KR950008309B1 - 3-아미노카르보닐-1,4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물,그의 제조방법, 및 그를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

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Description

3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물, 그의 제조방법, 및 그를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 신규의 3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 하기 일반식의 3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물 및 그의 제조방법 및 순환기계 질환의 예방 및 치료에 특히 적합한 화합물(I)을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기식중, R1은 2 내지 5탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5탄소 원자를 갖는 알키닐, 또는 3 내지 8탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고, R2는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 및 NO2기는 오르로-또는 메나-위치에서 치환된다.
1, 4-디히드로피리딘 유도체류, 특히 그의 3, 5-디카르복실산 에스테르류에 대하여 많은 연구가 행하여진 결과, 수종의 화합물이 흥미로운 관상 혈관 확장 활성 및 혈압 강하 활성을 나타내는 것으로 공지되었다. 예를들어, 니페리핀 화학명 : 디메틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메닐-4-(2-니트로페닐)-3, 5-피리딘디카르복실레이트](화합물 A)은 협심증의 예방 및 치료용 약제로서 널리사용되고 있으며, 니카르디핀[화학명 : 메틸, N-벤질-N-메틸아미노에틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3, 5-피리딘디카르복실레이트 히드로클로라이드](화합물 B)은 혈압 강하제 또는 뇌 혈관 확장제로서 널리 사용된다. 또한, 수종의 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-아시메틱 디카르복실산 에스테르류는 일본국 특허 제 이 공보(고고꾸) 제 29989/1980호 및 일본국 특허 제일 공보(고까이) 제146565/1983호 및 제7255/1986호에 기재되어 있다.
이외에도, 본 발명의 화합물과 유사한 수종의 화합물이 공지되어 있는데, 예를들면, 3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물은 독일 연방 공화국 특허 제 일 공보(오펜레궁스크리프트) 제 2, 228, 377호, 일본국 특허 제 이 공보(고고꾸) 제 20953/1982호 및 일본국 특허 제 일 공보(고까이)제 116267/1984호에 기재되어 있고, 1, 4-디히드로피리딘-3-니트로-5-카르복실릭 시클로알킬아미드는 일본국 특허 제일 공보(고까이) 제 227860/1984호에 기재되어 있다. 상기 화합물들 중, 다음의 화합물이 본 발명의 화합물과 가장 유사한 화학 구조를 갖는다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
상기 화합물은 아미도 치환체 및 알킬 에스테르기에 있어서 본 발명의 화합물과는 다르며, 상기의 문헌에는 그의 약리학적 활성에 대해서 불충분하게 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 우수한 약리학적 활성을 갖는 일반식[I]의 신규의 3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 순환기계 질환, 특히 고혈압 및 협심증의 예방 및 치료에 적합한 상기의 신규 화합물[I]을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 화합물[I]을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기의 사항과 다른 목적 및 장점을 전문가들에게는 이하의 설명으로부터 분명해질 것이다.
본 발명의 신규 3-아미노카르보닐-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물은 상술한 바와같이 일반식[I]을 갖는다.
R1에 있어서 알케닐은 비닐, 알릴, 2-부테닐, 2-펜테닐, 등 특히 바람직하게는 알릴과 같은 2 내지 5탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미한다. 알키닐은 프로파르길, 2-부틸-1-일 등, 특히 바람직하게는 프로파르길과 같은 3 내지 5탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미한다. R2에 있어서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 3-메틸-2-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-펜닐, 3-펜틸, 삼차-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등의 1 내지 10탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 9탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1 내지 3 또는 6 내지 9탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 바람직하게는 n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 n-노닐을 의미한다. NO2기는 오르로(o) 또는 메타(m) 위치, 바람직하게는 o-위치에서 치환된다.
본 발명의 화합물을 여러가지 방법에 의해 제조할 수가 있으며, 예를들면 다음과 같은 방법이다.
[방법 A]
반응 도표-1
[반응식 1]
Figure kpo00003
상기식중, NO2의 치환위치, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
상기 반응 도포-1에서 보듯이, 알킬 o-(또는 m-) 니트로벤질리덴아세토아세테이프[Ⅱ] 및 3-아미노크로돈아미드[Ⅲ]를 적당한 용매내에서 고리화 반응시켜 목적하는 화합물[I]을 얻는다.
상기 반응은 일반적으로 실온 내지 약 160℃에서, 바람직하게는 약 50 내지 130℃에서, 보다 특별하게는 적당한 불활성 용매의 비점에서 수행한다. 용매에는, 예를들어 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이스프로판올, n-부탄올, 이차-부탄올 등), 에테르류(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 등), 아세트산, 피리딘, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등이 포함된다. 반응은 바람직하게는 비극성 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)를 사용하여 공비증류하여 생성된 물을 제거하면서 수행된다. 상기의 경우에, 이른양의 물이 증류제거될 때 반응이 완결된다. 상기의 방법에 의해서, 다른 용매를 사용하는 방법과 비교하여, 목적하는 화합물[I]이 보다 적은 부생성물과 함께 고수율로 수득될 수가 있다.
상기의 반응은 일반적으로 1 내지 7시간내에 완결된다. 출발 화합물의 양은[Ⅱ], [Ⅲ]=1 : 1.5몰 내지 1.5 : 1몰의 범위내이다.
출발 화합물[Ⅱ]는 공지되어 있거나 또는 다음의 반응 도표-2에서와 같은 공지의 방법[cf. Organic Reactions, 15, 204-599(1967)]에 의해서 제조될 수가 있다.
