 1220,

1200, 1150, 1110, 1070, 7δ0, 76ο,

68θ.

Bspectro de R.M_rM. (^, DMSO-Dg)

p.p.m. : 12,3 (lH,sa); 8,8 (lH,m); 8,6 (ΙΗ,πι), 8,6 a

6,8 (8H,m); 4j7 a 3,6 (0H,m); 2,3 (6h,s);

(3H,_sdan

ESSHELQà.

2,6-Dlmetí1-4-meti1-5-metoxi carboni1-1,4-dihi dropi ri dina«3-carboxilato de [ N-(l,2-benz*sotiazol*l-3(2H)ona-l,l-d*óx<do)}-metilo.

A) Acetílacetato de jN-(l,2-benz<sot<azoHl-3(2H) ona-ljl-dióxido)J -met·?lo.

Adiciona-se lentamente e com agitação 55,5^1 (óO^g ;

0,72 mole) de diceteno, a uma suspensão constituída por 128,69g

(OjôOmole) de N-h<drox*metil-l,2-benzisotiazolil-3(2H)ona-l,l-dioxido e 9,66g (0,03 mole) de acetato de mercúrio em 138ml de ác*do acético. Uma vez terminada a adição, mantém-se a mistura resultante sob agitação à temperatura ambiente durante 8 horas e deixa-se depois em repouso durante toda a no-te. Filtra-se O produto sólido resultante, lava-se com água e seca-se, obtendo-se um produto de cor branca, de P.F,: 111-113°C. 0 rendimento daúreacção é de 89$.

Espectro de I.V. (KBr)

3100,	3θ4θ,	1770,	1760,	1730,	1600,
1430,	1420,	1340,	1240,	1190,	1140,
1040,	1010,	970,	800,	750,	680,
6?0,	610.

Espectro de R.M.N. (á,CDCl₇+DMSO-D₆)

p.p.m.: 8 (4H,m); 5,8 (2H,s); 3,6 (2H,s); 2,2 (3H,s).

B) 2,6-Dlmetil-4-metil-5-mètoxicarbonil-l,4-dih^dropiridina-3-carboxilato de ^N-(l,2-benzisotiazolil-3(2H)ona-1,1-dióxido)j-metilo.

Aquece-se a refluxo uma mtstura constituída por 15g (0,05 mole) de acetilacetato de | N-(l,2-benzisot⁴azolil-3(2H) ona-l,l-dióxido)j-metílo, 5,81g (0,05 mole) de 3-amino crotomato de metilo e 3ml (2,22g; 0,0? mole) de acetaldefdo em 50 ml de etanol, com agitação durante 8 horas. Ao fim deste tempo, arrefece-se a solução resultante a -10°C, para se obter um composto sólido amarelo de P.F.: 89-92°C (após recristalização em etanol). 0 rendimento da reacção é de 58$.

Análise %C %H

Calculada para CjgH^N^S.C^O: 54,07 5,62 6,00 6,87

Encontrada: 53,87 5,49 6,20 6,78

Espectro de I.V. (KBr)

(cm”*¹):	34Ó0,	3500,	3120,	3000,	1760,	1700,
	166o,	1500,	1440,	1390,	1350,	1260,
	1220,	1190,	1140,	1100,	1030,	1000,
	770,	750,	680.

Espectro de R.M.N. (ó, CDCip

p.p.m.: 7,9 (4H,m); 6,9 (lH,s); 5,9 (2H,s); 3,7 í'6H,m+s); 2,8 (lH,s); 2,3 (6H,s); 1,3 a 0,8 (3H+3H,t+d).

2,6-Dlmet!l-5-etox·’ carbon11-4-met^l-l,4-d*h<drop1rldl· na-3-carboxllato de j N-(l,2-benzlsot1azolil-3(2H)ona-l,l-díóxido)r-metilo.

