KR20010093256A - 개선된 안정성을 갖는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 활성성분의 개선된 전달성을 갖는 액체 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 용매중에 약제학적 활성성분을 함유한다. 이러한 조성물은 입으로 넣어 결국 삼켜지거는 액체 엘릭시르 형태를 취할 수 있거나, 또는 액체-충진 드롭, 계량된 액체 복용 장치, 미립화 장치 및 액체-방출성 식용 캡슐을 통해 전달될 수 있다.

Description

개선된 안정성을 갖는 조성물 {COMPOSITIONS HAVING IMPROVED STABILITY}
약제학적 활성성분을 전달하는 경로는 비강내, 폐, 협측 (buccal), 설하, 경피, 및 장 투여에 의해 활성성분을 전달하는 것을 포함한다. 이러한 경로는 삼켜지는 약물의 1차-통과 대사를 피하기 위해 사용되는 경향이 있다. "1차 통과 대사 (first past metabolism)" 은 삼킴에 의해 소화관으로 들어가서, 일반적인 혈액 순환으로 흡수되는 물질에 의한 행로에 대해, 인체내 대사 효소의 위치의 배열 및 순서를 의미한다. 식품, 음료, 및 약물을 포함하는 인간에 의해 삼켜지는 품목은 위로 들어가, 위로부터 장으로 흘러간다. 식품, 음료, 또는 약물과 관련된 많은 화학물질은 소화관내 점막을 통과하고, 장으로부터 배출되는 장간막 정맥 내의 혈액으로 이동한다. 장간막 정맥으로부터의 혈류는 간을 통과한다. 장의 점막 및간에서의 대사 효소는 화학적으로 장으로부터 통과하여 간을 통해 신체의 일반 혈액 순환으로 이동하는 물질의 성질을 변화시킬 수 있다. 모든 삼켜진 약물은 신체의 일반 혈액 순환으로 들어가기 전에 장점막 및 간에서 대사되기 때문에, 종종 상기의 작은 부분만이 비대사되고, 일반 혈액 순환에 도달한다.
1차 통과 대사를 피하는 것은 생체이용률, 또는 투여된 화합물의 혈중 농도을 증가시킬 수 있다. 그러나, 투여된 화합물의 대사산물의 대사적 형성은 동시에 감소할 수 있다. 1차 통과 대사로부터의 대사산물의 형성이 바람직한 경우, 1차 통과 대사를 피하는 것은 논리적으로 혈중 대사산물의 양을 더 낮게 하기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 활성 물질의 혈중 농도가 증가하여 잠재적인 독성 또는 부작용이 활성성분에 그대로 기인할 수 있도록 한다. 독성을 피하기 위한 복용량으로 활성성분의 양을 감소시키는 것은, 부수적으로 순환하는 활성 대사산물의 혈중 수준을 감소시킨다. 이것은 치료 효과, 궁극적으로 환자에게 이익의 손실을 입힌다. 효과적이고, 원치않는 부작용을 피하는 약물을 제공하기 위해, 조성물 및 그의 전달 수단이 개선되어야 한다.
호흡기 질환은 바이러스 감염 및 흡입된 알레르겐 (allergen) 에 대한 알레르기성 반응을 포함하는, 광범위의 장애 (ailment) 를 포함한다. 인간의 상부 호흡관에서의 바이러스 감염은 통상 감기, 또는 인플루엔자로 불리우는 질환을 일으킨다. 상기 질환은 일반 대중에서 매우 흔히 일어나고, 상당한 불쾌 및 고통의 원인이 될 수 있다. 알레르겐 흡입은 또한 바이러스 감염과 동일하거나, 심지어 더욱 큰 정도로 수많은 대중에게 나쁜 영향을 준다.
바이러스 감염 또는 알레르겐을 방지하는 일반적으로 여겨지는 효과적이고 편리한 방법은 없다. 바이러스 감염의 경우, 신체의 자연 방어 메카니즘은 3일 내지 2 주의 기간동안 감염에 대항한다. 이러함에 따라, 대부분 통상적으로 사용되는 약물은 호흡 장애의 불편하고, 문제있는 증상을 치료한다. 증상은 코막힘 및 콧물, 코와 목의 쓰림 및 염증, 기침 발작, 일반적인 신체 통증, 열 및 두통을 포함한다. 이러한 증상 중에서, 억제되지 않는 발작의 기침은 많은 이들에게 가장 문제성 있고, 불편한 것으로 여겨진다. 기침은 정상 호흡을 방해하고, 환자 및 환자와 함께 사는 다른 이들의 수면부족 뿐만 아니라, 두통 및 목의 쓰림을 증가시킨다.
상기 언급된 증상을 치료하기 위해 사용되는 조성물은 일반적으로 하기 약리학적 분류중의 하나에 해당한다: 항히스타민제; 충혈제거제; 진해제; 거담제; 점액용해제; 진통, 해열 및 소염제. 조성물은 다수의 제품 형태로 제조되고, 가장 통상적인 것은 코를 통해 호흡관으로 흡입되는 휘발제를 방출하는 흡입제 및 국소 크림 또는 로션 뿐만 아니라, 삼키기 위한 액체 시럽 및 엘릭시르, 구강 드랍 및 구중정이다. 조성물은 전형적으로 즉시 삼켜지거나, 또는 서서히 구강내에서 용해된다. 그들은 전형적으로 과량의 호흡성 점액 또는 점액질의 제거하는 것을 보조하는 구아페네신, 기침 및 바이러스 감염에 반응하여 신체에서 생성되는 히스타민으로 인한 다른 증상을 포함하는 해로운 작용을 감화시키는 디펜히드라민, 및 기침 반사를 조절하는 인간 뇌의 부분내에서 작용하는 덱스트로메토르판과 같은 활성성분을 포함한다. 이러한 활성성분 중에서, 덱스트로메토르판이 기침의 경감을 위해 세계적으로 가장 통상적으로 사용되는 활성성분이다.