반응 도표-2
[반응식 2]
Figure kpo00004
상기 식중, NO2기의 치환 위치 및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
즉, 니트로벤즈알데히드[Ⅳ]를 적당한 용매내에서 알킬 아세토아세테이트[Ⅴ]와 반응시켜 화합물[Ⅱ]를 얻는다. 상기 반응을, 유사한 용매를 사용하여 반응 도표-1과 유사한 조건하에서 수행할 수가 있다. 화합물[Ⅱ]는 반응 혼합물로부터의 분리후 또는 분리하지 않은 채 반응 도표-1에서와 같이 화합물[Ⅲ]과의 반응에 사용할 수도 있다. 반응 도표-1 및 2의 반응을 단일 반응계내에서 계속하여 수행할 수도 있다. 즉, 니트로벤즈알데히드[Ⅳ], 알킬 아세토아세테이트[Ⅴ]및 3-아미노크로톤아미드[Ⅲ]을 반응 도표-1에서와 동일한 조건하에 반응시키면, 목적하는 화합물[Ⅰ]을 직접 수득할 수가 있다. 상기의 경우에 있어서, 출발 화합물을[Ⅳ] : [Ⅴ] : [Ⅲ]=1-1.5몰 : 1-1.5몰 : 1-1.5몰의 비율로 사용한다.
반응 도표-2에서 사용된 출발 니트로벤즈알데히드[Ⅳ]는 공지의 물질이며 다른 출발 알킬 아세토아세테이트[Ⅴ]도 또한 공지되어 있거나 또는 공지의 방법, 예를들어, 다음의 반응 도표-3에서와 같은 방법(of. 미합중국 특허 제2, 351, 366호)에 의해서 제조할 수가 있다.
반응도표-3
[반응식 3]
Figure kpo00005
상기식중, R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
즉, 디케텐[Ⅵ]을 약 40 내지 130℃의 온도에서 불활성 용매하에 또는 어떠한 용매도 사용하지 않고서 염기성 촉매의 존재하에 알코올[Ⅶ]과 반응시켜, 목적하는 화합물[Ⅴ]를 얻는다.
상기 반응 도표-1에서 사용된 다른 출발 3-아미노크로톤아미드[Ⅲ]도 또한 공지되어 있거나 또는 다음의 반응 도표-4에서와 같은 공지의 방법[cf. J. Am. Chem Soc., 67, 1017(1945)]에 의해서 제조할 수가 있다.
반응 도표-4
[반응식 4]
Figure kpo00006
상기식중, R1은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
즉, 아세토아세트아미드[Ⅷ]을 적당한 용매(예. 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 내에 용해시키고 약 0 내지 60℃에서 과량의 암모니아가스를 취입하거나 상기 언급된 용매내에 암모니아를 녹인 용액을 가하여, 혼합물을 0 내지 60℃에서 밀봉된 반응기내에서 반응시켜 목적하는 화합물[Ⅲ]을 얻는다.
[방법 B] :
반응 도표-5
[반응식 5]
Figure kpo00007
상기식 중, NO2의 치환 위치, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 화합물[Ⅰ]도 또한 상기의 반응 도표-5에서와 같은 방법에 의해 제조할 수가 있다. 즉, O-(또는 m-) 니트로벤질리덴아세토아세트아미드[Ⅸ]와 알킬 3-아미노크로토네이트[Ⅹ]를 적당한 용매내에서 고리화 반응시켜, 목적하는 화합물[Ⅰ]를얻는다. 상기 반응을 반응 도표-1과 실질적으로 동일한 조건하에서 수행할 수가 있다.
출발 화합물[Ⅸ]는 공지이거나 또는 다음의 반응 도표-6에서와 같은 공지의 방법[Organic Reactions, 15, 204-599(1967)]에 의해서 제조할 수가 있다.
반응 도표-6
[반응식 6]
Figure kpo00008
상기식중, NO2의 치환 위치 및 R1는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
즉, 니트로벤즈알데히드[Ⅳ]를 적당한 용매내에서 아세토아세트아미드[Ⅷ]과 반응시켜, 화합물[Ⅸ]를 얻는다. 상기 반응을 상기 반응 도표-5에서와 같이 동일한 용매를 사용하여 동일한 조건하에 수행할 수가 있다. 상기 반응에서 수득된 생성물[Ⅸ]를 반응 혼합물로부터 분리후 또는 분리하지 않은 채 상기 반응 도표-5에서의 화합물[Ⅹ]와의 반응에 사용할 수가 있다. 따라서, 반응 도표-5 및 반응 도표-6의 반응을 단일 반응계내에서 계속적으로 수행할 수도 있다. 즉, 니트로벤즈알데히드[Ⅳ] 알킬 아세토아세트아미드[Ⅷ] 및 알킬 3-아미노크로토네이트[Ⅹ]를 반응 도표-5과 동일한 조건하에 반응시키면, 목적하는 화합물[Ⅰ]을 직접 수득할 수가 있다. 상기의 경우에 있어서, 출발 화합물을[Ⅳ] : [Ⅷ] : [Ⅹ]=1-1.5몰 : 1-1.5몰 : 1-1.5몰의 비율로 사용한다.
반응 도표-6에서 사용된 출발 아세토아세트아미드[Ⅷ]도 또한 공지이거나 또는 공지의 방법, 예를들어 다음의 반응 도표-7에서와 같은 방법(cf. 독일연방공화국 특허 제1, 142, 859호)에 의해서 제조할 수가 있다.
반응 도표-7
[반응식 7]
Figure kpo00009
상기식중, R1은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
즉, 디케텐[Ⅵ]을 약 -10 내지 30℃에서 불활성 용매내에서 아민[ⅩⅦ]와 반응시켜 목적하는 화합물[Ⅷ]을 얻는다.
상기 반응 도표-5에서 사용된 다른 출발 알킬 3-아미노크로토네이트[Ⅹ]도 또한 공지이거나 또는 다음의 반응 도표-8에서와 같은 공지의 방법[cf. J. Am Chem. Soc., 67, 1017(1945)]에 의해서 제조할 수가 있다.
반응 도표-8
[반응식 8]
Figure kpo00010
상기식중, R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
반응은 반응 도표-4의 방법과 실질적으로 동일한 조건하에 수행할 수가 있다.
상기 방법에 의해서 수득된 화합물[Ⅰ]은, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정등과 같은 통상의 분리 및 정제법을 이용하여 반응 혼합물로부터 분리 정제할 수가 있다.
본 발명의 화합물은 예를들어, 혈압강하제, 말초 혈관 확장제, 관상 혈관 확장제, 뇌 혈관 확장제 및 신장 혈관 확장제 작용과 같은 우수한 약리학적 활성을 갖고 있으며, 상기 활성은 완화한 성질을 나타내면서도 오래 지속된다. 특별히 공지의 1, 4-디히드로피리딘 유도체류(예. 니페디핀, 니카르디핀 히드로클로라이드)와 비교해 볼 때, 보다 활성이 높으면서 보다 완화한 성질을 나타내고 보다 오래 지속된다.
공지의 화합물에서 볼 수 없는 우수한 성질의 관점에서 본 발명의 화합물은 특히 유용하다. 예를들어 고혈압의 예방 및 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 투여 횟수가 보다 적으면서도(예. 하루에 일회 내지 이회)안정한 혈압 강하 활성을 나타낼 수가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를들어 고혈압, 허혈성 심장질환(예. 협심증, 심근 경색증 등) 및 뇌 및 말초 순환기계 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제와 혼합하여 통상적인 약학제제의 형태로 하여 외약으로서 사용될 수가 있다. 약학 제제에는, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 칼셀제, 좌제와 같은 고형의 제제 및 액제, 현탁제, 유제, 주사제 등과 같은 액상의 제제가 포함된다. 상기의 제제를 경구 투여 또는 비 경구 투여한다. 본 발명 화합물의 용량은 투여 경로, 질병의 정도, 환자의 성별, 나이 및 체중에 따라서 변화될 수 있으나, 일반적으로 고혈압을 앓는 성인 환자의 경우, 0.5 내지 500mg/일의 범위내이며, 바람직하게는 1.0 내지 150mg/일이고, 하루에 일회 내지 수회로 나누어 투여한다.
본 발명은 다음의 제제 실시예 및 실험에 의해 설명 된다. 제제 및 실시예에 있어서, 화합물의 융점(미보정)은 히트 플레이트 방법(heat plate method, MP-S2형 히트 플레이트, 야나기모또사 제품, 일본국)이 의해서 측정한다.
제제 1
메틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트의 제조 :
o-니트로벤즈알데히드(7.6g, 0.05몰) 및 메틸 아세토아세테이트(5.8g, 0.05몰)를 벤젠(40ml)에 용해시키고, 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.6ml)을 가하여, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 제거하고, 이론양의 물이 증류제거되면, 반응을 중지한다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 5% 염산 및 그 다음 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 갈색의 오일로서 표제 화합물(12.2g, 수율 98%)을 얻는다.
제제 2
3-아미노크로토닉 메틸아미드의 제조 :
N-메틸-아세토아세트아미드(175.4g, 1.58몰)를 에탄올(55ml)에 용해시키고 암모니아 가스를 통과시키는데, 수욕상에서 냉각시키면서 온도를 30℃ 이하로 조절한다. 약 3시간 동안 암모니아 가스를 통과시키고 나면, 황색의 결정이 침전된다. 혼합물을 밤새 0℃로 정치한다. 생성된 침전물을 디에틸 에테르로 세척하여, 융점이 102∼107℃인 무색의 프리즘으로서 표제 화합물(115.2g, 수율 66%)을 얻는다.
제제 3
3-아미노크로토닉 알릴아미드의 제조 :
아세토아세틱 알릴아미드(111.4g, 0.79몰)를 에탄올(80ml)에 용해시키고 암모니아 가스를 통과시키는데, 수욕상에서 냉각시키면서 온도를 30℃ 이하로 조절한다. 약 3시간 동안 암도니아 가스를 통과시키고 나면, 무색의 결정이 침전한다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로 정치한다. 침전물을 여별하고 디에틸 에테르로 세척하여, 융점이 143∼144℃인 무색의 프리즘으로서 표제 화합물(91.5g, 수율 82.7%)을 얻는다.
원소 분석 C7H12N2O :
계산치(%) : C ; 59.97, H ; 8.63, N ; 19.99.
실측치(%) : C ; 59.78, H ; 8.76, N ; 20.08.
제제 4
3-아미노크로토닉 프로파트길아미드의 제조 :
아세토아세틱 프로파르길아미드(93.4g, 0.67몰)를 에탄올(70ml)에 용해시키고 암모니아 가스를 통과시키는데 수욕상에서 냉각시키면서 온도를 30℃ 이하로 조절한다.
약 3시간 동안 암모니아 가스를 통과시키고 나면, 무색의 결정이 침전한다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로 정치한다. 침전물을 여별하고 디에틸 에테르로 세척하여, 융점이 137∼138℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(87.7g, 수율 94.6%)을 얻는다.
원소 분석 C7H10N2O :
계산치(%) : C ; 60.85, H ; 7.30, N ; 20.28.
실측치(%) : C ; 60.80, H ; 7.34, N : 20.56.
