CH615910A5 - - Google Patents

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CH615910A5
CH615910A5 CH510175A CH510175A CH615910A5 CH 615910 A5 CH615910 A5 CH 615910A5 CH 510175 A CH510175 A CH 510175A CH 510175 A CH510175 A CH 510175A CH 615910 A5 CH615910 A5 CH 615910A5
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CH
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benzoic acid
formula
acid
phenoxy
sulfamoyl
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CH510175A
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Dieter Dr Bormann
Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
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Hoechst Ag
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Publication date
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika dar. Diuretika auf der Basis von 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind u.a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, R3, X und A die folgenden Bedeutungen haben:
R1 und R2 beide Wasserstoff; oder Ri Wasserstoff; und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X Benzyl oder eine der Gruppen -OR*, -SR* oder -SOR*, wobei für R* die Bedeutung Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bevorzugt sind; und A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phe-lenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann. Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Dabei ist es überraschend, dass es gelingt, Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel II mit Hilfe von Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu reduzieren, ohne dass die anderen Gruppen im Molekül eine Veränderung erfahren. Bei dieser Verfahrensweise werden die gewünschten Endprodukte in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel II sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. So erhält man beispielsweise die 3-Imido-5-suIf-amoylbenzoesäurederivate der Formel II (Z = O) aus den literaturbekannten 3-Amino-5-suIfamoylbenzoesäurederivaten der nachstehend aufgeführten Formel XV, in der die Symbole R1 bis R3 und X die angegebenen Bedeutungen haben, indem man diese Aminoverbindungen mit zur Imidbildung befahig-
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ten Dicarbonsäurederivaten der nachstehend aufgeführten formel XVI, worin A die angegebene Bedeutung hat, Z für Sauerstoff steht und L eine abspaltbare Gruppe (leaving group), vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgrup-pe oder den Rest -OR- eines reaktiven Esters, bedeutet, umsetzt. Um einen reibungslosen Ablauf dieser Acylierungsreak-tion zu gewährleisten, ist es notwendig, die in anderen Stellungen des Moleküls vorhandenen Hydroxy- und Aminógruppen durch übliche Schutzgruppen zu blockieren.
eoo filo z=c
■c=o
I
L
(XV)
(II).
C00R-
(XVI)
gemisches auf Temperaturen von 150 bis 250°C, erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten.
Vorteilhafterweise setzt man das Anhydrid in einem grös-25 seren Überschuss, etwa im 2- bis 3fachen Überschuss, ein und •führt die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch. Bei Verwendung ungesättigter Dicarbonsäureanhydri-de, z.B. Maleinsäureanhydrid, tritt bei der Umsetzung mit Aminoverbindungen der Formel XV bei Temperaturen von 30 150 bis 200°C beim Zusammenschmelzen ein viskoses öl auf, das nach einiger Zeit unter Wasserabspaltung in die ungesättigten Imidoverbindungen der Formel XVIII
Geeignete Dicarbonsäuren, die sich in ihre Dicarbonsäure-halogenide überführen lassen, sind beispielsweise Bernsteinsäure, Methylenbemsteinsäure, 2,3-Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, 2-Methylglutarsäure und Brombernsteinsäure. Die Umsetzung dieser Dicarbonsäurederivate mit den Aminoverbindungen der Formel XV erfolgt allgemein unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Anstelle der Dicarbonsäurehalogenide können auch die Anhydride der genannten Dicarbonsäuren eingesetzt werden. Die in vielen Fällen sich primär bildenden Carbonsäurederivate der Formel XVII
O^N^S
R
X
R
N02S
(XVIII),
COOR'
A-COOH
C00R-
50 worin die Symbole R1 bis R3 und X die angegebene Bedeutung haben, übergeht. Die Doppelbindung dieser Imidover-Ibindung erlaubt eine Vielzahl von Reaktionen, so lässt sie sich (beispielsweise hydrieren, wobei eine Imidoverbindung der Formel II entsteht, worin Z Sauerstoff und A eine Äthylen-
/•vvm 55 gruppe bedeuten-
(XV Ii; Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Z für zwei Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. So können sie beispielsweise aus den Aminoverbindungen der Formel XV durch Umsetzung mit to-substi-60 tuierten Carbonsäurederivaten der Formel XVI, bei denen Z für zwei Wasserstoffatome steht, unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschliessender Cyclisie-rung der entstehenden Amidoverbindung der Formel XIX
gehen unter Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindun- 65 gen der Formel II über. Die Umsetzung lässt sich dünnschicht-chromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen des Reaktions-
615910
4
(XIX),
COOR-
worin H-L abgespalten wird, erhalten werden.
Als Beispiele für geeignete Carbonsäurederivate der Formel XVI sind zu nennen: w-Chlorpropionsäurechlorid, u-Chlorpropionsäurebromid, oChlorbuttersäurechlorid, u-Brombuttersäurechlorid, co-Brombuttersäurephenylester, sowie das Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids.
Die zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Tri-äthylamin oder N,N-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in grösserem Überschuss eingesetzt werden können, wobei die Basen im letztgenannten Fall gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Verbindungen der Formel II können für die erfindungsgemässe Reduktion in Form der freien Säuren oder in Form ihrer die Reduktion nicht behindernden Salze, beispielsweise als Alkali- oder Erdalkalisalze, eingesetzt werden.
Um die Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit und hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft, die Verbindungen der Formel II in Form ihrer Ester, d.h. Verbindungen der Formel II, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einzusetzen. Diese Ester können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Bevorzugte Ester sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-sowie der tert.-Butylester.
