JPWO2005051402A1 - Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents

Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（１）【化１】［式中、Ａｒ１は、フェニル基、ピリジル基、フリル基または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基を意味し、含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環またはピリジン環であり、Ｚは式（２）【化２】またはＣＯ２Ｒ２を意味し、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９等を意味し、含窒素ヘテロ環が１，４−ジヒドロピリジン環を意味するとき、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＡＯＲ８またはベンジル基を意味し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、またはＡＮＲ８Ｒ９、【化３】で表される基を意味する。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。

Description

本発明は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を示すピリジン化合物および１位に置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物、およびＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬に関する。
経口抗高血圧高圧作用を示し、狭心症、脳血管障害、高血圧症等の循環器系疾患の改善に有効な数多くの１，４−ジヒドロピリジン化合物が知られている（例えば、特許文献１〜１２参照）。該化合物が示す上記の効果は、主にＬ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく血管拡張作用によるものである。
近年、１，４−ジヒドロピリジン化合物の中から、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用に加え、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用をも併せ持つ化合物が見出されてきている（例えば、非特許文献１および２参照）。
Ｔ型カルシウムチャネルの活性化は、心肥大（例えば、非特許文献３参照）、心不全（例えば、非特許文献３参照）、心筋症（例えば、非特許文献４参照）、心房細動を始めとする頻脈性不整脈（例えば、非特許文献５参照）、動脈硬化（例えば、非特許文献６参照）、腎炎、腎症を始めとする腎障害（例えば、非特許文献７参照）、腎不全（例えば、非特許文献７参照）、炎症および浮腫（例えば、非特許文献８参照）、高アルドステロン血症（例えば、非特許文献９参照）、神経因性疼痛（例えば、非特許文献１０参照）、てんかん（例えば、非特許文献１１参照）、癌（例えば、非特許文献１２参照）等の発症に関与することが報告されており、従って、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、これらの疾患の治療または予防に有効と考えられる。
一方、１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体およびピリジン−５−ホスホネート誘導体が抗癌剤薬効増強作用を有すること（例えば、特許文献１３参照）、また虚血−再灌流障害に対する心臓保護効果を有すること（例えば、特許文献１４参照）が報告されているが、それらのＴ型カルシウムチャネル阻害剤としての可能性については言及されていない。
特開昭６１−３０５９１号公報 特開昭６０−６９０８９号公報 特開平０１−２７５５９１号公報 特開昭６１−６３６８８号公報 特開昭６３−２３３９９２号公報 特開昭６２−１６９７９５号公報 特開昭６２−１６９７９６号公報 特開昭５８−１６７５６９号公報 特開昭５５−３０１号公報 特開昭６２−１７４０１７号公報 特開昭６０−９７９５６号公報 特開昭４９−１０８０８２号公報 特開平０２−１３８２２１号公報 特開２００２−２２６３７６号公報 Mol. Pharmacol.,61, p.649-658, (2002) Masumiya H. et al.: Eur. J. Pharmacol. 335,p.15-21 (1997) Mulder P. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 29, p.416-421 (1997) Villame J. et al.: Cardiovasc Drugs Ther. 15, p.41-48 (2001) Fareh S. et al.: Circulation 100, p.2191-2197 (1999) Noll G. and Luscher T. F.: Cardiology 89, p.10-15 (1998) Baylis C. et al.: Am. J. Kidney Dis. 38 p.1292-1297 (2001) Bilici D. et al.: Pharmacol. Res. 44, p.527-531 (2001) Lenglet S. et al.: Endocrinology 143, p.1748-60 (2002) McCallum J. B. et al.: Anesthesiology 98, p.209-216 (2003) Porcello D. M. et al.: J. Neurophysiol. 89, p.177-185 (2003) Mc Calmont W. F. et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(14), p.3691-3695 (2004)
ところで、Ｔ型カルシウム阻害作用に基き上記の疾患を治療するに際し、１，４−ジヒドロピリジン化合物では、同時に奏されるＬ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく強い血管拡張作用や心機能への影響が、治療時の阻害要因となる可能性があり、また血管拡張作用に基づく頭痛、ほてり、めまい、浮腫の発生等、生活の質（Quality of Life）の低下を招く可能性があることが危惧される。従って、上記疾患の治療薬として、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用が弱いかまたは殆どＬ型カルシウムチャネル阻害作用を示さない、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を見出すことができれば、非常に有用であると考えられる。
本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、１，４−ジヒドロピリジン化合物をピリジンに酸化するか、または１，４−ジヒドロピリジン化合物の１位に置換基を導入すると、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用は減弱するのに対して、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用はある程度維持され、結果的にＴ型カルシウムチャネルに選択的な阻害作用は殆どそのまま維持されるを示す化合物になることを見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、
１． 次式（１）
Figure 2005051402
 ［式中、
Ａｒ１は、フェニル基、ピリジル基、フリル基または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基および２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基は、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−２０アルキル基、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＳＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＮおよびフェニルオキシ基の中から選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されてもよく、ここで