생리화학적, 흡수, 및 생체이용성의 관점에서, 덱스트로메토르판은 삼키는 것 이외의 투여 방법을 통해 생체이용률을 증가시키는 매우 양호한 후보물이다. 예를 들어, 생체이용률에서의 실질적인 증가는 비강내의 제형을 사용하여 달성될 수 있음이 특허 및 약제학적 문헌에 보고되었다 [참고, H Char 등,Nasal Delivery of 14-C dextromethorphan in Rats, Journal of Pharmaceutical Sciences 81:750, 1992].
발명의 개요
종래의 용매와 조합된 활성 화합물은 특정 제제가 조성물에 첨가될 때 양호한 영향을 줄수 있다는 것을 이제까지 알지 못했다. 놀랍게도, 조성물, 특히 낮은 수용성 활성성분을 함유하는 조성물에 물을 첨가하는 것은 상기 조성물중의 활성성분의 안정성을 개선시킨다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 경구 제품 형태일 때, 활성성분의 구강 표면으로의 우수한 전달을 제공한다. 이러한 조성물은 또한, 액체-충진 구중정, 계량된 액체 복용 장치, 미립화 장치 및 액체 방출성, 식용 캡슐을 포함하는 다양한 제품 형태로 함입시 우수한 저장 수명을 부여한다. 상기 조성물은 호흡기 질환과 관련된 증상을 치료하는 데에 특히 유용하다.
이제까지 알려져 있지 않았지만, 약제학적, 치료학적, 및 활성 화합물의 부작용성에 대한 주의 깊고, 성실한 연구 후에, 조성물이 증가된 부작용 또는 독성없이 치료 효과를 양호하게 개선시키도록 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 화합물은 제품형태로 개선된 안정성을 갖는다. 이러한 이익은 제형내의 활성성분의 안정성을 증진시키는 제형제를 포함하는 활성성분에 첨가함으로써 달성된다. 이러한 제제는 환원, 및 심지어 활성성분의 산화 분해 경로로 인한 불안정성의 제거, 그에 의한 조성물의 저장 수명의 연장에 있어서 효과적이다.
그러므로, 본 발명의 다른 목적은 호흡기 장애와 관련된 증상을 치료하기 위한, 특히 기침 발작을 최소화하기 위한 개선된 조성물을 제공하는 것이다. 특히 바람직한 조성물은 호흡기 질환의 증상을 치료하기 위한 진해제; 항히스타민제 (비-진정성 항히스타민제 포함); 충혈제거제; 거담제; 점액용해제; 진통, 해열 소염제 및 국소 마취제를 포함하는 활성성분의 신속한 전달을 위한 매우 안정한 환경에서의 무수의, 친수성 액체의 형태이다. 조성물은 다양한 제품 형태, 또는 포장 전달 선택을 사용하여 복용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 활성 화합물의 잠재적인 부작용을 최소화하면서 바람직한 활성을 제공한다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 조성물의 신속한 점막통과 전달의 달성 방법을 제공한다.
정의 및 용어
하기는 본 명세서에 나오는 용어의 정의이다:
1.점막통과 전달 (transmucosal delivery):
약물의 하기 부위를 덮는 피부의 통과, 및 혈류로의 유입을 목적으로, 협측(볼), 입술, 잇몸, 입천장 및 혀를 포함하는 구강의 점막으로의 약물의 적용을 의미한다.
2.치료적 복용량
적당한 형태로 사람에게 투여시, 최소의 목적하지 않는 부작용과 함께 신체내에서 목적하는 효과를 제공할 수 있는 물질의 양을 의미한다.
3.약제학적 활성성분/활성성분:
적당한 양 및 형태로 투여시, 신체에 대한 목적하는 효과를 나타내는 화학적 분자를 의미한다.
4.활성 대사산물
활성성분이 대사가 진행될 때의 약제학적 활성성분의 화학적 종을 의미한다.
5.단일분자 분산
활성성분의 분자가, 결정형 또는 비정형 고체 형태의 회합, 또는 다분자 회합에 의한 확산으로부터 자유로우며, 방해받지 않는 사실을 의미한다.
6.퍼센트 용해도값
조성물중의 분자의 중량%로서 나타낸, 통상의 실온에서 용매중의 분자의 평형 용해도 한계 또는 최대 용해도를 의미한다.
7.무수 용매
약 5 % 미만의 물을 포함하는 용매를 의미한다.
본 발명은 약제학적 활성성분을 전달하는 조성물, 특히 낮은 수용성을 갖는 조성물의 개선된 안정성에 관한 것이다. 이러한 조성물은 정제, 입으로 넣어, 결국 삼켜지거는 액체 엘릭시르를 포함하는 다양한 제품 형태에 사용시, 또는 액체-충진 구중정 (lozenge), 계량된 액체 복용 장치, 미립화 장치 (atomizer) 및 액체-방출성 식용 캡슐을 통해 전달될 수 있을때, 뛰어난 안정성을 갖는다. 상기 조성물은 특히 호흡기 질환과 관련된 증상을 치료하는 데에 유용하다.
