ES2639117T3

ES2639117T3 - Administración sublingual de estatinas

Info

Publication number: ES2639117T3
Application number: ES12806096.9T
Authority: ES
Inventors: Martin James Sams; Juliet Victoria High; Paul Andrew Jamieson; Clive Booles
Original assignee: LondonPharma Ltd
Current assignee: LondonPharma Ltd
Priority date: 2011-12-14
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2017-10-25
Anticipated expiration: 2032-12-14
Also published as: GB2497728A; US20150328142A1; SI2790693T1; JP2015511934A; PL2790693T3; GB201121503D0; AU2012367017A1; SG10201604704QA; EP2790693B1; WO2013088161A1; RS56324B1; CY1119320T1; PT2790693T; IL232623A0; DK2790693T3; MY167701A; SG11201402421QA; AU2012367017B2; US9849083B2; EP2790693A1

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir o tratar la hipercolesterolemia, dislipidemia, enfermedad cardiovascular o cáncer, en un individuo humano, en donde la composición se libera por administración transmucosa sublingual o transmucosa bucal como una pulverización, y en donde dicha composición comprende: (a) una estatina seleccionada del grupo que consiste en simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una sal de las mismas, y un vehículo que comprende un aceite que comprende un glicérido, en donde dicha estatina está solubilizada en dicho vehículo; o (b) una estatina seleccionada del grupo que consiste en fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, y un vehículo que comprende una solución acuosa, en donde dicha estatina está solubilizada en dicho vehículo, y en donde la composición comprende <25 % v/v de etanol, con la condición de que, si la estatina es pravastatina, entonces la composición tiene un pH de al menos 8 y comprende <1 % v/v de etanol.

Description

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DESCRIPCION

Administracion sublingual de estatinas

Descripcion

Campo de la invencion

La invencion se refiere a metodos mejorados de liberacion de estatinas.

Antecedentes

El desarrollo de v^as de liberacion de farmacos sigue siendo un elemento importante en el progreso de las ciencias farmaceuticas. Una vez que se ha identificado un compuesto activo, el diseno de mecanismos de liberacion debe superar los retos del trasporte del medicamento al sitio de accion requerido en el cuerpo y abordar al mismo tiempo asuntos entre los que se incluyen la semivida, biodisponibilidad, toxicidad y conformidad por parte del paciente. Para conseguir el efecto terapeutico deseado tienen que superarse todos estos retos. Entre las opciones de liberacion de farmacos, la administracion oral es, con mucho, la via mas importante, incluyendo otras opciones inyeccion, inhalacion, administracion topica o transmucosa.

La via de liberacion oral, quizas, es la via que mas retos supone a un farmaceutico para alcanzar el sitio final de accion: la composicion tiene tendencia a perderse en la boca o el estomago (por ejemplo, al escupirse o vomitar); la composicion debe sobrevivir al medio acido y enzimaticamente activo del estomago; si no se absorbe en el estomago, el medicamento debe sobrevivir a la accion de las sales biliares y a la accion adicional de enzimas intestinales y bacterianas mientras esta en el tracto intestinal, debe ser capaz de cruzar desde la luz a la pared intestinal del intestino para su absorcion y, posteriormente, debe sobrevivir a los procesos de degradacion del hngado despues del transporte por el sistema porta hepatico, lo cual tiene como resultado con frecuencia una mala disponibilidad debido al efecto de primer paso. Ademas, algunos pacientes no pueden tomar (o no quieren tomar) comprimidos, una forma comun de dosificacion oral. A pesar de estos retos, la via oral de administracion de farmacos sigue siendo la mas comun.

Las estatinas son inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima de control de la velocidad en la biosmtesis de colesterol en el tngado. De esta manera, las estatinas pueden usarse para reducir los niveles de colesterol en un individuo, especialmente en los que tienen hipercolesterolemia. Los elevados niveles de colesterol se han asociado con enfermedades cardiovasculares y, por lo tanto, las estatinas se han usado en la prevencion y tratamiento de estas enfermedades. Hasta la fecha, se han administrado estatinas exclusivamente por via oral y han surgido varios problemas de efectos secundarios. En primer lugar, la administracion oral proporciona niveles bastante variables de absorcion para una dosis de estatina particular, tanto dentro del sujeto (posiblemente dependiente, por ejemplo, del contenido gastrico) como entre sujetos. En segundo lugar, se han notificado varios efectos adversos, tales como efectos adversos gastrointestinales, elevacion de las enzimas hepaticas y problemas musculares - tales como mialgias, miopatfa y miositis. En el caso extremo, se puede producir rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda.

Entre los objetivos de la presente invencion se encuentra intentar una solucion para estos problemas.

El documento US2011/257149 desvela una formulacion para la administracion oral transmucosa de farmacos para reducir los lfpidos.

Sumario de la invencion

Los inventores, sorprendentemente, han identificado condiciones de formulacion a traves de las cuales pueden liberarse satisfactoriamente composiciones farmaceuticas que comprenden una estatina - lipofila o hidrofila - a sujetos por la via transmucosa sublingual, evitandose de esta manera al menos los efectos adversos gastrointestinales indeseados que aparecen con la liberacion oral (y posiblemente tambien los efectos adversos en el musculo). Ademas, la liberacion transmucosa sublingual parece proporcionar una absorcion mas uniforme (tanto entre sujetos como dentro del mismo sujeto) que la liberacion oral. Ademas, esta liberacion transmucosa sublingual es beneficiosa con respecto a la via oral, ya que la estatina puede perderse en la boca o el estomago (por ejemplo, al escupir o vomitar) o en los casos en los que tomar comprimidos es diffcil o no es posible. De esta manera, los inventores describen el uso de una estatina para inhibir la smtesis de colesterol in vivo, donde en dicho uso, dicha composicion se libera por la via transmucosa sublingual. Al utilizar la liberacion por pulverizacion, los inventores han identificado mejoras adicionales con respecto a la liberacion que se mencionan en el presente documento.

Por consiguiente, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para prevenir o tratar hipercolesterolemia, dislipidemia, enfermedad cardiovascular o cancer, en un individuo humano, en donde la composicion se libera por administracion transmucosa sublingual o transmucosa bucal como una pulverizacion, y en donde dicha composicion comprende:

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a) una estatina seleccionada del grupo que consiste en simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una sal de las mismas, y un vehfcuio que comprende un aceite que comprende un glicerido, en donde dicha estatina esta solubilizada en dicho velmculo; o

(b) una estatina seleccionada del grupo que consiste en fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, y un vehfculo que comprende una solucion acuosa, en donde dicha estatina esta solubilizada en dicho velmculo, y en donde la composicion comprende <25 %v/v de etanol, con la condicion de que, si la estatina es pravastatina, entonces la composicion tiene un pH de al menos 8 y comprende <1 %v/v de etanol.

Este enfoque tambien puede prevenir/tratar un efecto de las afecciones mencionadas anteriormente.

Preferentemente, la composicion comprende ademas un codisolvente, preferentemente en donde dicho codisolvente comprende un alcohol, preferentemente etanol, 2-(2-etoxietoxi)-etanol o propilenglicol.

Los inventores tambien describen una composicion que comprende una estatina, en donde dicha una estatina es lipofila, preferentemente simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una sal de las mismas, dicho velmculo comprende una solucion acuosa, y dicha una estatina esta suspendida o emulsionada en dicho velmculo.

Los inventores tambien describen una composicion que comprende una estatina, en donde dicha estatina es hidrofila, preferentemente fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, dicho velmculo comprende un aceite que comprende un glicerido, y dicha estatina esta suspendida o emulsionada en dicho velmculo (con la condicion de que, si la estatina es pravastatina, entonces la composicion carece sustancialmente de etanol).

