CN1732958A - 含有维生素d类似物的喷雾剂 - Google Patents

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CN1732958A CN 200510097944 CN200510097944A CN1732958A CN 1732958 A CN1732958 A CN 1732958A CN 200510097944 CN200510097944 CN 200510097944 CN 200510097944 A CN200510097944 A CN 200510097944A CN 1732958 A CN1732958 A CN 1732958A
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周华英
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晏四平
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Abstract

本发明涉及一种含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中含有：(1)一种或一种以上的维生素D类似物，和(2)油脂性药液载体。所述的维生素D类似物是具有式(I)表示的物质。本发明的喷雾剂具有良好的药剂学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。

Description

含有维生素D类似物的喷雾剂
【技术领域】
本发明属医药技术领域，涉及一种喷雾剂，特别是涉及含有维生素D类似物的喷雾剂。
【背景技术】
维生素D类似物，包括维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、双氢速甾醇等。它们都具有类似的化学结构和药理作用，这类药物目前在世界各国上市的剂型有口服的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂(胶丸)等，以及注射剂等。上述类物质的一个突出特点是它们都具有非常强的生理活性，即微量的药物就能产生强烈的生理效应，例如中国药典2005年版收载的维生素D2和维生素D3胶丸的规格每粒约为25～250μg，上市的骨化三醇胶囊、骨化三醇胶囊、阿法骨化醇片每粒约为0.2～20μg，双氢速甾醇胶囊剂每粒约为100μg。
这种小剂量的口服制剂，特别是口服固体制剂，在生产过程中是需要严密控制产品质量的，原因在于：一方面，固体制剂是一种非均相的分散体系统，微观上说是一种经物理混合的分布不均匀的体系，微量药物要均匀地分散到固体颗粒或粉末中去是非常困难的；另一方面，由于这类物质具有强大的生理效应，极微量的剂量即可产生明显的药理作用，如果固体制剂在生产过程中出现个别制剂分布不均，如局部药物浓度过高，就容易产生毒副作用；再一方面，这类药物的热稳定性较差，而口服固体制剂在生产过程中通常要经过高温干燥的过程，比如片剂或硬胶囊剂制湿颗粒后，应当在适当的高温(如60～80℃)下进行干燥，然后才能压片或装胶囊。
尽管软胶囊剂的内容物基本上是一种均相分散的体系、可以减少药物分布不均的问题、生产过程中也不必经过高温过程。但是这种剂型也存在它固有的局限性，如生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差、辅料(如软胶囊内填充的植物油等)的稳定性较差等。对于某些特殊人群，如不便吞咽的婴幼儿或老年人，服用软胶囊就会存在问题；尽管此时可将软胶囊切开小口，挤出内部的药液服用，但是，由于软胶囊内的植物油较多(通常含有200～500mg)，很容易产生油腻等口感不适，由此甚至可能吐出药物而造成用药失败。
维生素D类似物的口服制剂存在上述的问题，现有技术仍然难以克服。
为此，开发一种生产过程简单、服用方便、口感良好、分剂量准确的含行维生素D类似物的制剂是非常有意义的。喷雾剂便是一种非常好的技术方案。
美国Mayor制药公司基于1985年的一件美国专利US4525341，成功开发出了数十个维生素喷雾剂，近20年来在美国市场上畅销不衰，正是由于喷雾剂这一剂型优势。尽管Mayor公司的维生素喷雾剂产品连续多年被收载在指导全美国医生用药的著名参考书《医生案头手册(PDR)》上，但是，这些专利制剂使用的药液载体是酒精、含水酒精或水，其实施例则用浓度近100％的酒精(200proof spirit)为药液载体，这种技术方案是有缺陷的，表现在：
(1)用高浓度乙醇作药液载体对某些使用人群是敏感的；
(2)使用水为载体时，在多数情况下(特别是脂溶性维生素存在时)，药液可能形成多相分散的乳剂，本领域技术人员都知道，这是一种物理不稳定的药物体系，这也是为什么该专利的其实施例中使用Tween-80作为乳化剂，以达到更稳定状态的原因。
在将维生素D类似物开发成喷雾剂方面，并没有更多的技术进步。20多年来，人们在开发含有维生素的喷雾剂方面，主要着眼点在于以无水乙醇、乙醇-水混合物、或水为溶媒载体，而许多投放市场的产品主要还是用无水乙醇为溶媒载体。
众所周知，酒精、含水酒精或水，它们的粘度是比较低的。这对于喷雾剂而言，是有益的，并且是非常重要的，即要获得准确的定量喷雾、喷口不阻塞，就要求药液应当具有较低的粘度。这说明喷雾剂中的溶液应当有适当的、较低的粘度。
用乙醇作为维生素D类似物喷雾剂的溶剂，对于药物的溶解，以及获得较低粘度的药液是有益的。但是，由于乙醇具有挥发性，药液在喷雾泵传液管道中可能浓集，造成喷口阻塞而不能顺利地喷雾；也可能因喷雾泵传液管道中的药液挥发，造成第一喷药物剂量下降，这对于药物传递系统是不利的。
当然，含有适当浓度的醇，比如含有低于40％(w/w)的乙醇对产品的卫生学稳定性也是有益的，即可以有效地抑制微生物生长。另一方面，由于乙醇具有一定的扩张血管的作用，在喷雾剂中加入少量的乙醇对于提高药物在喷雾粘膜上的吸收速度是有益的。
这样，将维生素D类似物，制成不含(或只含有较低浓度的)乙醇、适于喷雾的较低的粘度、用药方便、分剂量准确、稳定性良好、生产、贮运和使用时安全性高的喷雾剂是非常有意义的。也就是说，将维生素D类似物，配制成溶液，再通过机械泵(如喷雾器或雾化器)力的作用，将药液喷成雾状的制剂(即维生素喷雾剂)，便成了本领域科技工作者的研究目标。