약제학적 활성성분
본 발명의 조성물은, 질환, 특히 알레르기 뿐만 아니라, 감기, 인플루엔자와 같은 호흡기 장애와 관련된 증상을 치료하기 위한, "활성성분 (actives)" 로도 언급되는 약제학적 활성성분을 함유한다. 이러한 활성성분은 코막힘 및 콧물, 코와목의 쓰림 및 염증, 기침 발작, 신체의 일반 통증, 열, 및 두통을 포함하는 가장 문제가 되는 증상을 치료하기 위해 가장 흔하게 사용된다. 본 발명에서, 활성성분이 용매와 조합되는 경우, 활성성분은 혈액으로의 점막통과 전달을 증진시킨다. 활성 대사산물이 목적하는 치료 효과에 기인하는 경우, 이러한 증진된 전달은 상응하는 활성 대사산물의 수준을 상당히 강하시키지 않고 달성된다. 또한, 혈중 활성성분의 수준은, 너무 높은 수준의 혈중 활성성분이 가져오는 원치않는 부작용을 피하는 수준에서 유지된다.
조성물은 약제학적 활성성분 및 용매를 함유한다. 특히 바람직한 구현예에서, 용매는 친수성의, 수혼화성 무수 용매이며, 여기에서 비이온화된 형태의 약제학적 활성성분은, 주위 온도에서 용매중 0.075 % 이상의 퍼센트 용해도값을 가지며, 약제학적 활성성분은 용매중에 단일분자 분산으로서 유리되고, 비이온화된 형태이다.
본 발명의 바람직한 약제학적 활성성분은 500 g/mol 미만의 분자량을 가지고, 수성 용매중에서 이온화될 수 있고, 비이온화된 형태일때 100 이상의 옥탄올-물 분배계수를 갖는다. 옥탄올-물 분배계수는 문헌 [A. Martin, P. Bustamante, 및 A.H.C Chun,Physical Pharmacy. 4판, Lea and Febiger 출판, 필라델피아, 1993, p. 237] 에 개시되어 있고, 이는 본 명세서에서 참고로 포함한다.
본 발명의 조성물에 함유되는 활성성분으로서, 하나 이상의 하기 약리학적 분류에 해당하는 활성성분이 포함된다: 진해제; 항히스타민제; 비-진정성 항히스타민제; 충혈제거제; 거담제; 점액용해제; 진통, 해열 소염제, 국소 마취제 및 그들의 혼합물. 상기 활성성분의 용도를 기재하는 참고 문헌에는 [J.G.Hardman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 9 판, McGraw-Hill, 뉴욕, 1995] 이 포함된다. 약리학적 분류에 해당하는 활성성분 중에서, 점막 조직을 통한 흡수에 적당한 것들이 있다. 이러한 활성성분은 단독으로, 또는 이러한 방식으로 반드시 흡수되는 것은 아닌 다른 활성성분과 조합하여 사용될 수 있고, 현재의 제형화 기술로 제형화될 수 있다.
점막 흡수를 위해 의도되는 활성성분을 사용하는 경우, 조성물의 용매부분중의 활성성분의 농도는 바람직하게는 125 % 이하의 퍼센트 용해도값, 더욱 바람직하게는 약제학적 활성성분의 퍼센트 용해도값 이하이다. 본 발명의 조성물의 이익을 최대화하기 위해, 활성성분은 바람직하게는 단일분자 분산으로 용액중에 존재한다. 본 발명에서 유용한 흡수된 활성성분은 용매계중에 조성물의 약 0.075 중량% 내지 약 25.0 중량%, 바람직하게는 약 0.28 중량% 내지 10.0 중량%로 존재한다. 상기 활성성분은 상기 용매계중에 단일분자 분산으로서, 유리되고, 비이온화된 형태인 것이 바람직하다. 약물의 염 형태 또는 이온화된 형태가 존재하는 경우, 본 발명에서 약물의 비전하 유리 (염이 아닌) 형태를 사용하는 것이 바람직하다.
진해제는 특히 억제되지 않는 발작 기침을 저지하기 위해 사용되는 활성성분이다. 본 발명에서 유용한 진해제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 코데인, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 디펜히드라민, 히드로코돈, 노스카핀, 옥시코돈, 펜톡시베린 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 이러한 진해제 중에서, 덱스트로메토르판이 바람직하다. 덱스트로메토르판은 진해제로서 약리학적 활성을 갖는 것으로 공지되어 있고, 미국 특허 5,196,436 (Smith) 에 기재되어 있으며, 본 명세서에서 참고로 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "덱스트로메토르판" 은 라세메토르판, 3-메톡시-17-메틸모르피난 (dl-시스-1,3,4,9,10,10a-헥사히드로-6-메톡시-11-메틸-2H-10,4a-이미노에타노페난트렌 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 덱스트로메토르판을 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 9.3 %, 더욱 바람직하게는 약 0.26 % 내지 약 6.2 %, 가장 바람직하게는 약 1.16 % 내지 약 4.6 %의 덱스트로메토르판을 함유한다. 다른 안전 유효량의 기침/감기 약물 활성성분이 상기 덱스트로메토르판-함유 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에서 유용한 항히스타민제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아크리바스틴, 아자타딘, 브롬페니르아민, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니르아민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 독실아민, 히드록시진, 메클리진, 페닌다민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴아민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘 및 그들의 혼합물로 구성된 군이 포함된다. 본 발명에서 유용한 비-진정성 항히스타민제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아스테미졸, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라티딘, 테르페나딘, 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 본 발명에서 유용한 충혈제거제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 본 발명에서 유용한 거담제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 염화암모늄, 구아페네신, 토근 (ipecac) 플루이드 추출물, 요오드화 칼륨 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 본 발명에서 유용한 점액용해제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아세틸시스테인, 암브록솔, 브롬헥신 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 본 발명에 유용한 진통, 해열 및 소염제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아세트아미노펜, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄, 카페인 및 그들의 혼합물로 구성되는 군이 포함된다. 본 발명에서 유용한 국소 마취제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 리도카인, 벤조카인, 페놀, 디클로닌, 벤조노테이트 및 그들의 혼합물로 구성된 군이 포함된다.