Cuando el velmculo comprende un aceite que comprende un glicerido, dicho aceite preferentemente comprende un triglicerido y/o un macrogolglicerido. En el primer caso, dicho aceite preferentemente comprende un triglicerido de cadena media (Ph Eur), preferentemente un miglyol, preferentemente miglyol 810, miglyol 812, miglyol 818, miglyol 829 o miglyol 840. En el ultimo caso, dicho aceite preferentemente comprende macrogolgliceridos de caprilocapnmlo (Ph Eur).

En realizaciones preferidas de cualquier aspecto de la invencion, la composicion comprende ademas un conservante, preferentemente etanol, sorbato potasico, cloruro de benzalconio, o parahidroxibenzoato de metilo, etilo o propilo, o una sal de sodio del mismo, y/o un antioxidante.

En realizaciones preferidas de cualquier aspecto de la invencion, la composicion comprende ademas un agente saponfero y/o un edulcorante. Cuando el velmculo de la composicion comprende un aceite que comprende un glicerido, la composicion preferentemente comprende una gente saponfero lipofilo, preferentemente mentol, vanilina o un aceite esencial (preferentemente aceite de naranja, aceite de limon, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de hierbabuena o aceite de ams).

Como alternativa, cuando el velmculo de la composicion comprende una solucion acuosa, preferentemente dicho agente saponfero comprende (i) un agente saponfero soluble en agua y/o (ii) un agente saponfero lipofilo que se solubiliza por medio de un disolvente basado en aceite miscible con agua, y/o preferentemente dicho edulcorante es soluble en agua. Preferentemente, dicho agente saponfero lipofilo comprende mentol, aceite de menta, aceite de limon o aceite de ams y/o dicho disolvente basado en aceite miscible con agua comprende ricinoleato de macrogolglicerol (Ph Eur). Preferentemente, dicho edulcorante comprende sucralosa, sorbitol, glicerol o sacarina sodica.

Opcionalmente, la composicion esta incluida dentro de un recipiente que comprende un dispositivo de liberacion, preferentemente en donde dicho dispositivo de liberacion dispensa la composicion como una pulverizacion.

Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende una estatina para uso para inhibir la smtesis de colesterol in vivo, donde en dicho uso, dicha composicion se libera por la via transmucosa.

Descripcion detallada de la invencion

Todas las referencias a la liberacion/administracion transmucosa en el presente documento, preferentemente se realizan por liberacion sublingual mediante pulverizacion.

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica para la liberacion transmucosa de una estatina. Una estatina es cualquier inhibidor (por ejemplo, competitivo) de la HMG-CoA reductasa (3-hydroxy-3-metilglutaril-CoA reductasa). Ciertas estatinas particulares que se contemplan son las estatinas bien conocidas simvastatina, atorvastatina, lovastatina y pitavastatina (que son estatinas lipofilas) y fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina (que son estatinas hidrofilas). Todos estos medicamentos tienen estructuras qmmicas bien definidas que estan ampliamente publicadas en fuentes de referencia de farmacos (por ejemplo, Martindale).

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Se describen composiciones que comprenden un vetuculo en el que la estatina es soluble o forma una suspension o emulsion, preferentemente, en donde mas del 50 % de la estatina esta solubilizada o suspendida/emulsionada (respetivamente) en dicho vetuculo, preferentemente en donde al menos el 75 % de la estatina esta solubilizada o suspendida/emulsionada, mas preferentemente al menos un 85 %, mas preferentemente al menos un 90 % y, aun mas preferentemente, al menos un 99 % (y, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 5 °C y 40 °C). Preferentemente, el vetuculo es lfquido a una temperatura comprendida entre 5 °C y 40 °C y, particularmente, se prefiere que el vetuculo sea lfquido a una temperatura comprendida entre 15 °C y 40 °C.

Preferentemente, la estatina esta presente en el vetuculo a una concentracion que proporciona una dosis requerida en un volumen no mayor de 100 microlitros de composicion, mas preferentemente en un volumen no mayor de 500 microlitros, mas preferentemente en un volumen no mayor de 200 microlitros de composicion y, aun mas preferentemente, en un volumen no mayor de 100 microlitros de composicion. En realizaciones preferidas, la estatina esta presente en dicha composicion a una concentracion de al menos 5 mg/ml, preferentemente al menos 10 mg/ml, mas preferentemente al menos 25 mg/ml y, mas preferentemente, al menos 50 mg/ml (y opcionalmente al menos 80 mg/ml, al menos 100 mg/ml, o al menos 150 mg/ml).

Otra caractenstica preferida es que la estatina es estable en la composicion, tanto con respecto a los aspectos fisicoqmmicos, tales como permanecer en solucion o suspension/emulsion (cuando sea necesario) como en terminos de degradacion qrnmica (incluyendo bioqmmica) de la estatina a lo largo del tiempo. Por lo tanto, se prefiere particularmente que la estatina sea estable dentro de la composicion, hasta lfmites farmaceuticamente aceptables, durante un penodo de al menos un mes, preferentemente al menos 2 meses, mas preferentemente al menos 3 meses, mas preferentemente al menos 6 meses, mas preferentemente al menos 12 meses, mas preferentemente al menos 18 meses, mas preferentemente al menos 2 anos, mas preferentemente al menos 3 anos, mas preferentemente al menos 4 anos y, aun mas preferentemente, al menos 5 anos, mientras se mantiene a una o mas temperaturas comprendidas entre 4 °C y 40 °C y en las condiciones de Humedad Relativa definidas en las directrices relevantes de la ICH (preferentemente hasta 25 °C o 30 °C).

En una realizacion, el penodo de tiempo desde la preparacion de la composicion hasta su administracion es de al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 2 anos o al menos 3 anos.

Composiciones que solubilizan estatinas lipofilas

En un aspecto de la invencion, la estatina es lipofila, espedficamente simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina o una sal de las mismas, y la estatina se solubiliza en un vedculo que comprende (o consiste esencialmente en) un aceite que comprende (o consiste esencialmente en) un glicerido. Preferentemente, la estatina es simvastatina. Esta estatina tfpicamente se dosifica por via oral a 10-80 mg y se hidrolizada in vivo hasta su forma de beta-hidroxiacido activa. Por lo tanto, en este aspecto de la composicion de la invencion, la simvastatina preferentemente se proporciona a una concentracion de al menos 5 mg/ml, mas preferentemente al menos 50 mg/ml (lo que permite, por ejemplo, que una dosis de 5 mg se libere con una propulsion de 100 pl). En realizaciones particularmente preferidas, la composicion comprende un vedculo que comprende: un macrogolglicerido (por ejemplo, que comprende macrogolgliceridos de caprilocapndlo Ph Eur); o un triglicerido (especialmente un triglicerido de cadena media) en combinacion con un codisolvente (especialmente un alcohol, mas preferentemente etanol o 2-(2-etoxietoxi)-etanol).

Sorprendentemente, el uso de un vedculo que comprende un macrogolglicerido permite que las estatinas lipofilas (por ejemplo, simvastatina) se solubilicen a alta concentracion sin usar un codisolvente. Ademas, se ha descubierto que, sorprendentemente, la liberacion transmucosa de simvastatina, usando la composicion de la invencion, proporcionaba una mayor conversion en la forma activa - simvastatina acida - en comparacion con las tasas de conversion correspondientes despues de la administracion oral. Se cree que la molecula de simvastatina precursora inactiva tiene mayor potencia con respecto a los efectos adversos sobre el musculo que la simvastatina acida, de forma que este efecto significa que la liberacion transmucosa de la simvastatina parece ser mas segura (en relacion con los problemas musculares) que la liberacion oral. En una realizacion, el individuo es susceptible a los efectos adversos de las estatinas en el musculo y, preferentemente, el individuo susceptible a los efectos adversos sobre el musculo cuando recibe una administracion oral de una estatina.