为此，本发明的目的是提供一种含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液具有这样一种性质，即药物使用方便，其药液的粘度低，分剂量准确，即便药物在经过一段时间贮藏后，药物的第一喷剂量仍然可达到所需剂量(或设计剂量)的活性药物。
本发明的目的还在于提供一种含有维生素D类似物的喷雾剂，这种喷雾剂不含乙醇(或含醇量低)，从而适用于上面提到的不宜使用醇制剂的患者，药液对粘膜等用药部位的刺激性小，毒性低。而且制剂在生产、贮藏、运输和使用过程中的安全性更好。
本发明人发现，使用低粘度的合成或天然的脂肪油，特别是中链脂肪酸甘油酯为溶剂，制备含有维生素D类似物的喷雾剂，可以顺利地实现本发明，制得的产品具有良好的药剂学性能和可喷雾性能。
更令人惊喜的是，本发明的含有维生素D类似物的喷雾剂，与片剂、硬胶囊剂等固体制剂相比，其化学稳定性有了明显提高，这是现有技术所不能导教的。
【发明内容】
本发明提供了一种含有维生素D类似物的喷雾剂，这种喷雾剂具有良好的药剂学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。
本发明术语“维生素D类似物”，指的是以含有下面的结构式(I)表示的化合物中的一种或多种的组合：
Figure A20051009794400061
式(I)中，A、R1和R2是相互独立的；
A选自
Figure A20051009794400062
或
Figure A20051009794400063
或
Figure A20051009794400064
R1选自-OH或-H；
R2选自
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、       -(CH2)3-CH(CH3)2、
-(CH2)3-CH(CH3)2、             -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、
-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、          
-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、      -CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、
-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、  -CH＝CH-CH(CH3)C(OH)(CH3)2、
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2。
优选的，当A为
Figure A20051009794400066
时，R1和R2是相互独立的；
R1选自-OH或-H；
R2选自
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、    -(CH2)3-CH(CH3)2、
-(CH2)3-CH(CH3)2、           -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、
-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、        -CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、
-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、
-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、
进一步优选的，当A为
Figure A20051009794400072
同时R1为-H时，
R2选自
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、
-(CH2)3-C(OH)(CH3)2。
此时(I)为维生素D2、维生素D3、或骨化二醇。
或者进一步优选的，当A为
Figure A20051009794400073
同时R1为-OH时，
R2选自
-(CH2)3-CH(CH3)2、                   -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、
Figure A20051009794400074
  -(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、             -CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2，
此时(I)为阿法骨化醇、骨化三醇、卡泊三醇、他卡西醇、度骨化醇、或西奥骨化醇。
或者，优选的，当A为 时，R1和R2是相互独立的；
R1选自-OH或-H；
R2选自
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、 -(CH2)3-CH(CH3)2、
-(CH2)3-CH(CH3)2、        -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、
-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、     -CH＝CH-CH(CH3)-C(OH)(CH3)2、
-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2、 -CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、
-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、  
