FI75808B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75808B FI75808B FI821034A FI821034A FI75808B FI 75808 B FI75808 B FI 75808B FI 821034 A FI821034 A FI 821034A FI 821034 A FI821034 A FI 821034A FI 75808 B FI75808 B FI 75808B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ether
- compounds
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 75808
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminopropanoli-oksipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten aminopropanolioksipyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ν(εν2°--τ^|ι 10 U—0CHoCHCH_NHR1 1 2| 2
OH
jossa R^ on syklopropyylimetyyli-, syklopentyyli-, syklo-15 heksyyli- tai allyyliryhmä ja R' on isopropyyli- tai tert.-butyyliryhmä, raseemisina seoksina tai levo- tai dekstromuodossa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
20 Pyridiinijohdannaisten /2>-salpaajaominaisuuksia on kuvattu kirjallisuudessa, esim. FR-patenttijulkaisussa 2 218 101.
Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat kuitenkin näistä yhdisteistä rakenteeltaan ja erittäin hyvän tehok-25 kuutensa puolesta tautien hoidossa.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi. Näin ollen ovat raseemiset seokset ja levo-ja dekstromuodot osa tätä keksintöä.
Ryhmä R^ on edullisesti syklopropyylimetyyli, 30 syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat myöskin osa tätä keksintöä.
Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaisia 35 yhdisteitä valmistaa useilla menetelmillä: 2 75808
Kaavio 1 ^ .·«,.J~T\.
5 \ JU—- + y C6H5
II III IV
10 * R10(CH2)20-1<^rSv1 R10(CH2) 20— JLoch2chohch2nhr· k:N/"~0CH2 4_ 0 NR' 15 >γ^ I V C6H5 20 Lähtöaineet II on kuvattu kirjallisuudessa.
Yhdisteet III saadaan yhdisteen II ja alkoholin R^OiCI^^011 tosylaatin välisellä reaktiolla liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetoksietaanissa tai diety-leeniglykolidimetyylieetterissä, lämpötilassa 20 - 100°C.
25 Oksatsolidiinit IV ovat tunnettuja, ja niitä on ku vattu kirjallisuudessa. Ne voivat olla optisesti aktiiivi-sessa muodossa. Optisesti aktiivisten yhdisteiden I valmistamiseksi voidaan yhdisteen II antaa reagoida optisesti aktiivisen otsatsolidiinin IV kanssa. Yhdisteen III ja 30 oksatsolidiinin IV välinen reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetoksietaanissa tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, lämpötilassa 20 -150°C.
Yhdisteen V renkaan aukaiseminen suoritetaan hap- 35 pamessa ympäristössä lämpötilassa 0 - 80°C.
3 75808
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä I on tehty sarja farmakologisia kokeita, jotka osoittavat niiden mielenkiintoiset ominaisuudet kardiovaskulaarisella alueella.
Akuutti toksisuus suun kautta nautittuna ja suonen-5 sisäisesti annettuna on määritetty uroshiirillä (CDl), joiden keskimääräinen paino oli 20 g. Kuolleisuus on mitattu 5 päivän aikana yhdisteiden annosta. Puolet hiiristä tappava annos (LD^q) laskettiin Litchfield'in ja Wil-coxon'in mukaan (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944, 95, 99).
10 LD,-Q-arvo on 600 - 2000 mg/kg suun kautta annettuna.
Tutkimukset eristetyillä elimillä Käytettiin eristettyjä sydänkorvakkeita, jotka oli poistettu 250 - 350 g painoisilta rotilta, ja joita oli säilytetty Moran'in liuoksessa (g/1: NaCl = 7,02, KC1 = 15 0,42, CaCl2 = 0,24, MgCl2 = 0,20, NaHCO^ = 2,0, glukoosi = 1,8), ja hapetettu (95 % 02 ja 5 % CC>2) 31°C:ssa. Tutkittiin takykardiaa ja isoprenaliinin aiheuttaman supistus-voiman lisääntymistä (annos-vaste-käyrät antagonistille) ennen antagonistin lisäämistä tai sen jälkeen (yhdiste I 20 tai vertailuaine) ja kummallekin laskettiin pA2 Arunlaks-hana'n ja Schild'in menetelmällä (Brit. J. Pharmacol.