Als Reduktionsmittel kommen komplexe Borhydride oder Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Bei der Reduktion von Lactamen der Formel II (Z = 2H) kann man mit Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren arbeiten. Geht man demgegenüber von Imiden der Formel II (Z = O) aus, so ist es zweckmässig, komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu verwenden, um gute Ausbeuten zu erhalten. Im allgemeinen führt man die Reduktionsmittel unter entsprechenden Schutzmassnahmen, z.B. unter Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung ein. Bei Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel ist es für die Reaktionsführung einfacher, es in einem Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion einzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther, z.B. Tetrahydro-furan oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Als komplexe Borhydride kommen z.B. Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid und Aluminiumborhydrid in Betracht. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den Ausgangsverbindungen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen, überraschenderweise, ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren für die Durchführung des erfindungsge-mässen Verfahrens eignen sich insbesondere Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid, Quecksilber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bor-trifluorid sowie dessen Addukte, beispielsweise Bortrifluorid-ätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherats, z.B. mit Natriumborhydrid, Diboran in situ entstehen kann (vgl. L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199).
5 Zur Erzielung eines besonderen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit der Verbindung der Formel II vorzulegen und das komplexe Borhydrid einzutragen. Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in 10 mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen. So erzielt man besonders günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise als Lewis-Säure Titantetrachlorid verwendet und NaBH4 in der dreifachen stö-chiometrischen Menge hinzufügt, während bei Verwendung 15 von Bortrifluorid-ätherat das komplexe Borhydrid in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierenden Amid-gruppen, eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Verbindungen der Formel II in Form 20 der Imidoverbindungen (Z = O) oder als Amidoverbindun-gen (Z = 2H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in einer Eintopfreaktion direkt in die Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel I über. Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel 25 durchgeführt, wobei als Lösungsmittel z.B. Äther, wie Tetra-hydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym), in Betracht kommen. Das Lösungsmittel, in dem die Reaktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein, wie dasjenige, in dem das Lösungsmittel gelöst ist. Es können jedoch auch un-30 terschiedliche Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reduktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. So kann sie beispielsweise bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchge-35 führt werden. Während sekundäre Amide mit Diboran und Lactame mit Diboran und Lewis-Säure, vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur (40 bis 60°C), reagieren, verläuft die Reduktion mit komplexen Borhydriden und Lewis-Säuren, insbesondere bei Imiden, schon oft sehr günstig im Temperaturbereich von 0 bis 20°C. Nimmt man eine etwas längere Reaktionsdauer in Kauf, so lässt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdauer hängt im allgemeinen von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
45 Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens legt man die Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vor und fügt eine Lösung des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls eine Suspension des komplexen Borhydrids, im glei-50 chen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur hinzu und rührt kurze Zeit nach. Das Borhydrid kann jedoch auch in fester Form direkt der Lösung zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder 55 nach Beendigung der Zugabe des Reduktionsmittels etwa eine Stunde auf 40 bis 70°C erwärmen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Verbindung der Formel II zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als 60 komplexes Borhydrid wird insbesondere das Natriumborhydrid verwendet. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung einer raschen Umsetzung, nach Beendigung der Zugabe der Lewis-Säure etwa eine Stunde lang auf 40 bis 70°C zu erwärmen. Der'Reaktionsablauf kann mit Hilfe der Dünn-65 Schichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindung der Formel I verfolgt werden. Bei der erfin-dungsgemässen Reduktion können gleichzeitig in der Gruppe
40
5
615 910
A gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden.
Die Isolierung der als Endprodukte anfallenden Verbindungen der Formel I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von eventuell noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschliessend den erhaltenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Di-äthylglykoldimethyläther eignet sich insbesondere Wasser als Nichtlösungsmittel. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoesäu-reester der Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Die Abspaltung von während der Umsetzung eingeführten Schutzgruppen für Substituenten in der Gruppe X kann beispielsweise durch Verseifung erfolgen, so erhält man beispielsweise durch Verseifung der entsprechenden Acetate die p-Hydroxygruppe. Die freien 5-Sulfamoylbenzoesäuren der Formel I können auch direkt erhalten werden, wenn man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, mit verdünnter Base versetzt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärmt. Als Base kann beispielsweise Natronlauge verwendet werden. Die Sulfamoyl-benzoesäuren der Formel I lassen sich dann direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern können diese in die freien Säuren übergeführt werden. Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel I mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten.
Die Reduktion der Imido- bzw. Amidoverbindungen der Formel II kann mit gleichem Erfolg durchgeführt werden, wenn die Alkylenkette A Substituenten trägt, welche leicht unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung abgespalten werden. Verwendet man beispielsweise zur Herstellung der'Ausgangs verbindungen der Formel II 2-Brombern-steinsäure als Reaktionspartner, so erhält man 3-Pyrrolidin-derivate der Formel I, worin A eine -CH = CH-Gruppe bedeutet.
Die A3-Pyrrolidinderivate können in an sich bekannter Weise chemisch abgewandelt werden, so lassen sie sich kataly-tisch zu den in 3-Stellung heterocyclisch substituierten Sulf-amoylbenzoesäurederivaten der Formel I, worin A für eine Äthylengruppe steht, hydrieren oder üblichen Anlagerungsreaktionen unterwerfen.
Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachträglich eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung aus Hydroxyverbindungen sowie durch andere bekannte Spaltungsreaktionen.