Figure A20051009794400076
进一步优选的，当A为
Figure A20051009794400081
时，
R1为-OH，同时R2为-CH＝CH-CH(CH3)-C(OH)(CH3)2，此时(I)为帕立骨化醇。
或者，优选的，当A为
Figure A20051009794400082
时，R1和R2是相互独立的；
R1选自-OH或-H；
R2选自
-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、           -(CH2)3-CH(CH3)2、
-(CH2)3-CH(CH3)2、                 -(CH2)3-C(OH)(CH3)2、
-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、              -CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、
-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2         、 -CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、
Figure A20051009794400083
 -CH＝CH-CH(CH3)-C(OH)(CH3)2。
进一步优选的，当A为
Figure A20051009794400084
时，
R1为-H，同时R2为-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2，此时(I)为双氢速甾醇。
为此，优选的，(I)选自维生素D2(calciferol，ergocalciferol)、维生素D3(colecalciferol，cholecalciferol)、阿法骨化醇(alphacalcidol)、骨化二醇(Calcifediol)、骨化三醇(calcitriol)、卡泊三醇(Calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)、西奥骨化醇(seocalcitol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、或双氢速甾醇(dihydrotachysterol)。
维生素D及其类似物是一类具有类固醇生物活性的脂溶性维生素，它们存在于自然界或由人工合成。这些物质具有相似的化学结构式，又具有类似的生理作用，即用于维生素D缺乏症的预防与治疗，也用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病、伴有肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症、甲状旁腺功能低下症的治疗，还可用于手足搐搦症的预防与治疗，以及寻常性银屑病(俗称牛皮癣)的治疗。
同时，本发明维生素D类似物具有一个共同的特点，即它们的用药剂量小，生理效应强，同时这类物质化学稳定性较差，本发明维生素D类似物所表示的各个具体化合物，可以通过化学方法进行半合成或全合成，这些合成方法可参考已经公开的相关文献资料。这些已经公知的方法，其的制备方法是不受限制的。另外，这些化合物还可以从市场上直接购买到，如维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇等，都可以从中国的市场上买到，卡泊三醇、他卡西醇、度骨化醇、西奥骨化醇、帕立骨化醇、双氢速甾醇等则可以容易地从美国、日本、欧洲等国家和地区买到。
本发明是一种含有维生素D类似物的喷雾剂，这种喷雾剂由：
(1)含有生理活性成分维生素D类似物的药液，和
(2)由手动喷雾泵和瓶体组成的喷雾装置
两部分组成。
众所周知，其中的喷雾装置是作为喷雾剂的必不可少的。因此本发明的技术特征在于药液，勿用置疑的是，这一技术特征是延及喷雾装置的，即本发明术语“喷雾剂”既可指药液和喷雾装置组成的喷雾系统，也可单指药液。基于药物转送的喷雾系统，每次喷雾量按喷雾出的药液计算，可以在20-500mg间，更优选的，每次喷雾量在40-250mg间。
本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中，包括：
(1)一种或一种以上的维生素D类似物，和
(2)油脂性的药液载体，其中包括一种或多种合成的或天然的脂肪油。
上述的“药液载体”，在药剂学领域，其定义是明确的，即形成药剂的主要材料，或主要辅料，对药剂的理化性质起重要作用。比如在本发明中，油脂性药液载体(脂肪油)对溶解药物，同时使药液具有较低的粘度具有重要作用，是实现本发明的关键材料。
上述的油脂性药液载体，可以是所有可以作为药用的中性油。
优选的，上述的油脂性药液载体，是具有中等链长的脂肪酸甘油酯，通常指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油酯。
更优选地，上述的油脂性药液载体，指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链酸甘油-酯、中链酸甘油二酯、中链酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain Partial Glycerides。更优选地可用中链酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium Chain Triglycerides；日本药典名Caprylic/Capric Triglyceride)。
中链酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品IMWITOR742。