용매
약제학적 활성성분의 비이온화된 형태는 용매의 선택되는 군을 사용하여 유지된다. 본 발명의 조성물의 용매 부분은 조성물의 약 60 중량% 내지 약 99.975 중량%, 바람직하게는 70 중량% 내지 약 99 중량%, 가장 바람직하게는 약 85 중량% 내지 약 98 중량% 를 함유한다.
본 발명의 용매는 정상적으로 주위 온도 또는 실온에서 액체이고, 수용성 또는 수혼화성이다. 본 발명의 용매는 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리(에틸렌 글리콜) 즉 PEG, 프로필렌 카르보네이트, 디에티렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 글리코푸롤, 글리세롤, 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 프로필렌 글리콜 및 에탄올이 특히 바람직하다. 본 발명의 특정 제품 형태에 특히 바람직한 상기 용매들의 혼합물이 있다. 예를 들어, 제품 형태가엘릭시르, 액체 캡슐 또는 구중정을 포함하는 액체인 경우, 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 PEG 의 조합물이다. 제품 형태가 스프레이인 경우, 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, PEG 및 통상적으로 프로필렌 카르보네이트의 조합물이다. 이러한 혼합물을 구성하는 각 용매의 수준은 부분적으로 제형에 의해 추구되는 미적인 이익에 따른다. 가장 바람직한 것은 상기 용매의 무수 형태이다.
물
물은 본 발명의 조성물에 놀라운 안정성 이익을 제공한다. 특정 메카니즘에 의해 제한되는 것을 바라는 것은 아니지만, 본 발명에서 물은, 상기 조성물의 사용전 활성성분의 분해를 일으키거나, 분해를 용이하게 하는 옥시 및 퍼옥시 라디칼에 대한 퀀칭제로서 작용한다고 여겨진다. 이것은 제품이 시판되는 제품와 정상적으로 회합되는 기간에 걸쳐 저장되는 경우, 조성물의 효능을 개선시킬 뿐만 아니라, 조성물의 저장 수명을 개선시킨다. 본 발명에서, 물의 최대 수준은 조성물의 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 8 중량% 이며, 상기 조성물은 사용전 (본 명세서에서 "사용전" 으로 정의) 활성성분 분해의 상당한 감소를 갖는다.
임의 성분
감기 및 인플루엔자 치료 약물과 통상 회합되는 성분은 본 명세서에서 개시된 약제학적 활성성분과 함께 사용될 수 있다. 상기 성분은 미국 특허 5,196,436 에 개시되어 있고, 이는 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 부가적으로, 하기성분이 본 발명에서 사용될 수 있다:
환원제
환원제의 첨가는 본 발명을 함유하는 활성성분에 대한 유익한 화학적 안정 효과를 갖는 것으로 발견되었다. 이 현상은 놀랍게도 활성성분이 환원제와 상이한 상에서 발생한다. 예를 들어, 활성성분이 비극성 환경 또는 조성물의 상 중에 용해되는 곳에서, 선택되는 환원제는 물과 같은 극성상 이어야한다. 그러므로, 분리상 중에서도 불구하고, 활성성분의 화학적 안정성은 양호하게 영향을 받는다. 동일한 안정성 이익이 활성성분 및 환원제가 용매중에 공용해성인 경우, 관찰되지 않는다. 그러므로, 조성물중에서 유용한 환원제는 선택되는 활성성분 및 그의 용해도에 따른다.
환원제는 산화에 대해 보호되려는 약물 또는 아쥬방트 보다 더 낮은 산화환원 포텐셜을 갖는 물질이다. 그러므로, 환원제는 약물 또는 아쥬방트보다 더욱 용이하게 산화되고, 산화제의 존재하에 효과적이다 [참고, W.Lund,The Pharmaceutical DODEX, 12 판, p.290, The Pharmaceutical Press, 1994, 본 명세서에 포함됨]. 본 발명의 환원제는 전극 포텐셜 값을 갖는다. 이는 너른스트 식에 의해 정의되고, 실제로 표준 전기화학 참고 세포를 사용하여 측정된다. 수득된 값을 그러므로 표준 전극 포텐셜, E0(볼트 (V) 로 측정됨) 이라 한다. 상이한 물질에 대해 표준 전극 포텐셜을 비교하는 것은 상이한 환원제의 유효성을 측정하기 위해 사용될 수 있다 [참고, Wells,Pharmaceutical Preformulation, EllisHorwood Limited Publishing, 1988, p.168-172; 본 명세서에 참고로 포함됨].
본 발명에 유용한 환원제는 약 -0.119V 를 초과, 바람직하게는 약 -0.119V 내지 +0.250V 의 E0값을 갖는다. 바람직한 환원제는 그들의 나트륨염 및 칼륨염포함하는 메타 비술파이트 및 비술파이트의 염, 디티오트레이톨, 티오우레아, 나트륨 티오술페이트, 티로글리콜산, 테르부티 히드로퀴논 (TBHQ), 아세틸 시스테인, 히드로퀴논 및 그들의 혼합물으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 유용한 환원제의 수준은 조성물의 약 0.005 중량% 내지 1.000 중량%, 바람직하게는 약 0.500 중량% 내지 약 0.050 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.100 중량% 내지 약 0.010 중량% 이다. 8 내지 11 의 pKa 를 갖는 단일 성분으로서 염기성 완충액을 포함하는 완충액 및 완충제의 혼합물로서, 트리에탄올아민, 트로메타민, 글리신, 글리실글리신, 글루타민 또는 다른 아미노산의 알칼리 염을 포함하는 아미노산의 염, 포스페이트의 알칼리 염, 카르보네이트 및 그들의 혼합물이 포함된다. 완충액은 8 내지 10 의 범위내에서 타액으로 조성물의 희석시 pH 변화에 대한 조성적 내성 (resistance) 을 제공한다.