1959, 14, 48). pA2 on kompettitiivisen antagonistin sellaiseen molaarisen konsentraation logaritmi, joka on tarpeen, jotta kaksi kertaa väkevämpi annos vaikuttavaa ainet-25 ta saisi aikaan yhtä suuren vasteen kuin antagonistin poissaollessa. Yhdisteiden pA:t olivat välillä 8-9.
Kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on estävä vaikutus isoprenaliinin aiheuttamiin vaikutuksiin sydämessä, mutta ei tämän verenpainetta alentavan vaikutuksen 30 suhteen; ne ovat siten /ä^-adrenergisten reseptorien selektiivisiä salpaajia, mikä tarkoittaa sydämessä sijaitsevien /i-adrenegergisten reseptorien salpaajia eikä verisuonissa sijaitsevien /32-a<ärenergisten reseptorien salpaajia. Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukai-35 set yhdisteet ovat käyttökelpoisia ihmis- ja eläinlääketieteessä kardiovaskulaaristen sairauksien hoidossa, ja etenkin sepelvaltimosairauksissa, sydänlihassairauksissa ja sydämen rytmihäiriöissä.
75808 4
Terapeuttiset vertailukokeet
Tutkitut yhdisteet olivat FR-patenttijulkaisun 2 218 101 esimerkeistä 16, 28, 34 ja 46 tunnetut yhdisteet, sekä uudet yhdisteet 1 (rasemaatti) ja 6 esillä ole-5 van hakemuksen Taulukosta I.
Tutkittiin sekä yhdisteiden -salpaaja-aktiviteetti esillä olevassa hakemuksessa mainitulla menetelmällä että yhdisteiden sisäinen aktiviteetti /3-adrenergisten reseptoreiden agonisteina. Viimeksi mainittu aktiviteetti 10 tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa
Barrett, Brit. J. Pharmacol. 40 (1980), ss. 373 - 381, käyttäen koe-eläiminä rottia.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II.
15 Taulukko II
Sydämen lyöntitiheyden kasvu annoksella
Yhdiste__PA2 3 pg/kq i.v. 30 ug/kg i.v. 300 pg/kg i.v, FR-2218101 esim. 16 7,72 0 12 22 20 28e 7,46 0 6 36 34 8,71 29 44 44 _46 8,49__9__20__22
Uusi 1 7,62 27 70 90 6 | 9,87_16__58__76 25
Tuloksista huomataan, että uudella yhdisteellä 1, verrattuna parhaaseen tunnettuun agonistiin (34) , on huomattava sisäinen aktiviteetti, joka kasvaa annoksen kasvaessa. Koska tämän yhdisteen /^-adrenergisten reseptorei-30 den salpaaja-aktiviteetti on paljon alhaisempi kuin yhdisteen 34 vastaava aktiviteetti, sitä voidaan pitää edullisena /^-adrenergisten reseptoreiden agonistina päinvastoin kuin yhdistettä 34, joka on näiden reseptoreiden edullinen antagonisti.
35 Vertailukokeiden tulokset osoittavat, että uudet yh disteet ovat kyllä aktiivisia ennakolta odotetulla tavalla, mutta niiden aktiviteetti on kvantitatiivisesti paljon pa- 5 75808 rempi kuin mitä alan ammattimies olisi odottanut. Lisäksi niiden farmakologinen profiili on oleellisesti erilainen kuin mitä teoreettisesti olisi ollut odotettavissa sen ansiosta, että molekyylissä on samanaikaisesti agonististä 5 ja antagonististä aktiviteettia määrässä, joka poikkeaa vertailuyhdisteen aktiviteettien määristä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
IR- ja NMR-spektrit sekä analyysit ovat varmentaneet rakenteen.