中链酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEA ChemieGmbH)的产品MIGLYOL812或MIGLYOL810；或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC；或购自美国LONZA公司的产品ALDOMCT。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例方面稍有差别，如MIGLYOL812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；MIGLYOL810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；ALDOMCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对制剂性质产生明显的影响。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。
上述的油脂性药液载体，还可以是天然的脂肪油，这种脂肪油中可以含有少量的不饱和的脂肪酸。含有较多量的不饱和脂肪酸的脂肪油可以通过氢化反应降低不饱和脂肪酸的量。优选的天然脂肪油是菜籽油。
本发明所述的油脂性药液载体，其关键因素在于它们具有较低的粘度，这是实现本发明的一个重要因素，因为对于喷雾剂而言，只有药液具有较低的粘度，才能顺利地喷雾、才能使每次喷出的药液量一致。
本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中除包括维生素D类似物和油脂性的药液载体外，还可以包括增加维生素D类似物溶解性的溶剂，如羟基醇，优选的是乙醇。
进一步地，本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类。
所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors&Fragrances公司产品)、山梨醇等。
所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。
所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度，使药液均匀，如吐温-80、司盘-80等。
所述的增粘剂类，可以调节药液的粘度到预期范围，使药液具有最佳的喷雾效果，如甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
由于使用脂肪油等油脂性药液载体，因此本发明的喷雾装置(包括喷雾瓶和喷雾泵)的材质可以选自高密度聚乙烯、聚丙烯、金属(如铝)、玻璃等中的一种或多种的组合，从而可以使药剂获得更佳的稳定性。
另外，喷雾剂的每次喷雾量通常为20～500mg，优选40～250mg，这可以根据用药需要，从市场上选择购买适当规格的手动泵(或称阀门系统)来实现，如德国菲弗公司(Pfeiffer)的定量喷雾泵。
本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，按100ml计，其药液中包括：
(1)0.1mg～10g维生素D类似物；
(2)加至100ml的油脂性药液载体。
确切地说，本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，按100ml汁，其药液中包括：
(1)0.1mg～10g维生素D类似物，
(2)0～40g乙醇，
(3)0～10g药用附加剂，
(4)加至100ml的油脂性药液载体；
所述的药用附加剂选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类中的一种或多种。
所述的矫味剂如薄荷油、牛奶巧克力香精等。
所述的抗氧剂如二叔丁基对甲苯酚(BHT)、α-生育酚、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)等。
所述的表面活性剂类如吐温-80、司盘-80等。
所述的增粘剂类如甘油、丙二醇等。
为了制备均一的喷雾剂溶液，上述的乙醇应控制含水量，即乙醇浓度应大于95％，优选地，所述的乙醇为无水乙醇。
优选的，本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，按100ml计，其药液中包括：
(1)0.25mg～5g维生素D类似物，
(2)0～30g乙醇，
(3)0～5g药用附加剂，
(4)加至100ml的油脂性药液载体；
所述的药用附加剂选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类。
本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中还可以进一步含有其它药理活性成份，如维生素A、维生素E、维生素K等。
制备本发明含有维生素D类似物的喷雾剂，可将维生素D类似物溶解或混悬在油脂性药液载体中，必要时加入乙醇或其他的药物附加剂等，使药液溶解，必要时药液用滤器(如垂熔玻璃滤器、微孔滤膜)过滤，再将药液灌装到高密度聚乙烯喷雾瓶中，旋紧手动喷雾泵(如选用标准喷雾泵，0.1ml，螺纹18/415，德国Pfeiffer公司中国部提供)，即得。
以上制备方法并不受制剂过程限制，不言而喻，其他有益于制剂的工艺过程也是在本发明范畴之内的。
用于本发明作为对照的药品有：
维生素D2片剂(0.25mg/片)，北京紫竹药业有限公司产；
维生素D3片剂(1.25mg/片)，新西兰PSM Healthcare公司产；
阿法骨化醇片剂(0.5μg/片)，重庆药友制药有限责任公司产；
骨化二醇硬胶囊剂(50μg/粒)，杭州民生药业集团有限公司产；
骨化三醇片剂(0.25μg/片)，瑞士Hoffman La Roche公司产；
度骨化醇片剂(2.5μg/片)，HECTOROL，加拿大Shire Biochem公司产；
双氢速甾醇硬胶囊剂(125μg/粒)，HYTAKEROL胶囊，Winthrop化学品公司产。
以上各市售样品均从原内包装中取出，再用铝塑泡罩密封包装。