아스파르탐, 사카린 및 그의 염, 수크랄로스 (SucraloseTM) (시판사 McNeil Specialty Products Co. 뉴 브룬스윅, NJ); 프로스위트 (ProsweetTM) (시판사 Virginia Dare Extract Co. 뉴욕, NY); 매그나스위트 (MagnasweetTM) (시판사 MAFCO Worldwide Corp., Licorice Division, Camden, NJ); 암모늄 글리시리지네이트, 그의 염, Talin GA90 (시판사 Talin Food Company, Birkenhead, England) 과 같은 TalinTM(Thaumatin) 및 그의 희석된 제품; 및 Acesulfame K, 및 그들의 혼합물을 포함하는 감미제.
착향제는 아니스, 페퍼민트 오일, 정향나무 오일, 유칼리나무, 레몬, 라임, 하니 레몬, 붉은 과일, 민트, 포도, 오렌지, 체리 콜라 및 그들의 혼합물을 포함한다.
감각제 (sensory agent). 또한, 냉각제, 타액분비제, 가온제 (warming agent) 로 구성된 군으로부터 선택되는 감각제가 본 발명에서 유용하다. 바람직하게는 이러한 제제들은 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 10 %, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 의 수준에서 조성물중에 존재한다.
적당한 냉각제 및 가온제로서, 카르복사미드, 멘톨, 티몰, 캄포르, 카프시쿰, 페놀, 유칼리나무 오일, 벤질 알콜, 살리실 알콜, 에탄올, 정향나무 싹 오일, 및 헥실레소르시놀, 케탈, 디올, 및 그들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 가온제는 티몰, 캄포르, 카프시쿰, 페놀, 벤질알콜, 살리실 알콜, 에탄올, 정향나무 싹 오일, 및 헥실레소르시놀, 벤질 니코티네이트와 같은 니코티네이트 에스테르, 케탈, 디올, 및 그들의 혼합물이 포함된다.
바람직한 냉각제는 참고로 모두 본 명세서에 포함되는 미국 특허 4,136,163 (1979. 1. 23 일자 허여, Watson 등) 에 의해 알려진, N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드 (WS-3, Sterling Organics 공급) 와 같은 파라멘탄 카르복시아미드제이다. 바람직한 냉각제는 N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드와 같은 파라멘탄 카르복시아미드제이다. 또다른 바람직한 파라멘탄 카르복시아미드제는 "WS-23" 으로 알려진, N,2,3-트리메틸-2-이소프로필부탄아미드 및 WS-3 및 WS-23 의 혼합물이다.
부가적인 바람직한 냉각제는 멘톨, TK-10 (Takasago Perfumery Co.,LTD., 도쿄, 일본 공급) 으로 알려진 3-1-메톡시프로판-1,2-디올, MGA (Haarmann and Reimer 제조) 로 알려진 멘톤 글리세롤 아세탈, Frescolat(Haarmann and Reimer 제조) 로 알려진 멘틸 락테이트, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
부가적인 냉각제로는 고리형 술폰 및 술폭시드 및 다른 것들이 포함되며, 모두 미국 특허 4,032,661 (1977.6.28 일자 허여, Rowsell 등) 에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에서 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "멘톨" 및 "멘틸" 은 이러한 화합물 및 그들의 라세미 혼합물의 우선성 (dextro-) 및 좌선성 (levorotatory) 이성질체를 포함한다.
TK-10 은 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 4,459,425 (1984.7.10 일자 허여, Amano 등) 에서 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 타액분비제는 Jambu(Takasago Perfumery Co., Ltd., 도쿄, 일본 제조) 을 포함한다.
사용 방법
활성성분의 전달 방법의 면에서, 구강내에서 경구 점막 전달은 매우 신속한 치료 효과를 달성하기 위해 설하 부위를 대상으로 하여야 한다고 일반적으로 여겨진다 [참고, D. Harris 및 J.R.Robinson,Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 81:1,1992]. 상기 복용 형태는 혀 아래, 입천장에 위치되고, 일정 연장된 시간동안 그곳에 보유되도록 고안된다. 그러나, 본 발명자들은 매우 신속한 흡수로 생체이용률에서의 상당한 증가는 본 발명의 조성물이 임의의 구강 점막, 심지어 혀에 대해 위치되고 삼켜질 때 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 형태는 액체 엘릭시르 용액이며, 입안 임의의 점막에 적용되도록 의도된다. 이것은 투여될 적당한 양을 나타내도록 눈금을 매긴 약물 드로퍼를 사용하고, 엘릭시르를 삼키기 전에 혀에 분출하여 달성될 수 있다. 엘릭시르는 구강 및 목으로 미립화된 후, 삼켜질 수 있다. 이것은, 휴대가능하고, 이동이 편리하며 액체 엘릭시르의 양을 측정할 필요없는 일정 유형의 껍질로 캡슐화될 수 있다. 캡슐화 껍질의 예로는 구중정에 사용되는 경캔디, 젤라틴, 또는 전분-기재 껍질이 포함된다. 엘릭시르는 용이하게 열릴 수 있고, 입으로 분출될 수 있는 작은 1회용의 바이얼로 포장될 수 있으며, 전체 바이얼은 정확히 1회 치료적 복용량을 포함한다. 본 발명의 조성물의 전형적인 복용 형태는 약 3 ml 미만, 바람직하게는 약 0.2 ml 내지 약 3 ml 을 포함한다.