10 Esimerkki 1 3-/5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-2-pyridinyyli-oksi^-l-isopropyyliamino-2-propanoli ja sen neutraali fumaraatti /CH3
15 R. = L>-CH- R' = CH
1 ^ "ΌΗ3 1. 2-kloori-5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-5-pyridiini 20 Lisättiin 12,9 g (0,1 moolia) 2-kloori-5-hydroksi- ..... 3 pyridiinia liuotettuna 50 cm :iin kuivaa dimetyyliformami-dia suspensioon, jossa oli 4,8 g (0,1 moolia) NaH (50-%:na mineraaliöljyssä) 200 cm :ssa dimetyyliformamidia. Kun vedyn vapautuminen oli päättynyt, lisättiin 27 g (0,1 moo-25 lia) syklopropyylimetoksi-2-etanolin tosylaattia liuottamalla 50 emaliin dimetyyliformamidia, sen jälkeen seosta lämmitettiin 5 tuntia 50 - 60°C:ssa. Seos jäähdytettiin, kaadettiin sitten veteen, uutettiin eeterillä ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Eetterifaasin kuivauksen, suo-30 dattamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, joka tislattiin. Kp^ ^ = 136°C.
2. 3-5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-2-pyridinyyli- l-isopropyyliamino-2-propanoli _2
Lisättiin 6,6 g (3.10 moolia) 5-hydroksimetyyli- 35 3-isopropyyli-2-fenyylioksatsolidiinia liuotettuna 3 ....
10 cm :iin dietyleeniglykolidimetyylieetteria suspensioon, 3 jossa oli 1,5 g 50-%:ista NaH 50 cm :ssa dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriä. Kummennettiin 60 - 70°C:ssa; jotta saa- 6 75808 täisiin aikaan natriumin lisäys jäähdytettiin jääkylmässä vedessä, jonka jälkeen lisättiin 6,9 g (3.10 * moolia) 2-kloori-5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)pyridiiniä liuotta- 3 maila 10 cm :iin dietyleeniglykolidimetyylieettenä, sit-5 ten seoksen lämpötila nostettiin 140°C:seen 3-4 tunniksi .
Seos jäähdytettiin, sen jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä, eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin.
3 öljymäinen jäännös liuotettiin 100 cm :iin vettä, 3 lisättiin 20 cm väkevää hydrokloridia 3a liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Muodostunut bents-aldehydi uutettiin useita kertoja eetterillä, sitten vesi-15 faasi tehtiin emäksiseksi soodalla ja uutettiin uudelleen eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin öljy, josta valmistettiin neutraali fumaraatti asetoni-eetteriseoksessa. Sp. 101 - 102°C. Esimerkki 2 20 3-/2-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-5-pyridinyyli- oksi}'-l-isopropyyliamino-2-propanoli ja sen neutraali fumaraatti CH3 R1 - t>-CH2 R' * CHCh 25 CH3 1 2-kloori-5-bentsyylioksipyridiini
Lisättiin 12,9 g (0,1 moolia) 5-hydroksi-2-kloori-pyridiiniä liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia sus-30 pensioon, jossa oli 4,8 g (0,1 moolia) 50-%:ista NaH (pesty ensin tolueenilla) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin kunnes vedyn vapautuminen oli päättynyt, jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin tipoittain 12,6 g (0,1 moolia, 11,5 cm ) bentsyylikloridia. Lämmitettiin 60°C:ssa 35 tunnin ajan, annettiin seistä yön yli, ja sen jälkeen seos kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote tislattiin. Kp^ ^ = 135°C.
’ 75808 2. 2-(syklopropyylimetoksietoksi)-5-bentsyylioksi-pyridiini
Lisättiin 8,7 g (0,75 moolia) 2-syklopropyylimet-oksietanolia, joka oli liuotettu 25 cm'*:iin dietyleenigly-5 kolidimetyylieetteriä, suspensioon, jossa oli 3,6 g (0,075 moolia) 50-% NaH (pesty tolueenilla). Lämmitettiin, jotta saataisiin aikaan natriumin lisäys, seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin tipoittain 16,4 g (0,075 moolia) 3 bentsyylikloridia liuotettuna 50 cm :iin dietyleeniglykoli-10 dimetyylieetteriä, sen jälkeen seos lämmitettiin 100°C: seen.
Seoksen lämpötila nostettiin 130 - 140°C:seen 5 tunnin ajaksi, jäähdytettiin ja kaadettiin jääkylmään veteen. Uutettiin useita kertoja eetterillä, orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suoda-15 tettiin ja haihdutettiin. Tuote tislattiin.
KpQ χ = 180 - 190°C.