作为本发明的对照药品的还有自制的制剂：卡泊三醇胶囊(25μg/粒)、他卡西醇胶囊(0.5μg/粒)、西奥骨化醇胶囊(5μg/粒)、帕立骨化醇胶囊(2μg/粒)、11种维生素D类似物胶囊(简称为“VD-11胶囊”，每粒中含0.5mg维生素D2、4.5mg维生素D3、0.5μg阿法骨化醇、50μg骨化二醇、0.25μg骨化三醇、2.5μg度骨化醇、125μg双氢速甾醇、25μg卡泊三醇、0.5μg他卡西醇、5μg西奥骨化醇、2μg帕立骨化醇)五种胶囊剂，它们的制备方法如下：
处方(每粒)：
成份   卡泊三醇胶囊   他卡西醇胶囊   西奥骨化醇胶囊   帕立骨化醇胶囊   VD-11胶囊
  主药   25μg   0.5μg   5μg   2μg   11种
  预胶化淀粉   80mg   80mg   80mg   80mg   80mg
  微晶纤维素   50mg   50mg   50mg   50mg   50mg
  乳糖   20mg   20mg   20mg   20mg   20mg
  微粉硅胶   5mg   5mg   5mg   5mg   5mg
制法：取主药，按等量递增法与乳糖混合，再按等量递增法与微晶纤维素混合，然后与预胶化淀粉混合，最后与处方量的微粉硅胶混合，将混合均匀的粉末装入硬胶囊中，再用铝塑泡罩密封包装，即得。
本发明制备的含有维生素D类似物的喷雾剂的产品，可通过以下方法考察其药剂学性质：
1.喷雾均匀性：水平方向喷雾，观察喷雾形态及其均匀性。
2.药液挥发量：将装有药液的喷雾剂的喷雾瓶和喷雾泵旋紧，保持密封状态，喷雾10次，确认喷雾正常后，在40℃的恒温箱中放置3个月，称取放置前后喷雾剂的重量，按下式计算药液挥发量。重复测定10瓶，求算平均值。
Figure A20051009794400121
式中的“瓶重*”为由喷雾瓶和喷雾泵组成的喷雾装置的平均重量(n＝10)。
3.第1喷量差异：取含有维生素D类似物的喷雾剂，喷雾10次，确认喷雾正常，再将喷雾剂置于室温处，放置7天后，精密称取第1喷重量，再喷10次，精密称取10次的总重量，计算每喷平均重量；按下式计算第1喷量的差异度。重复测定10瓶，求算平均值。
Figure A20051009794400122
4.最大喷量差异：取含有维生素D类似物的喷雾剂，喷雾10次，去除，确认喷雾正常后，再喷10次，精密称取每次的重量及10次的总重量，计算每喷平均重量，按下式计算单次的喷量差异，从而求得10次喷雾中的最大喷量差异。
5.维生素D类似物的化学稳定性考察：
将装有药液的喷雾剂的喷雾瓶和喷雾泵旋紧，保持密封状态，在40℃的恒温箱中放置3个月，分别测定喷雾剂的药液中的0月和3月的维生素D类似物的含量(μg/ml)，以0月的含量为100％，计算3月时药液中维生素D类似物的相对百分含量，即为40℃保存3月时的维生素D类似物的残余率(％)。
另将密闭状态良好维生素D类似物片剂(或硬胶囊剂，制售品或自制品)，也按上述方法在40℃的恒温箱中放置3个月，分别测定片剂(或硬胶囊剂)中的0月和3月的维生素D类似物的含量(μg/片或粒)，计算40℃保存3月时制剂中的维生素D类似物的残余率(％)。测定时取各种片剂20片，精密称定，研成细粉，精密称取适量，再按含量测定的方法进行测定；或取胶囊剂20粒，照《中国药典2005版二部》附录IE“胶囊剂”中的“装量差异”检查后，精密称取粉末适量，再按含量测定的方法进行测定。
计算如下式：
Figure A20051009794400131
制剂中维生素D类似物的含量可以按以下方法测定：
维生素D2(calciferol，ergocalciferol)：参照《中国药典2005年版二部》“维生素D2注射液”中的方法进行，对照药固体制剂可用流动相溶解、离心、过滤处理。
维生素D3(colecalciferol，cholecalciferol)：参照《中国药典2005年版二部》“维生素D3注射液”中的方法进行，对照药固体制剂可用流动相溶解、离心、过滤处理。
阿法骨化醇(alphacalcidol)：参照《中国药典2005年版二部》“阿法骨化醇”原料及制剂中的方法进行，本发明的喷雾剂可用流动相稀释处理后测定。
骨化二醇(Calcifediol)：参照《美国药典28版》骨化二醇原料及制剂中的方法进行，本发明的喷雾剂可用流动相稀释处理后测定。
骨化三醇(calcitriol)：参照《英国药典2003年版》骨化三醇原料及软胶囊中的方法进行，对照药固体制剂可用流动相溶解、离心、过滤处理。
帕立骨化醇(paricalcitol)：参照《美国药典28版》帕立骨化醇原料及注射液中的方法进行，本发明的喷雾剂可用流动相稀释处理后测定，对照药固体制剂可用流动相溶解、离心、过滤处理。
双氢速甾醇(dihydrotachysterol)：参照《美国药典28版》双氢速甾醇原料、胶囊、口服液及片剂中的方法进行。
卡泊三醇(Calcipotriol)：参照上述帕立骨化醇的含量测定方法进行。
他卡西醇(tacalcitol)：参照上述骨化二醇的含量测定方法进行。
度骨化醇(doxercalciferol)：参照上述阿法骨化醇的含量测定方法进行。
西奥骨化醇(seocalcitol)：参照上述帕立骨化醇的含量测定方法进行。
由于本发明含有维生素D类似物的喷雾剂中的脂肪油对皮肤和粘膜无刺激性，甚至眼部对这种脂肪油也具有良好的耐受性，而且产品中的醇含量低，或者根本不含醇，因此产品的毒性低、安全性好。
按本发明的喷雾剂，其粘度低，挥发性低，喷雾均匀，分剂量准确，稳定性良好。药物的第一喷剂量即可达到设计剂量90％以上的活性药物。含醇量低，或者根本不含醇，适用于一些不宜使用醇制剂的患者，而且制剂在生产和贮藏过程中的安全性良好。
【具体实施方式】
本发明提供了一种含有维生素D类似物的喷雾剂。以下通过具体的实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1
处方：
      维生素D2             0.25g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取维生素D2，加入LABRAFAC CC约50ml，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例2
处方：
      维生素D3             10g
      薄荷油                0.5g