Werden bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die freien Carbonsäuren der Formel I erhalten, so können diese nachträglich durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R3OH bzw. deren funktionellen Derivaten ver-estert werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der Formel I, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die entsprechenden freien Carbonsäuren übergeführt werden. Die Überführung in die freien Carbonsäuren kann beispielsweise durch Hydrolyse, insbesondere durch alkalische Hydrolyse, erfolgen. Bedeutet R3 eine tert.-Butylgruppe, so kann diese Gruppe entfernt werden, indem man Isobutylen durch Behandeln mit Trifluoressigsäure jabspaltet.
! Zur Überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze werden vorzugsweise Basen, z.B. Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet.
Die Abspaltung der intermediär eingeführten Hydroxy-oder Aminoschutzgruppen erfolgt, wie bereits erwähnt, vorzugsweise hydrolytisch. Die Abspaltung wird dabei vorzugs-weisê erst im Anschluss an die Reduktion vorgenommen.
Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden wird eine Reihe besonders wichtiger Verbindungen aufgeführt: 3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3 '-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-n-pentoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulfamoylbenzoe-
säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoyl-
benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3\5'-dimethylphenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxyphenyl)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
5
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6
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino--5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methbxybenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5--sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-A3-Pyrrolino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-A3-Pyrrolino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
säure
3-N-A3-Pyrrolino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-A3-PyrroIino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure
3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-
säure
3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-(4'-methylphenoxy)-sulfa-moylbenzoesäure
3-N-(3-Chlorpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-(3-Brompyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
säure
3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
5 3-N-Piperidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure.
Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyI->> auch io die folgenden Wortteile «5-N-methyIsulfamoyl-» oder «5-N--äthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Ausserdem können die vorstehend genannten Verbindungen auch in Form ihrer Ester erhalten werden, so dass anstelle des Wortendes «-benzoesäure» auch die folgenden Wortendungen «-benzoe-15 säuremethylester, -benzoesäureäthylester und -benzoesäure--tert.-butylester» eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamoylbenzoesäure-derivate der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die 20 als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen in 25 Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. Für die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das Gefâsssystem, z.B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre so physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Ödeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in 35 Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombina-40 tion erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeignete Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika 45 vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium-ent-haltenden Verbindungen, z.B. Salze, welche den bei der Sali-diurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt 50 erfolgen kann.
Beispiel 1
a) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester
34 g (~ 0,1 Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure werden in 150 ml Methanol gelöst und zum Sieden er-
55 hitzt. Dann tropft man langsam 5,4 ml H2S04 konz. hinzu und lässt 10 Stunden unter Rückfluss erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester aus.
Er kann aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden. 60 Fp.: 181-182°C.
b) 3-A mino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester
35 g (~ 0,1 Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit Raney-Nickel (5 bis 10%) im Autoklaven bei 40 bis 50°C
65 und 100 atü hydriert.
Die ausgefallene Aminoverbindung wird auf dem Dampfbad durch Zugabe von Aceton in Lösung gebracht und vom Raney-Nickel filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Amino-4-phenoxy-5--sulfamyl-benzoesäure-methylester aus.
Fp.: 179°C.
c) 1. 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester
16,1 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester werden in 150 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt.
Dann tropft man unter gutem Rühren gleichmässig aber getrennt eine Lösung von 11,6g (0,075 Mol) Bernsteinsäuredichlorid in 50 ml abs. Aceton und eine Lösung von 8 ml Pyridin in 50 ml abs. Aceton hinzu und erhitzt am Rückfluss. Nach etwa 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird eingeengt und das zurückbleibende Öl mit wenig Methanol aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der 3-N-Suc-cinimido-4-phfenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester aus.
Durch Zugabe von etwas Wasser wird die Kristallisation vervollständigt.
Umkristallisation aus Methanol/Aceton.
Fp.: 270°C.
c)2. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester werden mit der 2- bis 3fach molaren Menge Bernsteinsäurean-hydrid etwa 2 Stunden bei 160 bis 180°C zusammengeschmolzen. Beim Abkühlen und Zugabe von Methanol kristallisiert der3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester aus.
d) 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-ester
12,3 g (0,03 Mol) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure-methylester werden in 100 ml abs. Diglyme gelöst bzw. suspendiert. Dazu gibt man direkt 9 g Bortrifhiorid-Ätherat und tropft anschliessend bei Raumtemperatur und gutem Rühren eine Lösung von 2,4 g (~ 0,063 Mol) NaBH4 in 80 ml Diglyme hinzu. Da die Reaktion exotherm verläuft, muss mit Eiswasser gekühlt werden. Die Reaktion ist normalerweise nach dem Zutropfen und kurzen Nachrühren beendet.
Danach wird das überschüssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser zerstört (Aufschäumen!), die Lösung filtriert und etwa 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der auskristallisierte 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure--methylester wird aus Methanol umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Fp.: 191-192°C.
NMR-Daten: (CDC13, 60 MHz, TMS i. Standard) 8 = 1,73 (m; 4H), 8 = 3,26 (m; 4H), 8 = 3,91 (s; 3H), 5 = 5,0 (s; 2H), 8 = 6,6 bis 8,0 (m; 7H) in ppm.
Beispiel 2
3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
61g 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure--methylester werden in 350 ml In NaOH suspendiert und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Aus der klaren Lösung fällt man die 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure mit 2n HCl unter gutem Rühren aus. Das fast saubere Rohprodukt kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
Hellgelbe Plättchen vom Fp.: 225-227°C unter Zersetzung. NMR-Daten: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS), 8 = 1,67 (quasi-s;
4H), 8 = 3,21 (quasi-s; 4H), 8 = 6,6-8,0 (m; 9H) in ppm.