3. 2-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-5-hydroksipyri-diini
Hydrattiin Parr1 in laitteessa huoneen lämpötilas-20 sa vedyn paineella ja palladiumhiilen läsnäollessa 10 g (0,1/3 moolia) edellä saatua johdannaista liuotettuna 3 3 100 cm :iin metanolia ja 1,9 cm :iin etikkahappoa.
Kun absorptio oli loppunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Haihdutusjäännös liuo-25 tettiin veteen, tehtiin emäksiseksi soodalla ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy.
4. 2- (2-syklopropyylimetoksietoksi) -5-/^(2-oksiranyy-li)-metoksi^pyridiini 30 Pidettiin pystyjäähdyttäjän alla 12 tuntia 4,2 g _ o (2.10 moolia) edellä saatua pyridinolia ja 5 g ^CO^, 15 ml Cl ^<1 ja 50 ml CH3CN.
Haihdutettiin kuiviin, haihdutusjäännös liuotet-35 tiin eetteri-vesiseokseen. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin keltainen öljy, jota käytettiin edelleen-puhdistamatta.
8 75808 5. 3-/2-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-5-pyridinyy- lioksi/‘-l-isopropyyliamino-2-propanoli ja sen neutraali fumaraatti
Kuumennettiin kiehumislämpötilassa 5 g edellä 3 5 saatua epoksidia liuotettuna 50 cm :iin isopropyyliamiinia. Pidettiin pystyjäähdyttäjän alla 24 tuntia, jonka jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy kromatografoi-tiin silikageelipylväässä (20 g/g eluaattia, CHCl3/MeOH 95:5).
10 Puhtaiden fraktioiden haihduttamisen jälkeen jäl jelle jäänyt öljy hienonnettiin isopropyylieetteriin, ja liukenemattomat osat suodatettiin sen jälkeen. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,1 g öljyä, josta valmistettiin fumaraatti asetonissa. Fumaraatti kiteytet-15 tiin uudelleen asetonista. Sp 106 - 108°C.
Esimerkki 3 (S) (-) 3-/5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-2-py- ridinyylioksi/-l-tert.-butyyliamino-2-propanoli ja sen malaatti 20 Lisättiin 3,5 g (0,01 moolia) (S) 2-fenyyli-3- tert.-butyyli-5-hydroksimetyylioksatsolidiinia liuotettu-3 na 10 cm :iin dietyleeniglykolidiraetyylieetteriä suspensr- 3 oon, jossa oli 0,7 g (0,015 moolia) 50-% NaH 10 cm :ssä dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, sitten tipoittain 25 3,4 g (0,015 moolia) 5-(2-syklopropyylimetoksietoksi)-2- klooripyridiiniä. Seosta lämmitettiin 130 - 140°C:ssa 6 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 30 öljy, jonka malaatti asetonista uudelleenkiteytettynä suli 164 - 165°C:ssa. C°0Ώ = "10,7 (c - 1,1 CH3OH) .
Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu esimerkkeinä.
9 75808 3 3 Λί •Η ·Η ·Η Ή ·Ρ +J +J +J 4-> 4-1 (0 4-1 ·Η 4-* ·Η +1 +J -Ρ ·η to -Ρ (Ο 4->(0 (0 (0 w
(O 4-1 (0 4-1 (O (O (O
ρ (O t-ι (OP p p
(O (O (O (0 (O (O (O
g -h g ή e g e 3 <0 3 (0 3 3 3
QJ *44 g ip g 4H Ή »H
o ^<ΝΓ-σι m oo r-~ ro
o ι-l lO VO rH tH (N
• rHrHi—I *—I r-1 Ή Ή
CP
tn i il li i .-t in oo r- m
O 1—4 ID lO i—4 <—I
t—4 t—I r—4 rH I—I T—4
PS
S
z
H (N
Z
0 u yj actc ro ro tororororororororo M UO - K® K«®®®®®®® 3 o* «υυ υαυυοουυα 1 I \/ \l/ \/ \/ \/
En I ® ® W ® ® o u O u u ö--------
\-—f (N (N 04 (N
ffi ® ® ® ® 0 u u CJ u u 1 “ A ‘ A ' <6> 6 0 o ______ rH ' ——— ——— ui tn o o <1) d) ra ra C 4J c +> ra —· a» — c -h e -h
•H p -H P
o) g ra E ω 4-> 0) 0) 0) v ra a) g <d g ro 'S· m •h ra ora o Ό (0 ra ns ra A P -HP -h
tH
r-4 OI 04 10 75808
Η ·Η *H *H
•P -P -P -P
•P +> +> -P
(O <0 (O (O
(Ö (O <0 <Ö
M M M M
(0 <d (0 (0 § e e e 3 0 3 a —. m m <w ip υ O tN i—i m oo
CN CN O O
i—I rH T-H (—( « a i i i i to
O O (N VO
fN CN O O
rH *-H rH t-H
(0 O roronnnnnro
V KH MK h“· MM NM HM HH MH
r^S HM MH PM MK MH »in PM I-Ih +j - υυυυυυυο * “ \/ \/ \/ \/ K K K « h υ u u u o .¾ x------- 3
rH
3
(0 CM CN
En ® W
u u
' ,ό ό t A
u φ
P
m HOI 00 CTi Ό Λ
JH
Claims (3)