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）を意味し、；
含窒素ヘテロ環部分は、１，４−ジヒドロピリジン環またはピリジン環であり；
Ｚは、次式（２）
Figure 2005051402
 ｛式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、ＯＡｒ２、ＯＡＮＲ６Ｒ７、ＯＡＮ（ＣＨ２Ａｒ２）Ｒ６、ＯＡＯＲ６、ＯＡＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、１−ピペリジニル基または１−ピロリジニル基を意味するか、Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
Ｒ６およびＲ７は、上記と同じ意味を有し、
Ａｒ２は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し、
Ａは、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味し、そして
Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味する。｝で表される基を意味するか、または
ＣＯ２Ｒ２を意味し、ここで
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９、Ａｒ２、ＣＨ＝ＣＨＡｒ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ８、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８またはＮＲ８Ｒ９を意味し、ここで
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）またはフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）を意味し、
Ａｒ２およびＡは、上記と同じ意味を有し；
含窒素ヘテロ環部分が１，４−ジヒドロピリジン環であるとき、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＡＯＲ８またはベンジル基を意味し、ここで
Ｒ８、Ｒ９およびＡは、上記と同じ意味を有し；そして
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ＡＮＲ８Ｒ９、または次式
Figure 2005051402
 で表される基を意味し、ここで
Ｒ８、Ｒ９およびＡは、上記と同じ意味を有し
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、３または４を意味し、そして
ｑは、１、２または３を意味する。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
２． Ｒ３は、ＡＮＲ８Ｒ９、または次式
Figure 2005051402
 で表される基を意味し、ここで
Ｒ８、Ｒ９、Ａ、ｏ、ｑおよびｐは、上記と同じ意味を有し；そして
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する、１．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
３． ＲｂはＣ１−６アルキル基、ＣＮまたはＮＨ２を意味する、２．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
４． Ｒｂは、ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８を意味し、ここで
Ａ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同じ意味を有し；
Ｒ３は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）を意味し；そして
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する、１．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
５． 含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環であり；そして
Ｚは、式（２）で表される基を意味する、１．ないし４．のうちの何れか１つに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
６． Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって置換されてもよい。）を意味する、５．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
７． Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、６．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
８． 含窒素ヘテロ環部分はピリジン環であり；そして
Ｚは、式（２）で表される基を意味する、１．ないし４．のうちの何れか１つに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
９． Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味する、８．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１０． Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、９．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１１． 含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環であり；そして
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２を意味する、１．ないし４．のうちの何れか１つに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１２． Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、１１．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１３． 含窒素ヘテロ環部分はピリジン環であり；そして
Ｚは、ＣＯ２Ｒ２を意味する、１．ないし４．のうちの何れか１つに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１４． Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、１３．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
１５． １．記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬、
１６． 前記医薬は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬である、１５．記載の医薬、
１７． 前記疾患は、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌である、１６．記載の医薬、
１８． １．記載の式（１）で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することからなる、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防または治療方法、並びに