      98％乙醇              40g
      1，2-丙二醇           9.5g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取维生素D3，加入乙醇、丙二醇和薄荷油，再加入40g的LABRAFAC CC，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例3
处方：
      阿法骨化醇            0.5mg
      薄荷油                0.7g
      牛奶巧克力香精        1g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取阿法骨化醇，加入LABRAFAC CC约50g、薄荷油、牛奶巧克力香精，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装到喷雾剂瓶中，旋紧喷雾泵，即得。
实施例4
处方：
      骨化二醇              0.1g
      IMWITOR 742           10g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      薄荷油                1g
      95％乙醇              20g
      牛奶巧克力香精        4g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：在室温下，取骨化二醇，加入IMWITOR 742、二叔丁基对甲苯酚、薄荷油、牛奶巧克力香精和乙醇，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例5
处方：
      骨化三醇              0.1mg
      95％乙醇              2g
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取骨化三醇，加入乙醇、薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚和50g的LABRAFAC CC，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例6
处方：
      度骨化醇              2.5mg
      无水乙醇              20g
      丙二醇                4.5g
      薄荷油                0.5g
      α-生育酚             0.02g
      菜籽油               加至100ml
制备方法：取度骨化醇，加乙醇溶解，加入丙二醇、薄荷油、α-生育酚和50g菜籽油，搅拌溶解，加菜籽油至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例7
处方：
      双氢速甾醇            125mg
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取双氢速甾醇，加入50g的LABRAFAC CC、薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例8
处方：
      卡泊三醇              25mg
      95％乙醇              2g
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      MIGLYOL 812         加至100ml
制备方法：取卡泊三醇，加乙醇溶解，加入薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚和50g的MIGLYOL812，搅拌溶解，加MIGLYOL812至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例9
处方：
      他卡西醇              0.25mg
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      甘油                  10g
      MIGLYOL812         30g
      MIGLYOL 810         加至100ml
制备方法：取他卡西醇，加MIGLYOL812溶解，加入薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚、甘油，搅拌溶解，加MIGLYOL810至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例10
处方：
      西奥骨化醇            5mg
      司盘-80               0.5g
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.02g
      IMWITOR742         20g
      ALDO MCT            加至100ml
制备方法：取西奥骨化醇，加20g的ALDOMCT和20g的IMWITOR742，搅拌溶解，加入薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚、司盘-80，搅拌溶解，加ALDOMCT至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例11
处方：
      帕立骨化醇            2mg
      95％乙醇              2g
      对羟基叔丁基茴香醚    0.05g
      薄荷醇                0.5g