바람직한 형태 중 하나는 경캔디 또는 젤라틴의 껍질로 액체를 캡슐화하는 것이다. 물질을 포함하는 껍질은 점막을 예비처리하고, 그럼으로써 액체 중심으로부터 활성성분의 흡수를 강화한다. 예비처리는 껍질 물질을 빨거나 씹어서 발생하고, 이점은 먼저 발생하는 점막의 처리, 이어서 흡수된 활성성분의 제시를 시간적으로 분리함으로써 얻어질 수 있다. 점막의 예비처리를 위한 물질의 예로는 통상적으로 당업계에서 공지된 막 투과 강화제이며, 그의 예로는 멘톨, 페퍼민트 오일, 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제, 또는 폴록사머가 있다. 점막 예비처리의 또다른 예로는 상기 목록되어 있는 바와 같이 완충액이고, 이는 타액의 미세 환경 pH 를 8 내지 11 로 예비설정할 것이다.
실시예 Ⅰ
액체 엘릭시르
항목# 물질 % 조성(w/w)
1 덱스트로메토르판 베이스 1.466
2 에탄올 (100 %) 9.000
3 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2 디옥시드; 칼륨 염1 0.450
4 프로필렌 글리콜 80.814
5 나트륨 사카린 0.650
6 3-메톡시프로판-1,2-디올2 0.100
7 모노암모늄 글리시리지네이트 0.150
8 페퍼민트 착향제 2.000
9 에틸 메탄 카르복사미드 0.070
10 정제수 5.000
11 메톤 글리세린 아세탈 0.300
총 100.000
1 아세술팜 K (구입처 Nutrinova Inc Company, Somerset, NJ-08873, USA)
2 TK 10 (구입처 Takasago Company, Rockleigh, NJ-07657, USA)
활성성분 (덱스트로메토르판 베이스) 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 부가적인 용매 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 60) 및 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 동안 혼합한다. 잔부의 에탄올 중에 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다.
약 1.5 그람의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼켰다. 덱스트로메토르판이 신속하게 혈액으로 흡수된다.
실시예 Ⅱ
액체 엘릭시르
항목 # 물질 % 조성(w/w)
1 덱스트로메토르판 베이스 2.055
2 에탄올 (100 %) 10.000
3 프로필렌 글리콜 78.285
4 정제수 5.000
5 트리에탄올아민 3.740
6 수크랄로스 0.150
7 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
8 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
9 착향제 0.015
10 착색제 0.005
총 100.000
활성성분 (덱스트로메토르판 베이스) 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 프로필렌 글리콜, 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K), 및 완충액 (트리에탄올아민, 액체) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다. 잔부의 에탄올 및 물중에 착향제 및 착색제의 예비혼합물을첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다.
약 1.0 ml 의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼켰다. 덱스트로메토르판이 신속하게 혈액으로 흡수된다.
실시예 Ⅲ
액체 엘릭시르
항목# 물질 % 조성(w/w)
1 프로필렌 글리콜 80.764
2 에탄올 (100 %) 9.000
3 정제수 5.000
4 나트륨 메타비술파이트 0.050
5 나트륨 사카린 0.650
6 페퍼민트 착향제 2.000
7 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2 디옥시드; 칼륨 염1 0.450
8 3-메토시프로판-1,2-디올2 0.100
9 메톤 글리세린 아세탈 0.300
10 에틸 메탄 카르복사미드 0.070
11 모노암모늄 글리시리지네이트 0.150
12 덱스트로메토르판 베이스 1.466
총 100.000
1 아세술팜 K (구입처 Nutrinova Inc Company, Somerset, NJ-08873, USA)
2 TK 10 (구입처 Takasago Company, Rockleigh, NJ-07657, USA)
활성성분 (덱스트로메토르판 베이스) 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 부가적인 용매 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 60)및 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 동안 혼합한다. 잔부의 에탄올 중에 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다.
약 1.0 ml 의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼켰다. 덱스트로메토르판이 신속하게 혈액으로 흡수된다.
실시예 Ⅳ
액체 중심 구중정
항목# 물질 % 조성(w/w)
1 덱스트로메토르판 베이스 2.055
2 에탄올 (100 %) 2.000
3 정제수 5.000
4 프로필렌 글리콜 84.825
5 티오글리세롤 0.050
6 수크랄로스 0.300
7 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
8 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
9 착향제 0.015
10 착색제 0.005
총 100.000
활성성분 (덱스트로메토르판 베이스) 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 부가적인 프로필렌 글리콜, 및 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다.티오글리세롤을 첨가하고, 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다. 잔부의 에탄올 중에 착향제 및 착색제의 예비 혼합물을 첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액을 수득할 때까지 혼합한다. 조성물을 혼합 용기내 남겨두고, 대기에 약 30 분간 개방한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 구중정 당 약 1.0 ml 의 액체를 포함하는 개별적인 충진된 구중정을, 압출과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조한다.
한 사람이 액체 충진된 구중정을 입에 넣고, 액체 충진물이 방출될 때까지 구중정을 빨아먹는다. 구중정의 껍질상에서의 흡입 작용을 통해 일부 기침 경감이 얻어진다. 액체 중심이 방출될 때, 덱스트로메토르판이 신속하게 혈액으로 흡수된다.