１９． 心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防剤または治療剤を製造するための１．記載の式（１）で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「Ｐｈ」はフェニル基を意味する。
以下、本明細書中に記載する各置換基を説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ１−３アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基およびｃ−プロピル基が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記Ｃ１−３アルキル基に挙げた基に加えて、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ペンチル基、２−メチル−ｃ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ヘキシル基、１−メチル−ｃ−ペンチル基、１−エチル−ｃ−ブチル基、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル基等が挙げられる。
Ｃ１−２０アルキル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記Ｃ１−６アルキル基に挙げた基に加えて、ｎ−ヘプチル基、２−ｃ−ペンチルエチル基、ｎ−オクチル基、２−ｃ−ヘキシルエチル基、３−ｃ−ペンチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ノニル基、３−ｃ−ヘキシル−ｎ−プロピル基、４−ｃ−ペンチル−ｎ−ブチル基、ｎ−デシル基、４−ｃ−ヘキシル−ｎ−ブチル基、５−ｃ−ペンチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ウンデシル基、５−ｃ−ヘキシル−ｎ−ペンチル基、６−ｃ−ペンチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−エイコシル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ｎ−プロピルエテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−ｎ−ブチルエテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−３−ブテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル基、１−ｓ−ブチルエテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１−ｉ−ブチルエテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−ｔ−ブチルエテニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−２−プロペニル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、２−エチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロピニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル基、１−ｉ−プロピル−２−プロピニル基等が挙げられる。
Ｃ１−３アルコキシ基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｃ−プロポキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシ基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、上記Ｃ１−３アルコキシ基に挙げた基に加えて、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｃ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ基、１−エチル−ｃ−ブトキシ基、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ３−６アルケニルオキシ基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−メチル−２−プロペニルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−ペンテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、１−メチル−２−ブテニルオキシ基、１−メチル−３−ブテニルオキシ基、２−エチル−２−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−ブテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基、３−メチル−３−ブテニルオキシ基、１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ基、１，２−ジメチル−２−プロペニルオキシ基、２−ヘキセニルオキシ基、３−ヘキセニルオキシ基、４−ヘキセニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基、１−メチル−２−ペンテニルオキシ基、１−メチル−３−ペンテニルオキシ基、１−メチル−４−ペンテニルオキシ基、２−メチル−２−ペンテニルオキシ基、２−メチル−３−ペンテニルオキシ基、２−メチル−４−ペンテニルオキシ基、２−ｎ−プロピル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−ペンテニルオキシ基、３−メチル−３−ペンテニルオキシ基、３−メチル−４−ペンテニルオキシ基、３−エチル−３−ブテニルオキシ基、４−メチル−２−ペンテニルオキシ基、４−メチル−３−ペンテニルオキシ基、４−メチル−４−ペンテニルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブテニルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブテニルオキシ基、１，２−ジメチル−２−ブテニルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニルオキシ基、１，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ基、１，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ基、２，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ基、２−ｉ−プロピル−２−プロペニルオキシ基、１−エチル−２−ブテニルオキシ基、１−エチル−３−ブテニルオキシ基、１−ｎ−プロピル−２−プロペニルオキシ基、２−エチル−２−ブテニルオキシ基、２−エチル−３−ブテニルオキシ基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニルオキシ基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニルオキシ基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ｉ−プロピル−２−プロペニルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ３−６アルキニルオキシ基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ基、２−ペンチニルオキシ基、３−ペンチニルオキシ基、４−ペンチニルオキシ基、１−メチル−２−ブチニルオキシ基、１−メチル−３−ブチニルオキシ基、２−メチル−３−ブチニルオキシ基、１，１−ジメチル−２−プロピニルオキシ基、２−エチル−２−プロピニルオキシ基、２−ヘキシニルオキシ基、３−ヘキシニルオキシ基、４−ヘキシニルオキシ基、５−ヘキシニルオキシ基、１−メチル−２−ペンチニルオキシ基、１−メチル−３−ペンチニルオキシ基、１−メチル−４−ペンチニルオキシ基、２−メチル−３−ペンチニルオキシ基、２−メチル−４−ペンチニルオキシ基、３−メチル−４−ペンチニルオキシ基、４−メチル−２−ペンチニルオキシ基、１，１−ジメチル−２−ブチニルオキシ基、１，１−ジメチル−３−ブチニルオキシ基、１，２−ジメチル−３−ブチニルオキシ基、２，２−ジメチル−３−ブチニルオキシ基、１−エチル−２−ブチニルオキシ基、１−エチル−３−ブチニルオキシ基、１−ｎ−プロピル−２−プロピニルオキシ基、２−エチル−３−ブチニルオキシ基、１−メチル−１−エチル−２−プロピニルオキシ基、１−ｉ−プロピル−２−プロピニルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては直鎖、分岐または環状のものが含まれ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｃ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル基、２−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル基、３−メチル−ｎ−ブトキシカルボニル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシカルボニル基、ｃ−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチル−ｃ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシカルボニル基、１−エチル−ｎ−ブトキシカルボニル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシカルボニル基、ｃ−ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシカルボニル基、１−エチル−ｃ−ブトキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ２−４アルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキレン基としては、上記Ｃ２−４アルキレン基に挙げた基に加えて、ペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。
好ましいＲ２としては以下の群のものが挙げられる：
１．メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基およびメトキシエチル基。
２．メチル基およびエチル基。
好ましい式（２）で表される基としては以下の群のものが挙げられる：
１．ジメチルホスホニル基、ジエチルホスホニル基、２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル基、５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル基および４，６−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル基。
２．ジエチルホスホニル基、５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル基および４，６−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル基。
好ましいＡｒ１としては、以下の群のものが挙げられる：
１．フェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基および２，３−ジクロロフェニル基。
２．フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基および２，３−ジクロロフェニル基。
３．フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基および２−ピリジル基。
４．フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基および２−ピリジル基。
好ましいＲａとしては以下の群のものが挙げられる：
１．Ｃ１−６アルキル基。
２．メチル基。
好ましいＲｂとしては以下の群のものが挙げられる：
１．Ｃ１−６アルキル基、ＣＮおよびＮＨ２。
２．メチル基、ＣＮおよびＮＨ２。
３．ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８。
４．ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９。
５．ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２。
好ましいＲ３としては以下の群のものが挙げられる：
１．Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）。
２．メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基およびメトキシエチル基。
３．ＡＮＲ８Ｒ９並びに次式
Figure 2005051402
 で表される基。
４．次式
Figure 2005051402
 で表される基。
好ましいＲ１としては以下の群のものが挙げられる：
１．ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ。
２．ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ。
本発明の式（１）で表される化合物では、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩、また溶媒和物を形成可能な化合物であるときにはその溶媒和物もＴ型カルシウムチャネル阻害剤として用いることができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば、特に限定されるものではなく、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
本発明の式（１）で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬、または該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、経鼻吸収剤、経膣吸収剤等の経粘膜吸収剤、経肺吸収剤、吸入剤、点眼剤、経皮吸収剤または注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与できる。本発明の式（１）で表される化合物は単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造できる。即ち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤等の添加物を使用できる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってよく、または使用前に水または他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与できる。座剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム、それらの混合物等、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性または用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤または溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態等により決定するが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤では０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定される。