제제 5
o-니트로벤질리덴아세토아세틱 알릴아미드의 제조 :
o-니트로벤즈알데히드(7.6g, 0.05몰) 및 아세토아세틱 알릴아미드(7.1g, 0.05몰)를 벤젠(40ml)에 용해시키고 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.6ml)를 가하여, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 생성된 물을 제거한다.
이론양의 물이 제거되면, 반응을 중지한다. 반응 후, 반응 혼합물을 5% 염산 및 그 다음 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재 결정하여, 융점이 128~l29℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(9.6g, 수율 69.7%)을 얻는다.
원소 분석 C14H14N2O4:
계산치(%) : C ; 61.31, H ; 5.15, N ; 10.21.
실측치(%) : C ; 61.38, H ; 5.13, N ; 10.10.
제제 6
p-니트로벤질리덴아세트아세틱 프로파르길아미드의 제조 :
p-니트로벤즈알데히드(7.6g, 0.05몰) 및 아세토아세틱 프로파르길아미드(7.Og, 0.05몰)를 벤젠(40ml)에 용해시키고 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.6ml)을 가하여, 혼합물을 2시간동안 환류시키고 생성된 물을 제거한다. 이론양의 물을 증류 제거한 후, 반응을 중지한다. 반응 후, 반응 혼합물을 5% 염산 및 그 다음 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 136∼137℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(10.9g, 수율 80.2%)을 얻는다.
원소 분석 C14H12N2O4:
계산치(%) : C ; 61.76, H ; 4.44, N ; 10.29.
실측치(%) : C ; 61.64 H ; 4.43 N ; 10.26.
제제 7
아세토아세틱 시클로프로필아미드의 제조 :
시클로프로필아민(42.2g, 0.74몰)을 클로로포름(300ml)에 용해시키고 얼음 배드내에서 교반하면서 1∼1.5시간에 걸쳐 디케텐(62.1g, 0,74몰)을 적가한다. 부가후, 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하고, 감암함에서 용매를 증류제거하여, 잔류물을 벤젠-n-헥산으로부터 재결정하여, 융점이 65∼66℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(83.4g, 수율 80%)을 얻는다.
원소 분석 C7H11N2O :
계산치(%) : C ; 59.55, H ; 7.85, N ; 9.92.
실측치(%) : C ; 59.37, H ; 7.99, N : 9.68.
제제 8
3-아미노크로토닉 시클로프로필아미드의 제조 :
아세토아세틱 시클로프로필아미드(209.4g, 1.48몰)를 에탄올(1609ml)에 용해시키고 암모니아 가스를 통과시키는데, 수욕상에서 냉각시키면서 온도를 30℃ 이하로 조절한다. 약 3시간 동안 암모니아 가스를 통과시키고 나면, 황색 결정이 침전한다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로 정치한다. 침전물을 이별하고 디에틸 에테르로 세척하여, 융점이 169∼171℃인 무색의 프리즘으로서 표제 화합물(172.2g, 수율 82.8%)을 얻는다.
원소 분석 C7H12N2O :
계산치(%) : C ; 59.97, H ; 8.63, N ; 19.99.
실측치(%) : C ; 59.71, H ; 8.77, N ; 20.17.
제제 9
3-아미노크로토닉 시클로펜틸아미드의 제조.
아세토아세틱 시클로펜틸아미드(169.1g, 1.00몰)를 에탄올(100ml)에 용해시키고, 암모니아 가스를 통과시키는데, 수욕상에서 냉각시키면서 온도를 30℃ 이하로 조절한다. 약 3시간 동안 암모니아 가스를 통과시키고 나면, 무색의 결정이 침전한다. 반응 혼합물을 밤새 0℃로 정치한다. 침전물을 여별하고 디에틸 에테르로 세척하여, 융점이 138~l39℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(140,4g, 수율 85.6%)을 얻는다.
원소 분석 C9H10N2O :
계산치(%) : C ; 64.25, H ; 9.59, N ; 16.65.
실측치(%) : C ; 64.03, H ; 9.79, N ; 16.53.
제제 10
o-니트로벤질리덴아세톤아세틱 시클로프로필아미드의 제조 :
o-니트로벤즈알데히드(7.6g, 0.05몰) 및 아세토아세틱 시클로프로필아미드(7.1g, 0.05몰)를 벤젠(40ml)에 용해시키고, 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.6ml)을 가하여, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 생성된 물을 제거한다. 이론양의 물을 증류제거한 후, 반응을 중지한다. 반응 후, 반응 혼합물을 5% 염산 및 그 다음 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 부가하고, 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정 하여, 융점이 133∼134℃인 무색의 침상으로서 표제 화합물(10.4, 수율 75.6%)을 얻는다.
원소 분석 C14H14N2O4:
계산치(%) : C ; 61.31, H ; 5.15, N ; 10.21.
실측치(%) : C ; 61.55, H ; 5.20, N ; 10.12.
제제 11
o-니트로벤질리덴아세토아세틱 시클로펜틸아미드의 제조 :
o-니트로벤즈알데히드(7.6g, 0.05몰) 및 아세토 아세틱 시클로펜틸아미드(8.5g, 0.05몰)를 벤젠(40ml)에 용해시키고 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.6ml)을 가하여, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 생성된 물을 제거한다. 이론양의 물을 증류제거한 후, 반응을 중지한다. 반응 후, 반응 혼합물을 5% 염산 및 그 다음 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 수득된 조결정을 에탄올로부터 재결정하여 융점이 132∼134℃인 무색의 프리즘으로서 표제 화합물(10.6g, 수율 70.2%)을 얻는다.
원소 분석 C16H18N2O4:
계산치(%) : C ; 63.56, H ; 6.00, N ; 9.27.
실측치(%) : C ; 63.40, H ; 6.13, N ; 9.35.
실시예 1
메틸 2, 6-디메틸-3-알릴아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조.
메틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(12.5g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 알릴아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르를 가하고 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여 융점이 175∼177℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(15.7g, 수율 84.3%)을 얻었다.
IR(KBr, cm-1) : 1680, 1525, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 2.08(3H, s), 2.20(3H, s), 3.35(3H, s), 3.50-3.85(2H, m), 4.65-4.90(1H, m), 5.00(1H, s), 5.30-(1H, s), 5.40-6.00(1H, m), 7.10-7.80(5H, m), 8.45(1H, s)
원소 분석 C19H21N3O5:
계산치(%) : C ; 61.44, H ; 5.70, N ; 11.32.
실측치(%) : C ; 61.21, H ; 5.55, N ; 11.12.
실시예 2
n-헥실 2, 6-디메틸-3-알릴아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-헥실 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(16.0g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 알릴아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 148∼150℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.2g, 수율 64.1%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) 1680, 1525, 1360
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.60(11H, m), 2.05(3H, s), 2,25(3H, s), 3.50-4.00(4H, m), 4.70-4.90(1H, m), 5.00(1H, s), 5.35(1H, s), 5.50-6.00(1H, m), 7.10-7.80(4H, m), 8,40(1H, s)
원소 분석 C24H31N3O5
계산치(%) : C ; 65.28, H ; 7.08, N ; 9.52.
실측치(%) : C ; 65.00, H ; 6.95, N ; 9.43.
실시예 3
n-헵틸 2, 6-디메틸-3-알릴 아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-헵틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(16.7g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 알릴아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 118∼120℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.1g, 수율 61.7%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1680, 1525, 1360
NMR(DMS, δ ppm) : 0.60-1.70(13H, m), 2.05(3H, s), 2.20(3H, s), 3.50-4.00(4H, m), 4.60-4.85(1H, m), 4.95(1H, s), 5.32(1H, s), 5.40-6.00(1H, m), 7.05-7.70(5H, m), 8.33(1H, s)
원소 분석 C25H33N3O5:
계산치(%) : C ; 65.91, H ; 7.30, N ; 9.23.
실측치(%) : C ; 65.96, H ; 7.27, N ; 9.18.
실시예 4
n-옥틸 2, 6-디메틸-3-알릴아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-옥릴 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(17.4g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 알릴아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완료 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 98~100℃ 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(12.3g, 수율52.3%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1690, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.70(15H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 3.50-4.00(4H, m), 4.65-4.90(1H, m), 5.00(1H, s), 5.38(1H, s), 5.50-6.00(1H, m), 7.10-7.80(5H, m), 8.42(1H, s)
원소 분석 C26H35N3O5:
계산치(%) : C ; 66.50, H ; 7.51, N ; 8.95.
실측치(%) : C ; 66.79, H ; 7.47, N ; 8.72.
실시예 5
n-노닐 2, 6-디메틸-3-알릴아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-노닐 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(18.1g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 알릴아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 100∼102℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(12.3g, 수율 50.9%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1675, 1525, 1360
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.60(17H, m), 2.05(3H, s), 2.20(3H, s), 3.40-4.00(4H, m), 4.60-4.85(1H, m), 4.95(1H, s), 5.35(1H, s), 5.40-6.00(1H, m), 7.05-7.75(5H, m), 8.38(1H, s)
원소 분석 C17H37N3O5:
계산치(%) : C ; 67.05, H ; 7.71, N ; 8.69.
실측치(%) : C ; 66.92, H ; 7.73, N ; 8.45.
실시예 6
메틸 2, 6-디메틸-3-프로파르길아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조.
메틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(12.5g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 프로파르길아미드(6.9g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 유점이 89~91℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(15.3g, 수율 82.9%)을 얻는다.
IR(KBR, cm-1) : 1710, 1515, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 2.08(3H, s), 2 19(3H, s), 2.75-3.00(1H, m), 3.33(3H, s), 3.60(2H, m), 5.25(1H, s), 7.05-7.90(5H, m), 8.45(1H, s)
원소 분석 C19H19N3O5· 1/4 C2H5OH :
계산치(%) : C ; 61.49, H ; 5.42, N ; 11.03.
실측치(%) : C ; 61.78, H ; 5,53, N : 10.89.
실시예 7
n-헵틸 2, 6-디메틸-3-프로파르길아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조
n-헵틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(16.7g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 프로파르길아미드(6.9g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 109~111℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.9g, 수율66.9%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1685, 1520, 1350
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.60(13H, m), 2.00(3H, s), 2.20(3H, s), 2.70-3.00(1H, m), 3.60-4.00(4H, m), 5.30(1H, s), 7.00-7.90(5H, m), 8.35(1H, s)
원소 분석 C25H31N3O5· 1/10 C2H5OH :
계산치(%) : C ; 66.06, H ; 6.95, N ; 9.17.
실측치(%) : C ; 66.36, H ; 6.84, N : 8.86.
실시예 8
n-옥틸 2, 6-디메틸-3-프로파르길아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-옥틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(17.4g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 프로파르길아미드(6.9g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 용출 용매[클로로포름 : 사염화 탄소 : 에틸 포르메이트 : 포름산 : 에탄올(10 : 10 : 8 : 1 : 2) (30ml)에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 60아트. 9365(머크사 제품), 600g, Φ40mm×100cm]시킨다. 목적하는 화합물을 함유하는 분액을 28% 암모니아수로 pH10으로 조절하고, 유기층을 분리하여, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 85∼87℃인 황색의 프리즘으로 표제화합물(15.4g, 수율 67.4%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1670, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1,70(15H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 2.80-3.00(1H, m), 3.60-4.00(4H, m), 5.35(1H, s), 7.10-8.00(5H, m), 8.45(1H, s)
원소 분석 C26H33N3O5·1/6 C2H5OH :
계산치(%) : C ; 66.55, H ; 7.21, N ; 8.84.