N H

Aquece-se a refluxo uma mistura constituída por 15g ('0,0? mole) de acetilacetato de | N-(l,2-benzisotiazolil-3(2H)ona-l,l-dl4xldo)j-metilo(obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 4) e 6,52g (0,05 mole) de acetalde^do em 50ml de etanol, durante 8 horas. Ao fim desse tempo, arrefece-se a solução resultante a -10°C, para se obter um produto sói1do de

P.P.: 162-164-°C (após recri staHzação	em ace	⁽tato de	etilo e
(etanol aquoso). 0 rendimento da reacção	é de	w.
Análise:
50
Calculado para ^C20^ÍI22^N2°7^S: 55,30	5,io	6,4-5	7,38
Encontrado: 55,00	5,12	6,4-7	7,55
Espectro de I.V. (KBr)
^(οπΓ¹); 3380, 2960, 1770,	1710,	1680, :	1490,
135o, 1290, 126o,	1220,	1200, :	1140,
1070, 1030, 770,	750,	680.

Espectro de R.M.N. (i,CDCl₃>

p.p.m.: 7,9 (4-H,m); 6,6 (lH,sa); 5,9 (2H,s); 4-,3 a 3,6 (2H+lH,2c); 2,3 (6H,s); 1,3 (3H,t);

(3H,d).

SXEhELO.

U-i>Butll-2,6-dlmetil-5-nietoxicarbonil-l,h-dihidropir!dlna-3-carboxilato de 2-|N-(l,2-benzisotiazolil-3(2H)ona-1,1-dl óxido)]· -etilo.

uma

AQuece-se a refluxo mistura constituída por 20g (0,06 mole) de acetUacetato de 2-^N-(l,2-benz* sot⁴azolH-3(2H) ona-l,l-dlóx1do)}-etilo (obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 1), (0,06 mole) de 3-aminocrotonato de metilo e 6,9ml (5\53g; 0,06 mole) de valeraldeído em 65ml de etanol, com agitação durante 10 horas. Ao fim deste tempo, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo resultante em 25ml de acetato de etilo à ebulição e deixa-se arrefecer à temperatura ambiente. Obtém-se deste modo um produto sól<do amarelo claro de P.F.: 119-121°C ( após recri staUzação em acetato de et<lo). 0 rendimento da reacção é de 68$.

Espectro de I»V. (KBr) pCcm¹); 3340, 3100, 2960, 2920, 17^0, 1710,

1660, 1490, 1450, 1350, 1270, 1220, 1190, 1140, 1090, 1010, 970, 790,

770, 760, 74o, 670, 610.

Espectro de R.M.N, (í,DMS0-D₆)

p.p.m.í 8,5 (lH,sa); 8,2 a 7,8 (4H,m); 4,4 a 3,3 (5H+3H,m+s); 2,2 (6h,s); 1,2 a 0,5 (9H,m).

Determinou-se a actividade antiplaquetáMa dos compostos de acordo com a presente invenção mediante um ensaco de actividade ”1n v’tro e um modelo de trombose *n v<vo” em murganhos, tal como se indica a seguir:

A) AGREGAÇÃO IN VITP.O SOBRE PLAQUETAS HUMANAS

Born, G.V.R., ”Nature 19^ : 927 (1962) .

— / UtlBzou-se sangue humano cítratado a partir do qual se preparou o plasma rico em plaquetas (PRP). Incubaram-se alfquo tas de 4?0 1 de PRP a 37°C com os compostos em estudo em uma concentração única de ÍO^M durante 15 minutos. Adicionaram-se os agentes agregantes (colagénlo 2^/ml e ADP 2,5/^í) em um volume de e determ<nou-se a agregação como diminuição da densidade óptica na suspensão de plaquetas.

Simultaneamente com a agregação por colagénío, determinou- se o efeito sobre a reacção de libertação que mede a secreção de ATP das plaquetas activadas.fFeímman, R.D., Lubowsky, J., Charo, I.F., Zabínskl, M.P.; J.Lab. Clln. Med.” 125 (1977)].