本発明を使用する場面としては、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する式（１）で表される化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には、心肥大、心不全、心筋症、心房細動を始めとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症を始めとする腎障害、腎不全、炎症および浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかん、癌等の治療や予防に有用である。
本発明の式（１）で表される化合物は、１，４−ジヒドロピリジン化合物を酸化するかまたは、１，４−ジヒドロピリジン化合物の１位に置換基を導入することにより製造できる。
製造方法をスキーム１に示す。
スキーム１
Figure 2005051402
即ち、本発明の式（１）で表される化合物のうち、含窒素ヘテロ環部分がピリジン環である式（１−ａ）で表される化合物は、１，４−ジヒドロピリジン化合物（３）を、硝酸、亜硝酸、クロム酸、ヨウ素等の酸化剤で酸化することにより製造できる。
また、本発明の式（１）で表される化合物のうち、含窒素ヘテロ環部分が１，４−ジヒドロピリジン環である式（１−ｂ）で表される化合物は、１，４−ジヒドロピリジン化合物（３）を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、そしてＸは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。）を作用させることにより製造できる。
なお、１，４−ジヒドロピリジン化合物（３）のうち、Ｚが式（２）で表される基を意味する化合物は、特開昭５９−１６１３９２号公報、特開昭６０−６９０８９号公報、特開昭６０−２４８６９３号公報、特開昭６０−２５８１９４号公報、特開昭６１−３０５９１号公報、特開昭６１−３７７９３号公報、特開昭６１−６３６８８号公報、特開昭６１−２１００９２号公報、特開昭６１−２５４５９６号公報、特開昭６２−１６９７９５号公報、特開昭６２−１６９７９６号公報、特開昭６２−１９５３９２号公報、特開昭６３−６８５９１号公報、特開昭６３−２３３９９２号公報、特開平０１−１１３３９８号公報および特開平０１−２７５５９１号公報に記載の製造方法に従って製造できる。
また、１，４−ジヒドロピリジン化合物（３）のうち、ＺがＣＯ２Ｒ２を意味する化合物は、特開昭５８−１６７５６９号公報、特開昭５５−３０１号公報、特開昭５７−１７１９６８号公報、特開昭６０−９７９５６号公報、特開昭４９−１０８０８２号公報、特開昭５２−５７７７号公報、特開昭４７−３４３６８号公報、特開昭４７−３４３６９号公報、特開昭５２−５９１６１号公報、特開昭５５−９０８３号公報、特開昭６０−２３３０５８号公報および特開昭５８−６７６６８号公報に記載の製造方法に従って製造できる。
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例に使用した化合物の構造式を以下に示す。
Figure 2005051402
実施例に記載の化合物（５）は、特開平２−１３８２２１号公報に記載された酸化例２に従って製造し、化合物（６）は、特開平２−１３８２２１号公報に記載された酸化例１に従って製造した。
実施例に記載の化合物（４）は、化合物（５）をベンジルハライドでベンジル化した後、塩酸塩とすることにより製造した。
実施例に記載の化合物（７）は、特開昭５７−１７１９６８号公報に記載の製造方法を参考にして製造した１，４−ジヒドロピリジン化合物（３ａ）を酸化し、塩酸塩とすることにより以下のように製造した。
Figure 2005051402
 化合物（３ａ）１．００９７ｇを３２．５％硝酸に加え、５０℃で１５分間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルム３００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えた後、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Ｖ／Ｖ）により目的物を分離し、淡黄色油状の化合物０．７１９３ｇ（７６．７％）を得た。
ＮＭＲスペクトル(300MHz, CDCl3, δ):1.00-1.20(1H, m), 1.40-1.80(3H, m), 1.80-2.20(2H, m), 2.30-2.55(2H, m), 2.61(3H, s), 2.60(3H, s), 3.35-3.50(2H, m), 3.57(3H, s), 4.75-4.87(1H, m), 7.20-7.60(7H, m), 8.08-8.18(2H, m)
得られた化合物０．７０７０ｇをクロロホルム２００ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１００ｍＬに加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、再度濃縮し、無色固体の化合物（７）０．７２７０ｇ（８９．８％）を得た。
実施例に記載の化合物（８）は、特開昭５７−１７１９６８号公報に記載の製造方法を参考にして製造した１，４−ジヒドロピリジン化合物（３ａ）の塩酸塩の１位にメチル基を導入し、塩酸塩とすることにより以下のように製造した。
Figure 2005051402
 化合物（３ａ）の塩酸塩１．０１ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を５２９ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルの入ったテトラヒドロフラン１０ｍＬに加え、３℃まで冷却した。次いで水素化ナトリウム（５５％）２４４ｍｇ（５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、３〜６℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物に２００ｍＬのクロロホルムと５０ｍＬの水を加え、振盪後、静置、分液した。クロロホルム層を取り、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製したところ、目的のＮ−メチル体２３７ｍｇ（２４．４％）を淡黄色油状物として得た。
この油状物２０７ｍｇに２００ｍＬのクロロホルムと１００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、振盪後、静置、分液した。クロロホルム層を取り、５ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過、溶媒留去することによって化合物（８）２４６ｍｇを淡黄色固体として得た。
この化合物はジアステレオマー混合物であり、下記のＨＰＬＣ分析では主として、保持時間が３７．８８分、３９．８２分の２本のピークに分離した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ
溶離液：ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍａｑ．ＡｃＯＮＨ４＝３／２（ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
温度：４０℃
波長：２５４ｎｍ
実施例に記載の化合物（９）は、特開昭６３−２３３９９２号公報の実施例２５に記載の化合物（３ｂ）を用いて１位に置換基を導入した後、塩酸塩（２塩酸塩）とすることにより以下のように製造した。
Figure 2005051402
薬理試験例１：哺乳動物細胞（BHK cells）に発現させたＴ型Ｃａチャネルに及ぼす影響
Wakamori M. et al.の方法（Wakamori M. et al.: J. Biol. Chem. 273, 34857-34867, 1998）に準じ、Ｔ型Ｃａチャネル（α１Ｇ）（Perez-Reyes E.: J. Bioenerg. Biomembr. 30, 313-318, 1998）を発現させたＢＨＫ（baby hamster kidney）細胞を用いてwhole cell patch clamp法による電気生理学的評価を行った。
各Ｃａイオン電流は、膜電位−８０ｍＶに保持した細胞に脱分極パルス（−２０ｍＶ）を与えたときの内向き電流としてパッチクランプアンプを介して測定した。各化合物は、細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、適用５分後のＣａイオン電流の変化を測定した。