실측치(%) : C ; 66.83, H ; 7.13, N ; 8.53.
실시예 9
n-노닐 2, 6-디메틸-3-프로파르길아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-노닐 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(18.1g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 프로파르길아미드(6.9g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하려 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 용출 용매[클로로포름 : 사염화 탄소 : 에틸 포르데이트 : 포름산 : 에탄올(10 : 10 : 8 : 1 : 2)](30ml)에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피[실라케겔 60아트, 9385(머크사 제품), 600g, ψ40mm×100㎝]시킨다. 목적하는 화합물을 함유하는 분액을 28% 암모니아수로 pH 10으로 조절하고, 유기충을 분리하여, 물로 세척하고, 무수마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 55-57℃인 황색의 프리즘으로서 표제화합물(14.0g, 수율 59.2%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1670, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.70(17H, m), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.80-3.00(1H, m), 3.60-4.00(4H, m), 5.35(1H, s), 7.10-8.00(5H, m), 8.45(1H, s)
원소 분석 C27H35N3O5:
계산치(%) : C ; 67.34, H ; 7.33, N ; 8.73.
실측치(%) : C ; 67.25, H ; 7.23, N ; 8.72.
실시예 10
메틸 2, 6-디메틸-3-시클로프로필아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실테이트의 제조 :
메틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(12.5g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로프로필아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 160∼162℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.6g, 수율 78.9%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1700, 1530, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.20-0.70(4H, m), 2.00(3H, s), 2.15(3H, s), 2.35-2.70(1H, m), 3.30(3H, s), 5.15(1H, s), 7.00-7.60(5H, m), 8.35(1H, s)
원소 분석 C19H21N3O5:
계산치(%) : C ; 61.44, H ; 5.70, N ; 11.32.
실측치(%) : C ; 61.17, H ; 5.74, N ; ll.25.
실시예 11
n-헵틸 2, 6-디메틸-3-시클로프로필아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-
카르복실레이트의 제조 :
n-헵틸 o-니트로벤질리덴아세토아세레이트(16.2g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로프로필아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 103-106℃인 황색의 프리즘으로써 표제 화합물(14.5g, 수율63.4%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1700, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.20-1.70(17H, m), 2.00(3H, s), 2.22(3H, s), 2.35-2.80(1H, m), 3.60-4.00(2H, m), 5.30(1H, s), 7.10-7.80(5H, m), 8.38(1H, s)
원소 분석 C25H33N3O5:
계산치(%) : C ; 65.91, H ; 7.30, N ; 9.23.
실측치(%) : C ; 65.88, H ; 7.40, N ; 9.03.
실시예 12
n-옥틸 2, 6-디메틸-3 시클로프로필아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-옥틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(17.4g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로프로필아미드(7,0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 104∼106℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(19.1g, 수율 81.3%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1700, 1520, 1360
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.20-1.70(19H, m), 2.00(3H, s), 2.20(3H, s), 2.35-2.80(1H, m), 3.60-4.00(2H, m), 5.27(1H, s), 7.05-7.75(5H, m), 8.33(1H, s)
원소 분석 C26H35N3O5:
계산치(%) : C ; 66.50, H ; 7.51, N ; 8.95.
실측치(%) : C ; 66.58, H ; 7.50, N ; 9.04.
실시예 13
n-노닐 2, 6-디메틸-3-시클로프로필아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-노닐 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(18.1g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로프로필아미드(7.0g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 110∼112℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(19.1g, 수율 78.9%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) ; 1695, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.20-1.60(21H, m), 2.03(3H, s), 2.22(3H, s), 2.40-2.80(1H, m), 3.60-4.00(2H, m), 5.30(1H, s), 7 10-7.80(5H, m), 8.41(1H, s)
원소 분석 C27H37N3O5:
계산치(%) : C ; 67.05, H ; 7.71, N ; 8.69.
실측치(%) : C ; 67,07, H ; 7.82, N ; 8.61.
실시예 14
메틸 2, 6-디메틸-3-시클로펜틸아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
메틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(12.5g, 0.05몰) 및 3-아미노크토닉 시클로펜틸아미드(8.4g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 239-241℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(13.2g, 수율 66.0%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1685, 1525, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 1.00-1.90(8H, m), 2.08(3H, s), 2.18(3H, s), 3.32(3H, s), 3.60-4.10(1H, m), 5.20(1H, s), 7.00-7.70(5H, m), 8.35(1H, s)
원소 분석 C21H25N3O5:
계산치(%) : C ; 63.14, H ; 6.31, N ; 10.52.
실측치(%) : C ; 66.18, H ; 6.27, N ; 10.27.
실시예 15
n-헵틸 2, 6-디메틸-3-시클로펜틸아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-헵틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(16.7g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로펜틸아미드(8.4g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 164∼166℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.3g, 수율 59.1%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1675, 1525, 1360
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.80(21H, m), 2.03(3H, s), 2.20(3H, s), 3.50-4.20(3H, m), 5.35(1H, s), 7.10-7.80(5H, m), 8.35(1H, s)
원소 분석 C27H37N3O5:
계산치(%) : C ; 67.05, H ; 7.71, N ; 8.69.
실측치(%) : C ; 67.04, H ; 7.81, N ; 8.52.
실시예 16
n-옥틸 2, 6-디메틸-3-시클로펜틸아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-옥틸 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(17.4g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로펜틸아미드(8.4g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 151-153℃인 황색의 프리즘으로서 표제 화합물(14.8g, 수율 59.6%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1675, 1520, 1355
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.60-1.85(23H, m), 2.03(3H, s), 2.20(3H, s), 3.50-4.20(3H, m), 5.34(1H, s), 7.10-7.75(5H, m), 8.37(1H, s)
원소 분석 C28H39N3O5:
계산치(%) : C ; 67.58, H ; 7.90, N ; 8.44.
실측치(%) : C ; 67.46, H ; 7.94, N ; 8.27.
실시예 17
n-노닐 2, 6-디메틸-3-시클로펜틸아미노카르보닐-4-(o-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실레이트의 제조 :
n-노닐 o-니트로벤질리덴아세토아세테이트(18.1g, 0.05몰) 및 3-아미노크로토닉 시클로펜틸아미드(8.4g, 0.05몰)를 벤젠(60ml)에 용해시키고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 생성된 물을 공비 증류하여 제거한다. 물을 취하고 수분계로 측정하여, 이론양의 물을 제거한 후, 반응을 중지한다.
반응 완결 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여별하고 80% 에탄올로부터 재결정하여, 융점이 154∼156℃인 황색의 프즘으로서 표제 화합물(18.5g, 수율 72.3%)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1675, 1525, 1360
NMR(DMSO, δ : ppm) : 0.55-1.80(25H, m), 2.05(3H, s), 2.19(3H, s), 3.55-4.10(3H, m), 5.30(1H, s), 7.00-7.70(5H, m), 8.33(1H, s)
원소 분석 C29H41N3O5:
계산치(%) : C ; 68.08, H ; 8.08, N ; 8.21.
실측치(%) : C ; 68.29, H ; 8.15, N ; 8.14.
실시예 18∼35
실시예 10∼17에서 기술한 것과 동일한 방법으로, 하기표 1에 기재된 화합물을 제조하는데, 화합물은 오르로-위치에서 NO2기를 갖는다.
[표 1]
Figure kpo00011
.
Figure kpo00012
.
Figure kpo00013
.
Figure kpo00014
실험 1
혈압 강하 작용 :
[방법] :
자연 발생적 고혈압의 수컷 쥐(13~15주, 1군 : 3~5마리)를 사용한다. 쥐는 최대수축기 혈압이 약 200mmHg이며 평균 혈압은 약 180mmHg이다. 쥐를 굶기지 않고서 호울만 케이지내에 고정시키고, 쥐의 대퇴동맥에 미리 삽입시킨 캐뉼라로 압력 변환기(pressure transducer, MPU-0.5, 니뽕 고덴 K.K.제품)를 경유하여 마취 없이 직접적인 방법으로, 대퇴 동맥 혈압을 측정한다.
시험 화합물을 1mg/kg(일부 화합물, 3mg/kg의 용량으로 0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액의 형태로 하여 경구투여한다. 대조군에서는, 단지 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액만을 같은 방법으로 투여한다. 시험 화합물의 투여후 8시간 동안 혈압을 측정한다.
[결과] :
시험 화합물의 혈압 강하 활성(시험 화합물 투여 전 및 후의 평균 혈압의 차이)은 하기 표 2에 있다.
시험 화합물은 본 발명의 화합물에 대해 실시예 번호로 나타내며, 참고 화합물 A, B, C ,D 및 E는 상기에서와 같다.
[표 2]
Figure kpo00015
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물(실시예 번호 8∼9 및 12∼13의 화합물)은 공지의 화합물 A(니페디핀) 및 화합물 B(니카르디핀 히드로클로라이드)와 비교하여 보다 오래 지속되며 동일하거나 또는 보다 강력한 혈압 강하 활성을 나타낸다.
실험 2
적출 심장에 대한 작용 :
[방법] :
일보눈 백색종 토끼(체중 2.2~2.5kg)를 넴부탈(20mg/kg)의 정맥내 주사로 마취시킨 다음 충경 동맥으로 부터 피를 흘리게하여 치사시킨다. 즉시, 심장을 적출하여 란겐도르프 심장 관류 장치(KN-206형, 나쓰메 세이사꾸쇼사 제품, 일본국)에 고정시키고 크렙스-헨셀레이트 용액(32。±0.5℃, 95% O2±5% CO2)으로 45cm H2O의 일정 압력에서 관류시킨다. 90분동안 심장 표본을 안정화시킨 후, 시험 화합물을 투여한다. 적수계(ET-6OOG형, 니뽕 고덴 K.K.제품)로 관류 부피를 측정하고, 심장 박동수 및 심장 수축력을 힘-변위 변환기(force-displacement transducer, FD 픽업, SB-IT헝, 니뽕 고덴 K.K.제품) (심장 박동수 측정용으로 순시 심박계(AT-601G형, 니뽕 고덴 K.K.제품)를 다시 작동시킨다)를 경유하여 측정한다.
시험 화합물을 에탄올에 용해시키고, 용액을 정제수를 사용하여 100배로 희석하여 희석 용액을 1㎍/심장의 양으로 투여한다. 또한, 관 관류 부피가 시험 화합물의 투여 전의 초기 수준에 도달할때까지의 시간을 측정함으로서 작용의 지속을 평가한다.
[결과] :
결과는 하기표 3에 있다.
[표 3]
Figure kpo00016
[주] :*) 상기 화합물을 1㎍심장의 용량으로 사용한다.