      二叔丁基对甲苯酚      0.05g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取帕立骨化醇，加乙醇溶解，加入薄荷醇、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚和50g的LABRAFAC CC，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实施例12
处方：
      维生素D2            500mg
      维生素D3            4500mg
      阿法骨化醇            0.5mg
      骨化二醇              50mg
      骨化三醇              0.25mg
      度骨化醇              2.5mg
      双氢速甾醇            125mg
      卡泊三醇              25mg
      他卡西醇              0.5mg
      西奥骨化醇            5mg
      帕立骨化醇            2mg
      无水乙醇              30g
      吐温-80               0.5g
      薄荷醇                0.5g
      LABRAFAC CC           加至100ml
制备方法：取11种维生素D类似物，加乙醇、吐温-80、薄荷醇和50g的LABRAFAC CC，搅拌溶解，加LABRAFAC CC至100ml，搅拌均匀，分装到喷雾剂瓶中，旋紧手动喷雾泵，即得。
实验例1——制剂学性质考察
按照前述方法考察12个实施例样品，均用0.1ml的喷雾泵，测定喷雾均匀性、40℃*3月的药液挥发量、室温放置7天后的第1喷量差异、最大喷量差异。结果见表1。
                       表1 样品的制剂学性质考察结果
  样品   喷雾均匀性   药液挥发量   第1喷量差异   最大喷量差异
  实施例1   喷雾均匀，雾滴细小   0.76％   93.7％   5.6％
  实施例2   喷雾均匀，雾滴细小   0.44％   91.9％   4.7％
  实施例3   喷雾均匀，雾滴细小   -0.93％   94.4％   5.9％
  实施例4   喷雾均匀，雾滴细小   -0.66％   92.6％   5.1％
  实施例5   喷雾均匀，雾滴细小   -0.11％   95.3％   5.7％
  实施例6   喷雾均匀，雾滴细小   0.41％   91.6％   4.4％
  实施例7   喷雾均匀，雾滴细小   0.57％   93.3％   4.6％
  实施例8   喷雾均匀，雾滴细小   -0.64％   94.7％   3.7％
  实施例9   喷雾均匀，雾滴细小   0.97％   92.5％   3.9％
  实施例10   喷雾均匀，雾滴细小   -0.32％   93.6％   5.7％
  实施例11   喷雾均匀，雾滴细小   0.48％   94.7％   5.6％
  实施例12   喷雾均匀，雾滴细小   -0.37％   96.1％   5.1％
从测定结果可见，本发明的喷雾剂喷雾均匀，雾滴细小，第一喷量与每喷平均量接近，最大喷量差异小，分剂量准确。
实验例2——喷雾均匀性考察
将实施例1～12的药液装入喷雾瓶中，每瓶15ml(20ml喷雾瓶)，分别用0.05ml、0.1ml的喷雾泵进行喷雾，比较喷雾均匀性和最大喷量差异。
结果见表2。
                       表2 不同规格喷雾泵的喷雾均匀性考察结果
样品   喷雾泵型号 喷雾均匀性   最大喷量差异
  实施例1   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.5％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.1％
  实施例2   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.3％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.7％
  实施例   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.1％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.0％
  实施例4   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.9％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   6.1％
  实施例5   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.3％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.7％
  实施例6   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   6.6％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.9％
  实施例7   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.6％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.4％
  实施例8   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.7％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.3％