結果を、溶媒対照のＣａ電流量（１００％）に対する発明化合物のＣａ電流量抑制率（％：平均値）として以下の表に示す。
Figure 2005051402
薬理試験例２：哺乳動物細胞（BHK cells）に発現させたＬ型およびＴ型Ｃａチャネルに及ぼす影響
Wakamori M. et al.の方法（Wakamori M. et al.: J. Biol. Chem. 273, 34857-34867, 1998）に準じ、Ｌ型ＣａチャネルあるいはＴ型Ｃａチャネル（α１Ｇ）（Perez-Reyes E.: J. Bioenerg. Biomembr. 30, 313-318, 1998）を発現させたＢＨＫ（baby hamster kidney）細胞を用いてwhole cell patch clamp法による電気生理学的評価を行った。
各Ｃａイオン電流は、膜電位−８０ｍＶに保持した細胞に脱分極パルス（Ｌ型Ｃａチャネルは１０ｍＶ、Ｔ型Ｃａチャネルは−２０ｍＶ）を与えたときの内向き電流としてパッチクランプアンプを介して測定した。化合物（９）は、細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、適用５分後のＣａイオン電流の変化を測定した。
結果を、溶媒対照のＣａ電流量（１００％）に対する発明化合物のＣａ電流量抑制率（％）として以下の表に示す。
Figure 2005051402
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造した。
Figure 2005051402
 式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュの篩に通した。コーンスターチを１２０メッシュの篩に通した。これらをＶ型混合機にて混合した。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒：孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を振動篩（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得た。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造した。
Figure 2005051402
 式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュの篩に通した。コーンスターチを１２０メッシュの篩に通した。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合しカプセル充填用散剤を得た。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤とした。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造した。
Figure 2005051402
 式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュの篩に通した。コーンスターチを１２０メッシュの篩に通した。これらをＶ型混合機にて混合した。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を振動篩（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒しカプセル充填用顆粒剤を得た。この１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤とした。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造した。
Figure 2005051402
 式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を６０メッシュの篩に通し、混合した。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得た。この混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得た。
製剤例５
以下の成分を含有する静脈用製剤を製造した。
Figure 2005051402
 式（１）で表される化合物を飽和脂肪酸グリセリド中に溶解し静脈用製剤を得た。上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与し得る。
本発明の化合物は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、血圧、心機能および生活の質（Quality of Life）に悪影響を与えることなく心肥大、心不全、心筋症、心房細動を始めとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症を始めとする腎障害、腎不全、浮腫、炎症、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかん、癌等の治療に使用できると考えられる。従って、本発明は、有効、安全かつ生活の質（Quality of Life）を考慮した上記疾患に対する治療薬を提供することができる。

Claims (19)

  1. 次式（１）
    Figure 2005051402
     ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル基、ピリジル基、フリル基または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基（該フェニル基、ピリジル基、フリル基および２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基は、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−２０アルキル基、ＯＨ、ＯＲ６、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＳＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＮおよびフェニルオキシ基の中から選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されてもよく、ここで
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）を意味し、；
    含窒素ヘテロ環部分は、１，４−ジヒドロピリジン環またはピリジン環であり；
    Ｚは、次式（２）
    Figure 2005051402
     ｛式中、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、ＯＡｒ２、ＯＡＮＲ６Ｒ７、ＯＡＮ（ＣＨ２Ａｒ２）Ｒ６、ＯＡＯＲ６、ＯＡＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７、１−ピペリジニル基または１−ピロリジニル基を意味するか、Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
    Ｒ６およびＲ７は、上記と同じ意味を有し、
    Ａｒ２は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し、
    Ａは、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味し、そして
    Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味する。｝で表される基を意味するか、または
    ＣＯ２Ｒ２を意味し、ここで
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味し；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９、Ａｒ２、ＣＨ＝ＣＨＡｒ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ８、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８またはＮＲ８Ｒ９を意味し、ここで