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물(실시예 번호 8∼14 및 16~26의 화합물)은 강력한 관상혈관 확장 활성을 나타낸다. 특별히, 실시예 번호 8, 9, 12~14, 16 및 17의 화합물은 공지의 화합물 A(니페디핀) 및 화합물 B(니카르디핀 히드로클로라이드)와 비교하여 보다 오래 지속되면서 보다 강력한 관상 혈관 확장 활성을 나타내며, 또한 심장 박동수 및 수축력에 대해 절제 억제 작용을 나타내므로, 따라서 또한 부정맥 또는 부정맥이 수반되는 협심증의 치료에 유용하다.
실험 3
적출 대동맥에 대한 이완 작용 :
[방법] :
일본 백색종 토끼(체중 2.3~2.7kg)를 총경동맥으로 부터 피를 흘리게하여 치사시킨다. 즉시, 대동맥을 적출하여 나선상의 작은 조각으로 자른다. 작은 조각으로된 표본을, 상기 언급된 FD 픽업의 레버에 표본의 한쪽 끝을 연결함으로서 95% O2+5% CO2의 혼합물로 거품이 일게 하면서 개량 링거 용액 20ml를 함유하는 조직 배드내에 2.0g의 정지 장력하에서 현수시킨다. 대동맥 표본을 30mM kU로 수축시킨다. 수축이 일정해지면, 시험 화합물을 누적적으로 투여하고 이완 효과를 측정한다. 최종 처치후, 10-4M 파파베린을 투여하여 수득된 최대 이완을 100%로 간주한다. 파파베린에 의해서 수득된 최대 이완과 비교하여, 시험 화합물에 의한 이완율을 산출하고, 50% 이완을 얻기 위한 시험 화합물의 농도(EC50)를 계산한다.
시험 화합물을 에탄올에 용해시키고, 용액을 영양액을 사용하여 100∼1×104배로 희석하여, 희석 용액을 투여한다.
[결과] :
적출 대동맥에 대한 시험 화합물의 이완 작용은 하기표 4에 있다.
[표 4]
Figure kpo00017
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물(실시예 번호 12 및 13의 화합물)은 약간 약한 혈관 확장활성을 나타내지만 상기 표 2에 보듯이 강력한 혈압 강하 활성을 나타낸다. 따라서 상기 화합물은 또 다른 혈압 강하 활성을 갖는다고 할 수 있다.
실험 4
급성 독성 :
윈스터 수컷 및 암컷 쥐(4주) 및 ddy 수컷 및 암컷 새앙쥐(4주)를 사용한다. 실시예 번호 12 및 13의 화합물을 각각 0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액의 형태로 피험동물에 경구 투여한다. 피험 동물을 7일 동안 관찰하고, 50% 치사량(LD50)을 계산한다. 결과는 하기 표 5에 있다.
[표 5]
Figure kpo00018

Claims (16)

  1. 하기 일반식[Ⅰ]의 화합물
    Figure kpo00019
    [상기 식중, R1은 2 내지 5탄소원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5탄소원자를 갖는 알키닐, 또는 3 내지 8탄소원자를 갖는 시클로알킬이고, R2는 1 내지 10탄소원자를 갖는 알킬이며 NO2기는 오르토- 또는 메타-위치에서 치환된다.]
  2. 제1항에 있어서, 식중 NO2기가 오르토-위치에서 치환된 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 식중 R1이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 식중 R2가 메틸, 에틸, n-헵틸, n-옥틸 또는 n-노닐인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 식중 R1이 알릴 또는 프로파르길인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 식중 R2가 메틸, 에틸, n-헵틸, n-옥틸 또는 n-노닐인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물.
  7. 하기 일반식[I]의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식[Ⅱ]의 화합물 및 하기 일반식[Ⅲ]의 화합물을, 공비 증류에 의해 생성되는 물을 제거하면서 비극성 용매내에서 고리화 반응시킴을 특징으로 하는 일반식[Ⅰ]의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00020
    [상기 식중, R1은 2 내지 5탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5 탄소 원자를 갖는 알키닐, 또는 3 내지 8탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고, R2은 1 내지 10탄소 원자를 갖는 알킬이며 NO2기는 오르토- 또는 메타-위치에서 치환된다.]
  8. 제7항에 있어서, 비극성 용매가 벤젠인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물의 제조방법.
  9. 하기 일반식[Ⅰ]의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식[Ⅸ]의 화합물 및 하기 일반식[Ⅹ]의 화합물을, 공비 증류에 의해 생성되는 물을 제거하면서 비극성 용매내에서 고리화 반응시킴을 특징으로 하는 일반식[Ⅰ]의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00021
    [상기 식중, R1은 2 내지 5 탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5 탄소 원자를 갖는 알키닐, 또는 3 내지 8탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고, R2는 1 내지 10탄소 원자를 갖는 알킬이며 NO2기는 오르토- 또는 메타-위치에서 치환된다.]
  10. 제9항에 있어서, 비극성 용매가 벤젠인 상기 일반식[Ⅰ]의 화합물의 제조방법.
  11. 활성 성분으로서 하기 일반식[Ⅰ]의 화합물의 유효량을 함유하고 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 순환기계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 :
    Figure kpo00022
    [상기 식중, R1은 2 내지 5 탄소원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5 탄소 원자를 갖는 알키닐, 또는 3 내지 8탄소 원자를 갖는 시클로알킬이고, R2는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 알킬이며 NO2기는 오르토- 또는 메타-위치에서 치환된다.]
  12. 제11항에 있어서, 식중 NO2기가 오르토-위치에서 치환된 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 식중 R1이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 식중 R2가 메틸, 에틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 또는 n-노닐인 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 식중 R1이 알릴 또는 프로파르길인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 식중 R2가 메틸, 에틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 또는 n-노닐인 약학 조성물.
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