  实施例9   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.8％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   4.1％
  实施例10   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.6％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.1％
  实施例11   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.2％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.7％
  实施例12   0.05ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   5.6％
  0.10ml泵   喷雾呈实心锥形，雾滴分布均匀，液滴细小   6.3％
可见，本发明的喷雾剂用不同型号的喷雾泵喷雾，均可以获得均匀的喷雾效果，最大喷量差异也基本一致，分剂量准确。
实验例3——样品的化学稳定性考察
保持密封状态下的本发明的喷雾剂，以及作为对照的市售的或自制的片剂或胶囊剂，在40℃的恒温箱中放置3个月，分别测定0月和3月时制剂中的维生素D类似物的含量，从而计算制剂中3月时的维生素D类似物的残余率(％)。实施例12和对照样品“VD-11胶囊”只测定维生素D2、阿法骨化醇和骨化三醇稳定性变化情况。
结果见表3。
表3 维生素D类似物的喷雾剂、片剂、胶囊剂的化学稳定性考察结果
  试验样品   3月残余率   试验样品   3月残余率
  实施例1   96.1％   维生素D2片   92.1％
  实施例2   95.1％   维生素D3片   91.7％
  实施例3   94.7％   阿法骨化醇片   93.0％
  实施例4   97.5％   骨化二醇胶囊   94.2％
  实施例5   94.1％   骨化三醇片剂   91.6％
  实施例6   95.6％   度骨化醇片   92.5％
  实施例7   95.4％   双氢速甾醇胶囊   92.0％
  实施例8   96.6％   卡泊三醇胶囊   94.1％
  实施例9   95.7％   他卡西醇胶囊   94.2％
  实施例10   96.9％   西奥骨化醇胶囊   93.3％
  实施例11   ％93.2   帕立骨化醇胶囊   91.6％
实施例12   维生素D2＝96.1％阿法骨化醇＝95.2％骨化三醇＝97.0％ VD-11胶囊   维生素D2＝93.5％阿法骨化醇＝93.1％骨化三醇＝94.6％
从表中结果可见，本发明实施例1～12的样品在以聚乙烯为材质的喷雾瓶和喷雾泵组成的喷雾装置中保存，40℃的恒温箱中放置3个月后，产品具有良好的稳定性，而且，本发明的多数样品的稳定性明显地比片剂或胶囊剂好，这是实现本发明的基础。

Claims (10)

1.一种含有维生素D类似物的喷雾剂，其药液中含有：
(1)一种或一种以上的维生素D类似物，和
(2)油脂性药液载体；
所述的油脂性药液载体是由一种或一种以上的合成或天然的脂肪油组成；
所述的维生素D类似物是具有以下式(I)表示的物质：
Figure A2005100979440002C1
式(I)中，A、R1和R2是相互独立的，
A选自
Figure A2005100979440002C2
或
Figure A2005100979440002C3
或
R1选自-OH或-H，
R2选自-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH＝CH-C(OH)(CH2CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH(CH3)2、-(CH2)3-C(OH)(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-C(OH)(CH3)2、
Figure A2005100979440002C5
-(CH2)2-CH(OH)-CH(CH3)2。
2.按权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述式(I)表示的物质选自：维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、他卡西醇、度骨化醇、西奥骨化醇、帕立骨化醇、双氢速甾醇。
3.按权利要求1或2所述的喷雾剂，其药液中还含有乙醇。
4.按权利要求1或2所述的喷雾剂，其药液中还含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类。
5.按权利要求1～4中任意一项所述的喷雾剂，按100ml计，其药液中含有：
(1)0.1mg～10g维生素D类似物，
(2)0～40g乙醇，
(3)0～10g药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类，
(4)加至100ml的油脂性药液载体。
6.按权利要求5所述的喷雾剂，按100ml计，其药液中含有：
(1)0.25mg～5g维生素D类似物，
(2)0～30g乙醇，
(3)0～5g药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类，
(4)加至100ml的油脂性药液载体。
7.按权利要求1～6中任意一项所述的喷雾剂，其中所述的油脂性药液载体是中链脂肪酸甘油酯。
8.按权利要求1～6中任意一项所述的喷雾剂，其中所述的油脂性药液载体是C8～C12脂肪酸的甘油一酯、二酯或三酯中的一种或多种的混合物。
9.按权利要求1～6中任意一项所述的喷雾剂，其中所述的油脂性药液载体主要是辛酸/癸酸甘油三酯。
10.按权利要求1～6中任意一项所述的喷雾剂，其中所述的油脂性药液载体是菜籽油。
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