- 20 HO 11 CN. JJ-Cl N ^ saatetaan reagoimaan alkoholin RjO(CH2)2OH tosylaatin 25 kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on RjO (CH2) 2°— _ I III ^ y~cl N IT 30 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste saatetaan reagoimaan oksatsolidiinin kanssa, jonka kaava on 35 h°-ch2—η—\ O NR' ΝγΧ IV C6H5 12 75808 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on r1o(ch2) k„J-0CH2—^\ V
- 0 NR' r 10 c6h5 minkä jälkeen yhdisteen V rengas avataan happamissa olosuhteissa, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa 15 muutetaan additiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 13 75808 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara aminopropanoloxipyridinderivat med formeln 5 R10(CH2) 20—r I I ^ -OCH2CHCH2NHR' OH 10 väri R^ är en cyklopropylmetyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-eller allylgrupp och R' är en isopropyl- eller tert.-butylgrupp, 15 sora racemiska blandningar eller i levo- eller dextroform, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 2-klor-5-hydroxi-pyridin med formeln ho— 20. i ^N>-C1 II omsätts med tosylatet av en alkohol R^O(CH2)2OH för er-25 hällande av en förening med formeln RjO(CH2) 20— I III y-Cl 30 väri R^ har ovan angiven betydelse, vilken förening omsätts med en oxazolidin med formeln
- 35 HO-CH2---- / ' IV O NR' V C6H5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106005A FR2502618A1 (fr) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Derives de pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8106005 | 1981-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821034A0 FI821034A0 (fi) | 1982-03-24 |
| FI821034L FI821034L (fi) | 1982-09-26 |
| FI75808B true FI75808B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75808C FI75808C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=9256643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821034A FI75808C (fi) | 1981-03-25 | 1982-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4406907A (fi) |
| EP (1) | EP0061379B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57169462A (fi) |
| AR (1) | AR231281A1 (fi) |
| AT (1) | ATE15895T1 (fi) |
| AU (1) | AU545747B2 (fi) |
| CA (1) | CA1185978A (fi) |
| DE (1) | DE3266607D1 (fi) |
| DK (1) | DK156652C (fi) |
| ES (1) | ES8303346A1 (fi) |
| FI (1) | FI75808C (fi) |
| FR (1) | FR2502618A1 (fi) |
| GR (1) | GR75930B (fi) |
| HU (1) | HU186488B (fi) |
| IE (1) | IE52654B1 (fi) |
| IL (1) | IL65336A (fi) |
| MX (1) | MX156114A (fi) |
| NO (1) | NO159850C (fi) |
| NZ (1) | NZ200118A (fi) |
| ZA (1) | ZA822008B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2758820B1 (fr) * | 1997-01-30 | 1999-02-26 | Synthelabo | Derives de alpha-azacyclomethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU6218598A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Synthelabo | Alpha-azacyclomethyl benzothiophene and alpha-azacyclomethyl benzofurane derivatives, preparation and therapeutic application |
| US20220332731A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-10-20 | Applied Pharmaceutical Science, Inc. | Nitrogen-containing polycyclic fused ring compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195090A (en) * | 1973-02-20 | 1980-03-25 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| AR206801A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-08-23 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
-
1981
- 1981-03-25 FR FR8106005A patent/FR2502618A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-08 AT AT82400397T patent/ATE15895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 EP EP82400397A patent/EP0061379B1/fr not_active Expired
- 1982-03-08 DE DE8282400397T patent/DE3266607D1/de not_active Expired
- 1982-03-23 GR GR67694A patent/GR75930B/el unknown
- 1982-03-23 MX MX191934A patent/MX156114A/es unknown