Composiciones que solubilizan estatinas hidrofilas

En un aspecto alternativo de la invencion, la estatina es hidrofila, espedficamente fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, y la estatina se solubiliza en un vedculo que comprende (o consiste esencialmente en) una solucion acuosa (incluyendo agua misma), y en donde la composicion comprende <25 %v/v de etanol, con la condicion de que, si la estatina es pravastatina, la composicion tiene un pH de al menos 8 y comprende <1 %v/v de etanol.

En realizaciones preferidas, la estatina es pravastatina (preferentemente pravastatina sodica). Esta estatina tfpicamente se dosifica por via oral a 10-40 mg. Por lo tanto, en este aspecto de la composicion de la invencion, la

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pravastatina preferentemente se proporciona a una concentracion de al menos 5 mg/ml, mas preferentemente al menos 50 mg/ml (permitiendo liberar, por ejemplo, una dosis de 5 mg con una propulsion de 100 |jl), mas preferentemente al menos 100 mg/ml (permitiendo liberar, por ejemplo, una dosis de 10 mg con una propulsion de 100 jl). Se prefiere particularmente que dicha composicion que comprende pravastatina comprenda ademas un agente saponfero y/o un edulcorante (vease mas adelante).

En realizaciones alternativas, la estatina es fluvastatina (preferentemente fluvastatina sodica). Esta estatina tipicamente se dosifica por via oral a 20-80 mg. Por lo tanto, en este aspecto de la composicion de la invencion, preferentemente se proporciona fluvastatina a una concentracion de al menos 5 mg/ml, mas preferentemente al menos 25 mg/ml (permitiendo, por ejemplo, liberar una dosis de 2,5 mg con una propulsion de 100 jl), mas preferentemente al menos 50 mg/ml. En realizaciones particularmente preferidas, la composicion comprende un codisolvente (especialmente un alcohol, mas preferentemente etanol o propilenglicol) y/o la composicion tiene un pH de al menos 8, preferentemente un pH de 8-10. Se prefiere particularmente que dicha composicion que comprende fluvastatina comprenda ademas un agente saponfero y/o un edulcorante (vease mas adelante).

Es sorprendente descubrir que dichas composiciones esencialmente acuosas se hayan usado para liberar satisfactoriamente estatinas por via transmucosa, dada la tendencia esperada de que dichas composiciones hidrofilas se eliminen en el tracto gastrointestinal.

Codisolventes

En realizaciones de las composiciones anteriores de la invencion, dicha composicion comprende ademas un codisolvente, es decir, cualquier agente que aumente la solubilidad de la estatina en el vetnculo. En realizaciones preferidas, dicho codisolvente comprende (o consiste esencialmente en) un alcohol, preferentemente etanol, 2-(2- etoxietoxi)-etanol o propilenglicol. Un codisolvente puede usarse en una cantidad comprendida entre un 1 % y un 49 % p/p o v/v, mas preferentemente entre un 1 % y un 40 %, mas preferentemente entre un 5 % y un 35 %. Claramente, cuando la estatina es pravastatina, si el codisolvente comprende etanol, entonces la concentracion final de etanol en la composicion debe ser menor del 1 %v/v.

Suspensiones/Emulsiones

Tambien se describen composiciones que comprenden una estatina y un vetnculo en el que dicha estatina forma una suspension o emulsion.

La estatina puede ser lipofila, preferentemente simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una sal de las mismas, y la estatina puede suspenderse o emulsionarse en un vetnculo que comprende (o consiste esencialmente en) una solucion acuosa (incluyendo agua misma).

La estatina puede ser hidrofila, preferentemente fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, y la estatina puede suspenderse o emulsionarse en un vetnculo que comprende (o consiste esencialmente en) un aceite que comprende (o consiste esencialmente en) un glicerido, con la condicion de si la estatina es pravastatina, entonces la composicion carece sustancialmente de etanol.

Vetnculos que comprenden un aceite que comprende un glicerido

Dichos vetnculos podnan comprender (o consistir esencialmente en) un aceite que comprende un monoglicerido, un diglicerido y/o (y preferentemente) un triglicerido. Los aceites preferidos incluyen monooleatos de Glicerol (Ph Eur); Aceite de Semilla de Palma Fraccionado (Ph Eur); Aceite de Semilla de Algodon Hidrogenado (Ph Eur); Trigliceridos Omega-3-Marinos (Ph Eur); Aceite de Pescado, Rico en Acidos Omega-3 (Ph Eur); Aceite de Hfgado de Bacalao (Ph Eur).

Los aceites preferidos que comprenden (o consisten esencialmente en) un triglicerido, incluyen aceite de Mafz Refinado (Ph Eur), Aceite de Ricino Virgen (Ph Eur), Aceite de Oliva Refinado (Ph Eur), Aceite de Colza Refinado (Ph Eur), Aceites Grasos Vegetales (Ph Eur) y, en particular, Trigliceridos de Cadena Media (Ph Eur).

Los trigliceridos de cadena de longitud media se definen en la Monograffa 0868 de la Farmacopea Europea de la siguiente manera:

Una mezcla de trigliceridos de acidos grasos saturados, principalmente de acido capnlico (acido octanoico, C8H16O2) y de acido caprico (acido decanoico, C10H20O2). Los trigliceridos de cadena media se obtienen a partir del extracto de aceite de la fraccion deshidratada e hidrogenada del endospermo de Cocos nucifera L. o del endospermo deshidratado de Elaeis guineensis Jacq. Cuando se preparan trigliceridos de cadena media a partir del endospermo de Cocos nucifera L., puede usarse el aceite de coco fraccionado del tttulo. Los trigliceridos de cadena con longitud media tienen un mmimo del 95,0 por ciento, como mmimo, de acidos grasos saturados con 8 y 10 atomos de carbono. Se describen propiedades qrnmicas y ffsicas adicionales en la Monograffa 0868 de la Farmacopea Europea, y documentos equivalentes.

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En realizaciones preferidas, el aceite comprende un miglyol, preferentemente miglyol 810, miglyol 812, miglyol 818, miglyol 829 o miglyol 840.

En realizaciones preferidas, el velmculo comprende un aceite que comprende macrogolglicerido, tal como macrogolglfceridos de linoleoMo (Ph Eur), macrogolgliceridos de oleoflo (Ph Eur) o, preferentemente, macrogolgliceridos de caprilocaproflo (Ph Eur).

Los macrogolgliceridos de caprilocaproflo se definen en la Monograffa 1184 de la Farmacopea Europea de la siguiente manera:

Los macrogolgliceridos de caprilocaproflo son mezclas de monoesteres, diesteres y triesteres de glicerol y monoesteres y diesteres de macrogoles con una masa molecular relativa media comprendida entre 200 y 400. Se obtienen por alcoholisis parcial de trigliceridos de cadena media usando macrogol o por esterificacion de glicerol y macrogol con acido capnlico y acido caprico o una mezcla de esteres de glicerol y condensados de oxido de etileno con acido capnlico (acido octanoico) y acido caprico (acido decanoico). Pueden contener macrogoles libres.

Otros componentes opcionales

En realizaciones preferidas de cualquiera de dichas composiciones, la composicion comprende ademas un conservante (es decir, cualquier agente que destruya o inhiba el crecimiento de un microorganismo), preferentemente etanol, sorbato potasico, cloruro de benzalconio, o parahidroxibenzoato de metilo, etilo o propilo, o una sal de sodio de los mismos, y/o un antioxidante (por ejemplo hidroxianisol butilato (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT) para composiciones en las que el velmculo comprende un aceite que comprende un glicerido). Claramente, cuando la estatina es pravastatina, si el conservante comprende etanol, la concentracion final de etanol en la composicion debe ser menor del 1 % p/p. Preferentemente, dicho conservante y/o dicho antioxidante estan presentes a una concentracion eficaz, preferentemente a una concentracion de al menos un 0,1 % p/p o v/v, preferentemente al menos un 0,5 % y, preferentemente, a una concentracion dentro de los lfmites de seguridad publicados.