Os resultados estão indicados no quadro 1.

b) mqbelcs de mmsE......m, mo»

/MMinno, G., S1Iver_T M.J.; J. Pharmacol. Exptl. Ther. 22? : ?7 (1983)7.

Trata-se de um método adequado para o screening” de agentes antitrombóticos que possuam actividade primária sobre o tronrboembolf smo plaquetário.

Utllizaram-se murganhos machos CD-1 Charles Rfver com 30g_yos qaals receberam uma fnjecção Intravenosa de 15/^g d® colagénto e l_y8/*g de epinefrína em 100/L de solução salina isotónica. Aproximadamente 90$ dos anima⁴s morreram ou ficaram paralizados durante mais de 15 minutos.

As drogas foram administradas por via intraperitoneal como suspensão em C»M_rC. a 0_r5$ e mediu-se o efe’to protector das mesmas relatlvamente à trombose, entre 1 e *+ horas depo⁴s da administração.

Os resultados estão reúnidos no quadro 2.

···/···

QUADRO 1

EFEITO DOS COMPOSTOS SOBRE A AGREGAÇÃO E REACÇÃO

DE LIBERTAÇÃO IN VITRO” DE PRP HUMANO

Composto segundo o Exemplo N2	% de INIBIÇÃO
ADP	Reacçao de Colagénio libertação
1.	12	84	80 ’
2.	20	48	43
3.	15	24	18
4.	5	14	19
5.	20	55	51
6.	8	15	29
dipiridamol	17	21	38

QUADRO 2

Composto segunde o Exemplo N2	% de PROTECÇÃO
30 Bg/kg .	60 Bg/kg
1	50	⁷⁰
2	0	42
3.	62	62
4.	20	20
5.	30	50
. 6.	12	34
DIPIRIDAMOL	30	30

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de novas 1,4-dihidropiri- dinas de fórmula geral na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificadacan 1 a 8 átomos de carbono;

R^ representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturada ou insaturada, com 1 a 12 átomos de carbono, podendo estar interrompida por um ãtomo de oxigénio, k ^ou um grupo 2-(N-salicilamido)-etilo, e n representa um número igual a 1 ou 2;

II na qual R e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

III

CH_O-C = CH-COOR,

3 | 1

NH₂ na qual R^ tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I;

ou

b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

IV na qual n tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

COOR-,

I 1

CRCH = C -CO - CH₃V na qual R e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I;

’ou

c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ch₃-co-ch₂-coor₁VI na qual R^ tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

II

CH₀-C=CH-COO-(CH_O) □ | z n nh₂

IV na qual n tem os significados definidos antes, e com um composto de fórmula geral

R - CHO

VII na qual R tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I;

ou

d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual n tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

CH_-C=CH - COOR-,III ³ I ™2 na qual R^ tem os significados definidos antes, e com um composto de fórmula geral

R - CHOVII na qual R tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I, ou

e) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ch₃-co-ch₂-coor₁ VI na qual R^ tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

VIII i;

VII na qual n tem os significados definidos antes, e com um composto de fórmula geral

R - CHO na qual R tem os significados definido antes, e com NH^, para se obter um composto de fórmula geral efectuando-se cada uma das reacções anteriores em água ou no seio de um dissolvente orgânico inerte, ou na ausência de dissolvente , a uma temperatura compreendida entre 20° e 150°C ã pressão atmosférica ou a uma pressão superior e durante um intervalo de tempo compreendido entre 45 minutos e 10 horas, aproximadamente.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de novas 1,4-dihidropiridinas de fórmula geral I na qual:

(i) R = metilo, R^ = etilo e n = 2;

(ii) R = metilo, = metilo e n = 2;

(iii) R = metilo, R^ = 2-(N-salicilamido)-etiloen=2;

(iv) R = metilo, R^ = metilo e n =1;

(v) R = metilo, R₁ = etilo e n =1;

(vi) R = butilo n. R₁=metilo e n =2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.