실시예 Ⅴ
액체 중심 구중정
항목# 물질 조성(w/w)
1 덱스트로메트로판 베이스 2.055
2 에탄올 (100 %) 2.000
3 정제수 5.000
4 프로필렌 글리콜 5.000
5 나트륨 글리시네이트 5.000
6 수크랄로스 0.300
7 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
8 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
9 착향제 0.015
10 착색제 0.005
총 100.000
활성성분 (덱스트로메토르판 베이스) 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 부가적인 프로필렌 글리콜, 및 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K) 를 첨가한다. 나트륨 메타비술파이트의 수성 예비혼합물을 제조하고, 용기에 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다. 잔부의 에탄올 중에 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 구중정 당 약 1.0 ml 의 액체를 포함하는 개별적인 충진된 구중정을, 압출과 같은 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조한다.
한 사람이 액체 충진된 구중정을 입에 넣고, 액체 충진물이 방출될 때까지 구중정을 빨아먹는다. 구중정의 껍질상에서의 흡입 작용을 통해 일부 기침 경감이 얻어진다. 액체 중심이 방출될 때, 덱스트로메토르판이 신속하게 혈액으로 흡수되고, 기침으로부터의 경감이 10 분내에 얻어진다.
실시예 Ⅵ
액체 엘릭시르
항목# 물질 % 조성w/w
1 덱스트로메토르판 베이스 2.055
2 슈도에페드린 베이스 4.593
3 에탄올 (100 %) 10.000
6 프로필렌 글리콜 78.892
7 트리에탄올아민 3.740
8 수크랄로스 0.150
9 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
10 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
11 착향제 0.015
12 착색제 0.005
총 100.000
덱스트로메토르판 베이스 및 슈도에페드린 베이스 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (약 30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 프로필렌 글리콜, 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K), 및 완충액 (트리에탄올아민, 액체) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다. 프로필렌 글리콜 및 잔부의 에탄올 중에 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 첨가하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다.
약 1.0 ml 의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼킨다. 덱스트로메토르판 및 슈도에페드린이 신속하게 혈액으로 흡수된다.
실시예 Ⅶ
액체 엘릭시르
항목# 물질 % 조성(w/w)
1 클로르페니르아민 베이스 0.263
2 슈도에페드린 베이스 4.593
3 에탄올 (100 %) 10.000
4 프로필렌 글리콜 79.124
5 물 5.000
6 수크랄로스 0.150
7 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
8 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
9 착향제 0.015
10 착색제 0.005
11 나트륨 비술파이트 0.100
총 100.000
클로르페니르아민 베이스, 슈도에페드린 베이스 및 고체 감미제 (수크랄로스, 모노암모늄 글리시리지네이트) 에 일부의 에탄올을 첨가하고, 저온 가온하에 (30 ℃) 계속 혼합한다. 이 용기에 대량의 폴리에틸렌 글리콜 600, 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K), 나트륨 비술파이트 및 완충액 (트리에탄올아민, 액체) 를 첨가한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 약 2 시간 혼합한다. 프로필렌 글리콜 및 잔부의 에탄올 중에서 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 제조하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합하고, 조성물을 US # 100 메쉬 시브 (생성물 밀도 = 1.07 g/ml) 를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다.
약 1.0 ml 의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼켰다.
실시예 Ⅷ
액체 엘릭시르
항목# 물질 % 조성(w/w)
1 아세토아미노펜 27.169
2 덱스트로메토르판 베이스 1.195
2 슈도에페드린 베이스 2.671
3 에탄올 (100 %) 10.000
4 프로필렌 글리콜 47.069
5 폴리비닐 피롤리돈1 2.170
6 트리에탄올아민 3.740
7 수크랄로스 0.150
8 프로-스위트 리퀴드 K 0.700
9 모노암모늄 글리시리지네이트 0.050
10 착향제 0.015
11 정제수 5.000
12 착색제 0.005
총 100.000
1. P-K17PF (구입처 BASF)
덱스트로메토르판 베이스 및 슈도에페드린 베이스을 알콜부중에 용해하여 예비혼합물을 제조한다. 분리 콘테이너에서 프로필렌 글리콜을 약 70 ℃ 까지 가열한다. 모든 물질이 용융되면 투명 액체형 중에 아세토아미노펜을 첨가하고, 계속 혼합하면서, 110 내지 120 ℃ 까지 계속 가열한다. 액체가 투명해지면 가열을 제거한다. 이를 실온까지 냉각한다. 혼합물을 덱스트로메토르판 및 슈도에페드린에 첨가한다. 액체 감미제 (프로-스위트 리퀴드 K) 및 완충액 (트리에탄올아민) 을 또한 첨가한다.
모든 물질이 용액중에 있을 때까지 혼합한다. 잔부의 알콜 중 착향제 및 착색제의 예비혼합물을 제조하고, 거의 완성된 용액을 포함하는 용기로 첨가한다. 균질할 때까지 혼합하고, US#100 메쉬 시브를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다. 약 1.84 그람의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼킨다.
실시예 IX
액체 엘릭시르
항목 # 물질 % 조성w/w
1 에탄올 (100 %) 88.534
2 물 10.000
3 덱스트로메토르판 베이스 1.466
총 100.000
덱스트로메토르판 베이스 알콜부 중에 용해하여 예비혼합물을 제조한다. 분리 콘테이너에서 물 및 메타 비술파이트를 약 70 ℃ 까지 가열한다. 균질할 때까지 혼합하고, 실온까지 냉각한다. 이 혼합물을 덱스트로메토르판 베이스에 첨가한다.
모든 물질이 용액중에 있을 때까지 혼합한다. 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 잔부를 첨가한다. 균질할 때까지 혼합하고, US#100 메쉬 시브를 통해 여과한다. 호박색 유리병에 충진하고, 통합 캡/눈금화된 약물 드로퍼 어셈블리로 막는다. 약 1.84 그람의 엘릭시르를 혀에 떨어뜨린 후, 삼킨다.