En realizaciones preferidas de cualquiera de dichas composiciones, la composicion comprende ademas un saponfero y/o un edulcorante.

En un aspecto de la invencion, cuando el velmculo de la composicion comprende un aceite que comprende un glicerido, la composicion comprende un agente saponfero lipofilo, tal como mentol, vanilina o un aceite esencial (por ejemplo, aceite de naranja, aceite de limon, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de hierbabuena o aceite de ams), preferentemente a una concentracion de al menos un 0,1 % v/v, preferentemente al menos un 0,5 %.

La fluvastatina y pravastatina tienen un sabor amargo y desagradable. Por lo tanto, en otro aspecto de la invencion, en donde el velmculo de la composicion comprende una solucion acuosa, la composicion comprende un agente saponfero que comprende (o consiste esencialmente en) un agente saponfero hidrosoluble y/o un agente saponfero lipofilo que se solubiliza por medio de un disolvente basado en aceite y miscible con agua. Dicha composicion, como alternativa o adicionalmente, comprende un edulcorante hidrosoluble. En realizaciones preferidas, el agente saponfero lipofilo comprende (o consiste esencialmente en) mentol, aceite de menta, aceite de limon o aceite de ams - se ha descubierto que, sorprendentemente, estos saponferos particulares pueden solubilizarse en una solucion acuosa cuando se usa un disolvente basado en aceite y miscible con agua. El agente saponfero preferentemente esta presente a una concentracion de al menos un 0,1 % p/p, preferentemente de al menos un 0,5 % y, opcionalmente, de hasta un 2 %. El disolvente basado en aceite y miscible con agua preferentemente esta presente a una concentracion de al menos un 1 % p/p, preferentemente de al menos un 5 % y, opcionalmente, de hasta un 10% o de hasta un 25%. Un disolvente basado en aceite y miscible con agua particularmente eficaz comprende (o consiste esencialmente en) ricinoleato de macrogolglicerol (Ph Eur). Preferentemente, dicho disolvente no se usa por encima de un 17 % p/p. El Ricinoleato de Macrogolglicerol se define en la Monograffa 1082 de la Farmacopea Europea de la siguiente manera:

Contiene principalmente ricinoleil glicerol etoxilado con 30 a 50 moleculas de oxido de etileno (valor nominal), con pequenas cantidades de ricinoleato de macrogol y de los glicoles libres correspondientes. Se produce por la reaccion de aceite de ricino con oxido de etileno.

El edulcorante hidrosoluble preferentemente comprende (o consiste esencialmente en) sucralosa, sorbitol, glicerol o sacarina sodica, y preferentemente esta presente a una concentracion de al menos un 0,05 % p/p, preferentemente al menos un 0,1 %.

Se consiguio una mejora del sabor y/o enmascaramiento de la amargura particularmente buenos de estas estatinas usando una combinacion de un agente saponfero (preferentemente un sabor a frutas o a menta y/o lipofilo [solubilizado por medio de un disolvente basado en aceite y miscible con agua]) y un edulcorante (preferentemente hidrosoluble, preferentemente sucralosa).

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Componentes potencialmente excluidos

Se observo que la pravastatina (sal de sodio) reaccionaba con etanol, de forma que el etanol se excluye sustancialmente de las composiciones que comprenden pravastatina. Podna haber otras razones para excluir opcionalmente el etanol (y, por lo tanto, en algunas realizaciones preferidas, la composicion carece sustancialmente de etanol, por ejemplo, comprende <1 % p/p o v/v de etanol, mas preferentemente menos de un 0,5 % de etanol y, aun mas preferentemente, menos de un 0,1 % de etanol), por ejemplo, cuando la composicion se va a usar en contextos culturales o religiosos en los que no se permite la ingesta de etanol.

En algunas realizaciones, la composicion tiene de un 0 a un 30 % de etanol, tal como menos de un 25 %, menos de un 20 %, menos de un 10 % o menos de un 5 % de etanol.

Ademas, es posible excluir los propulsores, ya que estos pueden sr irritantes para la mucosa. En realizaciones opcionales, por lo tanto, la composicion de la invencion carece sustancialmente de propulsores, por ejemplo, comprende <1 %p/p o v/v de propulsor, mas preferentemente menos de un 0,5 % de propulsor y, aun mas preferentemente, menos de un 0,1 % de propulsor.

En una realizacion, la composicion no comprende N-metilpirrolidona o comprende menos de un 10 %, menos de un 1 % o menos de un 0,1 % de N-metilpirrolidona.

Dispositivos de liberacion

Las composiciones de la presente invencion pueden estar incluidas dentro de un recipiente que comprende un dispositivo de liberacion; el dispositivo puede dispensar la composicion como una sola o multiples descargas. Preferentemente, el dispositivo no esta presurizado.

Las composiciones pueden liberarse como un bolo lfquido o, de acuerdo con la invencion, como una pulverizacion. Preferentemente, dicha pulverizacion comprende gotas de lfquido que tienen un diametro medio de al menos aproximadamente 10 micrometres, preferentemente al menos 20 micrometres, mas preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrometros y, aun mas preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 micrometros. Preferentemente, las composiciones se liberan como gotas lfquidas que tienen una distribucion de tamanos de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 500 micrometros, preferentemente de aproximadamente 10 micrometros a aproximadamente 200 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 20 micrometros a aproximadamente 100 micrometros. La eleccion de estos tamanos de gota (mas grandes) significa que las gotas tienen mas peso y esto es preferible en la invencion porque un peso mayor aumenta la probabilidad de que la gota, y por lo tanto la estatina, caiga rapidamente en la mucosa reduciendose de esta manera la posibilidad de que las gotas queden atrapadas en la respiracion y se expulsen de la boca, o entren en los pulmones.

Se prefiere particularmente que cada dosis individual o sucesiva tenga un volumen menor de 1.000 microlitros. El uso de volumenes de dosis pequenos reduce la probabilidad de que la composicion se trague, o se escupa, por el paciente. Esta probabilidad se reduce adicionalmente mediante el uso de volumenes mas pequenos (especialmente en el contexto pediatrico) y, de esta manera, en realizaciones preferidas adicionales, cada dosis tiene un volumen menor de 600 microlitros; menor de 500 microlitros; menor de 400 microlitros; menor de 300 microlitros; menor de 200 microlitros; o incluso menor de 100 microlitros. Se prefieren especialmente volumenes mas pequenos para uso pediatrico.

Preferentemente, el dispositivo de liberacion comprende un dispositivo de pulverizacion, preferentemente un dispositivo de pulverizacion no presurizado y, especialmente, un dispositivo de pulverizacion de bomba. El uso de un dispositivo de pulverizacion de bomba aumenta el area de mucosa a la que se aplica la composicion, aumentandose de esta manera la absorcion y minimizandose la probabilidad de que el medicamento se trague.

En una realizacion, la composicion tiene (consiste en) 1 o 2 fases lfquidas.

Resultados

Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende una estatina (tal como cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente) para uso en la inhibicion de la smtesis de colesterol in vivo, donde en dicho uso, dicha composicion se libera por la via transmucosa (tal como a traves de la via nasal, bucal o sublingual, preferentemente la via sublingual). Al inhibir la smtesis de colesterol, las estatinas actuan, por ejemplo, reduciendo los niveles sangumeos de colesterol total, principalmente al reducir los niveles sangumeos de lipoprotemas de baja densidad (LDL) y de lipoprotemas de muy baja densidad (VLDL). Tambien pueden aumentar los niveles sangumeos de lipoprotemas de alta densidad (HDL). De esta manera, la invencion se dirige a estos efectos espedficos, asf como al tratamiento de hiperlipidemias tales como hipercolesterolemia (es decir, reduccion de los niveles de colesterol circulatorios en un individuo con un nivel de colesterol en sangre anormalmente alto desde el punto de vista clmico) y/o la prevencion, tratamiento o gestion de una enfermedad cardiovascular (incluyendo aterosclerosis).

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Tambien se describe un metodo para tratar a un ser humano o animal (preferentemente un mairnfero) que necesita una estatina, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una estatina, realizandose la administracion por v^a transmucosa (tal como a traves de la via nasal, bucal o sublingual, preferentemente por la via sublingual). En dicho metodo, el sujeto puede tener, por ejemplo, una hiperlipidemia (por ejemplo, hipercolesterolemia) o puede padecer (o tener riesgo de padecer) una enfermedad cardiovascular.

Farmacocinetica ventajosa

La farmacocinetica ventajosa descubierta por los inventores significa que la invencion es particularmente adecuada para ciertos grupos de pacientes. De esta manera, en realizaciones preferidas, la invencion esta dirigida a pacientes para los que es importante evitar la variabilidad en la dosificacion y/o que son susceptibles de ciertas afecciones o efectos secundarios.

La invencion es particularmente adecuada para adultos (de al menos 16 anos), adolescentes (de 10 a 15 anos) y ninos (con 10 o menos anos) con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta, preferentemente cuando la respuesta al cambio de la dieta o el ejercicio o la reduccion de peso no es adecuada. La invencion tambien es particularmente adecuada para la prevencion o tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota. La invencion tambien es particularmente adecuada para reducir la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiaca aterosclerotica o diabetes mellitus, donde los pacientes pueden tener opcionalmente niveles de colesterol normales o aumentados. La invencion tambien es particularmente adecuada para mejorar la supervivencia en pacientes con cancer, asf como para la prevencion primaria y/o secundaria de canceres.

Los individuos preferidos incluyen los que no pueden, o no quieren, tragar comprimidos. El individuo puede tener una afeccion gastrointestinal, por ejemplo, disfagia (dificultad para tragar) o pueden padecer nauseas y/o acidez cuando toman comprimidos. El paciente puede tener una obstruccion gastrointestinal, tal como en la parte superior del tracto gastrointestinal. El paciente puede ser un nino y, por lo tanto, menos capaz de tomar un comprimido. El paciente puede tener preferencia por una pulverizacion sublingual o puede estar parcialmente inconsciente o estar inconsciente.

En algunas circunstancias, el individuo no se somete a una cirugfa cardiaca dentro de un penodo de 1, 5, 20 o 30 dfas desde la administracion. En otras circunstancias, el individuo no esta en un hospital y/o no esta bajo la asistencia de un especialista en medicina. En algunas circunstancias, el individuo, tiene una terapia con estatina de larga duracion, por ejemplo, ha recibido al menos una administracion cada 15 o 30 dfas durante mas de 200, 300 o 500 dfas.

Una razon de que la administracion oral pueda llevar a una variabilidad en la dosificacion se debe a diferencias en la actividad de la protema intestinal CYP3A4 en las estatinas. En algunas circunstancias, el individuo recibe 2, 3, 4, 5 o 6 a 10 administraciones, y todas estas administraciones tienen una dosificacion eficaz que difiere de la primera administracion en menos de un 15 % de la dosificacion eficaz de la primera administracion.

Se prefiere que el valor de Tmax (tiempo transcurrido hasta que se alcanza la concentracion maxima en plasma) sea menor de 2 horas desde la administracion, preferentemente menor de una 1 hora o menor de 0,5 horas.

Ejemplos

Ejemplo 1- Resumen de formulacion de Simvastatina

La formulacion para la simvastatina se intento realizar en primer lugar con agua y en segundo lugar en Miglyol 810 (trigliceridos de cadena media Ph Eur). La formulacion en agua no se disolvfa y formaba un precipitado blanco lechoso (suspension). La segunda formulacion en Miglyol se disolvio hasta aproximadamente 5 mg/ml. El uso de etanol (20 %v/v) como codisolvente permitio solubilizar una mayor concentracion de simvastatina, hasta aproximadamente 80 mg/ml. El etanol tambien actua como conservante.

Se uso Hidroxitolueno Butilado (BHT) o Hidroxianisol Butilado (BHA) como antioxidante y se uso mentol como saponfero.

Se realizo un lote GMP (11-086) con simvastatina proporcionada at 50 mg/ml:

5 mg de simvastatina por propulsion de 0,1 ml (Tamano del lote 2.000 ml)

Material

Peso (g)

Simvastatina USP Etanol, Anhidro Ph Eur Hidroxianisol Butilado Ph Eur Levomentol Ph Eur

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Material: Peso (g)

Trigliceridos de cadena media Ph Eur: Hasta enrasar a volumen

La solubilidad y la estabilidad fueron aceptables despues de al menos 2 meses (5 °C y 25 °C). Este lote se ensayo en la clmica (vease la seccion posterior).

Se observo que la simvastatina tambien pod^a solubilizarse hasta aproximadamente 80 mg/ml usando un 15 %v/v de Transcutol HP (monoetileter de dietilenglicol Ph Eur) en lugar de un 20 %v/v de etanol o usando Labrasol (macrogolgliceridos de caprilocaproMo Ph Eur) en lugar de Miglyol. Observese que el monoetileter de dietilenglicol se define en la Monograffa 1198 de la Farmacopea Europea de la siguiente manera: 2-(2-Etoxietoxi)etanol producido por condensacion de oxido de etileno y alcohol, seguido de destilacion. [En ausencia de etanol podna usarse un conservante alternativo, por ejemplo, propil parabenos.]

Ejemplo 2 - Resumen de formulacion de pravastatina

Se observo que la pravastatina (sal de sodio) reaccionaba con etanol, de forma que se excluyo el etanol de todas las formulaciones de pravastatina. La formulacion de pravastatina sodica en Miglyol 810 formaba una suspension, pero esta estatina se disolvfa en formulaciones acuosas, hasta al menos 150 mg/ml. La pravastatina experimenta hidrolisis a un pH menor de 8, de forma que las formulaciones debfan tener un pH de 8 o mayor a lo largo de toda la vida del producto.

Se realizo un lote GMP (11-087) con pravastatina proporcionada a 50 mg/ml:

5 mg de pravastatina por propulsion de 0,1 ml (Tamano del lote 2.000 ml)

Material: Peso

Pravastatina sodica Ph Eur: 100,0

Metil hidroxibenzoato sodico Ph Eur: 8,0

Edetato Disodico Ph Eur: 2,0

Sacarina Sodica Ph Eur: 2,0

Agua purificada: Hasta enrasar a volumen

La solubilidad y estabilidad fueron aceptables despues de al menos 2 meses (5 °C y 25 °C). Este lote se ensayo en la clmica (vease la seccion posterior).

Los resultados de aceptacion del sabor de la clmica fueron los siguientes (las figuras representan numero de sujetos):

50 mg/dosis

: Sin sabor Presente pero no desagradable Moderadamente desagradable Muy desagradable

5 min: 0 3 5 0

0,5 h: 5 3 0 0

1,0 h: 8 0 0 0

100 mg/dosis

5 min: 0 1 5 2

0,5 h: 5 3 0 0

1,0 h: 8 0 0 0

Se realizo un trabajo de formulacion adicional para mejorar los resultados de sabor de la clmica. La sacarina sodica como edulcorante mejoro el sabor en alguna medida, pero se ensayaron componentes alternativos al considerar que el producto se tomana por un paciente diariamente, de forma que estos componentes no solo debfan ser farmacopeicos, sino que tambien debfan tener, por ejemplo, un bajo valor calonfico y no debfan ser cariogenicos.

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En terminos de edulcorantes, el sorbitol, el glicerol y el maltitol eran miscibles y facilitaban la palatabilidad, aunque el maltitol tema estabilidad limitada. La sucralosa mostro resultados notablemente buenos y es ventajosa porque solo se requiere en cantidades muy pequenas (por ejemplo, 0,05-0,1 %) y no es cariogenica. El Aspartamo, Acesulfamo K y la propia sacarina son insolubles en agua. Los saponferos hidrosolubles en forma en polvo o lfquida (por ejemplo, fresa 501094 y zumo de naranja 506304, respectivamente) proporcionan una mejora del sabor (al 0,11,0 %).

Se obtuvieron mejoras de sabor particularmente buenas usando saponferos lipofilos, una vez que se hubieron identificado las condiciones en las que podnan disolverse ejemplos seleccionados en el vehmulo acuoso. Cremophor EL (ricinoleato de macrogolglicerol Ph Eur) se identifico como un componente que podfa mantener el mentol, el aceite de menta, el aceite de ams y el aceite de limon en solucion. Estos saponferos se mezclaron por primera vez al 1 %p/p con de Cremophor EL, y la combinacion resultante despues con agua (10 %p/p en agua purificada). Por el contrario, la vanilina, el aceite de naranja y el aceite de clavo (despues de la combinacion con Cremophor EL) no permanedan miscibles cuando se mezclaban con agua. Debe tenerse en cuenta que la vanilina tambien se degradaba en Cremophor EL, lo cual hada que no pudiera utilizarse. Debe tenerse en cuenta que el Cremophor EL no se mezclaba bien con el agua por encima de ~17% y, por lo tanto, no podna usarse por encima de esta concentracion. La accion de Cremophor EL en este caso es la de un disolvente basado en aceite miscible con agua.

Se consiguio una mejora de sabor particularmente buena y/o enmascaramiento de la amargura de la pravastatina cuando se usaba una combinacion de un agente saponfero y un edulcorante (preferentemente hidrosoluble). Una combinacion ideal es una que usa un sabor a fruta (por ejemplo, aceite de limon, solubilizado usando Cremophor EL) con sucralosa.

Ejemplo 3 - Resumen de formulacion de fluvastatina

Se observo que la fluvastatina (sal de sodio) forma una suspension en Miglyol 810, pero esta estatina se disolvfa en formulaciones acuosas hasta al menos 25 mg/ml usando etanol o propilenglicol (ambos al 20 %p/p) como codisolvente.

Se realizo un lote GMP (11-126) con fluvastatina proporcionada a 25 mg/ml:

2,5 mg de fluvastatina por propulsion de 0,1 ml (Tamano del lote 2.000 ml)

________Material_________________Peso (g)__________%p/p

Fluvastatina Sodica USP 50,0 2,5

Etanol anhidro Ph Eur 400,0 20,0

Agua purificada Ph Eur Hasta enrasar a volumen 77,5

La solubilidad y estabilidad fueron aceptables despues de al menos 1 mes (5 °C y 25 °C). Este lote se ensayo en la clmica (vease la seccion posteriormente).

Debe tenerse en cuenta que el analisis de sabor de la clmica puso de manifiesto que la fluvastatina era muy amarga, de forma que es preferible una mejora del sabor; pueden emplearse las tecnicas usadas para la pravastatina - se descubrio que la fluvastatina permaneda en solucion cuando se mezclaba con Cremophor al 10 %. Los resultados de sabor mas prometedores se obtuvieron usando aceite de limon, aceite de mentol o aceite de menta (todos a traves de Cremophor EL) en combinacion con sucralosa al 0,05 %. El analisis preliminar muestra que la solubilidad y/o estabilidad pueden optimizarse a un pH de 8-10.

Ejemplo 4 - Estudios farmacocineticos

Se realizo un ensayo de fase 1 cruzado, aleatorizado, de etiqueta descubierta, de un solo centro y confidencial para evaluar la tasa y grado de absorcion de diversas formulaciones sublinguales de estatinas en sujetos sanos de genero masculino.

Objetivos

Los objetivos primarios de este estudio fueron:

• evaluar la absorcion sublingual de las medicaciones de estudio

• establecer la proporcionalidad de la dosis entre diferentes dosis administradas

Los objetivos secundarios de este estudio fueron:

• establecer la seguridad, tolerancia, tolerancia local y aceptacion del sabor de las medicaciones de estudio.

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Metodologfa/diseno del estudio

Se pidio a los sujetos que proporcionaran su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los sujetos se exploraron para determinar su elegibilidad en los 28 dfas previos a la primera admision en el estudio, Dfa-1. Se pidio a los sujetos elegibles que participaran en dos penodos de tratamiento de estudio, cada uno a un nivel de dosis diferente de la misma estatina con un penodo de eliminacion de al menos de 24 horas entre los penodos de estudio. Para cada penodo de tratamiento, los sujetos se admitieron en la unidad de investigacion clmica (CRU) la tarde previa a la dosificacion. Los sujetos recibieron sus tratamientos de una forma aleatorizada. Los sujetos se supervisaron de cerca en la clmica durante al menos 8 horas despues de la dosificacion. Despues del ultimo penodo de tratamiento, los sujetos volvieron para someterse a una visita de seguimiento despues del estudio.

Numero de Sujetos

En el estudio se incluyo un total de 24 sujetos sanos de genero masculino; 8 sujetos para cada producto de ensayo. Numero de Sujetos Analizados

Los 24 sujetos entraron y completaron el estudio y se incluyeron en las poblaciones de seguridad y farmacocinetica. Diagnostico y Criterios Principales para Inclusion

Para el ensayo fueron elegibles sujetos sanos de genero masculino con edades de 18-55, de cualquier origen etnico, con un mdice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo 18-25, y un peso mmimo de al menos 55 kg. Los sujetos debfan tener buena salud, lo cual se determino por la historia medica, examen medico, electrocardiograma, pruebas de laboratorio y serologfa. Los sujetos teman que estar dispuestos a completar todas las evaluaciones requeridas. Antes de ningun procedimiento de estudio, era necesario que los sujetos comprendieran y firmaran el formulario de consentimiento informado (FCI).

Producto de Ensayo, Dosis y Modo de Administracion, Numero(s) de Lote

Pulverizacion sublingual de simvastatina, 5 mg por propulsion de 100 pl (dosificada a 20 mg o 40 mg), n.° de lote 11086.

Pulverizacion sublingual de fluvastatina, 2,5 mg por propulsion de 100 pl (dosificada a 10 mg o 25 mg), n.° de lote 11-126.

Pulverizacion sublingual de pravastatina, 5 mg por propulsion de 100 pl (dosificada a 20 mg o 40 mg), n.° de lote 11087.

Duracion del Tratamiento

La duracion del estudio fue de aproximadamente 6 semanas para cada sujeto, incluyendo el penodo de seleccion y de seguimiento. Los sujetos tuvieron 2 penodos de tratamiento como pacientes internos con un penodo de eliminacion de al menos 24 horas entre tratamientos.

Criterios de Evaluacion

Variables Farmacocineticas -

Se recogieron muestras de sangre para el analisis farmacocinetico (PK) en los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis (antes de que transcurrieran 60 min) y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 y 8 horas despues de la dosificacion.

Los siguientes parametros farmacocineticos para todas las estatinas se calcularon por metodos no compartimentales convencionales para el analisis tradicional de dos fases usando WinNonlin Ver 5.0.1: ABC0-t, ABC0-D, Cmax, Tmax, Az, t-i/2, CL/F y V/F. Para el analisis estadfstico se uso SPSS Ver 17.0.

Variables de Seguridad -

La seguridad se evaluo por supervision de acontecimientos adversos (AA), evaluacion de cualquier cambio medicamente significativo basado en los descubrimientos del examen ffsico, signos vitales y evaluaciones de electrocardiogramas (ECG), pruebas de laboratorio clmico, tolerancia local y aceptacion del sabor.

Metodos Estadfsticos

Todos los analisis estadfsticos fueron apropiados para la naturaleza y distribucion de los datos recogidos. Estos se detallan en el plan de analisis farmacocinetico (PAF).

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Farmacocinetica

En el caso de la fluvastatina y pravastatina, se analizaron muestras farmacocineticas de todos los penodos de tratamiento para las concentraciones del compuesto parental solo. En el caso de la simvastatina, se analizo el metabolito activo simvastatina ademas de la molecula parental despues de la revision inicial de los datos PK para la molecula parental. El analisis estad^stico se baso en datos de todos los penodos de tratamiento para todos los sujetos que teman concentraciones en plasma medibles estudiadas. Se produjeron perfiles individuales del sujeto y perfiles medios de la concentracion plasmatica para cada principio activo por tratamiento.

Los parametros PK ABCo-t, ABCo-D, Cmax, Tmax, Az, ti/2, CL/F y V/F se indicaron por tratamiento para cada sujeto y, cuando fue apropiado, se realizaron comparaciones estadfsticas adecuadas. Para cada nivel de dosis se presentaron resumenes descriptivos que inclrnan n, media aritmetica, DT, CV (%), media geometrica, CI del 95 % para la media aritmetica, mediana, mmimo y maximo. El Tmax se resumio usando los valores de n, mediana, mmimo y maximo.

Analisis de Seguridad

Los datos de seguridad se resumieron por metodos descriptivos; las variables continuas por estadfstica general y los datos categoricos por frecuencias absolutas y relativas.

Resumen de Resultados Farmacocineticos y Conclusiones

Resumen de Parametros PK para la pulverizacion sublingual de simvastatina y simvastatina acida despues de la _____________________pulverizacion sublingual de simvastatina por nivel de dosis_____________________


: Simvastatina Simvastatina Acida

Parametro: Estadfstica Nivel de Dosis 1 Nivel de Dosis 2 Nivel de Dosis 1 Nivel de Dosis 2

Farmacocinetico: General (20 mg) (40 mg) (20 mg) (40 mg)

: Media 30,35 55,10 21,31 32,51

ABCo-8 (ng.h/ml): CV % 52 43 31 35

: Media 32,86 61,07 37,67 47,58

ABCo-n (ng.h/ml): CV % 50 42 39 32

: Media 8,83 17,32 6,10 9,88

Cmax (ng.h/ml): CV % 64 47 63 85

ti/2 (h): Media 1,8 1,9 5,73 3,65

CV %: 16 23 87 27

Tmax (h): Mediana 1,88 1,88 2,19 3,88

Intervalo: 1,00-3,00 1,00-4,00 0,50-4,00 2,00-8,00

V/F (l): Media 1976,16 2067,89 3961,70 4755,81

CV %: 51 42 55 36

: Media 744,33 764,67 609,03 921,93

CL/F (l/h): CV % 47 40 39 33

Resumen de parametros PK para fluvastatina y pravastatina por nivel de dosis


: Fluvastatina Pravastatina

Farmacocinetico: General (10 mg) (25 mg) (20 mg) (40 mg)

ABC0-8 (ng.h/ml): Media O CO CD CO OO CD <X> O 29,99 -M CO OO

CV %: 48 58 31 54

ABC0-n (ng.h/ml): Media 37,23 91,67 31,16 CO in d CO

CV %: 48 58 29 54

Cmax (ng.h/ml): Media CO CO O CO CO CM CO CM 44,51

CV %: 56 77 37 60

t1/2 (h): Media 1,18 1,40 1,58 1,32

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: Fluvastatina Pravastatina

Farmacocinetico: General (10 mg) (25 mg) (20 mg) (40 mg)

: CV % 47 35 41 20

: Mediana 0,56 0,57 1,33 1,29

Tmax (h): Intervalo 0,50-1,00 0,50-1,00 1,00-2,00 1,00-2,00

V/F (l): Media 490,72 726,959 1553,08 158328

CV %: 35 64 42 109

CL/F (l/h): Media CV % 376,22 82 363,21 53 685,48 27 820,32 99

Resumen de analisis estadistico de biodisponibilidad y proporcionalidad de la dosis

Parametro Farmacocinetico: Estadfstica General Simvastatina Simvastatina Acida Fluvastatina Pravastatina

Log10 ABC0-8: Relacion de medias 1,867 1,481 2,437 2,174

CI 90%: 1,582-2,203 1,203-1,824 1,671-3,553 1,092-4,325

: Ratio de medias 2,087 1,487 2,21 2,715

: CI 90% 1,830-2,381 0,976-2,268 1,461-3,336 1,051-7,011

: Z 0 -1,84 -0,56 0,00

: valor de p 1,00 0,065 0,577 1,00

t1/2: t -0,93 1,21 -3,01 0,98

valor de p: 0,384 0,264 0,02 0,346

Simvastatina

La simvastatina se absorbe de forma satisfactoria despues de la administracion sublingual. No hubo diferencia en la tasa de absorcion entre los dos niveles de dosis, siendo el valor de Tmax de 1,88 horas para los dos tratamientos. De forma similar, la semivida ti/2 indicada fue similar para los tratamientos a 1,8 y 1,9 horas para las formulaciones de 20 mg y 40 mg, respectivamente. La diferencia no fue estadfsticamente significativa (p=0,384). Sin embargo, como este estudio se diseno para evaluar la absorcion, es evidente, por los graficos de concentracion en plasma-tiempo, que el penodo de muestreo puede haber sido demasiado corto como para haber caracterizado completamente la fase de eliminacion. El valor presentado puede representar, en parte, la fase de absorcion y/o distribucion, en cuyo caso, lo valores de t-i/2 y ABC estanan sesgados hacia abajo.

En el caso de la molecula parental, simvastatina, la relacion de las medias (CI 90 %) de ABC0-8 transformada en log para 40 mg en comparacion con 20 mg fue 1,867 (1,582-2,203), ligeramente fuera del intervalo de bioequivalencia. La relacion de las medias (IC 90 %) para la Cmax transformada en logaritmo fue 2,087 (1,830-2,381), que esta en el intervalo de bioequivalencia. No hubo diferencias en Tmax a 1,88 h para ninguno de los dos tratamientos. Las diferencias entre los valores de t-i/2 tampoco fueron estadfsticamente significativas (p=0,384).

En el caso de la simvastatina acida, la relacion de las medias (CI 90 %) de ABC0-8 transformada en log para 40 mg en comparacion con 20 mg fue 1,481 (1,203-1,824). La relacion de las medias (CI 90 %) para la Cmax transformada en logaritmo fue 1,487 (0,976-2,268). Ningun parametro estaba dentro del intervalo de bioequivalencia, indicando que estos son menores que los valores correspondientes a la proporcionalidad a la dosis. El valor de Tmax fue mayor en el grupo de 40 mg, pero la diferencia no fue estadfsticamente significativa. Las diferencias entre los valores de t-i/2 tampoco fueron estadfsticamente significativas (p= 0,264).

Para la conversion de simvastatina en simvastatina acida, la relacion de metabolitos del parametro ABC0D fue del 84,5 % y del 80 % para las formulaciones de 20 mg y 40 mg, respectivamente. En el caso de la Cmax, los parametros respectivos fueron 68 % y 48 %. Sorprendentemente, parece ser que la conversion de la simvastatina sublingual en la forma activa, simvastatina acida, es mayor que las tasas de conversion correspondientes despues de la administracion oral.

Fluvastatina

La pulverizacion sublingual de fluvastatina se absorbe rapidamente despues de la administracion, siendo el valor de Tmax de los dos tratamientos similar a 0,5 horas. La fluvastatina parece distribuirse rapidamente. El valor de t-i/2 fue

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de 1,18 y 1,4 horas para los tratamientos de 10 mg y 25 mg, respectivamente. Esta diferencia fue estad^sticamente significativa (p=0,02). La concentracion maxima en plasma de fluvastatina (Cmax) fue 34,18 ng/ml y 88,01 ng/ml para 10 mg y 25 mg, respectivamente. La relacion de las medias (IC 90 %) para la Cmax transformada en logaritmo fue 2,21 (1,461-3,336). El valor de ABC0-8 fue 36,30 ng.h/ml y 89,90 ng.h/ml para los tratamientos de 10 mg y 25 mg, respectivamente. La relacion de las medias (IC 90 %) de ABC0-8 transformada en logaritmo para 25 mg en comparacion con 10 mg fue 2,437 (1,67-3,555). Los intervalos de confianza para los dos parametros son demasiado amplios para concluir la proporcionalidad de la dosis entre los tratamientos. El muestreo infrecuente durante la fase de absorcion puede haber infraestimado la Cmax y ABC.

Pravastatina

La pulverizacion sublingual de pravastatina se absorbe satisfactoriamente con el Tmax de 1,3 horas para los dos tratamientos. El valor de t-i/2 fue similar para las dos pulverizaciones de 20 mg y 40 mg de pravastatina, a 1,58 y 1,32 horas respectivamente. La concentracion maxima de pravastatina en plasma (Cmax) fue 12,32 ng/ml y 44,51 ng/ml para 20 mg y 40 mg, respectivamente. La relacion de las medias (IC 90 %) para el valor de Cmax transformado en logaritmo fue 2,715 (1,051-7,012). El valor de ABC0_n fue 31,16 ng.h/ml y 80,58 ng.h/ml para los tratamientos de 20 mg y 40 mg respectivamente. La relacion de las medias (IC 90 %) de ABC0_n transformada en logaritmo para 40 mg en comparacion con 20 mg fue 2,174 (1,092-4,325). Los intervalos de confianza fueron muy amplios, por lo tanto, no podfa concluirse proporcionalidad de la dosis. Dos sujetos se excluyeron del analisis PK para la dosis de 20 mg y 1 sujeto se excluyo del tratamiento de 40 mg debido a las concentraciones indetectables en plasma.

General

La variabilidad de la absorcion entre individuos parece reducirse cuando se usa liberacion transmucosa en comparacion con los datos en la tecnica relacionados con la liberacion oral, especialmente con respecto a la simvastatina.

Seguridad

En general, las dos dosis de pulverizacion sublingual de simvastatina, pulverizacion sublingual de fluvastatina y pulverizacion sublingual de pravastatina se consideraron seguras y bien toleradas. Ningun sujeto experimento acontecimientos locales que estuvieran relacionados con el tratamiento (aparte del sabor). En general, se notificaron muy pocos AA emergentes del tratamiento, ninguno para el grupo de tratamiento con pravastatina, solo un AA despues del tratamiento con 40 mg de simvastatina y con las dos dosis de fluvastatina (5 relacionados y 2 no relacionados), todos ellos leves de gravedad leve y, exceptuando un AA que se resolvio con paracetamol, todos los demas AA se resolvieron espontaneamente sin ninguna intervencion al final del estudio. No hubo cambios clmicamente significativos en los signos vitales, parametros ECG, examenes ffsicos o evaluaciones de laboratorio clmico. La aceptacion del sabor generalmente fue buena, aunque hubo informes de un sabor muy desagradable. En los puntos de tiempo posteriores, no se notifico sabor por ninguno de los sujetos. Puede concluirse que las dos dosis de pulverizacion sublingual de simvastatina, fluvastatina y pravastatina eran seguras y se toleraban bien en sujetos sanos de genero masculino.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica para su uso en un metodo para prevenir o tratar la hipercolesterolemia, dislipidemia, enfermedad cardiovascular o cancer, en un individuo humano, en donde la composicion se libera por administracion transmucosa sublingual o transmucosa bucal como una pulverizacion, y en donde dicha composicion comprende:

(a) una estatina seleccionada del grupo que consiste en simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, o una sal de las mismas, y un vehfculo que comprende un aceite que comprende un glicerido, en donde dicha estatina esta solubilizada en dicho velmculo; o

(b) una estatina seleccionada del grupo que consiste en fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, o una sal de las mismas, y un vehfculo que comprende una solucion acuosa, en donde dicha estatina esta solubilizada en dicho velmculo, y en donde la composicion comprende <25 % v/v de etanol, con la condicion de que, si la estatina es pravastatina, entonces la composicion tiene un pH de al menos 8 y comprende <1 % v/v de etanol.
2. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un codisolvente.
3. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde dicho codisolvente comprende un alcohol, preferentemente etanol, 2-(2-etoxietoxi)-etanol o propilenglicol.
4. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho aceite comprende un triglicerido, preferentemente un triglicerido de cadena media (Ph Eur).
5. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde dicho aceite comprende un miglyol, preferentemente miglyol 810, miglyol 812, miglyol 818, miglyol 829 o miglyol 840.
6. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho aceite comprende un macrogolglicerido, preferentemente macrogolgliceridos de caprilocaproflo (Ph Eur).
7. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende ademas un conservante y/o un antioxidante.
8. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde dicho conservante comprende etanol, sorbato potasico, cloruro de benzalconio, o parahidroxibenzoato de metilo, etilo o propilo, o una sal de sodio de los mismos.
9. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende ademas un agente saponfero y/o un edulcorante.
10. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el velmculo de la composicion comprende un aceite que comprende un glicerido y la composicion comprende un agente saponfero lipofilo.
11. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde dicho agente saponfero lipofilo comprende mentol, vanilina o un aceite esencial, preferentemente en donde dicho aceite esencial comprende aceite de naranja, aceite de limon, aceite de clavo, aceite de menta, aceite de hierbabuena o aceite de ams.
12. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el velmculo de la composicion comprende una solucion acuosa y:

(a) dicho agente saponfero comprende:

(i) un agente saponfero hidrosoluble; y/o

(ii) un agente saponfero lipofilo que se solubiliza por medio de un disolvente basado en aceite miscible con agua; y/o

(b) dicho edulcorante es hidrosoluble.
13. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde:

(a) . dicho agente saponfero lipofilo comprende mentol, aceite de menta, aceite de limon o aceite de ams;

(b) . dicho disolvente basado en aceite miscible con agua comprende ricinoleato de macrogolglicerol (Ph Eur); y/o

(c) . dicho edulcorante comprende sucralosa, sorbitol, glicerol o sacarina sodica.
14. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el individuo:

- no puede, o no quiere, ingerir comprimidos, o

5 -tiene una afeccion gastrointestinal u obstruccion gastrointestinal, o

- esta parcialmente inconsciente, o

- tiene 10 anos o menos, tal como 5 anos o menos, o 3 anos o menos.
15. Una composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

10

- se proporcionan multiples administraciones y hay un bajo nivel de variabilidad en la absorcion de la composicion por el individuo para las diferentes administraciones, o

- el valor de Tmax es menor de 2 horas, preferentemente menor de una 1 hora, o

- el penodo de tiempo entre la preparacion de la composicion y la administracion al individuo es de al menos 6

15 meses, o

- la composicion se administra para la prevencion o el tratamiento de hipercolesterolemia familiar homocigota, o

- la composicion se administra para la reduccion de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiaca aterosclerotica o diabetes mellitus.