NO772887L - Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater

Info

Publication number
NO772887L
NO772887L NO772887A NO772887A NO772887L NO 772887 L NO772887 L NO 772887L NO 772887 A NO772887 A NO 772887A NO 772887 A NO772887 A NO 772887A NO 772887 L NO772887 L NO 772887L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
cyclopropyl
lower alkyl
formula
mol
Prior art date
Application number
NO772887A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Cognacq
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO772887L publication Critical patent/NO772887L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av l-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-. derivater.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye l-arylbksy-3-amino-propanol-2-derivater.
Disse nye forbindelser tilsvarer den generelle formel:
hvor: betyr grupperingen eller
R^er et hydrogen- eller halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller allylradikalet;
1*2 er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal;
R_ er et lavere alkylradikal, rettkjedet eller forgrenet eller et cyklopropylradikal;
R er et, lavere alkylradikal med forgrenet kjede, spesielt isopropyl- eller tert.-butylradikalet, eller cyklopropylradikalet eller cyklopropylmetylradikalet, eller et/3-aryletylradikal som eventuelt er substituert, spesielt /3-(dimetoksy-3 ,4) f enyl-etylradikalet;
hvor betegnelsen "lavere alkyl" betyr et radikal med
1-4 karbonatomer.
Oppfinnelsen omfatter likeledes fremstilling av ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nevnte forbindelser (I) .
De mest interessante forbindelser er l-aryloksy-3-amino- propanol-2-derivatene av formlene:
eller hvor R, , R2og R^er som angitt ovenfor, så vel som deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de ovennevnte forbindelser (I) består i omsetning av et epoksyd av.formel (II) med et amin R.NH2idet reaksjonen utføres ved anven-delse av som løsningsmiddel et overskudd av aminet R. NH 2 f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol , isopropanol,
Epoksydene II oppnås ved innvirkning av epiklorhydrin
i alkalisk miljø (natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) på fenolene:
som ikke er beskrevet i litteraturen, oppnås ved hydrogenering av kalkonene (IV) i tetrahydrofuran i nærvær av Raney-nikkel som på forhånd er behandlet med saltsyre:
Kalkonene (IV) oppnås ved innvirkning av ketonene (V) på p-benzyloksybenzald.ehydene (VI) i alkalisk miljø (natriumkarbonat eller kaliumkarbonat):
oppnås ved innvirkning av hydrazinhydrat og kaliumkarbonat i etylenglykol på fenolketoneneIlla.
Oppfinnelsen omfatter likeledes en direkte fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte forbindelserIc ved reduksjon av et tilsvarende keton av formelen Ia ved hjelp av et alkalisk borhydrid (for eksempel av natrium eller kalium) i hydroalkoholisk miljø:
Forbindelsene I som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er i besittelse av farmakologiske egenskaper som gjør dem verdifulle som terapeutiske midler. De har. /3-adrenolytiske egenskaper og viser likeledes en selektivt inhiberende innvirkning på /3^-effektene uten å utøve noen depresjonsvirkning.
Oppfinnelsen vil bedre forstås ved lesning av de føl-gende, ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
. ( m- klor- p- benzyloksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propen- l- on- 3
Formel IV: R1 = Cl, R2H , R3cyklopropyl
Til en blanding av :
0,2 mol m-klor-p-behzyloksybenzaldehyd,
0,2 mol cyklopropylmetylketon,
3
300 cm etanol,
tilsettes dråpevis, under omrøring, en løsning av 4 g kaliumkarbonat i 10 cm^ vann. Man oppvarmer i 10 timer ved 50°C og lar . så temperaturen vende tilbake til 20°C, filtrerer, vasker med etanol og tørker. Man oppnår 55 g av det ønskede produkt, smp. 98°C.
Eksempel 2
( m- klor- p- hydroksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Formel III: R^ = Cl, R2= H, R^= cyklopropyl, Y 0 Man blander under røring ved 20 C, under et trykk på
30.atmosfærer av hydrogen, i 12 timer, følgende:
0,17 mol (m-klor-p-benzyloksy)-1-fenyl-cyklopropyl-3-propen-l-on-3 som angitt i eksempel 1,
300 cm 3tetrahydrofuran,
3 g Raney-nikkel (på forhånd behandlet i 30 sekunder med 20 cm n/10 saltsyre, vasker to ganger med 50 cm vann og to ganger med 50 cm 3 metanol).
Man fører blandingen tilbake til vanlig trykk, fjerner katalysatoren ved filtrering og fordamper tetrahydrofuranet under vakuum. Man tar opp mndampningsresten med 200 cm 3 pentan og tri-turerer. Produktet krystalliserer ut. Man filtrerer det, vasker med pentan og tørker det. Man oppnår 34,3 g av det ønskede produkt, smp. = 100°C.