실시예 X
씹을 수 있는 연성 젤라틴 캡슐
항목 # 물질 % 조성(w/w)
1 폴리에틸렌 글리콜 35.159
2 글리세린 10.000
3 덱스트로메토르판 베이스 1.100
4 아세토아미노펜 32.500
5 슈도에페드린 베이스 2.671
6 폴리비닐 피롤리돈 4.170
7 미적 포장1 4.000
8 물 10.000
총 100.000
1. 상기 실시예 참고
덱스트로메토르판 베이스 알콜부중에 용해하여 예비혼합물을 제조한다. 분리 콘테이너에서 물 및 메타 비술파이트를 약 70 ℃ 까지 가열한다. 아세토아미노펜을 첨가하고, 계속 혼합하면서 110 내지 120 ℃ 까지 계속 가열한다. 액체가 투명해지면 열을 제거한다. 이를 실온까지 냉각한다. 혼합물을 덱스트로메토르판 및 슈도에페드린에 첨가한다. 균질할 때까지 혼합하고, 실온까지 냉각한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 혼합한다. 잔부의 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 미적 포장을 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 균질할 때까지 혼합하고, US#100 메쉬 시브를 통해 여과한다. 씹을 수 있는 연성 젤라틴 캡슐을 상기 제형을 사용하여 충진한다. 상기 젤라틴 캡슐은 R.P. Scherer (St. Petersberg, Florida) 와 같은 제조사로부터 구입가능하다. 약 1.84 그람의 엘릭시르를 캡슐을 씹어서 입으로 전달한 후, 삼킨다.
실시예 XI
액체 엘릭시르
항목 # 물질 % 조성(w/w)
1 프로필렌 글리콜 75.000
2 글리세린 10.000
3 덱스트로메토르판 베이스 1.100
4 미적 포장 4.000
5 물 10.000
총 100.000
1. 상기 실시예 참고
덱스트로메토르판 베이스 알콜부중에 용해하여 예비혼합물을 제조한다. 분리 콘테이너에서 물을 약 70 ℃ 까지 가열한다. 액체가 투명해지면 열을 제거한다. 이를 실온까지 냉각한다. 혼합물을 덱스트로메토르판 에 첨가한다. 균질할 때까지 혼합하고, 실온까지 냉각한다. 모든 물질이 용액중에 있을 때까지 혼합한다. 잔부의 알콜 및 미적 포장을 거의 완성된 용액을 포함하는 용기에 첨가한다. 혼합 용기 중에 조성물을 남겨두고, 대기에 약 10 분간 개방한다. 균질할 때까지 혼합하고, US#100 메쉬 시브를 통해 여과한다. 씹을수 있는 연성 젤라틴 캡슐을 상기 제형을 사용하여 충진한다. 상기 젤라틴 캡슐은 R.P. Scherer (St. Petersberg, Florida) 와 같은 제조사로부터 구입가능하다. 약 1.84 그람의엘릭시르를 캡슐을 씹어서 입으로 전달한 후, 삼킨다.

Claims (14)

  1. 약제학적 활성성분, 그 활성성분을 용해하는 용매, 및 조성물 중 그 활성성분 안정성을 개선시키는 최대 약 10 % 물을 함유하는, 개선된 안정성을 갖는 조성물.
  2. 약제학적 활성성분, 그 활성성분을 용해하는 용매, 및 조성물 중 그 활성성분 안정성을 개선시키는 최대 약 10 % 물을 함유하는, 개선된 안정성을 갖는 경구 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 친수성, 수혼화성 무수 용매 중 약제학적 활성성분을 함유하는 조성물로서, 비이온화된 형태의 약제학적 활성성분이 주위 온도에서 0.075 % 이상의 퍼센트 용해도값을 갖고, 약제학적 활성성분이 용매 및 상기 물 중 단일분자 분산으로서 유리되고 비이온화된 형태로 있는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 약제학적 활성성분이 500 g/mol 미만의 분자량을 가지며, 수성 용매중에 있을때 이온화될 수 있고, 비이온화 형태일 때 100 이상의 옥탄올-물 분배계수를 갖는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 약제학적 활성성분이 진해제, 항히스타민제, 비-진정성항히스타민제, 충혈제거제, 거담제, 진통 점액용해제, 해열 소염제, 국소 마취제 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 용매중 약제학적 활성성분의 농도가 상기 활성성분의 퍼센트 용해도 값의 125 % 이하인 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 약제학적 활성성분이 조성물의 약 0.075 % 내지 약 25.0 % 의 수준으로 용매중에 존재하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 약제학적 활성성분이 조성물의 약 0.28 % 내지 10.0 % 의 수준으로 용매중에 존재하는 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서, 친수성, 수혼화성 무수 용매가 조성물의 약 60 중량% 내지 약 99.975 중량% 로 함유되는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 친수성, 수혼화성 무수 용매가 조성물의 약 70 중량% 내지 약 99 중량% 로 함유되는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 친수성, 수혼화성 무수 용매가 조성물의 약 85 중량% 내지 약 98 중량% 로 함유되는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 친수성, 수혼화성 무수 용매가 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리(에틸렌 글리콜) 즉 PEG, 프로필렌 카르보네이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 글리코푸롤, 글리세롤 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 3.0 ml 이하의 총 복용 부피를 갖는 제 2 항의 액체 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 제 2 항의 액체 조성물을 사용하는 호흡기 질환의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 조성물이 입안 임의의 점막에 위치되는 방법.
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