Beispiel 3
a) 3-N-Glutarimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester
16,1 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester werden in 150 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann tropft man unter gutem Rühren gleichmässig eine Lösung von 16,8 g Glutarsäuredichlorid in 50 ml abs.
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Aceton und eine Lösung von 8 ml Pyridin in 50 ml abs. Aceton hinzu und erhitzt am Rückfluss. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird eingeengt und mit wenig Methanol aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der 3-N-Glutarimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester aus. Er kann aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert werden.
Weisse Kristalle vom Fp.: 312-314°C unter Zersetzung, b) 3-N-Piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure'methyl-ester
15 g 3-N-Glutarimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure--methylester werden in 200 ml Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther) suspendiert und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat zugegeben. Dann tropft man langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 3 g NaBH4 in 150 ml Diglyme bei Raumtemperatur hinzu. Danach wird das überschüssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser zerstört, die Lösung filtriert und 500 ml jWasser unter Rühren hinzugegeben. Der auskristallisierte 3--N-Piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester ikann aus Alkohol umkristallisiert werden.
j Weisse Kristalle vom Fp.: 198-199°C.
NMR-Daten: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) 8 = 1,1 (quasi-s;
6H), 8 = 2,86 (quasi-s; 4H), 8 = 3,92 (s; 3H), 8 = 6,7-8,1 (m; 9H) in ppm.
Beispiel 4
3-N-Piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
8 g 3-N-Piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure--methylester werden in 50 ml In NaOH suspendiert und auf dem Dampfbad bis zur klaren Lösung erwärmt. Die entstandene 3-N-Piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird mit 2n-HCl ausgefällt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Fp.: 258-260°C.
NMR-Daten: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) 8 = 1,08 (quasi-s;
6H), 8 = 2,9 (quasi-s; 4H), 8 = 6,65-8,2 (m, 9H) in ppm.
Beispiel 5
a) 3-N-(4-Methylglutarimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester
16 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-esterund 15 g 4-Methylglutarsäureanhydrid werden unter Zugabe von etwas Diglyme zu einem Brei vermischt und 2 bis 3 Stunden auf 160 bis 180°C erhitzt. Der 3-N-(4-Methylglutari-mido)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester wird durch Zugabe von Methanol ausgefallt.
Weisse Kristalle aus Glykolmonomethyläther vom Fp.: 315°C.
b) 3-N-(4-Methylpiperidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester
10,3 g 3-N-(4-Methylglutarimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure-methylester werden in 100 ml Diglyme suspendiert und 6,5 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dazu tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,9 g NaBH4 in 100 ml Diglyme. Nach dem Zutropfen rührt man noch 15 Minuten nach und fällt dann den 3-N-(4-Methylpiperidino)-4-phenoxy-5--sulfamyl-benzoesäure-methylester mit Wasser aus.
Farblose Kristalle aus Methanol vom Fp.: 143-144°C.
Beispiel 6
3-N-(4-Methylpiperidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure Der entsprechende Methylester (Beispiel 5) wird mit In NaOH auf dem Wasserbad erwärmt bis eine klare Lösung entstanden ist. Durch Zugabe von 2n HCl wird die 3-N-(4-Me-thylpiperidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure ausgefällt.
Weisse Kristalle aus Methanol/Wasser vom Fp.: 243 bis 244°C.
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Beispiel 7
a) 3-N-(3-Methylsuccinimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester
16 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-esterund 15 g 3-Methylbernsteinsäureanhydrid werden mit et- 5 was Diglyme im offenen Kolben zusammengeschmolzen und etwa 2,5 Stunden bei ca. 180°C gehalten. Bei Zugabe von Methanol kristallisiert der 3-N-(3-Methylsuccinimido)-4-phen-oxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester aus.
Aus Glykolmonomethyläther weisse Kristalle vom Fp. : 10 272°C.
b) 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-säure-methylester
17 g 3-N-(3-Methylsuccinimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure-methylester werden in 150 ml Diglyme suspen- 15 diert. Dazu gibt man 11 ml BF3-Ätherat und tropft dann bei Eiskühlung eine Lösung von 3 g NaBH4 in 150 ml Diglyme hinzu. Nach dem Abtropfen wird der entstandene 3-N-(3-Me-thylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-ester mit Wasser ausgefällt. 20
Weisse Kristalle aus Methanol vom Fp.: 145°C.
Beispiel 8
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
9 g 3-N-(3-Methylpyrrolìdino)-4-phenoxy-5-sulfamyl- 25 -benzoesäure-methylester werden in In NaOH auf dem Wasserbad erwärmt bis eine klare Lösung entstanden ist. Danach fällt man bei Raumtemperatur die 3-N-(3-Methylpyrrolidino)--4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure mit 2n HCl aus und kristallisiert sie aus CH30H/H20 um. 30 Weissgelbe Kristalle vom Fp.: 206-208°C.
Beispiel 9
a) 3-N-Maleinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester 35 16 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-
ester und 15 g Maleinsäureanhydrid werden zusammen mit etwas Diglyme im offenen Kolben auf etwa 180°C erhitzt. Nach 3 Stunden lässt man abkühlen und gibt Methanol und etwas Wasser hinzu. Der 3-N-Maleinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl- *o -benzoesäure-methylester fällt bei längerem Stehen aus. Umkristallisation aus Methanol.
Weisse Kristalle vom Fp.: 197-198°C.
b) Die nach a) erhaltene Verbindung wird durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel oder Pd/C in Diglyme, Essig- 45 ester/DMF oder Eisessig bei Zimmertemperatur in die entsprechende Succinimidoverbindung überführt, welche gemäss Beispiel ld zum 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure-methylester reduziert wird.
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Beispiel 10
3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester
4,1 g 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäu-re-methylester werden in 40 ml Diglyme gelöst und 2,5 ml Titantetrachlorid zugegeben. Dann tropft man langsam bei 55 Raumtemperatur eine Lösung von 1,1g NaBH4 in 30 ml Diglyme hinzu und lässt noch etwa eine Stunde nachrühren.
Der entstandene 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesäure-methylester wird mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. 60
Beispiel 11
a) 4-Chlor-3-succir,imido-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester 25,4 g 4-Chlor-3-amino-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl-ester, Fp. 195 bis 196°C werden mit 25 g Bernsteinsäureanhydrid gut gemischt und 6 Stunden bei 180°C verschmolzen. Dann lässt man langsam abkühlen und gibt vorsichtig CH3OH
hinzu. Das Produkt kristallisiert aus. Geringe Zugabe von Wasser vervollständigt die Kristallisation.
Umkristallisation aus Glykolmonomethyläther. Fp.: 267-269°C. b) 4-Chlor-3-pyrrolidino-5-sulfamyl-benzoesäure
20 g Imid a) werden in 200 ml Diglyme suspendiert und 17 ml BF3-Ätherat zugegeben. In diese Suspension tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 4 g NaBH4 in 200 ml Digly--me. Nach der Zugabe wird Vi Stunde nachgerührt und dann mit wenig Wasser vorsichtig hydrolisiert. Man filtriert und fallt den 4-Chlor-3-pyrrolidino-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester mit Wasser aus.
Aus Methanol Fp.: 189-191°C.
Der Ester wird in In NaOH auf dem Dampfbad verseift bis eine klare Lösung entstanden ist. Beim Ansäuern auf pH 4 fällt die freie Säure aus.
Hellgelbe Kristalle aus CH30H/H20.
Fp.: 259-261°C.
Beispiel 12
a) 3-N-Succinimido-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester
5,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure-me-thylester werden mit 5,9 g Bernsteinsäureanhydrid vermischt und bei 170°C zusammengeschmolzen. Nach 5 Stunden gibt man beim Abkühlen vorsichtig CH3OH hinzu. Die Substanz kristallisiert aus und wird aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Fp.: 250-251°C.
b) 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure 14,7 g Imid a) werden in 100 ml Diglyme suspendiert und
10 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man unter Eiskühlung 2,8 g NaBH4 in 100 ml Diglyme gelöst langsam hinzu. Es wird noch Vi Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann durch Zugabe von wenig Wasser das überschüssige Reduktionsmittel zerstört. Danach wird der 3-N-Pyrrolidino-4--phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure-methylester mit Wasser ausgefallt und aus Methanol umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Fp.: 139-140°C.
Der Ester wird mit In NaOH bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt und dann die entstandene Säure mit In Salzsäure bei pH 3 bis 4 ausgefallt.
Aus Methanol/Wasser gelbe Kristalle vom Fp.: 238 bis 239°C.
Beispiel 13
4-Phenoxy-3-(1 -pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure 7,2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 Minuten fällt eine weisse flok-kige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist lässt man abkühlen und fallt die 4-Phenoxy-3-( 1--pyrrolydinyl)-5-dimethyl-sulfamoyl-benzoesäure mit 2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmp. 214-215°C.
Beispiel 14
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure a) 4-Phenoxy-3-N-succinimido-5-methylsulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
71g 3-Amino-4-phenoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesäure--methylester (Fp. 188°C) werden mit 87 g Bernsteinsäureanhydrid bei 180 bis 190°C verschmolzen. Nach 5 Stunden versetzt man die Schmelze vorsichtig mit Methanol und danach mit der gleichen Menge Wasser, wobei das Imid auskristallisiert. Man erhält den 4-Phenoxy-3-N-succinimido-5-methyl-
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sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus Methanol vom Schmp. 249-250°C.
b) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
67 g 4-Phenoxy-3-N-succinimido-5-methylsulfamoyl- 5 -benzoesäure-methylester werden in 300 ml abs. Diglyme suspendiert und mit 40 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt. Dann kühlt man auf —10°C ab und tropft langsam und unter gutem Rühren eine Lösung von 12,2 g NaBH4 in 300 ml Diglyme hinzu. Die Temperatur soll dabei nicht über 10°C ansteigen. 10 Nach dem Zutropfen rührt man noch 10 Minuten nach und versetzt die Mischung dann vorsichtig (Schäumen) mit Wasser. Bei weiterer Zugabe von Wasser fällt das Reaktionsprodukt aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man den 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoe- 15 säure-methylester vom Schmp. 138-139°C.
c) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoe-säure.
54 g des unter b) erhaltenen Methylesters werden in 500 ml In NaOH suspendiert und unter Rühren auf dem Dampfbad 20 erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man abkühlen und füllt die freie Säure mit In HCl aus. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhält man die 4-Phen-oxy-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure vom Schmp. 245-248°C unter Zersetzung. 25
Beispiel 15
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure. 30 124 g (0,9 Mol) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 1,6 Mol p-Kresol und anschliessend 112 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-nitro- 5--carboxy-benzolsulfonamid und erwärmt die Lösung auf 85°C. Man rührt 16 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 35 25 bis 30°C ab und säuert mit konz. Salzsäure bis pH 1 an. Das i dabei ausfallende öl wird von der wässrigen Phase abgetrennt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Alternativ kann man auch einen pH von 8 bis 9 einstellen, das überschüssige Phenol mit Essigester ausschütteln und danach die wäss- «o rige Phase ansäuern. Nachdem auf diese Weise das überschüssige p-Kresol abgetrennt worden ist, kristallisiert das Produkt beim Abkühlen aus. Durch Umkristallisation aus Aceton/H20 erhält man die 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure vom Schmp. 236°C. 45
b) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure--methylester.
Das in a) erhaltene Rohprodukt wird in Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Danach gibt man 5 bis 10% konz. Schwefelsäure (im Verhältnis zur eingesetzten Benzoesäure) so hinzu und lässt 8 Stunden unter Rückfluss kochen. Die Lösung wird nun auf ein Drittel eingeengt und auf 5 bis 10°C abgekühlt.
Der Methylester kristallisiert aus: Kristalle vom Schmp. 161-162°C. 55
c) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure--methylester.
45 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester werden in 150 ml Essigsäureäthylester süs-pendiert und mit Raney-Nickel 5 Stunden bei 50° C und 100 so atm Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen trennt man die Lösung vom Raney-Nickel ab und engt bis zur Trockne ein.
Der 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester wird aus Methanol/H20 umkristallisiert. es Kristalle vom Schmp. 183-185°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
27 g (~ 0,08 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfa-moyl-benzoesäure-methylester werden mit 24 g (~ 0,24 Mol) Bernsteinsäureanhydrid 4 Stunden bei 170 bis 190°C verschmolzen. Beim Abkühlen der Schmelze gibt man vorsichtig Methanol und etwas Wasser hinzu. Das Imid fällt aus und wird aus CH»0H/H20 umkristallisiert. Kristalle vom Schmp. 240 bis 241 °C.
e) 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
25,6 g 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfa-moyl-benzoesäure-methylester werden in 150 ml Diglyme abs. suspendiert und 15 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man langsam unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g NaBH4 in 200 ml abs. Diglyme unter gutem Rühren hinzu. Die Temperatur soll dabei 20°C möglichst nicht übersteigen. Es wird noch 15 Minuten nachgerührt und das Produkt schliesslich mit Wasser ausgefällt.
Umkristallisation aus CH3OH, Kristalle vom Schmp. 156 bis 157°C.
f) Der unter e) erhaltene Methylester wird in In NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird filtriert und auf pH 3 angesäuert. Die ausgefallene 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(l -pyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure wird aus Methanol umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 230-233 °C unter Zersetzung.
Beispiel 16
4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure. Die Reaktion wird analog zu Beispiel 21a mit p-Methoxy-
phenol durchgeführt. Das Produkt wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert und hat einen Schmp. von 233-234°C.
b) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure--methylester.
Analog Beispiel 15b). Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 150-152°C.
c) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäu-re-methylester.
Analog Beispiel 15c). Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 176-177°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog Beispiel 15 d).
Schmp. 226-227°C.
e) 4-(4'-Methylphenoxy)-3-( l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog Beispiel 15 e).
Schmp. 190-191 °C.
f) Die 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure wird analog Beispiel 15 f) hergestellt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 228-229°C.
Beispiel 17
4-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure a) 3-Nitro-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure.
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 15 a) mit 3,5-Dime-thylphenol durchgeführt. Das so erhaltene Rohprodukt wird direkt verestert.
b) 3-Nitro-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
Analog 15 b), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 197-198°C.
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c) 3-Amino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-m ethylester.
Analog 15 c), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 195-196°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog 16 d), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. sintert ab 220°C.
e) 4-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-(l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog 15 e), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 208-209°C.
f) Analog Beispiel 15 f). Die 4-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3--(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure wird aus Methanol/ Wasser umkristallisiert.
Schmp. 246-248°C Zersetzung.
Beispiel 18
4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(I-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure a) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure. Darstellung analog Beispiel 15 a) mit p-ChlorphenoI. Umkristallisation aus Aceton/Wasser, Schmp. 248°C.
b) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure--methylester.
Analog 15 b), Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 171 bis 172°C.
c) 3-Amino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure--methylester.
Analog 15 c), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 198-199°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog 15 d), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 266-267°C.
e) 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog 15 e), Umkristallisation aus Methanol/Wasser. Schmp. 200° C.
f) 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-suIfamoyl--benzoesäure.
Analog 15 f), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 253-254°C.
Beispiel 19
4-(3 Trißuormeihylphenoxy) -3-(l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure a) 3 -Nitro-4-(3 '-trifluormethylphenoxy)-5 -sulfamoyl-benzoe-säure.
Analog Beispiel 21 a) mit 3-Trifluormethylphenol. Umkristallisation aus Aceton/Wasser.
Schmp. 210°C.
b) 3-Nitro-(3'-trifluormethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
Analog 15 b), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 141-143°C.
c) 3-Amino-4-(3'-trifluormethylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
Analog 15 c), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 186-187°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(3'-trifluormethylphenoxy)-5-sulfa-moyl-benzoesäure-methylester.
Analog 15 d). Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 227-228°C.
e) 4-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-suIfa-moyl-benzoesäure-methylester.
Analog 15 e), Umkristallisation aus Methanol.
Schmp. 170-171 °C.
f) 4-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure.
Analog 15 f), Umkristallisation aus Esessig.
Schmp. 230-234°C.
Beispiel 20
4-(4'-Methylphenoxy)-3N-(3-methylpyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure a) 3N-(3-Methylsuccinimido)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfa-moyl-benzoesäure-methylester.
20 g 3-Amino-4-(4'-methyIphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester [siehe Beispiel 15 c)] werden mit 18 g Methylbernsteinsäureanhydrid 3 Stunden bei 180°C verschmolzen. Beim Abkühlen der Schmelze kristallisiert das Produkt bei Zugabe von Methanol aus. Es wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Schmp. 229-230°C.
b) 4-(4'-Methylphenoxy)-3N-(3-methylpyrrolidinyI)-5-sulfa-moyl-benzoesäure-methylester.
22 g 3N-(3-Methylsuccinimido)-4-(4'-methylphenoxy)-5--sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 200 ml âbs. Diglyme suspendiert und mit 13 ml BF3-Ätherat versetzt. Bei -5 bis 0°C tropft man dann langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 3,3 g NaBH4 in 200 ml Diglyme hinzu. Es wird eine Stunde nachgerührt und das entstandene Produkt mit Wasser ausgefällt. Umkristallisation aus Methanol/Wasser, Schmp. 177- 178°C.
c) 4-(4'-Methylphenoxy)-3N-(3-methylpyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure.
14 g Methylester aus b) werden in 150 ml In NaOH suspendiert und auf dem Dampfbad unter gutem Rühren erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man noch eine Stunde nachrühren und säuert dann unter Eiskühlung mit 2n HCl bis zu einem pH von ~ 3 an. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Schmp. 220-221°C.
Beispiel 21
4-Phenylsulfonyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure Eine Lösung von 11,8 g (0,3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3-(l--pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30% H202 wird etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchroma-tographisch (Toluol/Eisessig 4 : 1) verfolgt. Nach Beendigimg der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp. 170-172°C unter Zersetzung.
Beispiel 22
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-methyl-ester
36,2 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure werden in 200 ml Methanol und 7 ml H2S04 konz. gelöst und 4 bis 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp. 191 °C.
Beispiel 23
4-Phenylsulflnyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzöesäure Eine Lösung von 7,8 g4-Phenylmercapto-3-(l-pyrrolidi-nyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 130 ml Esessig und 20 ml 30%ige H202 wird bei R.T. gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf ~ 800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-
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-Phenylsulfinyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure, gelbe Kristalle.
Schmp. 142- 144°C unter Zersetzung.
Beispiel 24
4-(4'-Aminophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure
18,5 g 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure werden in Dimethylformamid gelöst und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird die (4-(4'-Amino-phenoxy)-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure mit Wasser ausgefällt. Braune Kristalle aus DMF/H20 vom Schmp. 234 bis 240°C unter Zersetzung. Die Verbindung kristallisiert mit Vi Mol Dimethylformamid, das auch durch andauerndes Trocknen im Vakuum bei 120 bis 150°C nicht entweicht.
Beispiel 25
4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure
9,5 g4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-mftyl-benzoesäure werden in Wasser durch Zugabe der äquivalenten Menge KOH gelöst und mit Raney-Nickel bei 50°C und 100 at im Autoklaven 5 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzoesäure mit 2n HCl ausgefallt (pH ~ 3). Man erhält durch Umkristallisation aus CH3ÖH/H20 6,2 g hellgelbe Nadeln vom Schmp. 271-273°C.
NMR-Daten: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) S = 1,73 (quasi-s;
4H), 8 = 3,24 (quasi-s; 4H), 8 = 6,64 (quasi-s; 4H), 8 = 7,24 (s; 2H), 8 = 7,58 (d; 1H), 8 = j 7,88 (d; 1H), 8 = 9,0 [s (breit); IH],
Beispiel 26
4-Phenoxy-3-(3-chlor-1 -pyrrolidinyl) -5 -sulfamoyl-benzoesäure a) 3-N-(3-Chlorsuccinimido)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
51,4 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-me-thylester werden mit 62,5 g Chlorbernsteinsäureanhydrid vermischt und 1 bis 2 Stunden bei 180°C verschmolzen. Die Schmelze erstarrt nach etwa einer Stunde. Durch Zugabe von CH3OH kristallisiert das Produkt. Die Kristallmasse wird ab-genutscht und gut mit CH3OH gewaschen. Das Imid kann aus Aceton/DMF/H20 umkristallisiert werden. Man erhält weisse Kristalle vom Schmp. 247-249°C unter Zersetzung.
b) 4-Phenoxy-3-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure-methylester.
33 g (0,075 Mol) Imid werden in 200 ml Diglyme suspendiert und 22,7 g Bortrifluoridätherat (0,16 Mol) zugegeben. Dann tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 5,9 g (0,155 Mol) NaBH4 in 250 ml Diglyme hinzu. Es wird noch Vi Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und schliesslich mit 2n HCl hydrolysiert. Das Produkt fallt durch Zugabe von H20 ölig aus. Das Öl wird abgetrennt und in wenig heissem Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert der 4-Phenoxy-3-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäu-re-methylester vom Schmp. 170-171°C aus.
c) 4-Phenoxy-3-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoe-säure.
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f
Der Ester wird in In NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt. Das Produkt wird in der Kälte mit 2n HCl (pH 3-4) ausgefällt und aus CH30H/H20 umkristallisiert. Eine eventuelle auftretende Rotfärbung kann 5 in Acetonlösung durch Gelfiltration mit Kieselgel entfernt werden.
Weissgelbe Kristalle vom Schmp. 231-232°C.
10 . Beispiel 27
4-Phenoxy-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
Die 4-Phenoxy-3-(3-chlor- l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure wird in DMSO gelöst und die 5fach molare Menge Kalium-tert.-butylat zugegeben. Man erwärmt die Mi-15 schung 2 bis 3 Stunden auf 120°C, säuert danach bei Raumtemperatur mit 2n HCl an und fällt das Produkt mit Wasser jaus. Umkristallisation aus wenig Aceton oder CH3OH. ; Weissgelbe Kristalle vom Schmp. 275-277°C.
