JPS624385B2 - - Google Patents

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JPS624385B2
JPS624385B2 JP50050627A JP5062775A JPS624385B2 JP S624385 B2 JPS624385 B2 JP S624385B2 JP 50050627 A JP50050627 A JP 50050627A JP 5062775 A JP5062775 A JP 5062775A JP S624385 B2 JPS624385 B2 JP S624385B2
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JP
Japan
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group
carbon atoms
acid
halogen
substituted
Prior art date
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JP50050627A
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English (en)
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JPS50142558A (ja
Inventor
Boruman Deiiteru
Merukeru Urufu
Mushauetsuku Rooman
Mania Deiiteru
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Publication of JPS50142558A publication Critical patent/JPS50142558A/ja
Publication of JPS624385B2 publication Critical patent/JPS624385B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
−R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
基で置換されたものである〕で表わされる複素環
置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
らびにその生理学的に耐容性の塩を製造する方法
に関するものである。 本発明において、前記一般式の複素環置換さ
れた５−スルフアモイル安息香酸誘導体は、下記
の各種の方法によつて製造することができる。 (a) 一般式 （式中基R1及びR2は前記の意味を有するか又は
アミノ基のための通常の保護基を表わし、
R3、Ａ及びＸは後記の意味を有し、Ｚは２個
の水素原子又は１個の酸素原子を表わすもので
ある。）の３−置換スルフアモイル安息香酸誘
導体を還元し、そして必要なら保護基を離脱さ
せることから成る方法。 (b) 一般式 （式中R3、Ａ及びＸは前記の意味を有し、Hal
はハロゲン原子を表わす）の５−ハロゲノ−ス
ルホニル安息香酸誘導体を、式 （式中R1及びR2は前記の意味を有する）のアミ
ンと反応させることから成る方法。 (c) 一般式 （式中R1及びR2は前記の意味を有するか又はア
ミノ基のための通常の保護基を表わし、Ｘ及び
Ａは前記の意味を有し、Ｄはニトリル基又はア
ミノカルボニル基を表わす。）のスルフアモイ
ル化合物を加水分解し、そして必要なら保護基
を離脱しおよび／又はカルボキシル基をエステ
ル化することから成る方法。 (d) 一般式 （式中基R1及びR2は前記の意味を有するか、又
はアミノ基のための通常の保護基を表わし、
R3、Ａ及びＸは前記の意味を有し、Ｌはハロ
ゲン原子を表わす。）のスルフアモイル安息香
酸誘導体を環化し、そして必要なら保護基を離
脱させることから成る方法 (e) 一般式 （式中基R1及びR2は前記の意味を有するか又は
アミノ基のための通常の保護基を表わし、Ｘ及
びＡは前記の意味を有し、Ｅはヒドロキシメチ
ル基又はアルデヒド基を表わすものである。）
のスルフアモイル化合物を酸化し、そして必要
なら保護基を離脱しおよび／又はカルボキシル
基をエステル化することから成る方法。 (f) 一般式 （式中基R1及びR2は前記の意味を有するかアミ
ノ基のための通常の保護基を表わし、R3及び
Ｘは前記の意味を有し、そしてR6及びR7は同
一又は異なる、水素、ハロゲン及び／又は炭素
原子１〜４個のアルキル基を表わす。）の３−
Ｎ−ピロロ化合物を還元し、そして必要なら保
護基を離脱させることから成る方法。 (g) 一般式 （式中基R1及びR2は前記の意味を有するか又は
アミノ基のための通常の保護基を表わし、R3
及びＸは前記の意味を有する。）の３−アミノ
安息香酸誘導体を式Ｌ−CH2−Ａ−CH2−Ｌ
（式中Ａは前記の意味を有し、Ｌはハロゲン原
子を表わす。）の化合物と反応させ、そして必
要なら保護基を離脱させることから成る方法。 本発明の式を有する目的化合物において、好
ましい化合物は、基R1およびR2が水素を表わす
か、またはR1＝Ｈの場合にR2が低級アルキル基
をも意味することができ、R3が水素、又は低級
アルキル基を意味し、Ｘがベンジル基、−OR4
基、−SR4基、−NH−R4基（ここでR4はフエニル
基として特別の意味を有し、そのフエニル核は考
えられるすべての位置において１個またはそれ以
上の、例えばCl、OH、CF3、炭素原子１〜３個
の直鎖または分枝アルキル基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基または炭素原子１〜２個
のアルコキシ基、またはNH2などの基により置換
されたものであつてよい。）を意味し、そしてＡ
がハロゲン原子または低級アルキル基によりモノ
置換または多置換されたものであつてよいC2−
アルキレン鎖を意味する、化合物である。 本発明の(a)の方法において、式のスルフアモ
イル安息香酸誘導体を、ルイス酸の存在下に水素
化ホウ素またはほう水素化物錯体によつて、その
分子中の他の基に影響を与えることなく還元する
ことができることは驚くべきことであつた。この
方法では目的生成物を著しく高い収率で得ること
ができる。 本発明方法に用いられる式のスルフアモイル
安息香酸誘導体は各種の方法により入手できる。
例えば式（Ｚ＝Ｏ）の３−イミド−５−スルフ
アモイル−安息香酸誘導体は、文献により既知
の、式（式中基R1ないしR3およびＸは前述
の意味を有する）で表わされる３−アミノ−５−
スルフアモイル−安息香酸誘導体から、このアミ
ノ化合物を、一般式（式中Ａは前述の意味を
有し、ＺはＯを表わし、そしてＬは「離脱性
基」、好ましくはハロゲン、トリアルキルアンモ
ニウム基、活性化されたエステルの残基OR′、又
はＬは両方で酸素原子を意味する）で表わされる
イミド形成能のあるジカルボン酸誘導体と反応さ
せることにより得ることができる。このアシル化
反応のために、該分子の他の位置にあるヒドロキ
シ基及び／又はアミノ基は通常の保護基により保
護される。 ジカルボン酸誘導体に導くことができるジカル
ボン酸としては例えば、こはく酸、メチルこはく
酸、２・３ジメチルこはく酸又はブロムこはく酸
などが挙げられる。このジカルボン酸誘導体と式
のアミノ化合物との反応は既知のシヨツテン
−バウマン反応の条件下で行われる。 これらのジカルボン酸の無水物もまた用いるこ
とができる。多くの場合に最初に生ずる式の
カルボン酸誘導体は水の脱離下に直接イミド化合
物（）に変化する。 この反応は薄層クロマトグラフイーによつて容
易に追跡できる。反応条件の選択次第では、特に
反応混合物を150〜250℃の温度に加熱すると、閉
環生成物が高収率で得られる。 有利には、前記無水物を大過剰、約２−ないし
３−倍過剰に使用し、そして反応を溶媒の不在下
に行う。不飽和ジカルボン酸無水物、例えば無水
マレイン酸を用いる場合は、式のアミノ化合
物と150〜250℃の温度で共融して反応させると粘
稠な油が生じ、これはしばらくの後水の脱離下に
式 （式中基R1ないしR3、R6、R7およびＸは前述の意
味を有する） で表わされる不飽和イミド化合物に変化する。こ
のイミド化合物の二重結合は多くの反応を可能に
し、例えばそれらは水素化することができ、その
場合式は（式中ＺはＯを表わしそしてＡはエチ
レン基を表わす）のイミド化合物が生ずる。 Ｚが２個の水素原子である式の出発物質は各
種の方法により入手でき、例えば式のアミノ
化合物を式（式中Ｚは２個の水素原子を表わ
す）のω−置換カルボン酸誘導体とシヨツテン−
バウマン反応の条件下に反応させ、次いで得られ
る式 で表わされるアミド化合物をＨ−Ｌの脱離下に環
化することにより、得ることができる。 このような式のカルボン酸誘導体として
は、例えば、ω−クロル酪酸クロリド、ω−ブロ
ム酪酸クロリド、ω−ブロム酪酸フエニルエステ
ル、トリメチルアンモニウム酪酸クロリドのクロ
リドなどが挙げられる。 Ｈ−Ｌの脱離に必要な塩基は、好ましくは、第
３級有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミ
ンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアニリンなどであり、
これらは化学量論的な量で、または大過剰で、例
えば同時に溶媒として用いられる。 本発明による還元では、アミド誘導体またはイ
ミド誘導体は遊離酸として、あるいはその還元を
妨げない塩、例えばアルカリ塩またはアルカリ土
類金属塩などの形で用いられ得る。 特に純粋な反応生成物を高収率で得るには、５
−スルフアモイル安息香酸エステルを還元に用い
るのが有利である。 これらのエステルは、文献に知られた方法によ
り酸から製造することができる。エステルとして
は特に例えば、１〜４個の炭素原子を有する低級
アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル
又は第３級ブチルエステルなどを挙げることがで
きる。 適当な還元剤としては例えば、ルイス酸の存在
下でのほう水素化物錯体またはジボランなどが挙
げられる。式（Ｚ＝2H）のラクタムの還元の
場合には、ルイス酸の存在下にジボランを用いて
行うことができる。それに対しイミド（Ｚ＝Ｏ）
の場合には、好収率を得るためには、ルイス酸の
存在下にほう水素化物錯体を用いる必要がある。
これら還元剤は相当する保護手段を行うことによ
り、例えば不活性ガスとして窒素を用いることに
より反応混合物中に導入することができる。ジボ
ランを用いる場合には、それを溶媒中にとりそし
てその溶液を還元に用いるのが反応の実施上簡便
である。溶媒としては特にエーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジエチレングリコールジメ
チルエーテルが適する。 ほう素の水素化物錯体としては、例えばアルカ
リボロネート、例えばほう水素化リチウム、ほう
水素化ナトリウムまたはほう水素化カリウムな
ど、またはアルカリ土類金属ボロネート、例えば
ほう水素化カルシウムなど、ならびにほう水素化
亜鉛またはほう水素化アルミニウムなどが挙げら
れる。これらのほう水素化物はルイス酸の添加に
より、使用分子中に存在するアミド基またはイミ
ド基を還元し、しかも驚くべきことにカルボン酸
エステル官能基を本質的に攻撃することはない。 本発明において、ルイス酸としては例えば特に
塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化すず、
塩化コバルト（）、塩化鉄（）、塩化水銀
（）、塩化亜鉛および三弗化ほう素およびその付
加物、例えば三弗化ほう素エーテラートなどが挙
げられる。ここで、三弗化ほう素エーテラートを
例えばほう水素化ナトリウムと反応させるとジボ
ランが反応系内に生成し得る可能性が生ずる（例
えばフイーザ−、フイーザー著「Reagents for
Organic Synhesis」John Wiley and Sons、Inc.
（ニユーヨーク）発行、第１巻、第199頁参照）。 特に高い転化率および特に純粋な目的生成物を
得るには、ルイス酸を式の化合物と共に共存さ
せそしてほう水素物錯体を添加するのが有利であ
る。 還元すべきアミド基に対し、ルイス酸を過剰
に、そしてほう水素化物錯体を少くとも化学量論
的な量で用いるのが特に適している。すなわち、
例えば四塩化チタンを用いる場合には化学量論的
量の３倍のNaBH4を添加すると有利な結果が得
られ、一方三弗化ほう素エーテラートを用いる場
合にはほう水素化物錯体はそれぞれ還元されるべ
きアミド基数に基づいた化学量論的量で用いるこ
とができる。 前記還元の実施に対しては、還元すべき物質を
式（Ｚ＝Ｏ）のイミド化合物として用いるかま
たはアミド化合物（Ｚ＝2H）として用いるかど
うかは重要でない。それらイミド化合物は驚くべ
きことに単一槽反応において直接式のスルフア
モイル安息香酸誘導体に変化する。還元は溶媒中
で行われる。溶媒としては例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフランまたはジエチレングリコー
ルジメチルエーテル（ジグライム）などが挙げら
れる。還元の行われる溶媒は還元剤の溶解されて
いるものと同じであつてよく、またそれと異なつ
ていてもよい。 前記還元は広い温度範囲にわたつて行うことが
できる。この還元は室温またはやや高められた温
度で行うことができる。第２級アミドはジボラン
と、またラクタムはジボランおよびルイス酸と好
ましくはわずかに高められた温度（40〜60℃）で
反応するが、ほう水素化物錯体およびルイス酸に
よる還元は特にイミドの場合０゜〜20゜の温度範
囲でしばしばすでに極めて有利に進行する。反応
時間がやや長くなることが許容されるならば、還
元を冷所においても行うことができる。還元時間
は使用した反応成分および選択された温度に依存
する。 本発明方法の好ましい実施態様は、式の５−
スルフアモイル安息香酸誘導体を不活性溶媒中に
ルイス酸と共存させ、そしてこの溶媒と同じかま
たは他の溶媒中のほう水素化物錯体の溶液、場合
によりほう水素化物錯体の懸濁液を室温で添加し
そして短時間撹拌することから成る。ほう水素化
物錯体は固体として直接添加することもできる。
反応促進のため該反応を場合によりより高い温度
で行うか、あるいは還元剤の添加終了後に約１時
間40〜70℃に加温することもできる。 他の１実施態様は、還元すべき物質をほう水素
化物錯体と共存させそして室温でルイス酸を添加
することから成る。ほう水素化物錯体としては特
にほう水素化ナトリウムが用いられる。この場合
も速やかな転化を達成するために、ルイス酸の添
加終了後約１時間40〜70℃に加温するのが有利で
ある。反応の進行は薄層クロマトグラフイーを用
いて、生成する式の化合物の強力な明青色蛍光
（366nｍの範囲）の発生に基づいて制御すること
ができる。本発明による還元では、場合により基
Ａに存在する二重結合を同時に還元することがで
きる。 目的生成物の単離は各種の方法により行うこと
ができる。好ましい後処理方法は反応生成物の溶
液から水および少量の酸の添加により場合により
なおも存在する還元剤を除きそして次いで得られ
た５−スルフアモイル安息香酸エステルを非溶媒
の添加により析出させることからなる。ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルを用いる場合には
非溶媒として特に水が適している。生成する式
の５−スルフアモイル安息香酸エステルは大抵の
場合高純度でほぼ定量的に晶出する。 場合によつては、一般式のスルフアモイル安
息香酸誘導体の基Ｘに存在する、保護基により保
護された置換分を次いで再び遊離させることが必
要である。例えばｐ−ヒドロキシ基は相当するア
セテートのけん化により得られる。 また反応混合物を過剰の還元剤を分解後一部濃
縮し、希薄塩基を添加しそして場合により短時間
加温することによつても式の５−スルフアモイ
ル安息香酸を直接得ることができる。塩基として
は例えば苛性ソーダが用いられる。式の５−ス
ルフアモイル安息香酸はこの場合直接その塩の形
で単離することができる。酸性化することにより
その遊離酸が得られる。式の３−イミド−また
は３−アミド−５−スルフアモイル安息香酸誘導
体形成の円滑な進行により、式の新規な５−ス
ルフアモイル安息香酸誘導体が前記方法(a)により
高純度および高空時収量で得られる。 Ｃ−Ｃ鎖に炭素−炭素二重結合の形成下に容易
に脱離される置換分がある場合にも、前記イミド
またはアミドに対する還元は同様に首尾よく行う
ことができる。すなわち例えば式の反応成分に
対する出発物質として２−ブロム−こはく酸を用
いる場合は、式（式中Ａは【式】基を表わ す）の３−ピロリン誘導体が得られる。 Δ−３−ピロリン誘導体はそれ自体既知の方法
により化学的に変化させることができる。例えば
それらは式（式中Ａはエチレン基を表わす）で
表わされる３位において複素環基で置換されたス
ルフアモイル安息香酸誘導体に接触水素添加する
かあるいは通常の付加反応を行うこともできる。 方法(b)に必要な式の５−ハロゲンスルホニル
安息香酸誘導体は各種の方法により得られ、例え
ば式 で表わされるアミノ安息香酸誘導体からメーヤワ
イン（Meerwein）により知られた反応順序に従
つてJ.pr.〔２〕152、251（1939）または西ドイ
ツ特許第859461号明細書に記載された方法によつ
て得られる。 前述のハロゲンスルホニル安息香酸誘導体はそ
の自体既知の方法により式【式】のアミンと 反応させて式の目的生成物とする。式のア
ミノ安息香酸誘導体は各種の方法により得られ
る。例えば文献に知られた式XIのアミノニトロ
安息香酸誘導体から反応図 に従つて、前記化合物を式のカルボン酸誘導
体と反応させ、そして次に生成する式XIIの化合
物をルイス酸の存在下にほう化水素またはほう水
素化物錯体によりニトロ安息香酸エステル
に還元することにより得られる。次にそのニトロ
基を、有利にはラネー・ニツケルの存在下におけ
る接触還元によるか、または他の通常の還元方法
により還元する。 化合物は次のようにして製造するのが特に
有利である。 式およびの３−アミド−または３
−イミド化合物を還元する場合は、方法(a)に関し
て記載された条件と同じ条件を用いることができ
る。その際、驚くべきことにその還元はニトロ基
の存在下においても特異的に進行する。 方法(c)において用いられる一般式の化合物は
各種の方法により入手できる。例えば、３・４−
ジ置換−５−スルフアモイル−アニリンを酸性溶
液中において亜硝酸ナトリウム、又は亜硝酸アル
キルの如き適当なジアゾ化剤と反応させて対応す
るジアゾニウム塩を得る。該ジアゾニウム塩は、
よく知られている「サンドマイヤー反応」によつ
て、対応する３・４−ジ置換−５−スルフアモイ
ル−ベンゾニトリルに変換することができる。す
なわち、ジアゾニウム塩をシアン化第１銅と反応
させ対応するベンゾニトリルを得る。ベンゾニト
リルは部分的加水分解により、容易に対応する
３・４−ジ置換−５−スルフアモイル−安息香酸
アミドに変換することができる。一般式の酸ア
ミドとニトリルは、加水分解によつて一般式の
カルボン酸に変換することができる。あるいは、
アルコール性塩酸と反応させることによりニトリ
ルからイミノエステルが得られ、これは加水分解
によりエステル化合物、さらに必要なら、対応す
るカルボン酸に導くこともできる。 方法(d)において使用される式のスルフアモイ
ル安息香酸誘導体は各種の方法により入手でき
る。例えば式のスルフアモイル安息香酸誘導
体から次式 に従つてそのアミド基をルイス酸の存在下に水素
化ほう素またはほう水素化物錯体を用いて既に記
載した方法で還元することにより得られる。この
還元の際驚くべきことに、アミド基は還元される
が離脱性基Ｌは影響を受けない。好ましい離脱性
基Ｌとしては例えばハロゲン、OH基、活性エス
テル基、例えばｏ−トシル基、トリアルキルアン
モニウム基またはピリジニウム基などを使用する
ことができる。 HLの離脱下における式の化合物の環化は塩
基性または酸性条件のもとに生起し得る。Ｌが例
えばハロゲン原子好ましくは塩基または臭素を表
わす場合は、前記環化は例えばアリカリで処理す
ることにより行われる。酸性媒質中では前記環化
はBer.dtsch.chem.Ges.42、3427（1907）（既要は
Chem.Rev.63、55（1963）参照）の記載に準じ
て行われる。この場合、式（R3＝Ｈ）のカル
ボン酸の塩が生ずる。前記脱離反応に用いること
のできる塩基としては例えばトリエチルアミン、
アルカリ水酸化物、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンま
たはアルカリアセテートなどが挙げられる。 方法(e)において使用される一般式の化合物は
各種の方法により入手できる。 例えば式においてＥがCH2OH基を表わす化
合物は、式のカルボン酸誘導体から過剰の還元
剤によつて得ることができる。 この反応は、式のイミド誘導体またはアミド
誘導体を、方法(a)により過剰の還元剤を用いて過
度の高温で長時間処理した場合に副反応として観
察できる。従つて方法(e)によれば、式の過度に
還元された化合物を酸化剤で処理することにより
式の目的化合物に戻すことができる。 一般式の化合物から式の目的生成物への誘
導は置換分Ｅの種類に応じて行われる。Ｅが
CH2OH基、またはCH＝Ｏ基を表わす場合には、
目的生成物は酸化により得られる。 方法(f)において用いられる式の化合物は式
の３−アミノ−５−スルフアモイル安息香酸誘
導体から、これを常法により式 （式中R6およびR7は前述の意味を有する）で表わ
される２・５−ジメトキシテトラヒドロフランと
反応させることにより得られる。生成したピロロ
化合物の還元は好ましくは、この目的に対し通
常用いられる触媒を用いて接触水素化することに
より行われる。 本発明の方法(g)において、本発明の化合物は式
またはXIの３−アミノ化合物から出発して式
Ｌ−CH2−Ａ−CH2−Ｌの化合物と反応させるこ
とによつて製造する。離脱性基Ｌの両者は、式
またはXI中の３−アミノ基と共に環化され、式
またはの化合物となり、その際２モルの
HLが脱離する。 この場合、またはXIの化合物を有機溶媒、
例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、エタノ
ールまたはこれら溶媒の混合物中、過剰の式Ｌ−
CH2−Ａ−CH2−Ｌの化合物と反応させるが、そ
の際数時間ないし数日間加熱還流するのが好まし
い。Ｌが臭素原子または塩素原子を意味する場合
には沃化アルカリを過剰に反応混合物に添加する
のが有利である。多くの場合、塩基助剤例えばピ
リジン、トリエチルアミン、NaHCO3または酢酸
ナトリウムなどもその反応を促進する。 方法(a)ないし(g)により得られた式の化合物
は、引続いて二重結合の水素化、脱離反応による
二重結合の導入、遊離カルボン酸のエステル化、
エステル交換、エステルの遊離酸への加水分解、
および塩基又は酸による処理による生理学的耐容
性塩への交換などの処理を必要に応じて行う。 式の化合物は、方法(g)において使用される
だけでなく、他の出発物質の中間体として使用さ
れるが、この化合物は好ましくは次の方法で製造
する。 一般式 〔式中ｙはハロゲン原子を表わし、R3は前述の意
味を有し、そしてＢは一般式 （式中R4、R5およびR6は同一かまたは相異なる低
級アルキル基を意味し、その際R4は水素をも表
わすことができ、そして（または）置換分R4、
R5またはR6の任意の２個が環状に相互に結合し
ていてもよい）で表わされる保護基を意味する〕
で表わされるスルフアモイル安息香酸誘導体をニ
トロ化し、そして得られた式 で表わされる化合物をR3が水素である場合はエ
ステル化し、そして得られた前記式（式中Ｂお
よびｙは前述の意味を有するが、R3はアルキル
基を意味する）の化合物を式XH（式中Ｘは前述
の意味を有する）で表わされる化合物と反応さ
せ、そして得られる式 （式中R3′は１〜４個の炭素原子を有する置換され
ていてもよいアルキル基を意味し、ＢおよびＸは
前述の意味を有する） で表わされる化合物を還元して一般式XI （式中Ｂ、ＸおよびR3′は前述の意味を有する）で
表わされる化合物を得る。 一般式XIの化合物は、そのまま、又は保護基を
離脱させ、そして／またはアルキル化を行つたの
ちに、一般式の化合物の出発物質として使用
する。 式の安息香酸誘導体は各種の方法により入手
できる。この反応は次式 で表わされる文献記載の、スルフアモイル基にお
いて未置換のスルフアモイル安息香酸誘導体から
広く文献に知られた各種の縮合方法に従つて行わ
れるのが特に簡単である。 例えば次のような文献が挙げられる。 J.Org.Chem25（1960）、352〜356、Zh.Org.
Khim８（1972）、286〜291、Liebigs Ann.Chem.
750（1971）、42、Zh.Org.Khim６（1970）、９、
1885、B.94（1961）、2731〜2737、Ang.Ch.78
（1966）、147〜148、Ang.Ch.80（1968）、281〜
282、B.97（1964）、483〜489、B.96（1963）、802
〜812、J.Org.Chem.27（1962）、4566〜4570、
Ang.Ch.74（1962）、781〜782およびDoklady
Akad.SSSR 145（1962）、584。 一般式の化合物としては本発明では例えば次
のような誘導体を用いることができる。 【表】 式の化合物は前記文献の方法によりまたはこ
れらと類似の方法により製造される。前掲の酸の
代りに例えば各々の相当するメチルエステルまた
はエチルエステルを用いることもできる。 式の安息香酸誘導体のニトロ化は各種の方法
により行うことができる。例えば、不活性芳香族
物質のニトロ化のための通常のニトロ化混合物の
１種に安息香酸誘導体を添加することができる
（便覧“Organicum”288頁、1967版参照）。この
方法は式の安息香酸誘導体を発煙硫酸中に溶解
しそして硝酸の滴下によりニトロ化を制御して行
うこともできる。 驚くべきことに、単にスルホンアミド基に保護
基Ｂを導入するだけで、分子中の他の基を変える
ことなく、一般式の安息香酸誘導体をニトロ化
することができる。 反応温度は比較的低く、好ましくは55〜70℃の
温度に保たれる。 有利には発煙硫酸および発煙硝酸からなるニト
ロ化酸を用意し、前記物質を添加しそしてその反
応混合物を55〜60℃に加温する。 ニトロ化の進行は薄層クロマトグラフイーによ
り追跡することができる。目的生成物の単離は常
法により、例えば反応混合物を氷に添加しそして
析出した結晶を過することにより行われる。 ニトロ化には一般式（式中基ｙ、Ｂおよび
R3は前述の意味を有する）の酸またはエステル
を用いることができる。式のエステルのニトロ
化の場合にはエステルのほかに式（R3＝Ｈ）
の酸も少量得られる。 その混合物は常法により、例えば水性炭酸ナト
リウムで処理することにより分離することができ
る。得られた式（式中R3は水素を意味する）
の化合物を次に常法によりエステル化する。 カルボキシル基のエステル化に際しては、例え
ばそのカルボン酸を、アルコールの添加により式
の相当するエステルを与える酸クロリドに導
く。 このエステル化のためのアルコールとしては特
に、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルア
ルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、イソプロパノールまたはイ
ソブタノールなどが挙げられる。 それらを５〜20倍モル過剰で用いるかまたはそ
れらを同時に溶媒として用いるのが有利である。 別の文献に知られた方法により第３級ブチルエ
ステルまたはベンズヒドリルエステルを製造する
ことができる。 次の段階において式のエステルを式Ｈの化
合物と反応させることにより式の化合物に導
く。 驚くべきことに、一般式（式中R3はアルキ
ルを意味する）の化合物は無水条件下に一般式
Ｈの化合物と反応して良好な結果を与えることが
見出された。 式Ｈの化合物としては例えばフエノール、４
−メチルフエノール、３−メチルフエノール、２
−メチルフエノール、４−クロロフエノール、３
−トリフルオロメチルフエノール、３・５−ジメ
チルフエノール、２・４−ジメチルフエノール、
４−メトキシフエノール、３−メトキシフエノー
ル、４−プロピルフエノール、チオフエノールお
よびフエノールの場合と同様に置換さえこチオフ
エノール類、アニリン、などを用いることができ
る。Ｈにおいて場合により付加的に存在する官
能性基例えば別のOH基又はNH2基は通常の保護
基、例えばアシル化により保護される。 一般式HOR4及びHSR4（式中R4基は前述の意
味を有する）の化合物は極めて重要である。中で
も特に重要なのは、既に示した如く置換（又は非
置換の）チオフエノールおよびフエノール誘導体
である。 この反応は溶媒なしで行うこともできるが、溶
媒の存在下に行うのが有利である。特に適してい
るのは、有機溶媒例えばエーテルおよび第３級−
カルボキサミド、特にジグライム、ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルりん酸トリスアミド
（HMPH）などである。 化合物−Ｈはそのまま塩基の存在下に、また
はそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
の形で用いられる。塩基としては例えばアルコラ
ートまたはアルカリアミドなどが用いられる。 チオフエノール誘導体およびフエノール誘導体
はそのアニオンの形で反応し、その際特にアルカ
リ塩そしてここでは特にナトリウム塩およびカリ
ウム塩が有用であることがわかつた。 この反応は溶媒の存在下または不存在下に行う
ことができる。溶媒を用いない場合は、例えば成
分を100〜200℃、好ましくは140〜180℃の温度に
加温する。そのようにして得られた生成物は常法
により、例えば、溶融生成物を溶媒に溶解し次い
で水または有機非溶媒の添加により析出させるこ
とにより単離することができる。 しかしながら特に有利なのはフエノラートまた
はチオフエノラートとの反応を溶媒中100〜200℃
好しくは120〜160℃において行うことである。 溶媒としては例えば、有機溶媒、特に第３級カ
ルボキサミド、ポリエーテルまたは高沸点溶媒例
えばHMPTまたはテトラメチレンスルホンなど
が挙げられる。特に有用なのは、第３級カルボキ
サミド例えばジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセタミド中における式のエステルの反応で
ある。反応温度の選択に応じて、反応は１〜６時
間後に終了する。 式の目的生成物の単離は常法により行われ
る。例えばまず無機塩を去し、そして次に反応
生成物を非溶媒の添加により析出させるか、ある
いは反応混合物を水または水に添加しそして析出
した反応生成物を単離することができる。 式の安息香酸誘導体中のニトロ基の還元は常
法により、例えば接触水素化により行うことがで
きる。接触としては好ましくはラネー・ニツケ
ル、または慣用の貴金属触媒、例えばFd／Ｃま
たは酸化白金などが用いられる（例えば
Organikum、271〜277頁、507〜510頁参照）。 還元用溶媒としては好ましくは有機溶媒例えば
メタノールまたはエタノール、酢酸エステル、ジ
オキサンまたはその他の極性溶媒特にアミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
またはHMPTなどが用いられる。 水素化は室温および常圧下、あるいは高められ
た温度および高められた圧力下、例えば50℃およ
び100気圧においてオートクレーブ内で行われ
る。 このようにして得た式XIの化合物を、一般式XII
を有する、イミド形成能のあるジカルボン酸誘導
体と反応させて、次式により、式を有する化
合物を得る。 〔式中Ｂ、Ｘ及びR3′は上述の意味を有し、Ｚは２
個の水素原子か１個の酸素原子を表わし、Ｌは
「離脱性基」又は２つのＬで合わせて酸素原子を
表わす〕 この反応は前述の方法(a)において記載された化
合物およびから式の化合物への反応と
同様にして行われる。 アミノ化合物XIは366ｍμにおいて蛍光を生
じ、得られる化合物は蛍光を生じないので上記の
反応は薄層クロマトグラフイーにより容易に追跡
できる。 式（式中Ｚは２個の水素原子を表わす）の
アミド化合物は、方法(a)に記載したごとく、化合
物（式中Ｚは２個のＨ原子を表わす）と同様に
製造される。 式XIIのカルボン酸誘導体は前述の式の化合
物に相当する。 方法(a)によつて、式の化合物の還元によ
り、一般式の３位において複素環基により置
換された安息香酸誘導体が得られる。 特に高純度の反応生成物を高収率で得るには式
の安息香酸エステルを還元に用いることがこ
の場合にも有利である。この還元は方法(a)と同様
にして行われる。 式（R3＝Ｈ）の本発明による５−スルフア
モイル安息香酸は一般式の化合物をアルカリ
性加水分解することにより得られる。すなわち、
式の化合物を数時間苛性ソーダまたは苛性カ
リ中蒸気浴上で加熱する。その際エステルがけん
化されると共に保護基Ｂおよび場合により存在す
る別の保護基が脱離される。 前記反応混合物を過剰の還元剤の分解後部分的
に濃縮し、塩基を添加しそして長時間加温するこ
とによつて式（R3＝Ｈ）の５−スルフアモイ
ル安息香酸を直接得ることもできる。塩基として
は例えば苛性ソーダが用いられる。この場合式
の５−スルフアモイル安息香酸は直接その塩の形
で単離することができる。酸性化により遊離の酸
が得られる。 保護基Ｂは反応の後の方の段階で、例えば式
、、XIまたは（この場合式中Ｂは２個の
水素原子を表わす）の化合物に導入しそしてこの
方法で式（式中R′はＲにより置き換えられ
ていてもよい）の化合物を得ることも可能であ
る。 前述の(a)ないし(g)の方法に続いて、場合により
式の本発明化合物に存在する二重結合を常法に
より水素化することができるが、その場合接触水
素化が用いられる。反対に、脱離反応により後か
ら二重結合を導入することもできる。例えばハロ
ゲン化された化合物からハロゲン化水素を脱離す
るか、ヒドロキシ化合物から水を脱離するか、ま
たその他の通常の脱離反応により行うことができ
る。 式の遊離カルボン酸が相当する出発化合物の
使用により最初に得られる場合には、これを常法
によりエステルに導くことができる。これに対し
ては式R3OHのアルコールまたはその官能性誘導
体を用いるか、またはそのエステル化を他の、文
献により既知の方法によつて行う。反対に、まず
得られた一般式のカルボン酸エステルを相当す
る遊離カルボン酸に導くことができる。これに対
しては例えば特に加水分解、または適当な場合に
は水素添加分解または他の脱離反応が挙げられ
る。すなわち、例えばアルキルエステルはアルカ
リ性加水分解により、あるいは第３級ブチルエス
テルはトリフルオロ酢酸で処理してイソブチレン
を脱離することにより開裂させることができる。 遊離カルボン酸は適当な塩基、例えばアルカリ
金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの水
酸化物または炭酸塩と反応させることによりその
生理学的に耐容性の塩に導くことができる。最後
に、最後の反応段階においてヒドロキシ基、又は
アミノ基に対する通常の保護基を遊離させること
により式の本発明化合物を得ることが可能であ
り、その場合例えばアシル化されたヒドロキシ基
は、常法により加水分解される。ヒドロキシ基又
はアミノ基の保護基は特に式の出発物質の製造
の場合、式のカルボン酸誘導体により生起す
る、望ましくない位置におけるアシル化を避ける
ために必要である。この場合方法(a)による本発明
の還元はしばしば保護されたヒドロキシ化合物又
はアミノ化合物を用いて行われ、そしてその還元
の後にはじめてその保護基の脱離が前述のごとく
行われる。しかしながら他の方法の場合にも、反
応性置換分を保護しそれを最後の反応段階におい
て脱離させるのが好都合である。 本発明方法によれば多くの高活性医薬、特に利
尿剤及び塩類排泄性利尿剤を製剤することができ
るが、そのうちのいくつかの例を以下に示す。 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−クロロ−５−スルフ
アモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−ｐ−クロロフエノキ
シ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−メチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（3′−メチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（2′−メチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（2′・4′−ジメチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（3′・5′−ジメチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−ヒドロキシフ
エノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−メトキシフエ
ノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−トリフルオロ
メチル−フエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（3′−トリフルオロ
メチル−フエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−プロピルフエ
ノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエニルチオ−５−
スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−ジメチルアミ
ノフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−（4′−アミノフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−ピロリジノ−４−ベンジル−５−スル
フアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−クロロ
−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−ｐ−ク
ロロフエノキシ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香
酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（3′−
メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香
酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（2′−
メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香
酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（2′・
4′−ジメチルフエノキシ）−５−スルフアモイル
安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（3′・
5′−ジメチルフエノキシ）−５−スルフアモイル
安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
ヒドロキシフエノキシ）−５−スルフアモイル安
息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
メトキシフエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
トリフルオロメチル−フエノキシ）−５−スルフ
アモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（3′−
トリフルオロメチル−フエノキシ）−５−スルフ
アモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
プロピルフエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−フエニ
ルチオ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
ジメチルアミノフエノキシ）−５−スルフアモイ
ル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−（4′−
アミノフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香
酸、 ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−ベンジ
ル−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３・３−ジメチルピロリジノ）−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３・３−ジメチルピロリジノ）−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安
息香酸、 ３−Ｎ−（３・３−ジメチルピロリジノ）−４−
ベンジル−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３・４−ジメチルピロリジノ）−４フ
エノキシ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３・４−ジメチルピロリジノ）−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安
息香酸、 ３−Ｎ−（３・４−ジメチルピロリジノ）−４−
ベンジル−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−Δ３−ピロリノ−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−Δ３−ピロリノ−４−（4′−メチルフ
エノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−Δ３−ピロリノ−４−（4′−クロロフ
エノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−Δ３−ピロリノ−４−ベンジル−５−
スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−クロロピリジノ）−４−フエノキ
シ−５−スルフアモイル安息香酸、 ３−Ｎ−（３−ブロモピロリジノ）−４−フエノ
キシ−５−スルフアモイル安息香酸。 以上の本発明化合物において、例えば、各々の
化合物について“５−スルフアモイル”の代りに
次の基を挿入することができる。 ５−Ｎ−メチルスルフアモイル、 ５−Ｎ−エチルスルフアモイル。 以上の化合物は一般式の置換安息香酸を包含
する。その他にも例えば前記“−安息香酸”の代
りに次の語尾を含む前述のすべての化合物が挙げ
られる。 −安息香酸メチルエステル、 −安息香酸エチルエステル、 −安息香酸第３級ブチルエステル。 式の本発明によるスルフアモイル安息香酸誘
導体及びその薬学的に許容し得る塩は高活性の利
尿剤及び塩類排泄性利尿剤であり、人間及び動物
の医薬として用いることができる。 本発明化合物は、各種の添加剤と共にカプセル
剤、糖衣錠、錠剤又は液剤として0.5〜100mgの用
量で腸管に、例えばゾンデ等を用いて経口的に、
又は腸管外的に（血管系への注射、例えば静脈
内、又は筋肉内又は皮下等への注射により）投与
される。それらは、浮腫、例えば心臓性、腎性又
は肝性の浮腫及びその他の水分−及び電解質の調
節障害に帰せられる症状の処置に適している。そ
れら化合物は単独で、又はその他の作用も併有す
る他の塩類排泄性利尿活性物質と組み合わせて用
いるかあるいはまた、各種のその他の医薬と同時
に、別別に交代で又は組み合わせて投与すること
もできる。特に、スピロノラクトン、トリアムテ
ント、アミロリド及び他のK+−滞留性化合物が
挙げられ、交代的にはクロルタリドン系の持続活
性塩類排泄性利尿剤などを用い、同時又は別別に
は、塩類排泄性利尿の際にみられるK+損失を補
充するカリウム含有化合物（塩など）を用いる。 次に実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例 １ ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−フエノキシ−５−スルフア
モイル−安息香酸メチルエステル 34ｇ（〜0.1モル）の３−ニトロ−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸をメタ
ノール150mlに溶かしそして加熱沸騰させる。
次いで5.4mlのH2SO4を徐徐に滴下しそして10
時間還流加熱する。冷却すると３−ニトロ−４
−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステルが晶出する。それをメタノー
ル／アセトンから再結晶させる。融点181〜182
℃。 (b) ３−アミノ−４−フエノキシ−５−スルフア
モイル−安息香酸メチルエステル 35ｇ（〜0.1モル）の３−ニトロ−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸メチル
エステルをメタノール150mlに懸濁させそして
ラネー・ニツケル（５〜10％）を用いてオート
クレーブ中40〜50℃及び100気圧ゲージで水素
化する。析出したアミノ化合物を蒸気浴上でア
セトンの添加により溶解させ、そしてラネー・
ニツケルを別する。 冷却すると３−アミノ−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル−安息香酸メチルエステルが
きれいに晶出する。融点179℃。 (c) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエノキシ−
５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステル 16.1ｇ（0.05モル）の３−アミノ−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸メチル
エステルを150mlの無水ジオキサンに溶解しそ
して加熱沸騰させる。 次いで無水アセトン50ml中こはく酸ジクロリ
ド11.6ｇ（0.075モル）の溶液及び無水アセト
ン50ml中ピリジン８mlの溶液をよく撹拌しなが
ら同時にではあるが別別に滴下し、そして還流
加熱する。約２時間後反応は終了する。その混
合物を濃縮しそして残留する油を少量のメタノ
ールにとる。短時間の後３−Ｎ−サクシンイミ
ド−４−フエノキシ−５−スルフアモイル−安
息香酸メチルエステルが晶出する。 少量の水の添加によりその結晶化を完全にす
る。メタノール／アセトンから再結晶。融点
270℃。 (d) ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−
スルフアモイル−安息香酸メチルエステル 12.3ｇ（0.03モル）の３−Ｎ−サクシンイミ
ド−４−フエノキシ−５−スルフアモイル−安
息香酸メチルエステルを100mlの無水ジグライ
ムに溶解又は懸濁させる。これに直接９ｇの三
弗化ほう素−エーテラートを添加し次いで室温
でよく撹拌しながらジグライム80ml中
NaBH42.4ｇ（〜0.063モル）の溶液を滴下す
る。この反応は発熱的に進行するので氷水で冷
却する必要がある。この反応は通常前記滴下後
更にしばらく撹拌した後に終了する。 次いで過剰の還元剤を少量の水で分解し（発
泡する）、その溶液を過しそして約300mlの水
を撹拌しながら添加する。晶出した３−Ｎ−ピ
ロリジノ−４−フエノキシ−５−スルフアモイ
ル−安息香酸メチルエステルをメタノールから
再結晶する。融点191〜192℃の白色結晶。
NMRデータ：（CDCl3.60MHz.TMS内部標
準）δ＝1.73（ｍ；4H）．δ＝3.26（ｍ；
4H）、δ＝3.91（ｓ；3H）、δ＝5.0（ｓ、
2H）、δ＝6.6〜8.0（ｍ；7H）ppm。 (e) ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−
スルフアモイル−安息香酸 61ｇの３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ
−５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステ
ルを350mlの1N−NaOHに懸濁しそして１時間
水浴上で加温する。透明な溶液から、2N−HCl
を加えてよく撹拌することにより３−Ｎ−ピロ
リジノ−４−フエノキシ−５−スルフアモイル
−安息香酸が析出する。そのほぼ純粋な粗生成
物はメタノール／水から再結晶され得る。融点
225〜227℃（分解）の淡黄色小板状晶。NMR
データ；（D6−DMSO.60MHz.TMS）δ＝1.67
（準ｓ；4H）、δ＝3.21（準ｓ；4H）、δ＝6.6
〜8.0（ｍ；9H）ppm。 実施例 ２ ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−フエノ
キシ−５−スルフアモイル−安息香酸 (a) ３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミド）−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸メ
チルエステル 16ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル−安息香酸メチルエステルおよび
15ｇの３−メチルこはく酸無水物を少量のジグ
ライムと共に開口フラスコ内で共融し、そして
約2.5時間約180℃に保つ。メタノールの添加に
より３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミド）−４
−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステルが晶出する。 グリコールモノメチルエーテルから再結晶さ
せる。融点272℃の白色結晶。 (b) ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸メチル
エステル 17ｇの３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミ
ド）−４−フエノキシ−５−スルフアモイル−
安息香酸メチルエステルを150mlのジグライム
中に懸濁させる。これに11mlのBF3−エーテラ
ートを添加し、そして次に氷冷下にジグライム
150ml中NaBH43ｇの溶液を滴下する。その滴
下後生成する３−Ｎ−（３−メチルピロリジ
ノ）−４−フエノキシ−５−スルフアモイル−
安息香酸メチルエステルを水で析出させる。融
点145℃の白色結晶（メタノールから再結晶）。 (c) ３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸 ９ｇの３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４
−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステルを1N−NaOH中透明な溶液が生
ずるまで水浴上で加温する。次いで室温におい
て３−Ｎ−（３−メチルピロリジノ）−４−フエ
ノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸を2N
−HClで析出させそしてそれをCH3OH／H2O
から再結晶する。融点206〜208℃の白黄色結
晶。 実施例 ３ ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル安息香酸メチルエステル (a) ３−Ｎ−マレイミド−４−フエノキシ−５−
スルフアモイル−安息香酸メチルエステル 16ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル−安息香酸メチルエステルおよび
15ｇの無水マレイン酸を少量のジグライムと共
に開口フラスコ内で約180℃に加熱する。３時
間後に冷却しそしてメタノールおよび少量の水
を添加する。長時間放置すると３−Ｎ−マレイ
ンイミド−４−フエノキシ−５−スルフアモイ
ル−安息香酸メチルエステルが析出する。 メタノールから再結晶させる。融点197〜198
℃の白色結晶。 (b) ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−
スルフアミル安息香酸メチルエステル 上記により得た３−Ｎ−マレイミド−４−フ
エノキシ−５−スルフアモイル安息香酸メチル
エステルを、実施例１(d)と同様にして還元し、
３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル安息香酸メチルエステル（融点
191−192℃）を得た。 実施例 ４ ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル−安息香酸メチルエステル 4.1ｇの３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエノ
キシ−５−スルフアモイル−安息香酸メチルエス
テルを40mlのジグライムに溶かしそして2.5mlの
四塩化チタンを添加する。次いで室温においてジ
グライム30ml中NaBH41.1ｇの溶液を徐徐に滴下
しそして更に約１時間撹拌する。 生成する３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ
−５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステル
を水で析出させ、そしてメタノールから再結晶さ
せる。融点191℃。 実施例 ５ ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル−安息香酸 (a) ３−Ｎ−（ω−クロロ−ブチリルアミノ）−４
−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
−メチルエステル 無水ジオキサン100ml中24ｇの３−アミノ−
４−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香
酸メチルエステルおよびピリジン7.5ml、およ
び無水アセトン100mlのω−クロロ酪酸クロリ
ド21.2ｇを約２時間以上で沸騰無水ジオキサン
100mlを含有する容器に徐徐にかつできるだけ
同時に滴下する。更に１時間撹拌し、次いでそ
の溶液を濃縮する。残留する油を少量のアセト
ンにとり、そして激しく撹拌しながら氷水中に
滴下する。 ３−Ｎ−（ω−クロロ−ブチリルアミノ）−４
−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステルが析出する。それをメタノール
から再結晶させる。融点151〜153℃。 (b) ３−Ｎ−（ω−クロロ−ブチルアミノ）−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸メ
チルエステル 12ｇの３−Ｎ−（ω−クロロ−ブチリルアミ
ノ）−４−フエノキシ−５−スルフアモイル−
安息香酸メチルエステルを150mlのジグライム
中に懸濁する。そこへ７mlの三弗化ほう素−エ
ーテラートを添加する。ジグライム150ml中
NaBH42.2ｇの溶液を徐徐に室温において滴下
する。数分間更に撹拌し、次いで生成物を水で
注意して析出させる。CH3OHから再結晶させ
る。融点125℃。 (c) ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−
スルフアモイル−安息香酸 前記３−Ｎ−（ω−クロロ−ブチルアミノ）−
４−フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香
酸メチルエステルを1N−NaOH中に懸濁し、そ
して透明な溶液となるまで蒸気浴上で加温す
る。 その冷溶液から、３−Ｎ−ピロリジノ−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸
（実施例1e参照）を1N−HClで析出させる。 実施例 ６ ４−クロロ−３−ピロリジノ−５−スルフアモ
イル安息香酸 (a) ４−クロロ−３−サクシンイミド−５−スル
フアモイル−安息香酸メチルエステル 25.4ｇ−４−クロロ−３−アミノ−５−スル
フアモイル−安息香酸メチルエステル（融点
195〜196℃）を25ｇのこはく酸無水物とよく混
合し、そして６時間180℃で溶融させる。次い
で徐徐に冷却しそして注意してCH3OHを添加
する。生成物が晶出する。少量の水の添加によ
り結晶化を完全にする。 グリコールモノメチルエーテルから再結晶さ
せる。融点267〜269℃。 (b) ４−クロロ−３−ピロリジノ−５−スルフア
モイル−安息香酸 上記のようにして得た20ｇのイミドをジグラ
イム200mlに懸濁し、そして17mlのBF3−エー
テラートを添加する。この懸濁液に氷冷下にジ
グライム200ml中NaBH44ｇの溶液を滴下す
る。その添加後、1/2時間更に撹拌し、次いで
少量の水で注意深く加水分解する。４−クロロ
−３−ピロリジノ−５−スルフアモイル−安息
香酸メチルエステルを過し、水により析出さ
せる。メタノールから再結晶させる。融点189
〜191℃。 このエステルを1N−NaOH中蒸気浴上で透明
な溶液が生ずるまでけん化する。PH４に酸性化
すると遊離酸が析出する。淡黄色結晶
（CH3OH／H2Oから再結晶）。融点259〜261
℃。 実施例 ７ ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエニルチオ−５−
スルフアモイル安息香酸 (a) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエニルチオ
−５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステ
ル 5.8ｇの３−アミノ−４−フエニルチオ−５
−スルフアモイル−安息香酸メチルエステルを
5.9ｇのこはく酸無水物と混合し、そして170℃
において共融させる。５時間後冷却下注意して
CH3OHを添加する。前記物質が晶出する。そ
れをグリコールモノメチルエーテルから再結晶
させる。融点250〜251℃。 (b) ３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエニルチオ−５
−スルフアモイル−安息香酸 上記のようにして得た14.7ｇのイミドをジグ
ライム100ml中に懸濁し、そして10mlのBF3−
エーテラートを添加する。次いで氷冷下にジグ
ライム200mlに溶かしたNaBH42.8ｇを徐徐に滴
下する。更に1/2時間室温において撹拌し、次
いで少量の水の添加により過剰の還元剤を分解
する。次いで３−Ｎ−ピロリジノ−４−フエニ
ルチオ−５−スルフアモイル−安息香酸メチル
エステルを水により析出させそしてメタノール
から再結晶させる。融点139〜140℃の黄色結
晶。 このエステルを1N−NaOHと共に透明な溶液
となるまで蒸気浴上で加温し、次いで生成する
酸を1N−塩酸を用いてPH３〜４で析出させ
る。メタノール／水からの再結晶により融点
238〜238℃の黄色結晶が得られる。 実施例 ８ ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル−安息香酸 (a) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエノキシ−
５−ニトロ−安息香酸メチルエステル 105ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
ニトロ安息香酸メチルエステルを210ｇのこは
く酸無水物と混合しそして撹拌しながら２時間
180℃に加熱し、その反応混合物を３の水に
添加混合しそしてしばらくの後メチレンクロリ
ドで抽出した。その有機相を単離し、乾燥しそ
して濃縮した。その残留物はメタノールから再
結晶後融点152〜154℃の目的化合物を極めて好
収率で与えた。 (b) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−ニトロ安息香酸メチルエステル 窒素下にあるジグライム300ml中前記(a)で得
られたエステル44.4ｇの溶液を撹拌しながら０
℃において34ｇの三弗化ほう素−エーテラート
と、次いでジグライム200ml中NaBH49.2ｇの溶
液と反応させ、その際温度を＋15℃以下に保つ
た。更に１時間後水を滴下した。その際生起す
る発熱反応の終了後500mlの水を添加した。そ
の際目的化合物が融点118〜120℃の橙色針状晶
として極めて好収率で分離する。 (c) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−アミノ−安息香酸メチルエステル ジオキサン500ml中前記(b)で得られたニトロ
安息香酸メチルエステル30ｇの溶液をラネー・
ニツケルの添加下に接触水素化した。水素吸収
の終了後、過しその過を濃縮する。残留物
はメタノールから再結晶後目的化合物を融点
153〜156℃の無色結晶として極めて好収率に与
える。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステ
ル 濃塩酸150ml中前記(c)で得られたアミンエス
テル24.3ｇの溶液を−５℃に冷却しそして水40
ml中NaNO25.46ｇの溶液でジアゾ化し、その際
温度を＋５℃以下に保つた。 15分後に淡褐色ジアゾニウム塩溶液を、7.8
ｇの塩化銅（）２水化物、24mlの濃塩酸およ
び、氷酢酸中SO2の飽和溶液200mlからなる混
合物中に０℃において添加した。ガスの発生が
中止した後さらにしばらくの間撹拌し、次いで
その反応混合物を水と混合し、そして析出した
スルホクロリドをメチレンクロリドで抽出し
た。その有機相を２度水洗し、乾燥しそして濃
縮した。残留する油はジイソプロピルエーテル
と混合すると融点108〜112℃の目的化合物を好
収率で与える。 (e) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステル 25.0ｇの前記(d)で製造された５−クロロスル
ホニル安息香酸メチルエステルを室温において
少量ずつ、撹拌しながら、150mlのメチレンク
ロリドおよび75mlの25％アンモニア水から成る
混合物に添加し、その混合物を１時間更に撹拌
し、その有機相を分取し、更に水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。残留す
る油をメタノールから再結晶して融点186〜188
℃の５−スルフアミル安息香酸エステルを極め
て好収率で得た。 このエステルをけん化することにより３−
（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル−安息香酸が得られる（実施例1e
参照）。融点227〜228℃。 実施例 ９ ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−ニトロ安息香酸 50ｇの３−（１−ピロリジニル）−４−フエノ
キシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（こ
の製造については実施例８の工程(b)を参照）を
熱時希苛性ソーダでけん化した。 その橙赤色溶液をCH2Cl2で２回抽出し、次
いでその水性相を濃塩酸で酸性化した。目的と
する酸が融点228〜230℃の淡黄色結晶として単
離される。 (b) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−アミノ安息香酸 前記(a)で製造されたニトロ安息香酸32.8ｇを
水200ml中NaOH8ｇの溶液に溶解し、０℃に冷
却しそして水380ml中亜二チオン酸ナトリウム
90ｇの溶液と混合し、その際温度を10℃以下に
保つた。最初赤橙色であつた溶液は淡黄色に変
化する。その溶液を１時間冷却せずに更に撹拌
し、次いで濃塩酸でPH１の酸性としそして晶析
の始まるまで濃縮した。目的のアミノ安息香酸
の塩酸塩を融点245〜247℃の無色結晶として得
る。 前記亜二チオン酸塩がサルフエートを含有す
る場合は、前記水溶液の濃縮前にすでに相当す
るサルフエートが融点175〜176℃の無色結晶と
して得られる。 いずれの塩からもその水溶液をPH４〜4.5に
中和することにより融点100〜103℃の遊離アミ
ノを得ることができる。 (c) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−クロロスルホニル安息香酸 濃塩酸25ml中前記(b)で製造したアミノ安息香
酸塩酸塩8.35ｇの溶液を０℃において水15ml中
亜硝酸ナトリウム1.75ｇの溶液でジアゾ化し、
その際温度を＋５℃以下に保つた。15分後その
ジアゾニウム塩溶液を撹拌しながら、２ｇの二
塩化銅２水化物、２mlの濃塩酸および氷酢酸中
SO2の飽和溶液15mlから成り、０℃に冷却した
混合物に添加した。発泡の終了後、更に30分間
撹拌し、次いでその反応混合物を水150mlと混
合しそして酢酸エチルエステルで数回抽出し
た。その有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、そ
してエーテルおよびヘキサンを添加すると融点
163〜165℃の結晶性スルホクロリドが得られ
た。 前記アミノ安息香酸サルフエートを用いる場
合には、前記と同一のスルホクロリドがやや低
下した収率で得られる。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−スルフアモイル安息香酸 7.6ｇの前記工程(c)で製造したクロロスルホ
ニル誘導体を15mlの液体アンモニアに添加す
る。そのアンモニアを室温において蒸発除去し
そして残留物を少量の水にとる。その溶液を
過し、そして濃塩酸でPH１とする。その際目的
のスルフアモイル安息香酸が褐色を帯びた結晶
として析出し、これをメタノール／水から再結
晶させて融点225℃の淡黄色結晶として単離す
る。 実施例 10 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−メチルスルフアモイル−安息香酸 (a) ４−フエノキシ−３−Ｎ−サタシンイミド−
５−メチルスルフアモイル−安息香酸メチルエ
ステル 71ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−メ
チルスルフアモイル−安息香酸メチルエステル
（融点188℃）を87ｇのこはく酸無水物と共に
180〜190℃で溶融させる。５時間後その溶融物
を注意してメタノール次いで同じ量の水と混合
すると前記イミドが晶出する。メタノールから
再結晶させることにより融点249〜250℃の４−
フエノキシ−３−Ｎ−サクシンイミド−５−メ
チルスルフアモイル−安息香酸メチルエステル
を得る。 (b) ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−
５−メチルスルフアモイル−安息香酸メチルエ
ステル 67ｇの４−フエノキシ−３−Ｎ−サクシンイ
ミド−５−メチルスルフアモイル−安息香酸メ
チルエステルを300mlの無水ジグライム中に懸
濁させ、そして40mlの三弗化ほう素エーテラー
トと混合する。次いで−10℃に冷却し、そして
ジグライム300ml中NaBH4／22ｇの溶液を徐徐
に、かつよく撹拌しながら滴下する。その際温
度は10℃を越えないのがよい。その滴下後更に
10分間撹拌し、次いでその混合物を注意して水
と混合する（発泡）。更に水を添加すると反応
生成物が析出する。メタノールから再結晶する
ことにより融点138〜139℃の４−フエノキシ−
３−（１−ピロリジニル）−５−メチルスルフア
モイル−安息香酸メチルエステルが得られる。 (c) ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−
５−メチルスルフアモイル−安息香酸 前記(b)で得られたメチルエステル54ｇを500
mlの1N−NaOH中に懸濁し、そして撹拌しなが
ら蒸気浴上で加温する。透明な溶液の生成後、
冷却しそして1N−HClを用いて遊離酸を析出さ
せる。メタノール／水から再結晶することによ
り融点245〜248℃（分解）の４−フエノキシ−
３−（１−ピロリジニル）−５−メチルスルフア
モイル−安息香酸が得られる。 実施例 11 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
−５−スルフアモイル−安息香酸 124ｇ（0.9モル）の炭酸カリウムを800mlの
水に溶解する。得られた溶液に1.6モルのｐ−
クレゾールおよび次いで112ｇ（0.4モル）の２
−クロロ−３−ニトロ−５−カルボキシ−ベン
ゼンスルホンアミドを少量ずつ添加し、そして
その溶液を85℃に加温する。この温度において
16時間撹拌し、25〜30℃に冷却しそして濃塩酸
でPH１となるまで酸性化する。その際析出する
油を水性相から分離しそして水蒸気蒸留にかけ
る。あるいはまた、８〜９のPHに調節し、過剰
のフエノールを酢酸エステルで振盪抽出し次い
で水性相を酸性化することもできる。この方法
により過剰のｐ−クレゾールを分離した後、冷
却すると生成物が晶出する。アセトン／H2Oか
ら再結晶することにより融点236℃の３−ニト
ロ−４−（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフ
アモイル−安息香酸が得られる。 (b) ３−ニトロ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステル (a)で得られた粗製生成物をメタノールに溶解
し、そして加熱沸騰させる。次いで（使用安息
香酸に対して）５〜10％の濃硫酸を添加し、そ
して８時間還流加熱する。その溶液を次に1/3
に濃縮しそして５〜10℃に冷却する。メチルエ
ステルが晶出する。融点161〜162℃の結晶。 (c) ３−アミノ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
５−スルフアモイル−安息香酸メチルエステル 45ｇの３−ニトロ−４−（4′−メチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸メチルエ
ステルを150mlの酢酸エチルエステル中に懸濁
させ、そしてラネー・ニツケルを用いて５時間
50℃および100気圧水素で水素化する。冷却
後、前記溶液からラネー・ニツケルを分離しそ
して濃縮乾涸する。 ３−アミノ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
５−スルフアモイル安息香酸メチルエステルを
メタノール／H2Oから再結晶させる。融点183
〜185℃の結晶。 (d) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−（4′−メチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステル 27ｇ（〜0.08モル）の３−アミノ−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル
−安息香酸メチルエステルを24ｇ（〜0.24モ
ル）のこはく酸無水物と共に４時間170〜190℃
において溶融させる。その溶融物を冷却しなが
らメタノールおよび少量の水を注意して添加す
る。前記イミドをCH3OH／H2Oから析出させ
そして再結晶させる。融点240〜241℃の結晶。 (e) ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−３−スルフアモイル安息香酸メ
チルエステル 25.6ｇの３−Ｎ−サクシンイミド−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル
−安息香酸メチルエステルを150mlの無水ジグ
ライム中に懸濁させ、そして16mlのBF3−エー
テラートを添加する。次いで無水ジグライム
200ml中NaBH44.6ｇの溶液を冷却下徐徐によく
撹拌しながら滴下する。その際温度はなるべく
20℃を超えないのがよい。更に15分間撹拌し、
生成物を最後に水で析出させる。CH3OHから
再結晶させる。融点156〜157℃の結晶。 (f) 前記(e)で得られたメチルエステルを1N−
NaOH中に懸濁し、そして透明な溶液となるま
で蒸気浴上で加温する。次いで過し、そして
PH３まで酸性化する。析出した４−（4′−メチ
ルフエノキシ）−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸をメタノールから再
結晶させる。融点230〜233℃（分解）の淡黄色
結晶。 実施例 12 ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−スルフアモイル安息香酸 実施例11(a)と同様にしてｐ−メトキシフエノ
ールを用いて反応を行なう。生成物はアセト
ン／水から再結晶され、また233〜234℃の融点
を有する。 (b) ３−ニトロ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−スルフアモイル安息香酸メチルエス
テル 実施例11(b)と同様にして反応させてメタノー
ルから再結晶させる。融点150〜152℃。 (c) ３−アミノ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−スルフアモイル安息香酸メチルエス
テル 実施例11(c)と同様に反応させメタノールから
再結晶させる。融点176〜177℃。 (d) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−（4′−メトキ
シフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸
メチルエステル 実施例11(d)と同様に反応を行なう。融点226
〜227℃。 (e) ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
エステル 実施例11(e)と同様に反応を行なう。融点190
〜191℃。 (f) ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
を実施例11(f)と同様にして製造しそしてメタノ
ール／水から再結晶させる。融点228〜229℃の
淡黄色結晶。 実施例 13 ４−（3′・5′−ジメチルフエノキシ）−３−（１
−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香
酸 (a) ３−ニトロ−４−（3′・5′−ジメチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸 実施例11(a)と同様にして３・５−ジメチルフ
エノールを用いて反応を行なう。そのようにし
て得られた粗製生成物を直接エステル化する。 (b) ３−ニトロ−４−（3′・5′−ジメチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸メチルエ
ステル 実施例11(b)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点197〜198℃。 (c) ３−アミノ−４−（3′・5′−ジメチルフエノ
キシ）−５−スルフアモイル安息香酸メチルエ
ステル 実施例11(c)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点195〜196℃。 (d) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−（3′・5′−ジ
メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸メチルエステル 実施例11(d)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点：220℃以上で焼結。 (e) ４−（3′・5′−ジメチルフエノキシ）−３−
（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息
香酸メチルエステル 実施例11(e)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点208〜209℃。 (f) 実施例11(f)と同様。４−（3′・5′−ジメチル
フエノキシ）−３−（１−ピロリジニル）−５−
スルフアモイル安息香酸をメタノール／水から
再結晶させる。融点246〜248℃（分解）。 実施例 14 ４−（4′−クロロフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−クロロフエノキシ）−
５−スルフアモイル安息香酸 実施例11(a)と同様にしてｐ−クロロフエノー
ルを用いて製造する。アセトン／水から再結晶
させる。融点248℃。 (b) ３−ニトロ−４−（4′−クロロフエノキシ）−
５−スルフアモイル安息香酸メチルエステル 実施例11(b)と同様。メタノールから再結晶。
融点171〜172℃。 (c) ３−アミノ−４−（4′−クロロフエノキシ）−
５−スルフアモイル安息香酸メチルエステル 実施例11(c)と同様。メタノールから再結晶。
融点198〜199℃。 (d) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−（4′−クロロ
フエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸メ
チルエステル 実施例11(d)と同様。メタノールから再結晶。
融点266〜267℃。 (e) ４−（4′−クロロフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸メ
チルエステル 実施例11(e)と同様。メタノール／水から再結
晶。融点200℃。 (f) ４−（4′−クロロフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 実施例11(f)と同様。メタノールから再結晶。
融点253〜254℃。 実施例 15 ４−（3′−トリフルオロメチルフエノキシ）−３
−（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安
息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（3′−トリフルオロメチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸 ３−トリフルオロメチルフエノールを用いて
実施例11(a)と同様に行なう。アセトン／水から
再結晶させる。融点210℃。 (b) ３−ニトロ−４−（3′−トリフルオロメチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステル 実施例11(b)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点141〜143℃。 (c) ３−アミノ−４−（3′−トリフルオロメチル
フエノキシ）−５−スルフアモイル−安息香酸
メチルエステル 実施例11(c)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点186〜187℃。 (d) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−（3′−トリフ
ルオロメチルフエノキシ）−５−スルフアモイ
ル安息香酸メチルエステル 実施例11(d)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点227〜228℃。 (e) ４−（3′−トリフルオロメチルフエノキシ）−
３−（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸メチルエステル 実施例11(e)と同様に行ない、メタノールから
再結晶させる。融点170〜171℃。 (f) ４−（3′−トリフルオロメチルフエノキシ）−
３−（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸 実施例11(f)と同様に行ない、氷酢酸から再結
晶させる。融点230〜234℃。 実施例 16 ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) ３・５−ジニトロ−４−フエノキシ−安息香
酸メチルエステル 30ｇの３・５−ジニトロ−４−フエノキシ安
息香酸をメタノール200ml中で３mlの濃硫酸と
混合しそして３時間還流加熱する。溶媒を留去
後、残留物を酢酸エステルにとり、希重炭酸ナ
トリウム溶液を用いて微量の未反応の酸を除去
する。その酢酸エステル溶液の乾燥後、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エステル／メタノールか
ら再結晶させる。融点171〜173℃の目的のエス
テルが極めて好収率で得られる。 (b) ３・５−ジアミノ−４−フエノキシ−安息香
酸メチルエステル 25ｇの３・５−ジニトロ−４−フエノキシ−
安息香酸メチルエステルを250mlの酢酸メチル
エステルに溶解し、10ｇのラネー・ニツケルと
混合しそして水素化する。計算量の水素の吸収
後、触媒を去し、溶媒を除去すると残留する
油が結晶化する。その粗製生成物を直接更に反
応させるか、またはメタノール／水から再結晶
させるが、その場合はジアミノエステルが融点
140〜142℃の無色結晶として著しく高い収率で
得られる。あるいはまた、この水素化はオート
クレーブ中、50℃および100気圧において行な
うこともできる。反応時間は、ラネー・ニツケ
ルの活性に応じて、３〜５時間である。 (c) ３−サクシニルアミノ−４−フエノキシ−５
−アミノ−安息香酸メチルエステル 30ｇの３・５−ジアミノ−４−フエノキシ−
安息香酸メチルエステルを300mlのクロロホル
ムまたはメチレンクロリド中12.8ｇのこはく酸
無水物と共に室温において８時間撹拌すると目
的の安息香酸メチルエステルが無色沈殿として
析出する。分離した結晶を単離し、クロロホル
ムで更に洗い、そしてメタノールから再結晶さ
せる。３−サクシニルアミノ−４−フエノキシ
−５−アミノ−安息香酸メチルエステルが融点
190〜192℃の無色結晶として得られる。 (d) ３−（１−サクシンイミド）−４−フエノキシ
−５−アミノ−安息香酸メチルエステル 30ｇの３−サクシニルアミノ−４−フエノキ
シ−５−アミノ−安息香酸メチルエステルを、
260mlのオルトりん酸および60ｇのP2O5から成
る混合物に添加し、２時間50℃に加温し、次い
で冷却しそして750mlの水に添加する。析出し
た３−（サクシンイミド）−４−フエノキシ−５
−アミノ安息香酸メチルエステルが融点200〜
201℃の無色結晶としてほぼ定量的収率で単離
される。 (e) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−アミノ−安息香酸メチルエステル ジグライム180ml中３−（１−サクシンイミ
ド）−４−フエノキシ−５−アミノ−安息香酸
メチルエステル24ｇの溶液を20ｇの三弗化ほう
素エーテラートと混合しそして10℃に冷却す
る。その反応混合物に冷却下、ジグライム125
ml中NaBH45.7ｇの溶液を温度が15℃を超えな
いように滴下する。添加終了後１時間更に撹拌
し次いでその反応混合物を300mlの水で注意し
て分解する。析出した固体を単離しそしてメタ
ノールから再結晶させる。融点154〜156℃の３
−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５−
アミノ−安息香酸メチルエステルが著しい高収
率で単離される。 (f) ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−
５−スルフアモイル安息香酸 実施例８に記載した反応順序を繰り返す。３
−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５−
クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルを
経て、濃アンモニアと反応させることにより目
的とする融点186〜188℃の３−（１−ピロリジ
ニル）−４−フエノキシ−５−スルフアモイル
安息香酸メチルエステルが得られ、これは苛性
ソーダと共に加温し次いで酸性化することによ
り融点226〜228℃の３−（１−ピロリジニル）−
４−フエノキシ−５−スルフアミル安息香酸に
導かれ得る。 実施例 17 ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル安息香酸 実施例16に記載した反応順序を３−サクシニル
アミノ−４−フエノキシ−５−アミノ安息香酸メ
チルエステルまで繰り返す。次いで10ｇの３−サ
クシニルアミノ−４−フエノキシ−５−アミノ安
息香酸エステルを２時間200℃において撹拌す
る。その反応混合物を冷却後メタノールから再結
晶させると融点199〜200℃の３−サクシンイミド
−４−フエノキシ−５−アミノ−安息香酸メチル
エステルが好収率で得られる。 得られた生成物を実施例16に記載の方法で融点
227〜228℃の目的とする３−（１−ピロリジニ
ル）−４−フエノキシ−５−スルフアモイル安息
香酸に導く。 実施例 18 ３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−スルフアモイル安息香酸 実施例16に記載した反応順序を工程(e)まで繰り
返す。 51ｇの３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキ
シ−５−アミノ−安息香酸メチルエステルを780
mlの1N−苛性ソーダ中２時間加熱沸騰させる。
その際透明な溶液が生じた。次いで冷却し、その
反応混合物をPH４に調節しそして析出した生成物
を60mlの2N−HClに溶解した。しばらく放置した
後３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５
−アミノ−安息香酸の塩酸塩が融点254〜257℃の
光沢のある結晶として晶出する。実施例９（工程
ｂ）の標本との混融点：252〜254℃。 前記３−（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ
−５−アミノ安息香酸の塩酸塩を、既に実施例９
に記載された方法により３−（１−ピロリジニ
ル）−４−フエノキシ−５−クロロスルホニル安
息香酸を経て融点225〜226℃の目的とする３−
（１−ピロリジニル）−４−フエノキシ−５−スル
フアミル安息香酸に導く。 実施例 19 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−Ｎ−（３−
メチルピロリジニル）−５−スルフアモイル安
息香酸 (a) ３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミド）−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−スルフアモイル
安息香酸メチルエステル 20ｇの３−アミノ−４−（4′−メチルフエノ
キシ）−５−スルフアミル−安息香酸メチルエ
ステル（実施例11(c)参照）を18ｇのメチルこは
く酸無水物と共に３時間180℃において溶融さ
せる。その溶融物の冷却下メタノールを添加す
ると生成物が晶出する。アセトン／水から再結
晶させる。融点229〜230℃。 (b) ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−Ｎ−（３
−メチルピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸メチルエステル 22ｇの３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミ
ド）−４−（4′−メチルフエノキシ）−５−スル
フアモイル安息香酸メチルエステルを無水ジグ
ライム200ml中に懸濁し、そして13mlのBF3−
エーテラートと混合する。次いで−５〜０℃に
おいてよく撹拌しながらジグライム200ml中
NaBH43.3ｇの溶液を徐徐に添加する。１時間
更に撹拌し、そして得られた生成物を水で析出
させる。融点177〜178℃。 (c) ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−Ｎ−（３
−メチルピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸 14ｇのメチルエステル（実施例19(b)参照）を
150mlの1N−NaOH中に懸濁し、そして蒸気浴
上でよく撹拌しながら加熱する。透明な溶液の
生成後更に１時間撹拌し、次いで氷冷下に2N
−HClを用いてPH〜３となるまで酸性化する。
析出した生成物を取し、充分に水洗し、そし
てメタノール／水から再結晶させる。融点220
〜221℃。 実施例 20 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) ４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノスルホニル−安息香酸 ジメチルホルムアミド（DMF）183ｇ（2.5
モル）中４−クロロ−５−スルフアモイル−安
息香酸58.9ｇ（0.25モル）の溶液に−10℃にお
いて90ml（1.25モル）のチオニルクロリドを滴
下する。次いでその溶液を室温に昇温させ、２
時間更に撹拌しそし氷上に注加し、沈殿を取
しそして中性になるまで水洗する。４−クロロ
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル安息香酸が266〜267℃の融点の結晶
として極めて好収率で得られる。 (b) ３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸 60mlの20％発煙硫酸に氷冷下42mlの発煙硝酸
を滴下し、次いで34.9ｇ（0.12モル）の４−ク
ロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸を徐徐に添加する。 55〜60℃において24時間撹拌した後、前記溶
液を室温まで冷却し、氷上に注加しそして沈殿
を中性となるまで水洗する。３−ニトロ−４−
クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル安息香酸が融点274〜276℃の
結晶として得られる。 (c) ３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステル 50.4ｇ（0.15モル）の３−ニトロ−４−クロ
ロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノスルホニル−安息香酸を、DMF5滴を含むチ
オニルクロリド150mlの溶液中で１時間撹拌加
熱する。過剰のチオニルクロリドを真空中留去
した後、固体の酸クロリドを200mlのメタノー
ル中に懸濁させる。その懸濁液を1/2時間還流
し加熱し、次いで冷却し、過しそして冷メタ
ノールで洗浄する。 ３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステルが得られる。融点168〜169℃の
結晶。 (d) ３−ニトロ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステル DMF600ml中３−ニトロ−４−クロロ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステル105ｇ（0.3モル）
およびカリウムフエノラート47.5ｇ（0.36モ
ル）の溶液を２時間還流加熱する。冷却および
塩化カリウムの過後その溶液を氷／水上に注
加しそして１時間更に撹拌する。その沈殿を
過し水洗しそして乾燥する。 粗製生成物をアセトン900mlに溶解後、カー
ボンを用いて清澄化し、500mlまで蒸発濃縮
し、そして１のメタノールで希釈する。沈殿
を１時間10℃で撹拌後過し、そして冷メタノ
ールで洗浄する。３−ニトロ−４−フエノキシ
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル−安息香酸メチルエステルが融点
191〜193℃の結晶として得られる。 (e) ３−アミノ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステル 61ｇ（0.15モル）の３−ニトロ−４−フエノ
キシ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−安息香酸メチルエステルをラ
ネー・ニツケルを用いてメタノール中室温およ
び常圧下８時間水素化する。過後触媒を温
DMF中に懸濁させ、過し、そしてDMF−
液を氷／水上に注加する。 ３−アミノ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−安
息香酸メチルエステルが得られる。融点255〜
256℃の結晶。 (f) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエノキシ−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステル 30ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル−安息香酸メチルエステルを26ｇのこはく
酸無水物と共に180℃において溶融させる。約
２時間の反応時間の後生成したイミドをメタノ
ールで析出させる。ｎ−ブタノールから再結晶
することにより前記イミドが極めて好収率で得
られる。融点283〜284℃。 (g) ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル−安息香酸メチルエステル 23ｇ（0.05モル）の３−Ｎ−サクシンイミド
−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチル
エステルを200mlのジエチレングリコールジメ
チルエーテル（ジグライム）中に懸濁しそして
13mlのBF3−エーテラート（0.1モル）を添加
する。次いで冷却下ジグライム200ml中
NaBH43.8ｇ（0.1モル）の溶液を徐徐に滴下
し、そしてその際−10〜＋５℃の温度範囲を保
つ。次いで室温まで昇温させると透明な溶液が
生成する。1.25時間後反応は終了する。水の添
加により生成物が析出する。メタノールから再
結晶することにより融点189〜190℃の４−フエ
ノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−
安息香酸エステルが得られる。 (h) ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−
５−スルフアモイル安息香酸 13ｇ（〜0.03モル）の４−フエノキシ−３−
（１−ピロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチ
ルエステルを100mlの2N−NaOH中に懸濁しそ
してよく撹拌ずながら80〜90℃においてけん化
する。透明な溶液が生じたら同じ温度で更に１
時間撹拌する。次いで０℃に冷却しそしてよく
撹拌しながら110mlの2N−塩酸を徐徐に添加す
る。1/2時間後更に撹拌し次いで極めて微細に
析出した生成物を鋭敏に取する。その物質を
メタノール／水から再結晶する。融点226〜228
℃の淡黄色小板状晶。 (i) 変法 本実施例に記載した反応順序を工程(c)まで繰
り返す。次いで得られた３−ニトロ−４−クロ
ロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノスルホニル−安息香酸メチルエステルをカリ
ウムフエノラートと共に２時間190〜200℃に加
熱する。その反応混合物を冷却し、アセトンに
とり、そして無機成分を分離後、前記工程(d)に
記載の方法により後処理する。得られる３−ニ
トロ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メ
チルエステルは工程(e)〜(h)に記載の方法と同様
にして所望の目的生成物に導くことができる。 (j) 変法 本実施例に記載の反応順序を繰り返すが、た
だし３−ニトロ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルの接触水素化はオートク
レーブ中50℃および50気圧において行なわれ
る。冷却後目的の３−アミノ−４−フエノキシ
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル−安息香酸エステルを工程(e)に記載
の方法により単離する。 本実施例に記載の反応順序を繰り返すが、た
だし３−ニトロ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルの接触水素化はジメチル
ホルムアミド（DMF）中ラネー・ニツケルを
用いて室温および常圧下において行なう。触媒
を過後、DMF溶液を氷上に注加する。融点
255〜256℃の３−アミノ−４−フエノキシ−５
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスル
ホニル−安息香酸メチルエステルが得られる。 (k) 変法 ジメチルホルムアミド183ｇ（2.5モル）中４
−クロロ−５−スルフアモイル−安息香酸メチ
ルエステル74.9ｇ（0.3モル）の溶液に−10℃
において90ml（1.25モル）のチオニルクロリド
を滴下し、そして工程(a)の記載と同様にして後
処理する。こうして融点174〜176℃の４−クロ
ロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノスルホニル−安息香酸メチルエステルが得ら
れる。 工程(b)に記載の条件と同じ条件の下に36.5ｇ
（0.12モル）の４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル−安息香
酸メチルエステルを反応させる。３−ニトロ−
４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−安息香酸および３−ニ
トロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチル
エステルの混合物が得られる。その混合物を５
％水性炭酸ナトリウムで処理することにより分
離する。融点168〜169℃の３−ニトロ−４−ク
ロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル−安息香酸メチルエステルが得
られ、さらに、酸性化の後融点270〜272℃の３
−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル−安息香酸が
得られるが、これは工程(c)に記載された方法と
同様にしてエステルに導くことができる。次い
で以後の反応工程(d)〜(h)に記載の反応順序に従
つて行なわれる。 (l) DMF183ｇ（2.5モル）中４−クロロ−５−
スルフアミル−安息香酸メチルエステル65ｇ
（0.25モル）の溶液に−10℃において90ml
（1.25モル）のチオニルクロリドを滴下し、そ
して変法(k)と同様に後処理する。４−クロロ−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル−安息香酸エチルエステルが得られ
る。融点119〜121℃の結晶。 工程(b)に記載の条件と同じ条件下に、38.3ｇ
（0.12モル）の４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル−安息香
酸エチルエステルを反応させる。ニトロエステ
ルとニトロ酸の分離は変法(k)に記載のように行
なう。３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−安
息香酸エチルエステルが融点182〜184℃の結晶
として得られ、また水溶液の酸性化後３−ニト
ロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸が融点270
〜272℃結晶として得られるが、これは融点お
よび混合物に関し変法(k)に記載のカルボン酸と
同じである。次いで以後の反応は工程(d)〜(h)に
記載の反応順序に従つて行われる。 実施例 21 ４−フエニルメルカプト−３−（１−ピロリジ
ニル）−５−スルフアモイル安息香酸 実施例20に記載した３−ニトロ−４−クロロ−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスル
ホニル−安息香酸メチルエステル製造の反応順序
を繰り返す。 (a) ３−ニトロ−４−フエニルメルカプト−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステル DMF100ml中３−ニトロ−４−クロロ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステル21ｇ（0.06モ
ル）、チオフエノール7.7ｇ（0.07モル）および
炭酸ナトリウム8.2ｇ（0.077モル）の溶液を２
時間還流加熱する。冷却および過後、溶液を
氷／水上に注加しそして更に１時間撹拌する。
沈殿を取し、水洗しそして乾燥する。粗製生
成物をアセトン／メタノールから再結晶させ
る。３−ニトロ−４−フエニルメルカプト−５
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステルを融点207℃
の結晶として得る。 (b) ３−アミノ−４−フエニルメルカプト−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステル ２ｇ（0.0047モル）の３−ニトロ−４−フエ
ニルメルカプト−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テルをラネー・ニツケルを用いてDMF30ml中
室温および常圧下において８時間水素化する。
触媒を去し、温DMFで洗いそしてDMF−
液を氷／水上に注加する。 ３−アミノ−４−フエニルメルカプト−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステルがアセトンから融
点214〜215℃の結晶として得られる。 (c) ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエニルメル
カプト−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル−安息香酸メチルエステル 35ｇ（0.089モル）の３−アミノ−４−フエ
ニルメルカプト−５−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル−安息香酸メチルエステルを
26.6ｇ（0.2668モル）のこはく酸無水物と共に
微細に磨砕しそして２時間175℃において溶融
させる。150℃に冷却後100mlのDMFで希釈し
そしてその溶液を徐徐に氷／水上に注加する。
沈殿を取し、乾燥しそしてDMF／CH3OHか
ら再結晶させる。融点261〜263℃。 (d) ４−フエニルメルカプト−３−（１−ピロリ
ジニル）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル−安息香酸メチルエステル 無水ジグライム135ml中３−Ｎ−サクシンイ
ミド−４−フエニルメルカプト−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−安
息香酸メチルエステル32ｇおよびBF3−エーテ
ラート17.5mlの溶液によく撹拌しながら無水ジ
グライム135ml中NaBH45.1ｇの溶液を０〜10℃
の温度において滴下する。２時間後加水分解し
そして更に水を添加することにより生成物を析
出させる。 (e) 析出した粗製生成物を2N−NaOHと共に透明
な溶液が生成するまで還流加熱する。４−フエ
ニルメルカプト−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸を2N−HClで析出さ
せ、そしてCH3OH／H2Oから再結晶させる。
融点237〜238℃（実施例７参照）。 実施例 22 ４−フエニルメルカプト−３−〔１−（３−メチ
ルピロリジニル）〕−５−スルフアモイル安息香
酸 (a) ３−アミノ−４−フエニルメルカプト−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル−安息香酸メチルエステル DMF400ml中３−ニトロ−４−フエニルメル
カプト−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル110
ｇの溶液をラネー・ニツケル〜10ｇ上で８時間
40℃および100気圧において水素化する。触媒
を過しそして溶液を氷上に注加する。沈殿を
取し、乾燥しそしてアセトンから再結晶させ
る。融点214〜215℃。 (b) ３−Ｎ−（３−メチルサクシンイミド）−４−
フエニルメルカプト−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチ
ルエステル 40ｇ（0.1モル）の３−アミノ−４−フエニ
ルメルカプト−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノスルホニル−安息香酸メチルエス
テルを34ｇ（0.3モル）のメチルこはく酸無水
物と共に25時間175℃で溶融させる。150℃に冷
却後100mlのDMFで希釈しそしてその溶液を徐
徐に氷／水上に注加する。沈殿を取しそして
CH3OHから再結晶させる。融点206〜207℃。 (c) ４−フエニルメルカプト−３−〔１−（３−メ
チルピロリジニル）〕−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチ
ルエステル 無水ジグライム120ml中３−Ｎ−（３−メチル
サクシンイミド）−４−フエニルメルカプト−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステル29.4ｇおよび
BF3−エーテラート15.9mlの溶液に０〜10℃に
おいて無水ジグライム120ml中NaBH44.65ｇの
溶液を滴下する。２時間撹拌後、反応生成物を
注意して水で析出させる。 CH3OHから再結晶させる。融点147〜148
℃。 (d) ４−フエニルメルカプト−３−〔１−（３−メ
チルピロリジニル）〕−５−スルフアモイル安息
香酸 ４ｇの前記エステル（実施例55c参照）を40
mlの2N−NaOH中２時間還流加熱する。透明な
溶液が生成する。冷却しそして2N−HClにより
PH２〜３の酸性とした後４−フエニルメルカプ
ト−３−〔１−（３−メチルピロリジニル）〕−５
−スルフアモイル安息香酸が析出する。それを
CH3OH／H2Oから再結晶させる。融点216〜
217℃の黄色結晶。 実施例 23 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−Ｎ−ピロロ−４−フエノキシ−５−スル
フアモイル安息香酸 ８ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル安息香酸メチルエステルを５ｇの
２・５−ジメトキシテトラヒドロフランと共に
100mlの氷酢酸中で還流加熱する。1.5〜２時間
後にその混合物を氷水中に添加撹拌する。その
際析出する粗製生成物を1N−NaOHと共に透明
な溶液が形成されるまで蒸気浴上で加温する。
2N−HClで酸性化すると３−Ｎ−ピロロ−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル−安息香酸が
析出する。それはメタノールまたは氷酢酸／水
から再結晶させることができる。融点214℃の
灰白色の結晶。 (b) 8.8ｇの３−Ｎ−ピロロ−４−フエノキシ−
５−スルフアモイル安息香酸メチルエステル
（粗製生成物）を氷酢酸に溶解しそして１ｇの
Pd−炭素を用いて常圧において水素化する。
約30時間後反応は終了する。オートクレーブ内
で40〜50℃および100気圧において水素化する
場合には、反応は５時間後には終了する。 前記溶液を過し、濃縮しそして固体の残留
物を1N−NaOHにより蒸気浴上でけん化する。
その透明な溶液を冷却しそして2N−HClで酸性
化する。析出した４−フエノキシ−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
をCH3OH／H2Oから再結晶させる。融点226〜
227℃。 実施例 24 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) 10ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−ス
ルフアモイル安息香酸メチルエステルを25ｇの
１・４−ジブロモブタンおよび10ｇのNaIと共
にアセトン／DMF混合液中で数日間還流加熱
する。その反応を薄層クロマトグラフイーによ
り追跡する。反応の終了後、濃縮乾涸し、過剰
のジブロモブタンをエーテルで抽出し、傾瀉
し、そして残留物を1N−NaOHによりけん化す
る。その透明な溶液から2N−HClにより４−フ
エノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５−スル
フアモイル安息香酸を析出させる。 (b) 10ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル−安息香酸メチルエステルを25ｇの１・４
−ジブロモブタンと共にジメチルホルムアミド
中５時間還流加熱する。次いで濃縮乾涸し、過
剰のジブロモブタンをエーテルで抽出し、傾瀉
し、そして残留赤色油を少量のメタノールにと
る。放置すると４−フエノキシ−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノスルホニル−安息香酸メチルエス
テルが析出する。前述のように苛性ソーダでけ
ん化しそして４−フエノキシ−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル−安息香酸を
HClにより析出させる。 実施例 25 ４−（4′−ニトロフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−Ｎ−サクインンイミド−４−（4′−ニト
ロフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル−安息香酸メチルエ
ステル ３−Ｎ−サクシンイミド−４−フエノキシ−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル−安息香酸メチルエステル35ｇを−20
℃ないし−10℃において発煙硫酸200ml中に少
量ずつ添加する。10分間撹拌し、次にその混合
物を約２の氷／水上に注加する。さらに１時
間撹拌し、沈殿する生成物を吸引ろ過し充分に
水洗する。上記の３−Ｎ−サクシンイミド−４
−（4′−ニトロフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル−安息香
酸メチルエステルが極めて良好な収率で融点
260〜261℃の白色結晶性粉末として得られる。 (b) ４−（4′−ニトロフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノスルホニル−安息香酸メチルエス
テル 前記イミド（本実施例(a)参照）30ｇを無水ジ
グライム約250ml中に懸濁させ、BF3エーテラ
ート22mlを加える。次に50〜60℃において、
NaBH43.2ｇを無水ジグライム250ml中に溶かし
た溶液を滴下する。1.5時間後、過剰の還元剤
を少量の水で分解し、４−（4′−ニトロフエノ
キシ）−３−（１−ピロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−
安息香酸メチルエステルを氷水により沈殿させ
る。メタノールから淡黄色結晶が得られる。融
点216〜217℃。 (c) ４−（4′−ニトロフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル−安息香酸 前記エステル（本実施例(b)参照）24ｇを透明
な溶液となるまで約1.5時間1N−NaOH200mlお
よび溶解助剤として若干のメタノール中蒸気浴
上で加熱する。次に、冷却後遊離酸を2N−HCl
により析出させる。４−（4′−ニトロフエノキ
シ）−３−（１−ピロリジニル）−５−スルフア
モイル−安息香酸をグリコールモノメチルエー
テル／水から再結晶させる。淡褐色結晶が得ら
れる。融点235〜238℃（分解）。 実施例 26 ４−（4′−ベンジルオキシフエノキシ）−３−
（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息
香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−ベンジルオキシフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル 87.5ｇ（0.25モル）の３−ニトロ−４−クロ
ロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステルを500
mlの無水ジメチルホルムアミド（DMF）中に
溶解させそして77.5ｇ（0.35モル）のナトリウ
ム４−ベンジルオキシフエノラートを加える。
充分に撹拌しながら反応混合物を３〜４時間還
流加熱する。冷却後懸濁した溶液を３の氷水
中に滴下する。析出した黄色沈殿を吸引過
し、良く水洗しそしてメタノールから再結晶す
る。94ｇの３−ニトロ−４−（4′−ベンジルオ
キシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエ
ステルが融点132℃の黄色結晶として得られ
る。 (b) ３−アミノ−４−（4′−ベンジルオキシフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル 94ｇの３−ニトロ−４−（4′−ベンジルオキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テルを1.5のジメチルホルムアミド中に溶解
させそしてラネーニツケルを用い室温で常圧下
に６〜７時間水素添加する。次いで過しそし
て透明な溶液を氷水中に滴下する。析出した３
−アミノ−４−（4′−ベンジルオキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステルをメタ
ノールから再結晶する。約70ｇが融点170℃の
白色結晶として得られる。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（4′−ベンジ
ルオキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 48.3ｇの（0.1モル）の３−アミノ−４−
（4′−ベンジルオキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルを250mlの無水ジオキサ
ン中に溶解させそして加熱沸騰させる。これに
100mlの無水アセトン中の24.5ｇの（〜0.16モ
ル）のコハク酸ジクロリドの溶液および100ml
の無水アセトン中の16mlのピリジン（〜0.2モ
ル）の溶液をそれぞれ同時に徐々にこの沸騰溶
液中に滴下する。約２時間還流した後反応混合
物を蒸発させそして残留物にメタノールをを加
える。生じたイミドが晶出しそしてメタノール
および少量のアセトンから再結晶されうる。約
45ｇの融点228℃の白色結晶が得られる。 (d) ４−（4′−ベンジルオキシフエノキシ）−３−
（１−ピロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステル 35.5ｇのイミドを200mlの無水ジグリム中に
懸濁しそして16.8mlのBF3−エーテラートを加
える。次に200mlの無水ジグリム中の５ｇの
NaBH4の溶液を室温で滴下しそして約30分間
撹拌する。過剰の還元剤を水および少量の希
HClの添加により注意深く分解させ（発泡）そ
して終りに生成物を１の水を用いて析出させ
る。メタノールから再結晶させることにより
31.6ｇの４−（4′−ベンジルオキシフエノキ
シ）−３−（１−ピロリジニル）−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステルが得られる。融点152℃。 (e) ４−（4′−ベンジルオキシフエノキシ）−３−
（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息
香酸 31ｇのエステル（実施例26d）を約300mlの
2n NaOH中に懸濁させそして蒸気浴上加熱す
る。透明な溶液が生じたら冷却しそして2n
HClを用いて４−（4′−ベンジルオキシフエノ
キシ）−３−（１−ピロリジニル）−５−スルフ
アモイル安息香酸を析出させる（PH〜３）。こ
の酸をメタノールから再結晶する。融点226〜
228℃の白黄色結晶。 NMRデータ（D6−DMSO、60MHz、TMS）： δ＝1.73（準ｓ、4H）、3.24（準ｓ、4H）、
5.05（ｓ、2H）、6.6〜7.9（ｍ、13H）。 実施例 27 ４−フエノキシ−３−（３−クロル−１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−Ｎ−（３−クロルスクシンイミド）−４−
フエノキシ−５−スルフアモイル安息香酸メチ
ルエステル 51.4ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
スルフアモイル安息香酸メチルエステルを62.5
ｇの無水クロルコハク酸と混合しそして180℃
で１〜２時間融解させる。融成物は約１時間後
に凝固する。CH3OHの添加により生成物が結
晶化する。この結晶塊を吸引過しそして良く
CH3OHで洗う。このイミドはアセトン／
DMF／H2Oから再結晶されうる。融点247〜
249℃（分解）を有する白色結晶が得られる。 (b) ４−フエノキシ−３−（３−クロル−１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸メ
チルエステル 33ｇ（0.075モル）のイミドを200mlのジグリ
ム中に懸濁させそして22.7ｇ（0.16モル）の三
弗化硼素エーテラートを加える。これに250ml
のジグリム中の5.9ｇ（0.155モル）のNaBH4の
溶液を氷冷下に滴下する。室温でさらに30分間
撹拌しそして終りに2n HClを用いて加水分解
する。生成物はH2Oの添加により油状に析出す
る。この油を分離しそして少量の熱メタノール
中にとる。冷却すると４−フエノキシ−３−
（３−クロル−１−ピロリジニル）−５−スルフ
アモイル安息香酸メチルエステルが晶出する、
融点170〜171℃。 (c) ４−フエノキシ−３−（３−クロル−１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 エステルを1nNaOH中に懸濁させそして透明
な溶液となるまで蒸気浴上加温する。生成物を
冷時2N HClを用いて析出させ（PH３〜４）そ
してCH3OH／H2Oから再結晶する。場合によ
つては出現する赤色はアセトン溶液中でシリカ
ゲルを用いてゲル過することにより除去され
うる。融点231〜232℃の白黄色結晶。 実施例 28 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（３−ピロ
リン−１−イル）−５−スルフアモイル安息香
酸 (a) ３−Ｎ−（３−クロルスクシンイミド）−４−
（4′−メチルフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メ
チルエステル 25ｇの３−アミノ−４−（4′−メチルフエノ
キシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル安息香酸メチルエステルを
25.9ｇの無水クロルコハク酸と共に180℃で融
解させる。約２時間半後反応が終了し、そして
生じたイミドをCH3OHをを用いて析出させ
る。融点294〜295℃の白色結晶（この物質は
215〜216℃で半融）。 (b) 標題化合物 20ｇのイミドをジグリム中に懸濁させそして
10.3mlのBF3−エーテラートを加える。次に3.1
ｇのNaBH4のジグリム溶液を室温でこれに滴
下しそして２〜３時間撹拌する。生成物は幾分
かの2n HClおよび多量の水を用いて油状分と
して析出させ、分離しそして直ちに2nNaOHを
用いて蒸気浴上けん化する。透明な溶液から
2n HClを用いて生成物を析出させる。４−
（4′−メチルフエノキシ）−３−（３−ピロリン
−１−イル）−５−スルフアモイル安息香酸と
４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（３−クロ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸から成る混合物である。この混合物を
乾燥し、DMSO中に溶解させそして５倍モル量
のカリウム−第３ブチラートを加える。この混
合物を120℃に２〜３時間加熱し、2n HClを用
いて室温で酸性化しそしてH2Oを用いて生成物
を析出させる。CH3OH／H2Oまたはアセトニ
トリルから再結晶することにより４−（4′−メ
チルフエノキシ）−３−（３−ピロリン−１−イ
ル）−５−スルフアモイル安息香酸が融点270〜
272℃の白黄色結晶として得られる。 実施例 29 ４−フエノキシ−３−（３−ピロリン−１−イ
ル）−５−スルフアモイル安息香酸 ３−Ｎ−（３−クロロスクシンイミド）−４−フ
エノキシ−５−スルフアモイル安息香酸メチルエ
ステル（融点247−249℃、分解）を実施例28に記
載された方法と同様にしてNaBH4で還元して４
−フエノキシ−３−（３−ピロリン−１−イル）−
５−スルフアモイル安息香酸と４−フエノキシ−
３−（３−クロロ−１−ピロリジニル）−５−スル
フアモイル安息香酸の混合物を得る。この混合物
を同様にさらに処理して融点257−277℃を有する
４−フエノキシ−３−（３−ピロリン−１−イ
ル）−５−スルフアモイル安息香酸を得た。 実施例 30 ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（３−メ
チル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル DMF中の３−ニトロ−４−クロロ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステルとカリウム４−メ
トキシフエノラートの溶液を90−100℃で２時
間撹拌する。この溶液を冷却し、氷水中に滴下
する。粗生成物は直接水素添加に用いる。 (b) ３−アミノ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 粗製３−ニトロ化合物（実施例30a）をラネ
ーニツケルを用いDMF中50℃および50気圧で
８時間水素添加する。生じたアミンをラネーニ
ツケルと分離しそしてDMF溶液から水を用い
て析出させる。メタノールから再結晶。融点
141〜143℃の白色結晶。 (c) ３−Ｎ−（３−メチルスクシンイミド）−４−
（4′−メトキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステル 16ｇ（〜0.045モル）のアミノ化合物（実施
例30b）を14ｇの無水メチルコハク酸と共に
180℃で融解させる。約２時間後冷却下にまだ
液体状の混合物にCH3OHを加える。イミドが
徐々に晶出する。これをCH3OH／アセトンか
ら再結晶する。融点207〜208℃の白色結晶。 (d) ４−（4′−メトキシフエノキシ−３−（３−メ
チル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 16.5ｇ（0.033モル）のイミド（実施例30c）
を150mlの無水ジグリム中に懸濁させそして９
mlのBF3−エーテラートを加える。次にこれに
150mlのジグリム中の2.7ｇのNaBH4の溶液を０
〜10℃で撹拌下に滴下する。室温で15分間撹拌
しそして生成物を少量のHClおよび多量の水を
用いて析出させる。粗生成物を2nNaOH中に懸
濁させそして透明な溶液となるまで加温する。
PH３に酸性化することにより遊離の酸が得ら
れ、これはCH3OH／H2Oから再結晶されう
る。融点190℃の淡黄色結晶。 実施例 31 ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−フルオルフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 800mlの無水DMF中の210ｇ（0.6モル）の３
−ニトロ−４−クロル−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステルおよび120ｇのナトリウム４−フル
オルフエノラートの溶液を120〜130℃で３〜４
時間撹拌する。次に冷却した溶液を４〜５の
氷水中に強力に撹拌しながら徐々に滴下する。
析出した生成物を吸引過し、充分に水洗し、
アセトンで温度浸漬しそして次にグリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶する。融点224〜
225℃の淡黄色結晶。 (b) ３−アミノ−４−（4′−フルオルフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 140ｇのニトロ化合物（実施例31a）をDMF
中に溶解させそしてラネーニツケルを用いて50
℃および50気圧で８時間水素添加する。次にラ
ネーニツケルを吸引過しそして溶液を氷水中
に滴下する。析出した物質を分離しそして
CH3OH次でエーテルで洗う。この実際上純粋
な物質はグリコールモノメチルエーテルから再
結晶されうる。融点234〜236℃の白色結晶。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（4′−フルオ
ルフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テル 31.6ｇ（0.08モル）のアミノ化合物（実施例
31b）を20ｇの無水コハク酸と共に180〜200℃
で融解させる。１時間半〜２時間後にCH3OH
および幾分かの水を添加することによりイミド
を析出させる。これをグリコールモノメチルエ
ーテルから再結晶させる。融点291〜293℃の白
色結晶。 (d) ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 34ｇのイミド（実施例31c）を300mlの無水ジ
グリム中に懸濁させそして19mlのBF3−エーテ
ラートを加える。次にこれに無水ジグリム20ml
中の５ｇのNaBH4の溶液を０〜15℃で滴下す
る。次で透明な溶液が生ずるまで30〜40℃で約
１時間これを撹拌する。生成物を氷水を用いて
析出させそして直ちに2n NaOHを用いてけん
化する。透明な溶液から冷却下に2n HClを用
いて遊離の酸を沈殿させる。CH3OH／H2Oか
ら再結晶。融点250〜252℃の白黄色結晶。 実施例 32 ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（3′−メ
チル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 (a) ３−Ｎ−（3′−メチルスクシンイミド）−４−
（4′−フルオルフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステル 無水メチルコハク酸を用い実施例31cにおけ
ると同様にして反応を実施する。反応によつて
析出したイミドを吸引過したのちCH3OHお
よびエーテルで洗う。融点228〜229℃の白色結
晶。 (b) ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（3′−
メチル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモ
イル安息香酸 実施例31dと同様に操作する。CH3OH／
H2O60：40またはアセトニトリルから再結晶。
融点242〜243℃の淡黄色結晶。 実施例 33 ４−（4′−クロルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−クロルフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステル 800mlの新たに蒸留したDMF中の164ｇの３
−ニトロ−４−クロル−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステルおよび117ｇのカリウムｐ−クロル
フエノラートの溶液を２〜３時間還流加熱させ
る。反応混合物を強力に撹拌下に４倍量の氷／
H2O中に滴下する。その際析出する生成物を分
離しそしてCH3OH／アセトンを用いて煮沸抽
出する。融点227〜228℃。 (b) ３−アミノ−４−（4′−クロルフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステル 130ｇのニトロ化合物（実施例33a）を１の
DMF中ラネーニツケルを用い50気圧の下50℃
で９時間水素添加する。次にこの溶液をラネー
ニツケルを吸引過した後に濃縮し、そして残
留物をCH3OHを用いて煮沸抽出する。融点207
〜208℃の白色物質。 (c) ３−Ｎ−（3′−メチルスクシンイミド）−４−
（4′−クロルフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メ
チルエステル 30ｇのアミノ化合物（実施例33b）を27.4ｇ
の無水メチルコハク酸と共に190〜200℃で２時
間融解させる。次でCH3OHおよび少量のH2O
を添加することによりイミドを析出させそして
CH3OHから再結晶する。融点162〜164℃（高
粘度の油、これは197〜198℃ではじめて溶融）
の白色結晶。 (d) ４−（4′−クロルフエノキシ）−３−（3′−メ
チル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 15.3ｇのイミド（実施例33c）を150mlの無水
ジグリム中に懸濁させそして８mlのBF3−エー
テラートを加える。次にこれに100mlの無水ジ
グリム中の2.35ｇのNaBH4の溶液を０〜10℃で
滴下する。これを室温で30分間撹拌し、そして
水を用いて生成物を析出させる。かくして得ら
れた粗生成物を直ちに2n NaOHを用いて還流
下にけん化する。透明な冷却された溶液から
2n HClを用いて酸が得られる。CH3OH／H2O
またはアセトニトリルから再結晶。融点257〜
258℃の淡黄色結晶。 実施例 34 ４−フエノキシ−３−（3′・3′−ジメチル−１
−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香
酸 (a) ３−Ｎ−（3′・3′−ジメチルスクシンイミ
ド）−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 47ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステルを47.9ｇの無水
３・３−ジメチルコハク酸と180〜190℃で約１
〜２時間融解させる。次にイミドをCH3OHお
よび少量のH2Oを用いて析出させそして
CH3OHから再結晶する。融点217〜218℃の白
色結晶。 (b) ４−フエノキシ−３−（3′・3′−ジメチル−
１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息
香酸 43ｇへのイミド（実施例34a）を500mlの無水
ジグリム中に懸濁させそして35mlのBF3−エー
テラートを加える。次に室温でこれに400mlの
無水ジグリム中の７ｇのNaBH4の溶液を滴下
しそして50〜60℃にて約２時間撹拌する。生成
物をH2Oを用いて析出させそして直ちに2n
NaOHを用いてけん化する。透明な溶液から遊
離の酸を冷却化に2n HClを用いて析出させ
る。CH3OH／H2Oまたはアセトニトリルから
再結晶。融点244〜246℃（分解）の淡黄色結
晶。 実施例 35 ４−フエノキシ−３−Ｎ−ピロリジノ−５−ス
ルフアモイル安息香酸 10ｇの３−Ｎ−（ω−クロル−ブチリルアミノ
−４−フエノキシ−５−スルフアモイル安息香酸
メチルエステルを撹拌下に2n NaOH中に加え
る。２〜３分後に透明な溶液が生じこのものから
2n HClの添加により４−フエノキシ−３−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイ
ル安息香酸が析出する。ｎ−ブタノールから再結
晶して融点285〜287℃（分解）の白色結晶を得
る。 酸はジメトキシエタンまたはジグリム中の等当
量のジアゾメタンを添加することにより対応する
メチルエステルに変換されることができ、これは
実施例1d記載の方法で還元することにより３−
Ｎ−ピロリジノ−４−フエノキシ−５−スルフア
モイル安息香酸メチルエステルに変換される。 実施例 36 ４−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）−５−
スルフアモイル安息香酸 (a) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−ベンジル−５
−スルフアモイル安息香酸メチルエステル 3.9ｇの３−アミノ−４−ベンジル−５−ス
ルフアモイル安息香酸メチルエステル（融点
194〜196℃）を3.8ｇの無水コハク酸と共に180
℃で１時間融解させる。融成物を冷却する時注
意深くCH3OHおよび幾分かの水をこれに加え
る。イミドが析出しそしてグリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶する。融点262〜265℃
（分解）。 (b) ４−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸メチルエステル 2.5ｇの３−Ｎ−スクシンイミド−４−ベン
ジル−５−スルフアモイル安息香酸メチルエス
テルを25mlの無水ジグリム中に懸濁させそして
1.9mlのBF3−エーテラートを加える。次にこ
れに充分に撹拌しながら25mlの無水ジグリム中
の0.5ｇのNaBH4の溶液を０〜５℃で除々に滴
下する。さらに20分間室温で撹拌しそして終り
に生成物を水で析出させる。CH3OHまたは
CH3CNから再結晶、融点107〜109℃。 (c) ４−ベンジル−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 1.7ｇのエステルを20mlの2n NaOHおよび10
mlのCH3OH中に溶解させそして蒸気浴上２時
間加熱する。次に過しそしてPH３に酸性化す
る。析出した酸を過しそしてアセトニトリル
またはニトロメタンから再結晶する。融点236
〜238℃の汰黄色針状晶。 NMR データ（D6−DMSO、60MHz、
TMS）： δ＝1.72（ｍ、4H）、2.92（ｍ、4H）、4.53
（ｓ、2H）、7.1（ｍ、5H）、7.57（ｓ、
2H）、7.85（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H）。 実施例 37 ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′・4′−メチ
レンジオキシフエノキシ）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（3′・4′−メチレンジオキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テル 96ｇの３−ニトロ−４−クロル−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルおよび58ｇのナトリウム
３・４−メチレンジオキシフエノラートを500
mlの無水DMFと混合しそして120℃で２時間撹
拌する。この混合物を撹拌しながら４の氷水
中に加える。析出した淡黄色生成物を分離しそ
してｎ−ブタノールまたはCH3OH／アセトン
から再結晶する。融点216〜217℃。 (b) ３−アミノ−４−（3′・4′メチレンジオキシ
フエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノスルホニル安息香酸メチルエステ
ル 実施例37aで得られたニトロ化合物76ｇを約
500mlの無水DMF中に溶解させそして触媒とし
てラネーニツケルを用いて室温および50気圧で
８時間水素添加する。過した溶液を氷水中に
滴下しそして析出した生成物を分離したのち
CH3OHから再結晶する。融点190〜191℃の無
色結晶。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（3′・4′−メ
チレンジオキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンアミノスルホニル安息香
酸メチルエステル 44ｇのアミン（実施例37b）を30ｇの無水コ
ハク酸と共に180℃で融解させる。約２時間半
後CH3OHの添加によりイミドが析出する。
CH3OH／アセトンから再結晶して融点256〜
257℃。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′・4′−メ
チレンジオキシフエノキシ−５−スルフアモイ
ル安息香酸 40ｇのイミド（実施例37c）を300mlの無水ジ
グリム中に懸濁させる。この懸濁液を０〜10℃
に冷却しそして21.5mlのBF3−エーテラートを
加える。次に200mlの無水ジグリム中の6.2ｇの
NaBH4の溶液を充分に撹拌しながらこれに滴
下する。その際温度は室温迄上昇することとな
りうる。ほとんど透明な溶液が生じ、そこから
間もなく白色沈殿が析出する。１時間半後50〜
100mlの水を慎重にこれに滴下し（発泡）そし
て既に予め析出している生成物を吸引過す
る。母液からさらに水を添加することにより第
２フラクシヨンが得られる。 この物質をまだ吸引ロート上湿つたまま2n
NaOH中に懸濁させ透明な溶液が得られるまで
還流加熱する。PH３〜４となるまで4n HClを
添加することにより冷却化に遊離の酸が析出す
る。CH3OH／H2Oまたはアセトニトリルから
再結晶、融点237〜238℃。 NMR （D6−DMSO、60MHz、TMS）： δ＝1.8（準ｓ、4H）、3.3（準ｓ、4H）、6.04
（ｓ、2H）、6.14（ｑ、1H）、6.52（ｄ、
1H）、6.78（ｄ、1H）、7.3（ｓ、2H）、
7.58（ｄ、1H）、8.2（ｄ、1H）。 実施例 38 ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′−メトキシ
フエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（3′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル ナトリウム３−メトキシフエノラートを使用
しそして３時間反応させる以外は実施例37aと
同様に操作。グリコールモノメチルエーテルか
ら融点201℃を有する淡黄色結晶。 (b) ３−アミノ−４−（3′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 実施例37bにおけると同様に操作。グリコー
ルモノメチルエーテルから再結晶。融点176〜
178℃の無色結晶。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（3′−メトキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テル 10ｇのアミン（実施例38b）を6.8ｇの無水コ
ハク酸と共に180〜200℃で融解させる。３時間
後にCH3OHの添加によりイミドを晶出させ
る。融点211〜213℃。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′−メトキ
シフエノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸 9.1ｇのイミド（実施例38c）を80mlの無水ジ
グリム中に懸濁させ、約０℃に冷却し、5.2ml
のBF3−エーテラートを加えそして50mlの無水
ジグリム中の1.5ｇのNaBH4の溶液を徐々に滴
下する。温度を室温まで上昇させそして生じた
成物を水を用いて析出させる（発泡）。まだ湿
つている生成物を100mlの2n NaOH中に懸濁さ
せそして透明な溶液が得られるまで還流下に加
熱する。2n HClを用いてPH３〜４に酸性化す
ることにより遊離の酸が析出する。CH3OH／
H2Oから再結晶、融点218℃。 実施例 39 ３−（１−ピロリジニル）−４−（4′−メチルフ
エニルチオ）−５−スルフアモイル安息香酸 (a) ３−ニトロ−４−（4′−メチルフエニルチ
オ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 70ｇの３−ニトロ−４−クロル−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルを450mlの無水DMF中に
懸濁させそして80℃に加熱する。これに400ml
の無水DMF中の40ｇのカリウムｐ−チオクレ
ゾラートの溶液を徐々に滴下しそして80℃で２
時間撹拌する。この混合物を終りに４の氷水
中に撹拌しながら加え、析出する生成物を吸引
過し、充分に水洗しそして氷酢酸から再結晶
する。融点163〜164℃の黄色結晶。 (b) ３−アミノ−４−（4′−メチルフエニルチ
オ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル 67.7ｇの３−ニトロ−４−（4′−メチルフエ
ニルチオ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル
を800mlの無水DMF中に溶解させ、ラネーニツ
ケルを加えそして50℃および50気圧で８時間水
素を導入する。触媒を除去した後溶液を２の
氷水中に撹拌しながら加えそして析出した生成
物を単離する。CH3OHから再結晶（活性炭添
加）。融点179℃の無色結晶。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（4′−メチル
フエニルチオ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエス
テル 18ｇのアミン（実施例39b）を12ｇの無水コ
ハク酸と共に180〜200℃で融解させる。約90分
後に冷却した融成物にメタノールを添加するこ
とによりイミドを晶出させる。融点291〜293℃
の無色結晶。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−（4′−メチル
フエニルチオ）−５−スルフアモイル安息香酸 12.5ｇのイミド（実施例39c）を110mlの無水
ジグリム中の懸濁させそして０℃に冷却する。
７mlのBF3−エーテラートを添加したのちこれ
に70mlの無水ジグリム中の２ｇのNaBH4の溶
液を徐々に滴下する。室温でさらに約30分間撹
拌しそして水を用いて生成物を析出させる。
CH3OHから再結晶させると融点196〜198℃の
ほとんど清い生成物が得られる。 かくして得られた３−（１−ピロリジニル）−
４−（4′−メチルフエニルチオ）−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステルを2n NaOHを用いて透明
な溶液が得られるまでけん化する。4n HClを
用いて遊離の酸を析出させそしてCH3OH／
H2O、氷酢酸またはCH3CNから再結晶する。
融点202〜204℃の黄色結晶。 実施例 40 ４−アニリノ−３−（１−ピロリジニル）−５−
スルフアモイル安息香酸 12.8ｇの３−アミノ−４−アニリノ−５−スル
フアモイル安息香酸メチルエステルを氷酢酸中に
懸濁させそして還流加熱させる。次にこれに少量
の氷酢酸中に溶解した5.6mlの２・５−ジメトキ
シテトラヒドロフランを滴下する。約30分反応さ
せたのちこの混合物を氷水中に撹拌しながら加え
そして析出した生成物を分離する。 ４−アニリノ−３−Ｎ−ピロロ−５−スルフア
モイル安息香酸メチルエステルを粗生成物として
メタノール中に溶解させそして100℃および100気
圧でPd／炭酸（〜１ｇ）の存在下に16時間水素
添加する。次に過しそして液を濃縮する。残
留物を2n NaOH中にとりそして透明な溶液が得
られるまで加温する。PH４となるまで2n HClを
添加すると４−アニリノ−３−（１−ピロリジニ
ル）−５−スルフアモイル安息香酸が析出する。 精製するには生成物を少量のアセトン中に溶解
させ、これに叩剰の飽和エーテル性HCl溶液を加
えそしてこの混合物を２倍量のエーテル中に撹拌
しながら加える。４−アニリノ−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸の塩酸
塩が析出する。これを分離し、アセトンで洗い、
2n NaOH中に溶解させそして2n HClを用いてPH
４に調整する。析出した４−アニリノ−３−（１
−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
をCH3OH／H2Oから再結晶する。融点214〜216
℃の黄色結晶。 実施例 41 ４−（4′−メチルアニリノ）−３−（１−ピロリ
ジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ３−アミノ−４−（4′−メチルアニリノ）−５−
スルフアモイル安息香酸メチルエステルを実施例
40と同様にして２・５−ジメトキシテトラヒドロ
フランと反応させそして次に析出した粗生成物を
2n NaOHでけん化する。2n HClを用いてPH３〜
４に酸性化して４−（4′−メチルアニリノ）−３−
Ｎ−ピロロ−５−スルフアモイル安息香酸が得ら
れる。融点226〜228℃（CH3OH／H2Oから）。 これを酢酸エステル中に溶解させそして100℃
および150気圧の下ロジウム／炭素の存在下に16
時間水素添加する。液を濃縮し、残留物を少量
の無水アセトン中にとりそしてエーテル性HClを
加える。さらにエーテルを添加すると４−（4′−
メチルアニリノ）−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸の塩酸塩が析出する。
これを分離し、少量のアセトン／エーテル性HCl
で洗いそして2n NaOH中に溶解させる。PH３〜
４に酸性化することにより４−（4′−メチルアニ
リノ）−３−（１−ピロリジニル）−５−スルフア
モイル安息香酸が析出する。CH3OH／H2Oから
再結晶、融点188〜191℃の黄色結晶。 実施例 42 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 3.5ｇの４−フエノキシ−３−（ピロリジニル）
−５−スルフアモイルベンジルアルコール（融点
155℃）を50mlの水に懸濁しそして１ｇの水酸化
ナトリウムを加える。生じた溶液中に８ｇの過酸
化ニツケルを撹拌下に分けて加えそして60℃で約
３時間撹拌する。次に過しそして液をPH３〜
４に酸性化する。４−フエノキシ−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸が析
出しそしてCH3OH／H2Oから再結晶する。収量
65％。融点227℃。 同様にしてこの方法で以下にあげられる作用物
質が対応するベンジルアルコールから調製されう
る。 ４−フエノキシ−３−（3′−メチル−１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸、融点
207℃、 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸、融点
233〜235℃、 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安
息香酸、融点220〜221℃、 ４−（3′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸、融
点218℃、 ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸、融
点250〜252℃。 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル−ベンズアルデヒド（融点164
−166℃）を、同様にして酸化し、４−フエノキ
シル−３−（１−ピロリジニル）−５−スルフアモ
イル安息香酸を得た。 実施例 43 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) 融点198〜200℃の４−フエノキシ−３−（１
−ピロリジニル）−５−スルフアモイルベンゾ
ニトリル3.43ｇを4n NaOH中に溶解させそし
て数時間還流加熱する。反応終了後（薄層クロ
マトグラフイ−監視）濃HClを用いてPH３〜４
に酸性化することにより４−フエノキシ−３−
（１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息
香酸が析出しそしてCH3OH／H2Oから再結晶
する。融点226〜227℃、収量80％。 (b) 同様な方法で４−フエノキシ−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸ア
ミド（融点249−251℃）をけん化する。 実施例 44 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) 3.43ｇの４−フエノキシ−３−（１−ピロリ
ジニル）−５−スルフアモイルベンズアミド
（融点249〜251℃）を濃塩酸中に溶解させそし
て還流加熱する。反応はDCを用いて追跡す
る。反応終了後アルカリを用いてPH３〜４に調
整する。析出した４−フエノキシ−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
をCH3OH／H2Oから再結晶する。融点226〜
227℃、収量63％。 (b) 同様な方法で４−フエノキシ−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル−ベンゾニ
トリルを加水分解する。 実施例 45 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル−ベンゾニトリ
ルを実施例43におけると同様にして相当する安息
香酸に変換する。メタノールから再結晶、融点
234〜237℃。 実施例 46 ４−フエノキシ−３−（3′−メチル−１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ４−フエノキシ−３−（3′−メチル−１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル−ベンゾニトリ
ルを実施例43におけると同様にして相当する酸に
変換する。メタノール／H2Oから再結晶、融点
206〜208℃。 実施例 47 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル−
ベンゾニトリルを実施例43におけると同様にして
相当する酸に変換する。CH3OH／H2Oから再結
晶、融点220〜221℃。 実施例 48 ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ４−（4′−フルオルフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル−ベンズアミ
ドを実施例44と同様にして相当する酸に変換す
る。CH3OH／H2Oから再結晶、融点250〜252
℃。 実施例 49 ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ４−（4′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル−ベンズアミ
ドを実施例44におけると同様にして相当する酸に
変換する。CH3OH／H2Oから再結晶、融点228〜
229℃。 実施例 50 ４−（4′−クロルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル
安息香酸 ４−（4′−クロルフエノキシ）−３−（3′−メチ
ル−１−ピロリジニル）−５−スルフアモイル−
ベンゾニトリルを実施例43におけると同様にして
相当する酸に変換する。アセトニトリルから再結
晶、融点257〜258℃。 実施例 51 ４−（3′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 ４−（3′−メトキシフエノキシ）−３−（１−ピ
ロリジニル）−５−スルフアモイ−ベンゾニトリ
ルを実施例43と同様にして相当する酸に変換す
る。CH3OH／H2Oから再結晶、融点218℃。 実施例 52 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸 (a) ４−クロル−５−Ｎ−ピロリジニルメチレン
アミノスルホニル安息香酸 240ml（2.5モル）のＮ−ホルミルピロリジン
中の58.9（0.25モル）の４−クロル−５−スル
フアモイル安息香酸の溶液中に−10〜０℃で69
ml（0.75モル）のPOCl3を滴下する。次にこの
溶液を室温となし、数時間撹拌し、Ｎ−ホルミ
ルピロリジン希釈しそして氷中に注入する。吸
引過した後沈殿を水中に懸濁させそしてこの
懸濁液をPH６に調整する。室温で比較的長時間
撹拌した後不溶物を吸引過しそして液をPH
１〜２に酸性化することにより遊離の酸が沈殿
する。 融点250〜252℃の４−クロル−５−Ｎ−ピロ
リジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸が
得られる。 (b) ４−クロル−３−ニトロ−５−Ｎ−ピロリジ
ニルメチレンアミノスルホニル安息香酸 20％発煙硫酸90ml中に氷冷下に発煙硝酸63ml
を滴下し、次に57ｇ（0.18モル）の４−クロル
−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸を加える。80℃で６〜７時間撹拌
後室温に冷却し、この溶液を氷中に加えそして
沈殿を洗液が中性となるまで水洗する。 ４−クロル−３−ニトロ−５−Ｎ−ピロリジ
ニルメチレンアミノスルホニル安息香酸が融点
275℃の結晶にて得られる。 (c) ４−クロル−３−ニトロ−５−Ｎ−ピロリジ
ニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステル 40ｇ（0.11モル）の４−クロル−３−ニトロ
−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸を５滴のDMFを含有する200mlの
塩化チオニルの溶液中にて還流下に45分間撹拌
する。真空下に過剰の塩化チオニルを除去した
後固形の酸クロリドを300mlのメタノール中に
懸濁する。この懸濁液を30分間還流煮沸しそし
て次に冷却する。この沈殿を過し、冷メタノ
ールで洗いそしてDMF／メタノールから再結
晶する。 融点158℃の結晶として４−クロル−３−ニ
トロ−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステルが得られる。 (d) ３−ニトロ−４−フエノキシ−５−Ｎ−ピロ
リジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メ
チルエステル 200mlのDMF中の37.6ｇの（0.1モル）の４−
クロル−３−ニトロ−５−Ｎ−ピロリジニルメ
チレンアミノスルホニル安息香酸メチルエステ
ルおよび15.8ｇ（0.12ml）のカリウムフエノラ
ートの溶液を80℃で２時間撹拌する。冷却後こ
の溶液を氷水中に加えそして30分間撹拌する。
沈殿を吸引過し、乾燥しそしてDMF／メタ
ノールから再結晶する。 融点213〜215℃の３−ニトロ−４−フエノキ
シ−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノスル
ホニル安息香酸メチルエステルが得られる。 (e) ３−アミノ−４−フエノキシ−５−Ｎ−ピロ
リジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メ
チルエステル 30ｇ（0.07モル）の３−ニトロ−４−フエノ
キシ−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステルをDMF中ラ
ネーニツケルを用い50℃および50気圧のH2圧
の下８時間水素添加する。触媒を過した後
液の真空下に濃縮しそして残留物にメタノール
を加える。 ３−アミノ−４−フエノキシ−５−Ｎ−ピロ
リジニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メ
チルエステルが得られる。融点208〜209℃の結
晶。 (f) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−フエノキシ−
５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノスルホニ
ル安息香酸メチルエステル 22.2ｇ（0.055モル）の３−アミノ−４−フ
エノキシ−５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステルを17ｇ
（0.17モル）の無水コハク酸と混合しそして180
℃で１時間半加熱する。まだ温い融成物を少量
のDMF中に溶解させそしてイミドを過剰のメ
タノールを用いて沈殿させる。DMF／メタノ
ールから再結晶することにより融点276−277℃
の３−Ｎ−スクシンイミド−４−フエノキシ−
５−Ｎ−ピロリジニルメチレンアミノスルホニ
ル安息香酸メチルエステルが得られる。 実施例20(f)〜(h)と同様に操作してこの方法で
４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−スルフアモイル安息香酸が得られる。 実施例 53 ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′−ジメチル
アミノフエノキシ）−５−スルフアモイル安息
香酸 (a) ３−ニトロ−４−（3′−ジメチルアミノフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル 35ｇ（0.1モル）の３−ニトロ−４−クロル
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル安息香酸メチルエステルを19.2ｇ
（0.12モル）のナトリウムｍ−ジメチルアミノ
フエノラートとジメチルホルムアミド中で100
℃で30分間反応させる。次にこの混合物を４倍
量の氷水中に撹拌しながら加え、析出した生成
物を過しそしてメタノールから再結晶する。
融点181〜182℃。 (b) ３−アミノ−４−（3′−ジメチルアミノフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル 40ｇのニトロ化合物をジメチルホルムアミド
中に溶解させそしてラネーニツケルの存在下に
50℃および50気圧で16時間水素添加する。次に
触媒を分離しそして溶液を氷水中に撹拌しなが
ら加える。析出した生成物を精製のためメタノ
ールで煮沸抽出する。融点251〜252℃。 (c) ３−Ｎ−スクシンイミド−４−（3′−ジメチ
ルアミノフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 15ｇのアミンを10.8ｇの無水コハク酸と175
〜200℃で窒素気流の下20分間融解させる。次
にメタノールを添加することによりイミドを析
出させる。融点232〜234℃。 (d) ３−（１−ピロリジニル）−４−（3′−ジメチ
ルアミノフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 11.2ｇのイミドを200mlの無水ジグリム中に
溶解させそして９mlのBF3−エーテラートを添
加した後50mlの無水ジグリム中の２ｇの
NaBH4の溶液を滴下する。15分後水を添加す
ることにより生成物を析出させそしてメタノー
ルから再結晶する。融点230〜231℃。 (e) ３−（１−（１−ピロリジニル）−４−（3′−ジ
メチルアミノフエノキシ）−５−スルフアモイ
ル安息香酸 エステルを2n NaOHに懸濁させそして透明
な溶液が得られるまで還流加熱する。次に2n
HClを添加することによりPH５で最終生成物を
析出させそしてアセトニトリルから再結晶す
る。融点218〜220℃。 実施例 54 塩の形成 １のメタノール中に溶解した363ｇの３−ピ
ロリジノ−４−フエノキシ−５−スルフアモイル
安息香酸に蒸気浴上撹拌下に64ｇのナトリウムメ
チラートを分けて加える。過した後濃縮乾固す
る。固形塊を98％のアルコールで煮沸抽出する。
得られた結晶を水から再結晶する。分解点303〜
308℃を有するNa塩330ｇが得られる。 以下の化合物は、前記実施例に記載されたのと
同様にして製造される。 ４−フエノキシ−３−（１−ピロリジニル）−５
−ジメチルスルフアモイル安息香酸 融点、214
−245℃ ４−（4′−アミノフエノキシ）−３−（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル安息香酸 融点
234−240℃ ４−（4′−ヒドロキシフエノキシ）−３−（１−
ピロリジニル）−５−スルフアモイル安息香酸
融点271−273℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中基R1及びR2は後記の意味を有するか又はア
    ミノ基のための通常の保護基を表わし、R3、Ａ
    及びＸは後記の意味を有し、Ｚは２個の水素原子
    又は１個の酸素原子を表わすものである。） の３−置換スルフアモイル安息香酸誘導体を還元
    し、そして必要なら保護基を離脱させることを特
    徴とする、一般式 （式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである）で表わされる複素環
    置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ２ 一般式 （式中R3、Ａ及びＸは後記の意味を有し、Halは
    ハロゲン原子を表わす）の５−ハロゲンスルホニ
    ル安息香酸誘導体を、式 （式中R1及びR2は後述の意味を有する）のアミン
    と反応させることを特徴とする、一般式 （式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    で置換されたものである）で表わされる複素環置
    換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体なら
    びにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ３ 一般式 （式中R1及びR2は後記の意味を有するか又はアミ
    ノ基のための通常の保護基を表わし、Ｘ及びＡは
    後記の意味を有し、Ｄはニトリル基又はアミノカ
    ルボニル基を表わす。）のスルフアモイル化合物
    を加水分解し、そして必要なら保護基を離脱しお
    よび／又はカルボキシル基をエステル化すること
    を特徴とする、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである〕で表わされる複素環
    置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ４ 一般式 （式中基R1及びR2は後記の意味を有するか、又は
    アミノ基のための通常の保護基を表わし、R3、
    Ａ及びＸは後記の意味を有し、Ｌはハロゲン原子
    を表わす。）のスルフアモイル安息香酸誘導体を
    環化し、そして必要なら保護基を離脱させること
    を特徴とする、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである〕で表わされる複素環
    置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ５ 一般式 （式中基R1及びR2は後記の意味を有するか又はア
    ミノ基のための通常の保護基を表わし、Ｘ及びＡ
    は後記の意味を有し、Ｅはヒドロキシメチル基又
    はアルデヒド基を表わすものである。）のスルフ
    アモイル化合物を酸化し、そして必要なら保護基
    を離脱しおよび／又はカルボキシル基をエステル
    化することを特徴とする、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである）で表わされる複素環
    置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ６ 一般式 （式中基R1及びR2は後記の意味を有するかアミノ
    基のための通常の保護基を表わし、R3及びＸは
    後記の意味を有し、そしてR6及びR7は同一又は
    異なる、水素、ハロゲン及び／又は炭素原子１〜
    ４個のアルキル基を表わす。）の３−Ｎ−ピロロ
    化合物を還元し、そして必要なら保護基を離脱さ
    せることを特徴とする、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである〕で表わされる複素環
    置換された５−スルフアモイル安息香酸誘導体な
    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。 ７ 一般式 （式中基R1及びR2は後記の意味を有するか又はア
    ミノ基のための通常の保護基を表わし、R3及び
    Ｘは後記の意味を有する。）の３−アミノ安息香
    酸誘導体を式Ｌ−CH2−Ａ−CH2−Ｌ（式中Ａは
    後記の意味を有し、Ｌはハロゲン原子を表わ
    す。）の化合物と反応させ、そして必要なら保護
    基を離脱させることを特徴とする、一般式 〔式中、基R1及びR2は同一又は異なる、水素又は
    炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、R3は
    水素又は炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝アルキ
    ル基を表わし、Ｘはハロゲン、ベンジル基又はＯ
    −R4基、Ｓ−R4基及び−NHR4基のうちの１つの
    基を表わし、ここでR4は非置換の又はハロゲ
    ン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、トリフ
    ルオロメチル基、炭素原子１〜４個のアルキル基
    又はアルコキシ基、メチレンジオキシ基、ベンジ
    ルオキシ基、炭素原子１〜４個のアルキルアミノ
    基又はジアルキルアミノ基で置換されたフエニル
    基を表わし、Ａは飽和又は不飽和のC2−アルキ
    レン鎖を表わし、かつ該鎖は非置換又は、ハロゲ
    ンそして（または）炭素原子１〜４個のアルキル
    基で置換されたものである〕で表わされる複素環
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    らびにその生理学的に耐容性の塩の製造方法。
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