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）またはフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）を意味し、
    Ａｒ２およびＡは、上記と同じ意味を有し；
    含窒素ヘテロ環部分が１，４−ジヒドロピリジン環であるとき、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ＡＮＲ８Ｒ９、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８、ＡＮ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＡＯＲ８またはベンジル基を意味し、ここで
    Ｒ８、Ｒ９およびＡは、上記と同じ意味を有し；そして
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基もしくはＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ＡＮＲ８Ｒ９、または次式
    Figure 2005051402
     で表される基を意味し、ここで
    Ｒ８、Ｒ９およびＡは、上記と同じ意味を有し
    ｏおよびｐは、それぞれ独立して、３または４を意味し、そして
    ｑは、１、２または３を意味する。］で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  2. Ｒ３は、ＡＮＲ８Ｒ９、または次式
    Figure 2005051402
     で表される基を意味し、ここで
    Ｒ８、Ｒ９、Ａ、ｏ、ｑおよびｐは、上記と同じ意味を有し；そして
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する、請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  3. ＲｂはＣ１−６アルキル基、ＣＮまたはＮＨ２を意味する、請求項２記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  4. Ｒｂは、ＡＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＯＡＮＲ８Ｒ９またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ８を意味し、ここで
    Ａ、Ｒ８およびＲ９は、上記と同じ意味を有し；
    Ｒ３は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、フェニル基で任意に置換されてもよく、ここで該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されてもよい。）を意味し；そして
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する、請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  5. 含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環であり；そして
    Ｚは、式（２）で表される基を意味する、請求項１ないし４のうちの何れか１項に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  6. Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
    Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって置換されてもよい。）を意味する、請求項５記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  7. Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、請求項６記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  8. 含窒素ヘテロ環部分はピリジン環であり；そして
    Ｚは、式（２）で表される基を意味する、請求項１ないし４のうちの何れか１項に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  9. Ｒ４およびＲ５は一緒になってＯＹＯ、ＮＨＹＯ、Ｒ６ＮＹＯ、ＮＨＹＮＨ、Ｒ６ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ７を意味し、ここで
    Ｙは、直鎖のＣ２−４アルキレン基（該Ｃ２−４アルキレン基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＡｒ２によって任意に置換されてもよい。）を意味する、請求項８記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  10. Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、請求項９記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  11. 含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環であり；そして
    Ｚは、ＣＯ２Ｒ２を意味する、請求項１ないし４のうちの何れか１項に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  12. Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、請求項１１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  13. 含窒素ヘテロ環部分はピリジン環であり；そして
    Ｚは、ＣＯ２Ｒ２を意味する、請求項１ないし４のうちの何れか１項に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  14. Ａｒ１は、フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基または２，３−ジクロロフェニル基を意味する、請求項１３記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
  15. 請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬。
  16. Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬または予防薬である、請求項１５記載の医薬。
  17. 前記疾患は、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌である、請求項１６記載の医薬。
  18. 請求項１記載の式（１）で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効量を投与することからなる、心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防または治療方法。
  19. 心肥大、心不全、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎、腎症、腎障害、腎不全、炎症、浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんまたは癌の予防剤または治療剤を製造するための請求項１記載の式（１）で表される化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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