Eksempel 3
[ m- klor- p-( epoksy- 2', 3')- prpoksy]- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Formel II, 1^= Cl, R2= H, R3= cyklopropyl, Y = 0
Man oppløser 31,5 g (m-klor-p-hydroksy)-1-fenyl-cyklopropyl-3-propanon-3, fremstilt som i eksempel 2, i en løsning av 5,6 g natriumkarbonat i 200 cm^ vann. Til den således oppnådde løsning tilsettes under røring, alt på en gang, 15,2 g l-klor-epoksy-2 , 3-propan . Man lar blandingen omrøres i 8 timer ved omgivelsestemperatur, ekstraherer med eter, vasker ekstrakten med vann, tørker den over natriumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum, hvorved man oppnår 34,3 g av det ønskede produkt i form av en gul olje som man anvender uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner.
Eksempel 4
[ p-( epoksy- 2', 31)- propoksy]- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propan
Formel II, R^ = H, R2= H, R3=
Y=H2
Man arbeider som angitt i eksempel'3, men med 13,8 g p-hydroksy-l-fenyl-cyklopropyl-3-propan, 2,5, g natrxumkarbonat, 50 cm<3>vann og 6 g l-klor-epoksy-2,3-propan og oppnår 13,8 g av det ønskede produkt i form av en gul olje som anvendes uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner.
Eksempel 5
[ p-( epoksy- 2' , 3 ')- propoksy]- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Formel II, R^= H, R2= H, R3=
, Y<=>0 Man arbeider som angitt i eksempel 3, men gar ut fra 11,2 g p-hydroksyfenyl-l-cyklopropyl-3-propanon-3, 100 cm 3 vann, 2,4 g natriumkarbonat, 6,5 g l-klor-epoksy-2,3-propan og oppnår 13,7 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje som anvendes uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner. Eksempel 6 [ p-( cyklopropyl- 3')- propyl]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2 . Formel I, Y = H2, R = isopropyl , R^ = H, R2■= H,
Man lar blandingen av 13,8 g epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 4, og 30 cm lsopropylamm henstå i 12 timer.
Man fordamper under vakuum overskuddet av isopropylamin, tar opp
med eter, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum.
Fremsti lling av oksalat
Man oppløser mndampmngsresten (14,7 g) i . 100 cm 3 eter og blander den med en løsning av 4,8 g oksalsyre i 100 cm 3eter. Dette får henstå i 3 timer, filtreres, vaskes med eter og tørkes. Man oppnår 7,2 g [p-(cyklopropyl-3')-propyl]-1-fenoksy-isopropylamino-3-propanol-2-oksalat som smelter ved 133°C.
Eksempel 7
[ p-( cyklopropyl- 3')- propyl]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2
Formel I, Y = H2, R = tert.-butyl, R^ = H, R2= H,
Man arbeider som angitt i eksempel 5, men med 14,5 g epoksyd fremstilt som angitt i eksempel 4 og med 30 cm 3 tert.-butylamin.
Fremstilling av maleatet
Man oppløser mndampmngsresten (14,9 g) i 50 cm • 3 etylacetat og blander den med' en løsning av 6 g maléinsyre i 100 cm<3>etylacetat. Man lar dette henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med etylacetat og tørker. Man .oppnår 8,1 g [p-(cyklopropyl-3')-propyl]-fenoksy-tert.-butylamino-3-propanol-3-maleat som smelter ved 147°C.
Eksempel 8
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso)- propyl]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-rwnnanr\1 O
Formel I, Y = 0, R = isopropyl, R.^ = H, R2= H,
Man lar blandingen av 13,7 g epoksyd, fremstilt som an-3 . 3
gitt i eksempel 5, 50 cm isopropanol og 10 cm isopropylamin,
henstå i 12 timer, fordamper under vakuum isopropanolen og overskudd av isopropylamin, tar resten opp med eter, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum.
Man oppløser i et minimum av eter inndampningsresten, avkjøler den til -30°C, filtrerer, vasker ved -30°C med litt eter og tørker, hvorved man oppnår 9,8 g av det ønskede produkt,'smp. 88°C.
F remstilling av maleatet
Man oppløser 7,5 g av den oppnådde base, angitt ovenfor,. i 50 cm 3 etylacetat og blander med en løsning av 3 g malemsyre i 100 cm 3' etylacetat. Man lar blandingen henstå i 3. timer, filtrerer, vasker med etylacetat og tørker. Man oppnår 9 g maleat-salt av det ønskede produkt. Smp. = 132°C.
Eksempel 9
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso)- propyl]- 1- fenoksy- tert.- butylamind- 3-DroDanol-2
Formel I, Y = 0, R = tert.-butyl, R^ = H, R2 = H,
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 8, men med 14 g epooksyd, fremstilt som i eksempel 5, 50 cm 3 isopropanol og 10 cm 3 tert.-butylamin.
Fremstilling av maleatet
inndampningsresten (17,8 g) oppløses i 80 cm 3 etylacetat. Den således oppnådde løsning blandes med en løsning av 3
7 g maleinsyre i 120 cm etylacetat.
Man lar dette henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med etylacetat og tørker for oppnåelse av 13,3 g [p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)-propyl]-1-fenoksy-tert.-butylamino-3-propanol-3-maleat som smelter ved 142°C.
Eksempel 10
[ o- klor- p- ( cyklopropyl- 3 '- 3 '- okso)- pr. opyl)- 1- f enoksy- isopropylamino- 3- pr opanol- 2
Formel I, Y = 0, R = isopropyl, R^^= Cl , R2= H,
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 8, men med:
14 g epoksyd,fremst ilt som angitt i eksempel 3,
50 cm isopropanol og
9 cm isopropylamin.
Inndampningsresten tas opp med 100 cm 3 petroleter, tritureres, får henstå i 3 timer, filtreres, vaskes med petroleter og tørkes for oppnåelse av 12 g av det ønskede produkt,
smp. 74°C.
Fremstilling av klorhydratet
Man oppløser 10 g av den base som er oppnådd som angitt ovenfor, i 100 cm 3 etylacetat. Man tilsetter under røring saltsur eter til pH = 1, lar henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med etylacetat og tørker for oppnåelse av 8 g av klorhydratet av [o-klor-p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)-propyl]-1-fenoksy-isopropylamino-3-propanol-2 som smelter ved 118°C.
Eksempel 11
[ o- klor- p- ( cyklopropyl- 3 ' - 3 ' - okso) - propyl] - 1- f enoksy- l- tert. - butylamino- 3- propanol- 2
Formel I, Y = 0, R = tert.-butyl, R^ = Cl, R2= H,
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 14, men med 14 g epoksyd , fremstilt som angitt i eksempel 3, 50 cm isopropanol og 9 cm 3 tert.-butylamin.
Fremstilling av klorhydratet
Inndampningsresten (15,8 g) tas opp med 100cm 3 etylacetat. Man tilsetter saltsur eter til pH = 1, fortynner med en volumdel eter, lar henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med en blanding av etylacetat og eter (40/60) og tørker, hvorved man oppnår 10,5 g av klorhydratet av [o-klor-p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)-propyl]-1-fénoksy-tert.-butylamino-3-propanol-2 som smelter ved 141°C.
Eksempel 12
[ o- klor- p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso)- propyl]- 1- fenoksy- cyklopropyl-metylamino- 3- propanol- 2
Formel I, Y = 0,
, R^ — Cl, R2— H,
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel 8, men med 14 g .
epoksyd, fremstilt som angitt i . eksempel 3, 50 cm 3 isopropanol og 5 g cyklopropylmetylamin.
Fremstilling av oksalatet
Inndampningsresten (16,8 g) tas opp med 60cm 3etylacetat. Til den således oppnådde løsning tilsetter man en løsning.
3
av 4,5 g oksalsyre i 90cm etylacetat. Man fortynner med 100cm 3eter, lar henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med en 50/50 etylacétat/eter-blanding og tørker for oppnåelse av 7,5 g av oksalatet av [ o-klor-p-(cyklopropyl-3 '-3 ' okso)-propyl]-1-f enoksy-cyklopropylmetylamino-3-propanol-2 som smelter ved 135°c.
Eksempel 13
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso)- propyl]- 1- fenoksy- cyklopropylmetyl-3- propanol- 2
Formel I, Y = 0,
, Ri — H , R2— H ,
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 8, men med 12,3 g epoksyd, fremstilt som angitt 1 eksempel 5, 50 cm isopropanol og 5 g cyklopropylmetylamin.
Fremstilling av oksalatet
Inndampningsresten (14 g) tas opp med 60 cm^ etylacetat.
Til den således oppnådde løsning tilsetter man en løsning av 4,5 g 3 3 oksalsyre 1 90 cm etylacetat. Man fortynner med 100cm eter, lar henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med en 50/50 etylacetat/ eterblanding og tørker for oppnåelse av 9,1 g av oksalatet av [p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)-propyl]-1-fenoksy-cyklopropylmetyl-amino-3-propanol-2 som smelter ved 165°C.
Eksempel 14
p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso- propyl)- 1- fenoksy- dimetoksy- 3", 4"-
fenyletylamino- 3- propanol- 2
Formel I , Y = 0„ R = CH2CH2-
R1= H R2~H'
Man går frem som angitt i eksempel 8, men med 14 g epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 5, 50 cm 3isopropanol og 9 g homoveratrylamin.
Fremstilling av klorhydratet
Inndampningsresten (21 g) tas opp med 150 cm 3 aceton.
Til den således oppnådde løsning tilsetter man saltsur eter til pH = 1, lar henstå i 3 timer ved omgivelsestemperatur, filtrerer, vasker med aceton og tørker for oppnåelse av 11 g klorhydrat av det ønskede produkt, smp. = 149°c.
Eksempel 15
( m- metoksy- p- benzyloksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propen- l- on- 3
Formel IV, R- L = OCH3, R2 = H,
Til en blanding av:
0,2 mol m-metoksy-p-benzyloksybenzaldehyd,
0,2 mol cyklopropylmetylketon og
3
300 cm etanol,
tilsettes dråpevis, under røring, en løsning av 4 g kaliumkarbonat i 10 cm^ vann. Deretter oppvarmer man i 10 timer ved 50°C , lar temperaturen innstille seg til 20°C, tilsetter langsomt 150 cm vann, lar blandingen henstå i 3 timer, filtrerer, vasker med en etanol/vannblanding 50/50 og tørker. Man oppnår 52 g av det ønskede produkt, smp. = 124°c.
Eksempel 16
( m- metoksy- p- hydroksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Formel III, R1= 0CH3, R2 = H,
, Y = 0
En blanding av 0,4 mol (m-metoksy-p-benzyloksy)-1-fenyl-cyklopropyl-3-propen-l-on-3,fremstilt som angitt i eksempel 15, 500 cm 3 tetrahydrofuran og 5 g Raney-nikkel (på forhånd behandlet i 30 sekunder med 30cm n/10 saltsyre, vasket to ganger med 50 cm 3 vann og to ganger med 50 cm 3 metanol) bringes under røring til 20°C , under et hydrogentrykk på 30 atm., i 12 timer. Man fører trykket tilbake til det. vanlige, fjerner katalysatoren ved filtrering og fjerner tetrahydrofuranet under vakuum.
Inndampningsresten tas opp med 420 cm 3 av en normal-natriumkarbonatløsning. Den således oppnådde vandige løsning behandles med 2 g animalsk kull, filtreres, surgjøres til pH 1 med saltsyre. Man ekstraherer med eter, tørker over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum så at man oppnår 85 g av det ønskede produkt i form av en gul olje som man anvender uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner.
Eksempel 17
J_ m- metoksy- p-( eppksy- 2', 3')- propoksy]- 1- fenyl- cyklopropyl- 3-propanon- 3
Formel II, R± = OCH3, R2= H,
, Y = 0
Man oppløser 0,2 mol fenol, fremstilt som angitt i eksempel 16, i 200 cm 3 normalnatriumkarbonatløsning. Til den således oppnådde løsning tilsettes, alt på én gang, 23 g l-klor-epoksy-2 , 3-propan . Man lar blandingen henstå under røring i 8 timer ved omgivelsestemperatur, ekstraherer med eter, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum for oppnåelse av 47,8 g av det ønskede.produkt i form av en gul olje som.anvendes uten ytterligere rensning for de føl-gende reaksjoner.
Eksempel 18
[ p-( epoksy- 2' , 3 ' )- propoksy]- 1- fenyl- butanon- 3
Formel II, R± ■ H, R2H, R3 ■ = CH3, Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 17,
men med:
0,2 mol p-hydroksyfenyl-l-butanon-3,
200 cm 3 normal natriumkarbonatløsning og 23 g l-klor-epoksy-2 , 3-propan.
Etter fordampning av løsningsmidlet i vakuum oppnår man
37 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje som man anvender uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner. Eksempel 19 [ p- ( epoksy- 2', 3')- propoksy]- 1- fenyl- 4- metyl- pentanon- 3 Formel II, R1= H, R2= H, R3 =
, Y = 0
Man anvender samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 17, men med:
0,2 mol p-hydroksyfenyl-l-4-métyl-pentanon-3 ,
200 cm 3 normal natriumkarbonatløsning og 23 g l-klor-epoksy-2,3-propan.
Etter fordampning av løsningsmidlet under vakuum oppnår man 36,5 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje som man anvender uten ytterligere rensning for de følgende reaksjoner.
Eksempel. 20
[ p- ( epoksy- 2' , 3')- propoksy]- 1- fenyl- 2- metyl- butanon- 3
Man anvender samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 17, men med:
0,2 mol p-hydroksyfenyl-l-2-métyl-butanon-3,
200 cm 3: normal natriumkarbonatløsning og 23 g l-klor-epoksy-2,3-propan.
Etter fordampning av løsningsmidlet under vakuum, oppnår man 38 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 21
[ p-( cyklopropyl- 3 , 3'- okso- propyl]- 1- fenoksy- cyklopropylamino- 3-propanol- 2
.. Formel I, i — H, R2 — H,
, Y = 0
En blanding bestående av:
0,1 mol [p-(epoksy-2',3')propoksy]-1-fenyl-cyklopropyl-3-propanon-3, 50 cm isopropanol,
0,11 mol cyklopropylamin
får hvile i 12 timer. Deretter fordamper man isopropanolen og overskuddet av cyklopropylamin under vakuum, tar opp resten méd eter, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum.
(fremstilt som angitt i eksempel 17, men ut fra p-hydroksyfenyl-l-3-cyklopropyl-p£opanon-3)
Fremstilling av klorhydratet
3Inndampningsresten (28 g) tas opp med 100 cm isopropanol. Til den således oppnådde løsning tilsettes saltsur eter til pH 1. Man lar blandingen henstå natten over, filtrerer vasker med aceton og deretter med eter og tørker for oppnåelse av 10,2 g av klorhydratet av [p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)propyl]-1-fenoksy-cyklopropylamino-3-propanol-2, smp. = 122°C.
Eksempel 22
[ o- metoksy- p-( cyklopropyl- 3'- 3'- okso) propyl]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2
Formel. I , R^ — OCH2 1 ~~ ^' ^3' —
Y 0
Man går frem som angitt i eksempel 21, men med:
0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 17, 50 cm isopropanol
0,11 mol isopropylamin.
Inndampningsresten tritureres i pentan, de oppnådde krystaller avsuges, vaskes med pentan og tørkes for oppnåelse av 26 g av det ønskede produkt, smp. 79°c.
Eksempel 2 3
[ o- metoksy- p- ( cyklopropyl- 3 ' - 3 1 - okso) propyl] - 1- f enoksy- tert .,-butylamino- 3- propanol- 2
Formel I, R =
R^ — OCH^;R2— H,
Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, men. me d:
0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 17,
50 cm isopropanol
0,11 mol tert.-butylamin.
Fremstilling av nøytralt suksinat
3 Inndampningsresten (33 g) tas opp méd 100 cm aceton. Den således oppnådde løsning tømmes ned på en varm løsning av
.5 g ravsyre i 100 cm 3 isopropanol. Man lar blandingen henståo natten over, filtrerer, vasker med aceton og tørker for oppnåelse
av 20 g nøytralt suksinat av det ønskéde produkt, smp. = 162°C.
Eksempel 24
[ p-( 4 '- metyl- 3- okso) fenyl]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2
Formel I,
Rx = H.,
Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, men med: 0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 19, 3 .. ■
50 cm isopropanol
0,11 mol isopropylamin
Fremstilling av oksalatet
Inndampningsresten (26 g) tas opp med 100 cm 3 etylacetat. Til den således oppnådde løsning tilsettes en løsning av 9 g oksalsyre i 80 cm<3>etylacetat. Man lar blandingen henstå i 6 timer, filtrerer, vasker med etylacetat.og tørker for oppnåelse av 21 g oksalat av det ønskede produkt, smp. = 92°C.
Eksempel 25
[ p-( 4'- metyl- 3'- okso) pentyl]- 1- fenoksy- tert.- butyjamino- 3-propanol- 2
Formel I,
R^H, R_ — H /
Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, man med:
0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 18, 3 .
50 cm isopropanol
0,11 mol tert.-butylamin
Fremstilling av fumaratet
Inndampningsresten (29 g) tas opp med 100 cm 3 aceton i varme. Til den således oppnådde løsning tilsettes 0,09 mol fumarsyre i 200 cm 3 varm aceton. Man lar blandingen henstå i 6 timer, separerer de oppnådde krystaller ved filtrering, vasker dem med aceton, tørker og rekrystalliserer ut fra etanol for oppnåelse av 17 g av fumaratet av. det ønskede produkt, smp. = 186°c.
Eksempel 26
[ p- ( 3 '- okso)- butyl) - 1- f enoksy- isopropylamiho- 3- propanol- 2
Formel I,
R^ — H; R 2 — H, R ^ — CH^/Y — 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, men med0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 18, 50 cm 3 i.sopropanol og0,11 mol isopropylamin.
Fremstilling av fumaratet
Inndampningsresten (25 g) tas opp med 80 cm 3 isopropanol. Til den således oppnådde, løsning tilsettes en varm løsning av 0,09 mol fumarsyre i 150 cm 3 isopropanol. Man lar blandingen henstå natten over, filtrerer, vasker med isopropanol og tørker for oppnåelse av 15 g fumarat av det ønskede produkt, smp. = 138°C.
Eksempel 27
[ p-( 3'- okso) butyl]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2
Formel I,
R-^= H, R2 - H , R3= CH3, Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, men med:
0,1 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 18,
50 cm isopropanol
0,11 mol tert.-butylamin.
Fremstilling av maleatet
3 Inndampningsresten (25 g) tas opp med 100 cm isopropanol. Til den således oppnådde løsning tilsettes en løsning av 0,1 mol malemsyre i 100 cm 3 isopropanol. Man lar blandingen henstå i 6 timer, filtrerer, vasker med isopropanol,• tørker, og rekrystalliserer fra aceton for oppnåelse av 19 g av maleatet av det ønskede produkt, smp. = 140°C.
Eksempel 28
[ p- ( 2 ' - metyl- 3 ' - okso)- butyl] - 1- f enoksy- tert. - butylamino- 3-propanol- 2
Formel I,
= H, R2= CH3, R3= CH3, Y = 0
Man går frem på samme måte som angitt i eksempel 21, men med:
0,1 mol epoksyd, fremstilt som i eksempel 20
50 cm isopropanol
0,11 mol tert ..-but<y>lamin.
Fremstilling av oksalatet
Inndampningsresten (25 g) tas opp med 75 cm<3>aceton; til den således oppnådde løsning tilsettes en løsning av 0,1 mol oksalsyre i 75 cm 3 aceton. Man lar blandingen henstå natten over, filtrerer, vasker med aceton og tørker for oppnåelse av 13,8 g av oksalatet av. det ønskede produkt, smp.= 140°C.
Eksempel 29
( m- allyl- p- hydroksy) - rl- f enyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Formel III, R1= -CH2~CH=CH2, R2 = H,
., Y = 0
a) ( p- allyloksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3
Til en løsning av 0,1 mol n.atrium-etylat i 100 cm<3>
etanol tilsettes, alt på en gang, 0,1 mol p-hydroksyfenyl-1-cyklopropyl-3-propanon^3
(III R-j^= R2= H,
, Y = 0) og.deretter rører man i 15 min. ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter 0,1 mol allylbromid, alt på én gang, og bringer etanolen .... 3 til t llbakeløpsk jølmg i 5 timer. Man tilsetter 300 cm vann, ekstraherer med eter, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under.vakuum for oppnåelse av 19,5 g av det ønskede produkt i form av en klar, gul olje. b) ( m- allyl- p- hydroksy)- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3 Allyletéren (19,5 g) som ble fremstilt under a), bringes i løpet av 4 timer til 200-220°C under en lett nitrogen-strøm. , Man avkjøler og foretar omrøring i 2 timer med 200 cm<3>av en 0,05 n natriumkarbonat løsning. Mari fjerner det uløselige materiale ved ekstraksjon med eter, surgjør den vandige fase med saltsyre (pH = 2), ekstraherer med eter, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper eteren under vakuum for oppnåelse av 16 g av det ønskede produkt i form av en gul, klar olje. Eksempel 30 [ m- allyl- p-( epoksy- 2', 3'- propoksy)]- 1- fenyl- cyklopropyl- 3- propanon- 3 Formel II, R, =-CH„^CH= CH„, R» = H, 1 2 2 2
, Y = 0
Man oppløser 0,1 mol (m-allyl-p-hydroksy)-1-fenyl-cyklopropyl-3-propanon-3, fremst ilt som angitt i eksempel 29,
i 100 cm 3 ln-natriumkarbonatløsning. Til den således oppnåodde løsning tilsetter man, alt på én gang, 11,5 g l-klor-epoksy-2,3-
propan. Man lar blandingen bli omrørt i 8 timer ved omgivelses- , temperatur, ekstraherer med eter, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper løsningsmidlet under vakuum for oppnåelse av 25,2 g av det ønskede produkt i form av en klar, gul olje.
Eksempel 31
[ o- allyl- p- ( cyklopropyl- 3 .' - 3 ' - okso- propyl) ] - 1- f enoksy- isoprbpyl-amino- 3- propanol- 2
Formel I, R = isopropyl, R^ = -CH2-CH=CH2, R2 = H,
Y. = 0
Man lar blandingen av 0,05 mol epoksyd, fremstilt som
.... 3
angitt i eksempel 30, 0,06 mol isopropylamin. og 50 cm isopropanol henstå i 12 timer, fordamper isopropanolen og overskuddet av isopropylamin under vakuum.
Fremstilling av oksalatet:
3Inndampningsresten (16,1 g) tas opp med 100 cm aceton. Til den således oppnådde løsning tilsetter man en løsning av
0,05 mol oksalsyre i 50 cm 3 aceton, blandingén fåor henstå i 2 timer, filtreres, vaskes med aceton og rekrystalliseres ut fra etanol slik at man oppnår 9,2 g oksalat av det ønskede produkt, smp..= 132-134°C.
Eksempel 32
[ m- brom- p-( epoksy- 2' , 3 '- propoksy)]- 1- fenyl- 3- metyl- butanon- 3
Formel II, R^= Br, R2= R 3 = CH3, Y = 0
Man går frem på samme måte som i eksempel 30, men med
0,1 mol (m-brom-p-hydroksy)-1-fenyl-2-metyl-butanon-3, for oppnåelse av 2 3,7 g av det ønskede produkt i form av en klar, gul ol je .
Eksempel 33
[ o- brom- p-( 2'- metyl- 3'- oksobutyl)]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2.
Formel I, R = isopropyl, R^^ = Br, R2= R^CH3, Y = 0
Man følger fremgangsmåten fra eksempel 31, men med
0,05 mol epoksyd, fremstilt som angitt i eksempel 32.
Fremstilling av klorhydratet
Inndampningsresten (16,3 g) tas opp med 100 cm<3>aceton. Til den således oppnådde løsning tilsettes under røring saltsur eter til pH = 1, blandingen får henstå i 5 timer, filtreres, vaskes med aceton og tørkes for oppnåelse av 10,2 g av klorhydratet av det ønskede produkt, smp. = 144-146°c.
Eksempel 34
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- hydroksy) propyl]- 1- fenoksy- isopropylamino-j- propanol- 2
Formel I,
R-^ — H, R2 - H, R^—
Man oppløser 0,05[p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)propyl]-1-fenoksy-isopropylamino-3-propanol-2:
Formel I, R-j^ — H, R2— H, R^— Y = 0 3 3 ' i 100 cm metanol. Man tilsetter 10 cm vann og deretter, under røring, i små porsjoner, 0,06 mol kaiiumborhydrid, og man lar blandingen bli omrørt i 6 timer. Man fordamper metanolen under vakuum, tar opp blandingen med 100 cm vann og 4 cm konsentrert natriumkarbonatløsning. Man ekstraherer med eter, vasker med vann, tørker den organiske fase og fordamper eteren under vakuum.
Fremstilling av oksalatet
Inndampni. ngsresten (13,9 g)tas opp med 150 cm<3>etylacetat. Den således oppnådde løsning tilsettes til en løsning, av 0,05 mol oksalsyre i 75 cm 3aceton. Man lar blandingen henstå natten over, filtrerer den, vasker med etylacetat.og tørker for oppnåelse av 15,3 g oksalat av det ønskede produkt, smp. 121°C.
Eksempel 35
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- hydroksy) propyl]- 1- fenoksy- tert.- butylamino-3- propanol- 2
Formel I,
R-^ — H', R2— H , R^
Man går frem.på samme måte som i eksempel 34, men
med 0,05 mol [p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)propyl]-1-fenoksy-tert.-butylamino-3-propanol-2
Formel I,
R^ — H, R2— H,
, Y = 0
og.0,06 mol kaliumborhydrid.
Fremstilling av maleatet
3 Inndampningsresten (15,2 g) tas opp i 80 cm etylacetat. Til den således oppnådde løsning tilsetter man en løsning av 0,05 mol malemsyre i 120 cm 3 etylacetat. Man lar blandingen henstå natten over, avsuger den, vasker med etylacetat og tørker, for oppnåelse av 14,8 g av maleatet av det ønskede produkt, smp. = 139°C.
Eksempel 36
[ p-( cyklopropyl- 3'- 3'- hydroksy) propyl- o- metoksy]- 1- fenoksy-tert .- butylamino- 3- propanol- 2
Formel I,
Rj^ — OCHj , R2 — H, R^ — Man går frem på samme måte som i eksempel 34, mén med"0,05 mol [p-(cyklopropyl-3'-3'-okso)propyl-o-metoksy]fenoksy-1-tert,-butylamino-3-propanol-2 Formel I, R-^— OCH3 , R2 — H, ^3—
, Y - 0
og 0,06 mol kaliumborhydrid.
Fremstilling av nøytralt suksinat
Inndampni. ngsresten (16,1 g) tas opp med 50 cm 3isopropanol. Den således oppnådde løsning tilsettes en varm løsning av 0,025 mol ravsyre i llo cm 3 isopropanol. Man lar blandingen henstå natten over, filtrerer den, vasker med isopropanol og tørker for oppnåelse av 13 g nøytralt suksinat av det ønskede produkt, smp. - 166°C.
Eksempel 37
.[ p-( hydroksy- 3') butyl]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2
Formel I,
Y H OH " \ / Rx = H, R2 = H, R3 = CH3, -C- er -C Man går frem på samme måte som i eksempel 34, men med 0,05 mol [p-(okso-3']butyl]-1-fenoksy-tert.-butylåmino-3-propanol-2 Formel I,
R-j^ — H, R2— H, R3 — ' ^ — ^
og 0 ,06 mol kaliumborhydrat.
Fremstilling av maleatet
Inndampningsresten (14,1 g) tas opp i 80 cm<3>etylacetat.
Til den således oppnådde løsning tilsetter man en løsning av 0,05 mol maleinsyre i 120 cm' 3 etylacetat. Man lar blandingen henståo natten over, avsuger den, vasker med etylacetat og tørker for oppnåelse av 13,4 g av maleatet av det ønskede produkt, smp. = 133°C.
De farmakologiske egenskaper for forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er vist ved følgende forsøk.
I - KARDIOVASKULÆR HEMODYNAMIKK HOS HUNDER
A) RIKTIG OPPTREDEN
Metode
Hunder av blandingskull, hanner eller hunner, bedøves med natrium-mebubarbital (30 mg/kg I.V.) og ventileres kunstig med en Pesty-pumpe RPP. De suppleres med oksygen. Man måler: det systoliske (P.A. syst.) . og diastoliske (P.A.Diast.) trykk i halspulsåren; - hjertefrekvensen (F.C.) ;
den sammentrekkbare kraft i hjertemuskelen.(F.Co).
Signalene forsterkes og registreres på Beckman Dynograph.
Man beregner: det gjennomsnittlige arterietrykk (<p>.A. gj.sn.) = diastolisk trykk + 0,43 (systolisk trykk - diastolisk trykk).
Produktene fra eksemplene injiseres i modervenen,
i doser på 0,125. 0,50, 2 og 4 mg/kg, oppløst.i en 9 °/oo vandig løsning av natriumklorid.
Resultater
Tabell I nedenunder viser gjennomsnittet av de oppnådde resultater i prosent variasjon i forhold til den opprinnelige ver-di for de forskjellige hjerteparametere som er studert, for hvert eksempel.
B) / ?- BLOKKERENDE VIRKNING
Metode.
Den/J-blokkerende adrenergiske aktivitet for produktene fra de forskjellige eksempler er studert hos de samme hunder, i forhold til effektene/31 og ( 32 av isoprenalin.
Man beregner prosent inhibering av effektene /3 1 og 2 av isoprenalin.
Man beregner prosent inhibering av effektene 1 (for-sterkning av den myokardiske sammentrekkbare kraft) og effektene/3 2 (nedsettelse av det diastoliske arterietrykk) for isoprenalin, i funksjon av doser (mg/kg I.V.) av produkter fra de forskjellige eksempler.
Resultater
Tabellene II og III viser gjennomsnittet av prosent inhibering av effektene/3 1 og/? 2 av isoprenalin for produktene fra de forskjellige eksempler.
II - . TOKSISITET
Den dødelige dose 50 for rotter, av produkter fra de forskjellige eksempler, ligger på mellom 64 og 256 mg/kg. Disse produkter er administrert.ad intraperitoneal vei.
Som konklusjon kan sies at produktene fra eksemplene viser en/31-blokkerende aktivitet , og kan administreres som tera-peutikum for bryst-angina og forhøyet blodtrykk i daglige orale doser av 100 til 400 mg, eller intravenøst med 25 til 100 mg.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av l-aryloksy-3-amino- . propanol-2-derivater av den generelle formel:
hvor: Y ■i-C- betyr grupperinger
er et hydrogen- eller halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller allylradikalet> 1*2 er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal; R- er et lavere alkylradikal, rettkjedet eller forgrenet, eller et cyklopropylradikal; R er et lavere alkylradikal med forgrenet kjede, eller cyklopropyl- eller cyklopropylmetylradikalet , eller et/ 3-aryl-etylradikal som eventuelt er substituert; idet betegnelsen"lavere alkyl",betyr et radikal med 1-4 karbonatomer; samt de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjbnssalter av de nevnte forbindelser, karakterisert ved at man omsetter et epoksyd med formelen:
med et amin RNI^, hvor R, R^ , R2 , R3 og Y er som definert ovenfor, idet reaksjonen utføres ved at man som løsningsmiddel anvender et overskudd av aminet RNH., eller en lavere alkanol, hvoretter man isolerer det ønskede produkt og eventuelt omdan-ner .det til et ikke-toksisk syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av l-aryloksy-3-amino-propanol-2-derivatér med den generelle formel:
hvor er et hydrogen- eller halogenatom eller et lavere alkoksyradikal, eller allylradikalet; R^ er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal; R3 er et lavere alkylradikal, rettkjedet eller forgrenet, eller et cyklopropylradikal; R er et lavere alkylradikal med forgrenet kjede eller cyklopropylradikalet eller cyklopropylmetylradikalet eller et/ 3-aryletylradikal som eventuelt er substituert; idet betegnelsen "lavere alkyl" betyr et radikal med 1-4 karbonatomer, så vel som de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man reduserer et tilsvarende keton:
ved hjelp av et alkalisk borhydrid i hydroalkoholisk miljø.
NO772887A 1976-08-21 1977-08-19 Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater NO772887L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3491276 1976-08-21
GB5343176 1976-12-21
GB5455976 1976-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772887L true NO772887L (no) 1978-02-22

Family

ID=27259250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772887A NO772887L (no) 1976-08-21 1977-08-19 Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5325528A (no)
DD (1) DD132431A5 (no)
DE (1) DE2736106A1 (no)
DK (1) DK368877A (no)
ES (1) ES461779A1 (no)
FR (1) FR2362115A1 (no)
GR (1) GR59194B (no)
NL (1) NL7708845A (no)
NO (1) NO772887L (no)
PT (1) PT66890B (no)
SE (1) SE7709142L (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154208B (da) * 1980-06-02 1988-10-24 Du Pont Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
ATE72562T1 (de) * 1987-06-23 1992-02-15 Helopharm Petrik Co Kg Aminopropanolderivate von 3-(2-hydroxyphenyl)-1- propanon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0296264A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0296265A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propanon-derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154208B (da) * 1980-06-02 1988-10-24 Du Pont Analogifremgangsmaade til fremstilling af p-substituerede 3-fenoxy-1-alkylaminopropanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf

Also Published As

Publication number Publication date
SE7709142L (sv) 1978-02-22
ES461779A1 (es) 1978-12-16
JPS5325528A (en) 1978-03-09
DK368877A (da) 1978-02-22
GR59194B (en) 1977-11-25
PT66890A (fr) 1977-09-01
DD132431A5 (de) 1978-09-27
FR2362115A1 (fr) 1978-03-17
NL7708845A (nl) 1978-02-23
DE2736106A1 (de) 1978-02-23
PT66890B (fr) 1979-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169331B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser
CA1225639A (en) Heterobicyclic h.sub.2-antagonists
KR880001539B1 (ko) 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법
DK143275B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf
SE451016B (sv) N-substituerade derivat av moranolin
NO151411B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater
PL90030B1 (no)
NO147986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer.
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
NO772887L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater
NO743534L (no)
PL96224B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin
CS202012B2 (en) Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
NO772604L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin
FR2642755A1 (no)
AU600480B2 (en) Ester prodrugs of dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
NZ212652A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
JPS62175460A (ja) 抗高血圧剤として有用な複素芳香族アセチレン
FI75808C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat.
NO121340B (no)
CS214841B2 (en) Method of making the tetrahydrochinolines
US4168379A (en) Pyridin-3-ols
CA1094106A (en) Terpeno-phenoxyalkylamines
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
KR840001094B1 (ko) 테트라하이드로 퀴놀린 유도체의 제조방법