- 1982-03-24 HU HU82893A patent/HU186488B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 FI FI821034A patent/FI75808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 ZA ZA822008A patent/ZA822008B/xx unknown
- 1982-03-24 CA CA000399301A patent/CA1185978A/en not_active Expired
- 1982-03-24 US US06/361,200 patent/US4406907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-24 ES ES510724A patent/ES8303346A1/es not_active Expired
- 1982-03-24 NZ NZ200118A patent/NZ200118A/en unknown
- 1982-03-24 IE IE682/82A patent/IE52654B1/en unknown
- 1982-03-24 AR AR288854A patent/AR231281A1/es active
- 1982-03-24 JP JP57047061A patent/JPS57169462A/ja active Granted
- 1982-03-24 AU AU81873/82A patent/AU545747B2/en not_active Ceased
- 1982-03-24 NO NO820979A patent/NO159850C/no unknown
- 1982-03-24 DK DK133282A patent/DK156652C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 IL IL65336A patent/IL65336A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8187382A (en) | 1982-09-30 |
| CA1185978A (en) | 1985-04-23 |
| ATE15895T1 (de) | 1985-10-15 |
| ZA822008B (en) | 1983-02-23 |
| HU186488B (en) | 1985-08-28 |
| FI821034A0 (fi) | 1982-03-24 |
| IL65336A0 (en) | 1982-05-31 |
| FI75808C (fi) | 1988-08-08 |
| IE52654B1 (en) | 1988-01-06 |
| NO159850B (no) | 1988-11-07 |
| US4406907A (en) | 1983-09-27 |
| JPS57169462A (en) | 1982-10-19 |
| DK156652C (da) | 1990-02-05 |
| EP0061379A1 (fr) | 1982-09-29 |
| DK133282A (da) | 1982-09-26 |
| AU545747B2 (en) | 1985-08-01 |
| AR231281A1 (es) | 1984-10-31 |
| DK156652B (da) | 1989-09-18 |
| IE820682L (en) | 1982-09-25 |
| DE3266607D1 (en) | 1985-11-07 |
| FI821034L (fi) | 1982-09-26 |
| EP0061379B1 (fr) | 1985-10-02 |
| ES510724A0 (es) | 1983-02-01 |
| FR2502618B1 (fi) | 1983-12-23 |
| ES8303346A1 (es) | 1983-02-01 |
| NO159850C (no) | 1989-02-15 |
| GR75930B (fi) | 1984-08-02 |
| FR2502618A1 (fr) | 1982-10-01 |
| JPS6135185B2 (fi) | 1986-08-12 |
| NZ200118A (en) | 1984-09-28 |
| NO820979L (no) | 1982-09-27 |
| IL65336A (en) | 1985-08-30 |
| MX156114A (es) | 1988-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| DE2404113A1 (de) | 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2651083A1 (de) | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| FI75808B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat. | |
| DE2447756A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| CA1078379A (en) | Basically substituted xanthine derivatives | |
| AT391471B (de) | Neue derivate von 5-aminomethyl-2-furanmethanol, ihre herstellung und verwendung | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| DD141830A5 (de) | Verfahren zur o-methylierung von hydroxyaporphinen | |
| DE2719562A1 (de) | 3, 4-dihydrocarbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0025864B1 (de) | Tetrahydrochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DD238790A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amino carbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-verbindungen | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| DE2824764A1 (de) | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2905134A1 (de) | Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest | |
| DE3688450T2 (de) | 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese und/oder andere 3(2h)-pyridazinonderivate enthaltende heilmittel. | |
| AT391316B (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0304624A2 (de) | Benzimidazol-2-yl-pyridiniumverbindungen | |
| JPH0377191B2 (fi) | ||
| RU2180333C2 (ru) | Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина | |
| DD153551A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-oxadiazin-derivaten | |
| NO772887L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater | |
| JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |