ES2385935T3

ES2385935T3 - Reducción de mareos, un efecto secundario asociado con la terapia de pirfenidona.

Info

Publication number: ES2385935T3
Application number: ES06838621T
Authority: ES
Inventors: Cynthia Y. Robinson; Jeffery Stuart Loutit; Michelle M. Freemer
Original assignee: Intermune Inc
Current assignee: Intermune Inc
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2012-08-03
Anticipated expiration: 2026-11-29
Also published as: DK1965797T3; ATE497766T1; CY1111355T1; CA2631646A1; EP1965797A1; US20070203202A1; HK1151726A1; WO2007064738A1; JP2012229275A; PT1965797E; CA2631646C; JP2015061888A; DE602006020070D1; PL1965797T3; SI1965797T1; JP2009518293A; EP2316453A1; EP1965797B1; EP2316453B1; ES2565190T3

Abstract

Pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para uso en la reducción de mareosen un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde la pirfenidona o sal espara administración con alimentos, donde la administración comprendeproporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde una o másformas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.

Description

SOLICITUDES RELACIONADAS 0001 Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/741,976, presentada el 2 de Diciembre de 2005, incorporada en este documento mediante referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN Campo de la Invención 0002 La invención se refiere a usos y composiciones para reducir efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona (5-metbil-1-fenil-2-(1 H)-piridona). Descripción de la técnica Relacionada 0003 Pirfenidona es una pequeña molécula de arrastre cuyo nombre quimico es 5metil-1-fenil-2-(1 H)-piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185.23 daltons. Sus elementos químicos están expresados como C12H11 NO, y su estructura y síntesis son conocidas. La pirfenidona es fabricada comercialmente y está siendo evaluada clínicamente como un medicamento de amplio espectro antifibrótico. La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas a través de; disminución de la expresión de TGF-D, disminución de la expresión de TNF-D, disminución de la expresión de PDGF, y disminución de la expresión de colágeno. Varias Solicitudes de Investigación de Nuevos Medicamentos (INDs) de pirferidona están actualmente solicitadas de la U.S. Food and Drug Administration. Investigaciones de fase 11 en humanos están en curso o han sido recientemente completadas para la fibrosis pulmonar, glomeruloesclerosis renal, y cirrosis hepática. Hubo otros estudios de humanos en fase 11 que usaron pirferidona para el tratamiento de la hipertrofia benigna de la próstata, cicatrices hipertróficas (queloides), y la artritis reumatoide. 0004 La pirfenidona esta siendo investigadao para beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de afecciones de fibrosis tales como la fibrosis pulmonar asociada al Síndrome Hermansky-Pudlak (HPS) y la fibrosis pulmonar idiopática (TPF). La pirfenidona esta también siendo investigada para una capacidad farmacológica para prevenir o eliminar el tejido cicatricial excesivo encontrado en fibrosis asociadas con tejidos lesionados incluyendo la de los pulmones, la piel, las articulaciones, los riñones, glándulas de la próstata, e hígados. Investigaciones clínicas y basicas publicadas y no publicadas sugieren que la pirfenidona puede con seguridad disminuir o inhibir el agrandamiento progresivo de lesiones fibróticas, y previene la formación de nuevas lesiones fibróticas después de lesiones de tejidos. 0005 Se entiende que un mecanismo por el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos modula las acciones de la citocina. La pirfenidona es un inhibidor potente de citocinas fibrogénicas y TNF-n. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis o liberación excesiva de varias citocinas fibrogénicas tales como TGF-0 1, bFGF, PDGF, Y EGF. Zhang S et aL, Australian and New England J Ophtalmology 26:S74-S76 (1998). Informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y la liberación de cantidades excesivas de TNF-D de macrófagos y otras células. Cain et aL, Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998). 0006 Como un fármaco de investigación, la pirfenidona se proporciona en comprimidos y cápsulas principalmente para administración oral. Varias formulaciones han sido probadas y adoptadas en ensayos clínicos y otras investigaciones y experimentos. Las reacciones o efectos adversos más comunes asociados con la terapia de pirfenidona incluyen malestar gastrointestinal, náuseas, fatiga, somnolencia, mareos, jaqueca, y erupción por fotosensibilidad. Muchos de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas con la terapia de pirfenidona se ven agravadas cuando la pirfenidona es administrada a estas dosis más altas. 0007 Actualmente, los efectos adversos después de la administración de pirfenidona se ven atenuados por la reducción o discontinuación de dosis de pirfenidona. En un estudio reciente, para efectos adversos calificados de Grado 2 o peor, la dosis se redujo de manera gradual: de 9 comprimidos por día a 6 comprimidos por día y 6 comprimidos por día a 3 comprimidos por día. Azuma, A. et aL , Am J Respir Crit Care Med 171:1040-47 (2005). Si, despues de un periodo de 14 días de observación con dosis reducida, el efecto adverso persistía o aumentaba, la dosis se redujo en un paso más -de 6 comprimidos por día a 3 comprimidos por día. Si el efecto adverso persistió

o aumentó a pesar de la reducción de la dosis a 3 comprimidos por día, la medicación del estudio se suspendió. 0008 Persiste una necesidad clínica insatisfecha para un método para la administración de altas dosis de pirfenidona a un paciente de tal forma que elimine o minimice efectos adversos, tales como náusea, vómitos, malestar gastrointestinal, modorra, mareos, jaqueca, somnolencia, y otros potencialmente peligrosos efectos secundarios que pueden ocurrir con la terapia de pirfenidona. 0009 La invención desvelada en este documento esta basada en el hallazgo inesperado de que la administración de pirfenidona en o alrededor del tiempo de consumición de alimentos disminuye los efectos adversos asociados con la forma de dosificación oral en humanos. 0010 En una realización, la invención proporciona pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para su uso en la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de

pirfenidona, donde pirfenidona o la sal es para ser administrada con alimentos, donde

la administración comprende proporcionar a un sujeto 2400 o 2403 mg/día de

pirfenidona donde uno o más formas de dosificación unitaria se administran al sujeto tres veces por día. 0011 Se describe pirfenidona para su uso en la reducción del riesgo de somnolencia en un paciente que recibe terapia de pirfenidona donde pirfenidona está en forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona a un paciente con los alimentos. 0012 Se describe pirfenidona para su uso en la reducción de la probabilidad de náuseas en un paciente que recibe la terapia de pirfenidona donde pirfenidona tiene la forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona a un paciente

con los alimentos. 0013 Se desvela pirfenidona para uso en la reducción de probabilidad de jaquecas en un paciente que recibe terapia de pirfenidona donde pirfenidona tiene la forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con los alimentos. 0014 En una realización, la administración comprende proporcionar una o más cápsulas que comprenden alrededor de 267 mg de pirfenidona una o más veces por día al paciente. 0015 En una realización, la administración comprende proporcionar alrededor de 2403 mg/día de pirfenidona a un paciente. 0016 En algunas realizaciones, el alimento es un alimento sólido con un contenido suficiente de calorías y grasas que no es disuelto y absorbido rápidamente en el estómago. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el alimento es una comida, por ejemplo, desayuno, almuerzo o cena. 0017 En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es administrada al paciente entre aproximadamente 1 hora a unas 2 horas después de una comida. En algunas realizaciones, la pirfenidona es administrada a un paciente dentro de unos 30 minutos, unos 15 minutos de consumida la comida. 0018 En algunas realizaciones, los usos descritos en este documento comprenden además la proporción de información a médicos prescriptores y pacientes que reciben la terapia de pirfenidona útil para disminuir los efectos adversos cuando se toma la pirfenidona. En realizaciones preferidas, los usos además comprenden aconsejar a un paciente que tome la pirfenidona con los alimentos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además aconsejar a un paciente que tome la pirfenidona con los

alimentos para evitar y/o minimizar efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona. 0019 En algunas realizaciones, los usos incluyen proporcionar la composición a un paciente en un recipiente asociado con una etiqueta impresa advirtiendo que la administración con alimentos resulta en una reducción en la probabilidad de efectos adversos. En algunas realizaciones, los usos incluyen proporcionar la composición farmacéutica a un paciente en un recipiente asociado con un etiqueta impresa advirtiendo al paciente que la composición farmacéutica es para ser administrada entre aproximadamente 1 hora antes el consumo de alimentos a unas 2 horas después del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, los usos incluyen proporcionar la composición farmacéutica a un paciente en un recipiente asociado con una etiqueta impresa advirtiendo al paciente que la composición farmacéutica es para ser administrada en substancialmente el mismo tiempo que el consumo de alimentos. 0020 Se proporciona un articulo de fabricación o un kit que comprende un recipiente, donde el recipiente contiene una composición farmacéutica que comprende pirfenidona en forma de dosis unitaria, e instrucciones impresas en la etiqueta advirtiendo de los diferentes efectos secundarios cuando la composición es tomada con y sin alimentos. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas advierten al paciente tomar la composición con comida si ocurre malestar estomacal o somnolencia. 0021 En algunas realizaciones, las instrucciones impresas además advierten al paciente que la administración de la composición con alimentos resulta en una reducción en el riesgo de efectos adversos. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas aconsejan al paciente tomar la composición entre aproximadamente 1 hora antes del consumo de alimentos a unas 2 horas después del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas aconsejan al paciente tomar la composición substancialmente al mismo tiempo que el consumo de alimentos. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas advierten al paciente tomar la composición entre aproximadamente 30 minutos antes a unas 2 horas después del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas advierten al paciente tomar la composición inmediatamente después del consumo de alimentos hasta 1 hora después de dicha consumición. En algunas realizaciones, las instrucciones impresas advierten al paciente tomar la composición con una comida. 0022 En algunas realizaciones, las instrucciones impresas aconsejan al paciente tomar una o más cápsulas tres veces al día. 0023 Proporcionamos una terapia de pirfenidona a un paciente, que comprende la prestación de una dosis terapéutica de pirfenidona al paciente, y advirtiendo al paciente que consumiendo la pirfendiona con alimentos puede reducir la incidencia de efectos adversos que resulta de la terapia de pirfenidona. 0024 Proporcionamos una terapia de pirfenidona a un paciente, que comprende proporcionando una dosis terapéutica de pirfenidona al paciente; y advirtiendo al paciente que consumir la pirfenidona con alimentos reduce la concentración plasmática máxima de pirfenidona. 0025 En algunas realizaciones, el paciente debe ser advertido de que consumir 801 mg de pirfenidona con alimentos reduce la concentración plasmática máxima de pirfenidona desde 15724 ng/mL a 7874 ng/mL en comparación con el consumo de pirfenidona sin alimentos. En adición, el paciente debe ser advertido que consumiendo 801 mg de pirfenidona con alimentos incrementa la vida media de absorción de la pirfenidona desde 0.572 horas a 1.78 horas en comparación al consumo de pirfenidona sin alimentos. En todas las realizaciones, se contempla que el paciente puede ser advertido por escrito u oralmente, y que la información escrita puede estar contenida (por ejemplo) en una etiqueta, una pegatina, un prospecto del producto, información del producto, o información de prescripción. BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS 0026 Las Figuras 1A y 1 B son gráficos que resumen los datos farmacocinéticos de pacientes en ayunas y alimentados. DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA REALlZACION PREFERIDA 0027 Las reacciones o efectos adversos más comunes reportados durante la terapia de pirfenidona incluyen malestar estomacal, náuseas, fatiga, somnolencia, mareos, jaqueca, y erupción por fotosensibilidad. Muchos de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y calidad de vida. Estos efectos aparentan estar relacionados con la dosis, y son normalmente aliviados después de la reducción de dosis o la suspensión de la terapia de pirfenidona. Es un descubrimiento nuevo que la administración de pirfenidona en o alrededor del tiempo en que se consumen los alimentos alivia efectos adversos asociados con la dosificación oral de pirfenidona en humanos. 0028 Como se usa en este documento, los términos "efecto adverso" y "reacciones adversas" se refieren a cualquier cambio desfavorable, nocivo o patológico en un paciente que recibe la terapia de pirfenidona según lo indicado por los signos físicos, síntomas, y/o anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que ocurren en un paciente durante el periodo 'de tratamiento y post-tratamiento, independientemente de la causa que se sospeche. Esta definición incluye lo siguiente: enfermedad intercurrente; lesiones; exacerbación de afecciones pre-existentes; efectos adversos que ocurren como resultado de la retirada, abuso, o sobredosis del producto; y un cambio en una variable de laboratorio si es considerado por el médico a cargo del tratamiento que es clínicamente significativo o si dió lugar (o debería haber dad lugar)

al clínico a reducir o interrumpir el uso del producto o iniciar una terapia o procedimiento fuera de protocolo. 0029 El término "pirfenidona" incluye sales de las mismas. 0030 Como se usa en este documento, el término "con alimentos" se define como, en general, la condición de haber consumido alimentos durante el periodo entre aproximadamente 1 hora antes de la administración de pirfenidona a unas 2 horas después de la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, la comida es alimento sólido con suficiente volumen y contenido de grasa que no es rápidamente disuelto y absorbido en el estómago. Preferentemente, el alimento es una comida, como el desayuno, almuerzo, o cena. En algunas realizaciones, el alimento tiene por lo

menos unas 100 calorías, unas 200 calorías, unas 250 calorías, unas 300 calorías,

unas 400 calorías, unas 500 calorías, unas 600 calorías, unas 700 calorías, unas 800 calorías, unas 900 calorías, unas 1000 calorías, unas 1250 calorías, unas 1500 calorías. 0031 Los términos "sin alimentos", "en ayunas", o "en un estómago vacío" se define como la condición de no haber consumido alimentos dentro del periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora antes de la administración de pirfenidona a unas 2 horas después de la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, no ha sido consumido alimento durante unas 10 horas, unas 8 horas, unas 6 horas, unas 4 horas, unas 2 horas antes de la administración de pirfenidona. 0032 Los términos "paciente" o "sujeto" se refieren a un paciente humano. 0033 La pirfenidona o el uso de pirfenidona desvelado en este documento incluye la administración de pirfenidona a un paciente con los alimentos. La pirfenidona puede ser administrada en cualquier momento del día con alimentos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los alimentos pueden ser consumidos en cualquier momento durante el periodo entre aproximadamente 2 horas antes de la administración de pirfenidona a unas 2 horas después de la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, los alimentos pueden ser consumidos dentro del periodo de tiempo de unas 2 horas, unas 1.5 horas, cerca de 1 hora, unos 45 minutos, unos 30 minutos, unos 15 minutos, unos 10 minutos, o unos 5 minutos antes de la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, los alimentos pueden ser consumidos dentro del periodo de tiempo de unos 5 minutos, unos 10 minutos, unos 15 minutos, unos 30 minutos, unos 45 minutos, cerca de una hora, unas 1.5 horas, o 2 unas 2 horas después de la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, la administración de pirfenidona al paciente es inmediatamente después del consumo de alimentos (ej. , dentro de un 1 minuto después del consumo de alimentos) hasta aproximadamente 1 hora después del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, la pirfenidona es administrada substancialmente al mismo tiempo que el consumo de alimentos. 0034 En algunas realizaciones, una ingesta diaria eficaz de pirfenidona está entre unos 2400 mg por día. El algunas realizaciones, una ingesta diaria eficaz de pirfenidona es de unas 2403 mg/día. 0035 En una realización, la pirfenidona es administrada al sujeto en forma de dosis unitaria que comprende unos 100 a unos 400 mg de pirfenidona por unidad. En una realización, la pirfenidona es administrada al sujeto en una forma de dosis unitaria que comprende unos 267 mg de pirfenidona por cápsula. En realizaciones preferidas, la forma de dosis unitaria es una cápsula. 0036 La dosificación es de tres veces al día, con una o más unidades por dosis. La ingesta diaria eficaz de pirfenidona es administrada en tres dosis administradas por separado en intervalos apropiados a lo largo del día. En algunas realizaciones, cada dosis comprende uno, dos, tres o más formas de dosis unitarias. Una o más unidades son administradas al sujeto tres veces al día. En algunas realizaciones, 3 unidades son administradas tres veces por día. 0037 Como se usa en este documento, el término "forma de dosis unitaria", se refiere a unidades adecuadas físicamente discretas como dosis unitarias para humanos y animales, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de pirfenidona calculada como una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria es, por ejemplo, una pastilla, cápsula, o comprimido. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria es una cápsula. En algunas realizaciones, la cantidad de pirfenidona en una forma de dosis unitaria es aproximadamente 100 mg a unos 1800 mg, o unos 200 mg a unos 900 mg, o unos 100 mg a unos 400. En una realización, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 267 mg de pirfenidona y está en forma de una cápsula. En algunas realizaciones, son administradas al paciente tres cápsulas, cada una de ellas comprendiendo aproximadamente 267 mg de pirfenidona, tres veces por día (ej., una ingesta diaria total de unos 2403 mg/día). 0038 La disminución en duración o número de efectos adversos en un paciente que recibe la terapia de pirfenidona se puede evidenciar en cualquier forma adecuada. Deseablemente, la administración oral de pirfenidona con alimentos resulta en una reducción en la frecuencia y/o gravedad de efectos adversos como se evidencia por un análisis de efectos adversos después de la administración de pirfenidona comparando con la administración de pirfenidona sin alimentos.

0039 En algunas realizaciones, la pirfenidona es proporcionada a un paciente en un recipiente asociado con información de prescripción que advierte al paciente tomar la composición farmacéutica con los alimentos, y en algunas realizaciones además advierte al paciente que tomando la composición con los alimentos resulta en una reducción en la duración, en el riesgo, y/o gravedad de efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona. En algunas realizaciones, la información de prescripción advierte al paciente tomar la composición con alimentos si ocurre malestar estomacal y/o somnolencia. 0040 En algunas realizaciones, la administración puede incluir la identificación de un sujeto en riesgo de o que sufre de un efecto adverso asociado con la terapia de pirfenidona y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona con los alimentos. El término "en riesgo de o que sufre de" como se usa en este documento, se refiere a personas que han experimentado previamente, o lo están experimentando actualmente, o que tienen una alta probabilidad de experimentar una efecto adverso asociado con la terapia de pirfenidona. Los métodos para la identificación de un sujeto en riesgo de o que sufre de tales efectos adversos son conocidos en la técnica. 0041 En una realización, la administración incluye la identificación de un paciente que podría beneficiarse de la administración descrita en este documento. En algunas realizaciones, la administración descrita en este documento incluye la identificación de un sujeto que ha experimentado o esta experimentando un efecto adverso, tales como síntomas gastrointestinales, somnolencia, y/o jaqueca, después de la administración de pirfenidona. La identificación de estos sujetos se puede lograr por cualquier medio que indica una persona que puede beneficiarse de los métodos descritos en este documento, por ejemplo, por diagnósticos clínicos, pruebas de laboratorio, o cualquier otro medio conocido por un experto en la técnica, incluyendo cualquier combinación de medios para la identificación. 0042 Se apreciará que la administración descrita en este documento incluye la prevención, el alivio, y/o la reducción de la duración y/o severidad de efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona. 0043 En una realización, la administración descrita en este documento resulta en una reducción del riesgo de náuseas en pacientes que reciben la terapia de pirfenidona con alimentos (alimentados) en comparación con pacientes que reciben la terapia de pirfenidona sin alimentos (en ayunas). Preferiblemente, el riesgo de náuseas de una población alimentada se reduce en al menos un 25% respecto al riesgo de náuseas de una población en ayunas; más preferiblemente, el riesgo de náuseas es reducido en al menos un 30%; más preferiblemente, reducido en al menos un 33%; más preferiblemente, reducido en al menos un 40%; más preferiblemente, reducido en al menos un 50%; más preferiblemente, reducido en al menos un 60%; incluso más preferiblemente, reducido en al menos un 70%; y lo más preferible, reducido en al menos un 75%. El riesgo de náuseas puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. 0044 En una realización , la administración descrita en este documento resulta en una reducción del riesgo de somnolencia en pacientes que reciben la terapia de pirfenidona con alimentos (alimentados) en comparación con pacientes que reciben la terapia de pirfenidona sin alimentos (en ayunas). Preferiblemente, el riesgo de somnolencia de una población alimentada se reduce en al menos un 25% relativo al riesgo de somnolencia de una población en ayunas; más preferible, el riesgo de somnolencia es reducido en al menos un 30%; más preferible, reducido en al menos un 33%; más preferible, reducido en al menos un 40%; más preferible, reducido en al menos un 50%; más preferible, reducido en al menos un 60%; incluso más preferible, reducido en al menos un 70%; y más preferiblemente, reducido en al menos un 75%. El riesgo de somnolencia puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. 0045 En una realización, la administración descrita en este documento resulta en una reducción en el riesgo de jaqueca en pacientes que reciben la terapia de pirfenidona con alimentos (alimentados) en comparación con pacientes que reciben la terapia de pirfenidona sin alimentos (en ayunas). Preferiblemente, el riesgo de jaqueca de una población alimentada se reduce en al menos un 25% relativo al riesgo de jaqueca de una población en ayunas; más preferible, el riesgo de jaqueca es reducido en al menos un 30%; más preferible, reducido en al menos un 33%; más preferible, reducido en al menos un 40%; más preferible, reducido en al menos un 50%; más preferible, reducido en al menos un 60%; incluso más preferible, reducido en al menos un 70%; y más preferiblemente, reducido en al menos un 75%. El riesgo de jaqueca puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. 0046 En una realización , la administración descrita en este documento resulta en una reducción en el riesgo de mareos en pacientes que reciben la terapia de pirfenidona con alimentos (alimentados) en comparación con pacientes que reciben la terapia de pirfenidona sin alimentos en ayunas). Preferiblemente, el riesgo de mareos de una población alimentada se reduce en al menos un 25% relativo al riesgo de mareos de una población en ayunas; más preferible, el riesgo de mareos es reducido en al menos un 30%; más preferible, reducido en al menos un 33%; más preferible, reducido en al menos un 40%; más preferible, reducido en al menos un 50%; más preferible, reducido en al menos un 60%; incluso más preferible, reducido en al menos un 70%; y más preferiblemente, reducido en al menos un 75%. El riesgo de mareos puede ser medido por cualquier medio reproducible de medición. 0047 Como se describe en otra parte del presente documento, la pirfenidona puede ser formulada en composiciones farmacéuticas, si se desea, y puede ser administrada por cualquier vía que permita tratamiento de la enfermedad o afección. Una vía preferida de administración es la administración oral. La administración puede tomar la forma de administración de dosis única, o la pirfenidona puede ser administrada durante un periodo de tiempo, ya sea en dosis divididas o en una formulación o método de administración de liberación continua (ej., una bomba). Aunque la pirfenidona es administrada a un sujeto, la cantidad administrada y la vía de administración elegida deben ser seleccionadas para permitir el tratamiento eficaz de la enfermedad. Composiciones Farmacéuticas 0048 Mientras que es posible que la pirfenidona sea administrada sola, puede ser preferible formular la pirfenidona como composiciones farmacéuticas. Como tales, otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas útiles en la invención. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser útiles, entre otros, para el tratamiento o la prevención de la neutropenia. Una composición farmacéutica es cualquier composición que puede ser administrada in vitro o in vivo o ambos a un sujeto con el fin de tratar o mejorar una afección. En una realización preferida, una composición farmacéutica puede ser para la administración in vivo. Un mamífero incluye cualquier mamífero, como a modo de ejemplo no limitativo, ganado, cerdos, ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones, y seres humanos. Un sujeto altamente preferido es un humano. 0049 En una realización, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como portadores, solventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc., dependiendo del modo particular de administración y la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas en general deben ser formuladas para alcanzar un pH fisiológicamente compatible, y puede ir desde un pH de aproximadamente 3 a un pH de alrededor de 11, preferible un pH 3 a un pH 7, dependiendo de la formulación y el modo de administración. En realizaciones alternativas, puede preferirse que el pH se ajuste a un rango de un pH 5.0 a cerca de un pH 8. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de pirfenidona, junto con uno

o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender una combinación de pirfenidona y un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento o prevención de la enfermedad o afección que se trata. 0050 Formulaciones, p. ej., para la administración parenteral u oral, son más normalmente sólidas, soluciones liquidas, emulsiones, o suspensiones, mientras que las formulaciones de inhalación para la administración pulmonar son generalmente líquidos, o polvos, siendo las formulaciones en polvo preferidas en general. Una composición farmacéuticamente preferida puede también ser formulada como un sólido liofilizado que es reconstituído con un disolvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Composiciones farmacéutica mente alternativas pueden ser formuladas como jarabes, cremas, ungüentos, comprimidos, cápsulas y similares. 0051 El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tales como los compuestos descritos en este documento. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que puede ser administrado sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, ingredientes inactivos tales como disgregantes, aglutinantes, y lubricantes utilizados en la formulación de productos farmacéuticos. 0052 Los excipientes farmacéuticamente aceptables son determinados en parte por la composición particular que se administra, así como por el método particular utilizado para administrar la composición. En consecuencia, existe una gran variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas (ver, ej., Ciencias Farmacéuticas de Remington). 0053 Excipientes adecuados pueden ser portadores de moléculas que incluyen macromoléculas grandes, lentamente metabolizadas tales como las proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros aminoácidos, y partículas de virus inactivos. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias tampón de pH; y similares. Los liposomas están también incluidos dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables. 0054 Los disgregantes incluyen, por ejemplo, agar-agar, alginas, carbonato de calcio, carboximetilocelulosa, celulosa, arcilla, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, polacrilina potásica, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa bajo sustituida, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa, glicolato sódico de almidón, y almidón. 0055 Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y polivinilpirrolidona. 0056 Los rellenadores incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar, y xilito/. 0057 Los lubricantes incluyen, por ejemplo, agar, estearato de calcio, oleato de etilo, laureato de etilo, glicerina, gliceril, palmitostearato, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estearato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilo de sodio, sorbitol, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. 0058 Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser formuladas en cualquier forma adecuada para el método previsto de administración. Cuando pensadas para uso oral por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, grageas, pastillas, suspensión acuosa o aceite, soluciones no acuosas, gránulos o polvos dispersables (incluyendo partículas micronizadas o nanoparticulas), emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación aceptable. 0059 Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados particularmente para su uso en conjunto con comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, como las celulosas, carbonato de sodio o calcio, lactosa, fosfato de sodio o calcio, agentes disgregantes, como la povidona reticulada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como pavidota, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. 0060 Las comprimidos pueden ser no cubiertos o pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas incluyendo la microencáasulación para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede ser empleado un material retardante tal como monostearato de glicerilo o distereato de glicerilo solo o con una cera. Para aquellos expertos en la investigación y fabricación farmacéutica, es de conocimiento general que las formulaciones en comprimidos permiten adiciones generosas de ingredientes inactivos incluyendo excipientes y sustancias de revestimiento, y un alto porcentaje de lIenadores. Sin embargo, la adición de ingredientes inactivos puede limitar la cantidad de ingredientes activos portados en cada comprimido. 0061 Las formulaciones para el uso oral pueden también presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo es mezclado con un medio no acuoso o aceite, tal como glicerina, propilenglicol, glicol de polietileno, aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva. Las cápsulas pueden permitir la inclusión de una mayor cantidad de aglutinantes, en vez de lIenadores como se usa más en los comprimidos. La cubierta de cápsula se puede hacer de gelatina dura en una realización. La cubierta puede ser clara o opaca, blanca o con color en varias realizaciones. En una realización, la cápsula es de tamaño 1. Otros tamaños se pueden adoptar en realizaciones alternativas. Los beneficios de usar cápsulas incluyen su forma esbelta, que los hace fáciles de tragar y su capacidad de enmascarar de manera efectiva el sabor desagradable y/o olor asociado con la pirfenidona, dando como resultado mayor satisfacción del paciente y un mayor cumplimiento del paciente con los regimenes de dosificación de la terapia de pirfenidona. 0062 En otra realización, la composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones que comprenden pirfenidona en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de una suspensión. 0063 Aun en otra realización, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión mediante la adición de excipientes adecuados. 0064 Excipientes adecuados para uso en relación con la suspensión incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, agentes de dispersión o humectantes como un fosfátidos de origen natural (ej., lecitina), un producto de condensaci.ón de un óxido alquileno con un ácido graso (ej., estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (ej., heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitol (ej., monooleato sorbitan polioxietileno); y agentes espesantes, tales como carbómero, cera, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden también contener uno o más conservantes tales como el ácido acético, metil y/o n

propil p-hidroxi-benzoato; uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como la sacarosa o sacarina. 0065 Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tales como el aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina liquida, o una mezcla de los mismos. Adecuados agentes emulsionantes incluyen gomas de origen natural, tales como goma de acacia y goma tragacanto; fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietileno. La emulsión puede también contener agentes edulcorantes y saborizantes. Jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un agente demulcente, conservante, saborizante o colorante. 0066 Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tales como una emulsión acuosa o suspensión oleaginosa inyectable estéril. Esta emulsión o suspensión puede ser formulada según la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados antes. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteral aceptable, tal como una solución en 1,2propanodiol. 0067 La preparación inyectable estéril puede también ser preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, aceites estériles fijos se pueden emplear como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono

o diglicérido sintético. En adición, ácidos grasos como el ácido oleico pueden ser igualmente usados en la preparación de inyectables. 0068 Para obtener una forma de dosificación estable soluble en agua de una composición farmacéutica, la pirfenidona se puede disolver en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tales como solución 0.3 M de ácido succínico, o más preferible, ácido cítrico. La pirfenidona puede ser disuelta en un co-disolvente o combinación de co-disolventes adecuados. Ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que van de aproximadamente O a cerca de 60% del volumen total. En una realización, la pirfenidona es disuelta en DMSO y diluida con agua.

0069 La composición farmacéutica puede también estar en forma de una solución de

pirfenidona en un vehículo acuoso apropiado, tal como agua o solución salina

isotónica o solución de dextrosa. También están incluidos en la definición de

pirfenidona los compuestos que han sido modificados mediante substituciones o

adiciones de fracciones químicas o bioquímicas a la pirfenidona que los hacen más adecuados para su administración (ej., aumento de solubilidad, bioactividad, palatabilidad, disminución de reacciones adversas, etc.), por ejemplo mediante esterificación, glicosilación, PEGilación, etc. 0070 En una realización preferida, la pirfenidona puede ser formulada para su administración oral en una formulación a base de lípidos adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos en general, pueden aumentar la biodisponibilidad oral de pirfenidona. 0071 Como tal, una composición farmacéuticamente preferida comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de pirfenidona, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente de ácidos grasos de cadena media o ésteres de propilenglicol de los mismos (ej., esteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles tales como ácidos grasos caprílico y cáprico) y surfactantes farmacéuticamente aceptables tales como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40. 0072 En una realización alternativa preferida, se pueden agregar ciclodextrinas como potenciadores de la solubilidad en agua. Ciclodextrinas preferidas incluyen derivados hidroxipropil, hidroxietil, glucosil, maltosil y maltotriosil de 0-, 0-, y o-ciclodextrina. Una ciclodextrina particularmente preferida como potenciador de la solubilidad es hidroxipropil-o-ciclodextrina (BPBC), que puede ser agregado a cualquiera de las composiciones descritas anteriormente para mejorar más las características de solubilidad acuosa de la pirfenidona. En una realización, la composición comprende aproximadamente 0.1 % a unos 20% de hidroxipropil-o-ciclodextrin, más preferible 1 % a unos 15% de hidroxipropil-o-ciclodextrin, y incluso más preferible de 2.5% a unos 10% de hidroxipropil-o-ciclodextrin. La cantidad de potenciador de solubilidad empleado dependerá de la cantidad de pirfenidona en la composición. 0073 Una composición farmacéutica contiene preferiblemente una cantidad total de pirfenidona suficiente para alcanzar un efecto terapéutico previsto. Las cantidades totales de pirfenidona que pueden ser combinadas con los materiales portadores para producir una forma de dosis unitaria variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones están formuladas de modo que se administra una ingesta diaria de entre 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día de pirfenidona a un sujeto que recibe la composición.

0074 En una realización, la composición es proporcionada en forma de una cápsula en donde en peso, 2-10% de la cápsula es disgregante, 2-30% es aglutinante, 2-30% es llenador, y 0.3-0.8% es lubricante. Una multitud de sustancias pueden ser adecuadamente incluidas como disgregante, aglutinante, llenador, y lubricante. Un 5 ejemplo es usar estearato de magnesio como lubricante, celulosa microcristalina como aglutinante, y croscarmelosa como disgregante. En una realización, la formulación en cápsula además incluye povidona. En peso, la povidona puede constituir 1-4% de la cápsula. Por ejemplo, en una realización de la invención, la composición se formula como una cápsula que comprende 82.15% de pirfenidona, 8.15% crocarmelosa de

10 sodio, 7.38% celulosa microcristalina, 1.85% povidina, USP, EP, y 0.46% estearato de magnesio. 0075 Debe entenderse que la descripción, ejemplos específicos y datos, a la vez que indican ejemplos de realizaciones, se dan a modo de ilustración y no están previstos para limitar las diversas realizaciones de la presente descripción.

15 Diversos cambios y modificaciones dentro de la presente descripción llegaran a ser evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción y los datos contenidos en este documento, y por tanto son considerados parte de las diversas realizaciones de esta descripción. Las realizaciones individuales pueden específicamente incluir o excluir tales alternativas.

20 EJEMPLOS EJEMPLO DE REFERENCIA 1 ESTUDIO DE DOSIS ÚNICA 0076 Se diseñó un estudio para evaluar el efecto de la comida, antiácidos, y comida tomada con antiácidos y efectos adversos asociados con el uso de pirfenidona. El

25 ensayo fue conducido como un e.studio aleatorio, abierto, de cuatro tratamientos alternantes, con una dosis única para cada periodo de tratamiento y un periodo de lavado de 2 días entre los tratamientos del estudio. 16 adultos sanos entre las edades de 50 y 79 años con índices de masa corporal entre 18 y 30 (inclusive) se inscribieron y completaron los 4 grupos de tratamiento. Los grupos de tratamiento fueron los

30 siguientes: 0077 A) pirfenidona sola (en ayunas); 0078 B) pirfenidona dentro de 1 minuto después de una dosis de antiácido (20 mL Mylanta® Maximum Strength Liquid) (en ayunas + antiácido); 0079 C) pirfenidona 5 minutos después de terminar una comida estándar (alimentado);

35 y

0080 D) pirfenidona 5 minutos después de terminar una comida estándar, luego dentro de 1 minuto, seguido por una dosis de antiácido (alimentado + antiácido).

0081 Todos los sujetos fueron ingresados en la clínica para una evaluación clínica el día antes de recibir la primera dosis de la medicación de estudio y estuvieron confinados durante 13 días. Después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas (h), los sujetos fueron asignados al azar a una de las 4 secuencias de tratamiento descritas anteriormente. Cada dosis de pirfenidona (cápsulas de 3 x 267 mg) fue administrada por vía oral con 240 mL de agua a temperatura ambiente en los días 1, 4, 7, Y 10 por la mañana, seguido de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. El periodo de lavado entre los tratamientos fue de 2 días. Una comida estándar consiste de 2 huevos fritos, 2 tiras de tocino, 2 rebanadas de pan tostado, 2 porciones de mantequilla, patatas fritas con cebolla (4 oZ), y leche entera (8 oz). 0082 En cada día de estudio, los efectos adversos fueron revisados con los pacientes como sigue. Antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio, el personal del lugar de estudio observó el suceso y la naturaleza de la(s) afección(es) medica de cada sujeto. Durante el ensayo, el personal de estudio otra vez observó cualquier cambio en la(s) condición(es) u ocurrencia y naturaleza de cualquier efecto adverso. La severidad de efectos adversos fue calificada basada en los Criterios Comunes de Toxicidad Modificados y en la relación del medicamento del estudio con el efecto adverso determinado. 0083 De los sujetos que recibieron la terapia de pirfenidona sin alimentos, 9 (o 56.3%) experimentaron un efecto adverso. De los sujetos que recibieron la terapia de pirfenidona dentro de 1 minuto después de una dosis de antiácido, 9 (56.3%) experimentaron un efecto adverso. En comparación, de los sujetos que recibieron la terapia de pirfenidona con alimentos, 5 (31.3%) experimentaron un efecto adverso, y 4 (25%) sujetos que recibieron la terapia de pirfenidona con alimentos y antiácidos experimentaron un efecto adverso. En total, 12 sujetos (75%) tuvieron al menos un efecto adverso. En 8 de estos 12 sujetos (75%), los efectos adversos fueron leves. Los efectos adversos más comunes fueron náuseas (7 de 16 o 44%), mareos (6 de 16 o 38%), y somnolencia (4 de 16 o 25%). 0084 De 7 sujetos que reportaron náuseas, 5 de 16 (31%) estaban en ayunas en comparación con sólo 2 de 16 (13%) sujetos alimentados. De 5 sujetos que reportaron mareos, 4 de 16 (25%) se mantuvieron en ayunas, mientras que solo 1 de 16 (6%) estaba alimentado. De 3 sujetos que reportaron somnolencia, 2 de 16 (13%) se mantuvieron en ayunas y 1 de 16 (6%) fue alimentado. De 3 sujetos que reportaron jaquecas, 2 de 16 (13%) se mantuvieron en ayunas y 1 de 16 (6%) estaba alimentado. Los datos farmacocinéticos de los pacientes alimentados y en ayunas se resumen en las Figuras 1 A Y 1 B.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 ESTUDIO DE DOSIS MÚLTIPLE 0085 Un segundo estudio fue diseñado para examinar incidencias de efectos adversos en dosis diarias múltiples ascendentes de pirfenidona. El ensayo fue conducido como un estudio abierto de aumento de dosis sin periodo de lavado entre aumentos de dosis. 25 adultos saludables entre las edades de 45 y 79 (inclusive) con índices de masa corporal entre 18 y 30 (inclusive) fueron inscritos. 22 adultos completaron el tratamiento. Cada voluntario recibió de 801 mg/día a 4005 mg/día de pirfenidona divididos en tres dosis iguales como sigue: 0086 Días 1-2: 1 cápsula tres veces al día (TIO) (801 mg de dosis diaria total (TOO)) 0087 Día 3: 1 cápsula por la mañana (-0800) (267 mg TOO) 0088 Días 4-5: 2 cápsulas TIO (1602 mg TOO) 0089 Día 6: 2 cápsulas por la mañana (534 mg TOO) 0090 Días 7-8: 3 cápsulas TIO (2403 mg TOO) 0091 Día 9: 3 cápsulas por la mañana (801 mg TOO) 0092 Días 10-11: 4 cápsulas TIO (3204 mg TOO) 0093 Día 12: 4 cápsulas por la mañana (1068 mg TOO) 0094 Días 13-14: 5 cápsulas TIO (4005 mg TOO) 0095 Día 15: 5 cápsulas por la mañana (1335 mg TOO) 0096 Todos los sujetos fueron ingresados en la clínica para una evaluación clínica el día antes de la primera dosis de la medicación del estudio y estuvieron confinados durante 17 días. Cada sujeto recibió todas las dosis del medicamento del estudio a menos que efectos adversos o el juicio clínico del medico impidieran la continuación del tratamiento. Todas las dosis fueron tomadas con 240 mL de agua a temperatura ambiente y con alimentos (excluyendo jugo de pomelo). Las dosis TIO fueron -0800, -1200, Y -1800. 0097 23 (92%) de todos los sujetos tuvieron al menos un efecto adverso. En 22 de estos 23 sujetos (96%), los efectos adversos fueron leves. Los efectos adversos más comunes fueron las náuseas (9 de 25 o 36%), jaqueca (7 de 25 o 28%), y somnolencia (8 de 25 o 32%).

Claims

Reivindicaciones

1.

Pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para uso en la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde la pirfenidona o sal es para administración con alimentos, donde la administración comprende proporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde una o más formas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.
2.

El uso de pirfenidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde el medicamento es para ser administrado con alimentos, donde la administración comprende proporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde uno o más formas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.
3.

La pirfenidona, sal o uso de la reivindicación 1 o 2, donde la forma de dosificación unitaria es una pastilla, cápsula o comprimido.
4.

La pirfenidona, salo uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la forma de dosificación unitaria comprende 267 mg de pirfenidona.
5.

La pirfenidona, salo uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde tres formas de dosificación unitarias son administradas tres veces por día.
6.

La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración entre 30 minutos antes y 2 horas después de consumir alimento.
7.

La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración al mismo tiempo en que se consumen alimentos.
8.

La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración con una comida.