20 ' • Beispiel 28
4-Phenoxy-3-(3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure a) 3 -N-(3 -Phenylsuccinimido)-4-phenoxy- 5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester.
20 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-me-25 thylester werden mit 32,3 g Phenylbernsteinsäureanhydrid 3 ■Stunden bei 200 bis 210°C verschmolzen. Die erkaltete Masse Iwird dann in CH3OH gelöst und langsam unter starkem Rüh-jren in Eis/Wasser getropft. Das ausgefallene Imid wird getrocknet und aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert. 30 j Weisse Kristalle vom Schmp. 187-188°C. |b) 4-Phenoxy-3-(3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-1 -benzoesäure-methylester.
14,4 g (-0,03 Mol) Imid werden in 150 ml abs. Diglyme gelöst und 0,1 Mol BF3-Ätherat (16 ml) zugegeben. Dann tropft 35 man bei 50°C eine Lösung von 3 g (~ 0,08 Mol) NaBH4 in 150 ml abs. Diglyme hinzu und rührt etwa Vi Stunde bei 50°C nach. Nun wird mit wenig verdünnter HCl hydrolysiert und dann das Produkt mit Wasser ausgefallt.
Umkristallisation aus CH3OH/Aceton liefert weisse Kri-40 stalle vom Schmp. 175-176°C.
c) Der Ester wird mit In NaOH bis zur klaren Lösung auf ;dem Dampfbad erwärmt. Beim Ansäuern mit 2n HCl auf pH 3 fallt die 4-Phenoxy-3-(3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moyl-benzoesäure aus. Sie wird aus CH30H/H20 oder Aceto-45 nitrii umkristallisiert.
Schmp. 216-217°C.
Beispiel 29
4-Phenoxy-3-N-pyrrolidino-5-sulfamoyl-benzoesäure 50 10 g 3-N-(w-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl--benzoesäure-methylester werden unter Rühren in 2n NaOH gegeben. Nach wenigen Minuten bildet sich eine klare Lösung aus der durch Zugabe von 2n HCl die 4-Phenoxy-3-(2-oxo-l--pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure ausgefällt wird. Nach 55 Umkristallisation aus n-Butanol erhält man weisse Kristalle vom Schmp. 285-287°C (Zers.).
Die Säure kann durch Zugabe der äquivalenten Menge Diazomethan in Dimethoxyäthan oder Diglyme in den entsprechenden Methylester übergeführt werden, welcher in der 60 in Beispiel 1 d) beschriebenen Weise durch Reduktion in den 3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methyl-ester überführt wird.

Claims (7)

  1. 615910
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen substituierten 5-SulfamoyIbenzoesäurederivaten der Formel I
    L CH
    R
    C00R
    R
    worin
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder
    Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    X unsubstituiertes oder im Phenylkern durch Halogen, Hy-droxy, Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Benzyl oder eine der Gruppen -OR*, -SR4, SOR*, -S02R4 oder -NR*R5, wobei R* unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, CrC4-Alkyl oder Cj-Q-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff bedeuten, wobei die Gruppe -NR*R5 auch einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, darstellen kann; und A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen und/oder Niederalkyl oder Aryl substituiert sein kann,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-substituierte Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel II
    C=0
    E
    COOR
    R
    worin Z für zwei Wasserstoffatomen oder ein Sauerstoffatom steht, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz vorhandener Hydroxy- oder Aminogruppen, in Gegenwart von Lewis-Säuren mittels Borwasserstoffen oder komplexer Borhydride reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,
    worin R3 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Esterspaltung in eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, überführt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A eine durch Halogen substituierte gesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einführt.
  6. 6. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin X eine Gruppe -SR* oder -SOR* bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin X eine entsprechende Gruppe -SOR* bzw. -S02R4 darstellt, oxydiert.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 Wasserstoff bedeuten, methyliert.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
NL7714062A (nl) * 1976-12-24 1978-06-27 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten.
CA1135705A (en) * 1978-07-20 1982-11-16 Jens-Uwe Bliesener N-arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
EP0010799B1 (de) * 1978-10-27 1982-05-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Verfahren zur Herstellung von 3-Azabicyclo(3.1.0)hexanderivaten und ihre Modifikationen
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3208189A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
KR100419355B1 (ko) * 1995-02-22 2004-06-04 훽스트파마슈티칼스앤드케미칼스가부시키가이샤 무정형피레타나이드,피레타나이드다형체,이들의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
MX2007001634A (es) 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
DE102005002130A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2009511629A (ja) * 2005-10-17 2009-03-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
EP2170062A4 (de) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von krebserkrankungen, tumoren und tumorvermittelten erkrankungen
EP2887806B1 (de) 2012-07-20 2019-11-13 University Of Rochester Verfahren zur behandlung und vorbeugung von gehirnstörungen mit na+-k+-2ci-cotransporter-isoform 1-inhibitoren
EP2986599A1 (de) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamid-derivate zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN111132673A (zh) 2017-05-03 2020-05-08 维瓦斯治疗公司 非稠合三环化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
KR20200143413A (ko) 2018-04-06 2020-12-23 지렌틴 아게 다한증 치료용 부메타니드 유도체
EP3793551A4 (de) 2018-05-16 2022-01-26 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazolverbindungen
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

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NL188410C (nl) 1992-06-16

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